DE69623155T2

DE69623155T2 - Verfahren zur transdermalen Verabreichung von Medikamenten

Info

Publication number: DE69623155T2
Application number: DE69623155T
Authority: DE
Inventors: Katsumi Iga; Masaki Itoh; Keiichiro Okabe; Shigeo Yanai
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc; Advance Co Ltd
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1996-03-15
Publication date: 2003-04-17
Anticipated expiration: 2016-03-16
Also published as: ATE222789T1; DE69623155D1; US5700481A; EP0732121A1; EP0732121B1; CA2171910A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Apparatur für die transdermale Abgabe eines Wirkstoffs durch Iontophorese, insbesondere für die transdermale Transmigration von Calcitonin in einen lebenden Körper (Organismus) mit hoher Resorption.

Hintergrund der Erfindung

Iontophorese ist ein System zur Förderung der transdermalen Resorption (endermalen Resorption) durch Verwendung von Elektrizität. Das Prinzip dieser Iontophorese liegt im Grunde in der Beschleunigung oder Verstärkung der Durchlässigkeit für ein Wirkstoffmolekül durch eine Hautsperre durch ein elektrisches Feld zwischen einer Anode und einer Kathode, das durch einen elektrischen Strom erzeugt wird, als Bewegungskraft eines positiv geladenen Moleküls von der Anode zur Kathode und als Bewegungskraft eines negativ geladenen Moleküls von der Kathode zur Anode [siehe Journal of Controlled Release, 18, 213-220 (1992); Advanced Drug Delivery Review, 9, 119 (1992); Pharmaceutical Research, 3, 318-326 (1986)].
Jüngere Fortschritte der Synthesetechnik und der Gentechnik gewährleisten eine Rein- und Massenproduktion eines natürlich vorkommenden Peptids oder Proteins oder eines Peptid- oder Proteinderivats, bei dem die Aminosäurezusammensetzung des natürlich vorkommenden Peptids oder Proteins verändert ist, oder eines chemisch modifizierten Derivats davon. Weiterhin wird erwartet, dass solche Peptide und Proteine als Wirkstoffe oder Medikamente verabreicht werden. Andererseits ist eine strenge Kontrolle der Verabreichung (Dosierung) dieser Peptide oder Proteine erforderlich, die jeweils auch in einer kleinen Menge eine Vielzahl von physiologischen Aktivitäten haben, und um die Nebenwirkungen (Beeinträchtigung) zu minimieren und so den maximalen Wirkstoffeffekt bei einer speziellen Krankheit zu erreichen. Beispielsweise hat Calcitonin eine Aktivität der Hemmung (Unterdrückung) der Abnahme der Knochenmasse mittels Hemmung der Knochenresorption und wird daher für die Behandlung (Therapie) von Osteoporose, der Pagetschen Krankheit oder anderer Krankheiten verwendet. Eine übermäßige Verabreichung des Calcitonins verursacht jedoch Nebenwirkungen, wie Anorexie (Appetitlosigkeit), und für die Therapie der Krankheit ist eine häufige Verabreichung (häufige Dosierung), d. h. wiederholte Verabreichung mit Steuerung der Verabreichungszeit, erforderlich.
Weiterhin wird ein physiologisch aktives Peptid oder Protein im Magen-Darm- Trakt (Verdauungstrakt) gewöhnlich durch eine Verdauungsflüssigkeit oder einen Verdauungssaft zersetzt oder abgebaut und durch eine in der Wand des Verdauungstrakts vorhandene Hydrolase hydrolysiert, und damit kann die Resorptionseffizienz des Peptids oder Proteins kaum effektiv verbessert werden. Um eine ausreichende Wirkung des Wirkstoffs erwarten zu können, wird das physiologisch aktive Peptid oder Protein daher gewöhnlich nicht oral, sondern durch eine Injektion verabreicht. Die Verabreichung als injizierbares Präparat verursacht dem Patienten jedoch starke Schmerzen und setzt ihn einer starken Belastung aus, da er sich dieses injizierbare Präparat nicht selbst verabreichen kann. Insbesondere wenn eine wiederholte Verabreichung über eine lange Zeit erforderlich ist, wie im Falle von Calcitonin, hat der Patient eine merklich erhöhte Belastung.
Auf dem Gebiet der pharmazeutischen Präparate ist die Iontophorese als neues Wirkstoffabgabesystem Gegenstand intensiver Forschung. Die Verwendung der Iontophorese sorgt dafür, dass der Patient sich den Wirkstoff, der zuvor als injizierbares Präparat verabreicht wurde, selbst verabreichen kann, und verbessert damit die Compliance und erhöht die Lebensqualität (QOL) des Patienten.
In Bezug auf ein Wirkstoffabgabeverfahren durch Iontophorese schlägt die Japanische Offenlegungsschrift Nr. 11565/1989 (JP-A-64-11565) ein Verfahren zur Verabreichung eines ionischen Wirkstoffs mit einem Molekulargewicht von etwa 150 bis 400 vor, das das Anlegen einer Spannung von 5 bis 20 V an die Haut während 1 bis 60 Sekunden zur Senkung der Impedanz der Haut als Vorbehandlung und dann das Anlegen einer Leitungsspannung von 0 bis 5 V, so dass ein elektrischer Strom von 0,1 bis 1 mA/cm² fließt, umfasst. Die Japanische Offenlegungsschrift Nr. 11564/1989 (JP-A-64-11564) schlägt ein Verfahren vor, das das Anlegen einer Spannung von 5 bis 20 V an die Haut mit einer Stromdichte von nicht mehr als 1 mA/cm² während 1 bis 60 Sekunden zur Senkung des elektrischen Widerstands der Haut und das Anlegen einer Leitungsspannung von 0 bis 5 V, so dass ein elektrischer Strom mit einer Stromdichte von 0,1 bis 1 mA/cm² fließt oder angewendet wird, umfasst.
Die Japanische Offenlegungsschrift Nr. 124176/1990 (JP-A-2-124176) offenbart eine Vorrichtung für die Iontophorese, die mit einer ersten Ausgabeeinrichtung zur Erzeugung einer Ausgabe einer Gleichspannung oder eines Gleichstrompulses und einer ersten Ausgabeeinrichtung zur Erzeugung einer Ausgabe eines polarisierten Pulses versehen ist. Diese Literatur offenbart auch die transdermale Verabreichung einer Flüssigkeit, die einen Wirkstoff enthält, durch Anlegen einer Gleichspannung (Spannung 12 V oder weniger, Stromdichte 0,3 mA/cm²) oder eines Gleichstrompulses und dann Anwenden eines polarisierten Pulses.
WO-A-91/08795 offenbart eine Apparatur für die Iontophorese mit einem Applikator, der eine Elektrode, die mit einer Gleichspannung versorgt werden kann, und ein Kontaktteil, das leitend mit der Elektrode verbunden ist und mit der Haut in Kontakt treten kann, umfasst und Calcitonin in übertragbarer Form aufweist und mit einer Flüssigkeit zur Auflösung des Calcitonins versorgt werden kann.
WO-A-92/04938 offenbart eine Apparatur für die Iontophorese mit einem Applikator, der eine Elektrode und ein Kontaktteil, das leitend mit der Elektrode verbunden ist, umfasst, mit Calcitonin, einer Stromquelle zum Anlegen einer im Wesentlichen konstanten Gleichspannung.
Gemäß diesen Iontophoresetechniken kann jedoch keine ausreichende Effizienz der transdermalen Resorption von Calcitonin erhalten werden.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Es ist daher ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Apparatur bereitzustellen, die eine effiziente Abgabe von Calcitonin durch Iontophorese gewährleistet. Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung/eine Apparatur für die transdermale Calcitoninabgabe bereitzustellen, die auf einfache Weise eine merkliche Zunahme der transdermalen Resorption und Bioverfügbarkeit von Calcitonin gewährleistet.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Forschungen durchgeführt, um die oben genannten Ziele zu erreichen, und fanden, dass eine Optimierung der Bedingungen für das Anlegen des Stroms bei der Iontophorese zu einer merklichen Zunahme (Verstärkung) der transdermalen Resorption des Calcitonins führt.
Gemäß der Apparatur der Erfindung für die transdermale Wirkstoffabgabe wird also Calcitonin, ein Derivat oder Salz davon durch Iontophorese transdermal übertragen, wobei eine im Wesentlichen konstante Gleichspannung im Bereich von 3 bis 20 V mit einer Stromdichte von 0,05 bis 0,5 mA/cm² angelegt wird. Bei diesem Verfahren wird die angelegte Spannung in mehreren zeitlich aufeinanderfolgenden Schritten mit oder ohne Zeitintervall schrittweise gesenkt. Weiterhin können Spannungen im Wesentlichen innerhalb desselben Bereichs in mehreren Schritten in einem Zeitintervall angelegt werden. Als Gleichspannung kann entweder eine kontinuierliche Gleichspannung oder ein Gleichspannungspuls mit einer speziellen Pulsfrequenz verwendet werden.
Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Apparatur für die Iontophorese, die mit folgendem ausgestattet ist:
- einem Applikator mit (a) einer Elektrode, die mit einer im Wesentlichen konstanten Gleichspannung versorgt werden kann, und (b) einem Kontaktteil, das leitend mit der Elektrode verbunden ist und mit der Haut in Kontakt treten kann, Calcitonin, ein Derivat oder Salz davon in übertragbarer Form aufweist oder enthält und mit einer Flüssigkeit zur Auflösung des Calcitonins, seines Derivats oder Salzes versorgt werden kann, dadurch gekennzeichnet, dass die Apparatur weiterhin folgendes umfasst:
- eine spannungsstabilisierende Einrichtung zum Anlegen der im Wesentlichen konstanten Gleichspannung, wobei die im Wesentlichen konstante Gleichspannung in mehreren zeitlich aufeinanderfolgenden Schritten innerhalb des Bereichs von 3 bis 20 V schrittweise gesenkt wird und der Elektrode ein Gleichstrom mit einer Stromdichte von 0,05 bis 0,5 mA/cm² zugeführt wird.
Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung sind den Unteransprüchen zu entnehmen.
Man sollte sich darüber im Klaren sein, dass der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "im Wesentlichen konstante Spannung" nicht nur eine angelegte Spannung mit einem stets konstanten Wert bedeutet und umfasst, sondern auch eine angelegte Spannung, bei der der Wert der angelegten Spannung innerhalb eines Fluktuationsbereichs von ±20% variiert.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 ist eine Querschnittsansicht, die den in Beispiel 1 verwendeten Applikator A zeigt.
Fig. 2 ist eine Querschnittsansicht des in Beispiel 2 verwendeten Applikators B.
Fig. 3 ist eine Graphik, die die in Beispiel 1 erhaltenen Ergebnisse zeigt.
Fig. 4 ist eine Graphik, die die in Beispiel 2 erhaltenen Ergebnisse zeigt.
Fig. 5 ist eine Graphik, die die in Beispiel 3 erhaltenen Ergebnisse zeigt.
Fig. 6 ist eine Graphik, die die in Beispiel 4 erhaltenen Ergebnisse zeigt.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die Apparatur für transdermale Abgabe durch Iontophorese gemäß der vorliegenden Erfindung legt an die Haut eine im Wesentlichen konstante Spannung an, die aus dem Bereich von 3 bis 20 V, vorzugsweise 4 bis 15 V und besonders bevorzugt 5 bis 14 V ausgewählt wird. Die angelegte Stromdichte (elektrischer Strom) kann 0,05 bis 0,5 mA/cm² (z. B. 0,05 bis 0,45 mA/cm²), vorzugsweise 0,08 bis 0,5 mA/cm² und besonders bevorzugt 0,08 bis 0,3 mA/cm² (z. B. 0,08 bis 0,28 mA/cm²) betragen. Um einen lokalen elektrischen Strom zu unterdrücken oder zu beschränken kann in der Praxis eine Stromdichte von 0,1 bis 0,3 mA/cm² eingesetzt werden.
Gemäß der Apparatur der Erfindung erfolgt das Anlegen der Spannung dadurch, dass man an die Haut kontinuierliche oder intermittierend mit einem Zeitintervall eine Spannung anlegt, die zweckmäßigerweise aus den oben genannten Spannungs- und Stromdichtebereichen ausgewählt ist. Wenn der elektrische Strom zum Beispiel in mehreren Schritten mit einem Zeitintervall angelegt oder durchgeleitet wird (d. h. im Falle des mehrmaligen Anlegens einer Übertragungsspannung), unterliegen die Dauer und der Abstand (die Dauer der Unterbrechung der Spannungsanlegung) des Anlegens keiner besonderen Einschränkung, solange die Effizienz der transdermalen Abgabe nicht beeinträchtigt wird, und die Anlegedauer pro Anlegeschritt beträgt zum Beispiel 1 bis 60 Minuten, vorzugsweise 2 bis 45 Minuten (z. B. 5 bis 30 Minuten) und besonders bevorzugt 3 bis 30 Minuten (z. B. 10 bis 30 Minuten). Der Abstand der Spannungsanlegung kann aus dem Bereich von 1 Sekunde bis 60 Minuten frei gewählt werden und beträgt zum Beispiel 30 Sekunden bis 30 Minuten (z. B. 1 bis 30 Minuten) und in der Praxis 1 bis 10 Minuten.
Weiterhin wird das Durchschicken von elektrischem Strom (Spannungsanlegung) in mehreren Schritten durchgeführt, in denen die angelegten Spannungen im oben genannten Spannungsbereich von 3 bis 20 V schrittweise variieren oder sich unterscheiden. Insbesondere wird eine Spannung mit zeitlich aufeinanderfolgenden kontinuierlichen oder schrittweisen Senkungen der angelegten Spannung (des Potentials) innerhalb des oben angegebenen Bereichs von 3 bis 20 V angelegt. Insbesondere wenn mehrere Spannungsanlegungsschritte eingesetzt werden, wird die Spannung im folgenden (nachfolgenden) Spannungsanlegungsschritt im Vergleich zum vorausgehenden Spannungsanlegungsschritt vorzugsweise kontinuierlich oder schrittweise gesenkt. Der nachfolgende Spannungsanlegungsschritt kann kontinuierlich (ohne Unterbrechung bzw. Zeitabstand) durchgeführt werden, oder er kann mit Zeitintervallen, jeweils relativ zu dem vorausgehenden Spannungsanlegungsschritt, durchgeführt werden. Die Verwendung eines solchen Spannungsanlegungsverfahrens hat den Vorteil, dass eine hohe transdermale (perkutane) Durchlässigkeit für das Calcitonin aufrechterhalten wird, während die Hautirritation gemildert oder gelindert wird, und dass somit die transdermale Resorption des Calcitonins verstärkt oder beschleunigt wird. Obwohl es bei der Iontophorese wichtig ist, die Durchlässigkeit (Permeabilität) für das Calcitonin als Voraussetzung für einen minimierten oder gemilderten Reiz bzw. Irritation eines Patienten zu erhöhen, wird die Hautirritation übrigens mit zunehmender Spannung, die angelegt wird, um die transdermale Resorption des Calcitonins zu verbessern, erhöht. Wenn die angelegte Spannung andererseits reduziert wird oder die Spannungsanlegungsdauer verkürzt wird, kann die Durchlässigkeit der Haut für das Calcitonin nicht ausreichend verstärkt werden, obwohl die Hautirritation gemildert werden kann.
Insbesondere wenn ein Spannungsanlegungscyclus eingesetzt wird, der zwei Schritte der Spannungsanlegung (Stromdurchleitung) umfasst, führt die kombinierte Verwendung eines ersten Spannungsanlegungsschritts, bei dem kurzzeitig eine höhere konstante Spannung aus dem oben angegebenen Spannungsbereich angelegt wird, und eines nachfolgenden zweiten Spannungsanlegungsschritts, bei dem während einer langen Zeit eine konstante Spannung, die niedriger ist als die des ersten Spannungsanlegungsschritts, angelegt wird, zur Aufrechterhal tung der Durchlässigkeit der Haut für das Calcitonin. Selbst wenn die Spannung des nachfolgenden zweiten Spannungsanlegungsschritts gering ist, kann das Calcitonin mit hoher Effizienz effektiv über die Haut (transdermal) abgegeben oder übertragen werden. Insbesondere wenn die Spannüngsanlegungsdauer des ersten Spannungsanlegungsschritts verkürzt wird, kann die Hautirhtation gemildert oder gelindert werden, selbst wenn eine höhere konstante Spannung innerhalb des oben angegebenen Spannungsbereichs angelegt wird.
Der erste Spannungsanlegungsschritt (vorausgehender Stromdurchleitungsschritt) kann zum Beispiel durchgeführt werden, indem man 1 bis 30 Minuten lang, vorzugsweise 5 bis 20 Minuten lang und besonders bevorzugt 5 bis 15 Minuten lang eine konstante Spannung (Potentialdifferenz) anlegt, die aus dem Bereich von 4 bis 15 V (z. B. 5 bis 15 V) und vorzugsweise 6 bis 14 V ausgewählt ist. Die Spannung im ersten Spannungsanlegungsschritt darf in der Praxis nicht höher als 12 V (Volt) sein. Der zweite Spannungsanlegungsschritt (nachfolgender Stromdurchleitungsschritt) kann bei einer konstanten Spannung, die aus dem Bereich von 1 bis 10 V und vorzugsweise 3 bis 9 V ausgewählt ist, mit einer Spannüngsanlegungsdauer von 15 bis 100 Minuten, vorzugsweise 20 bis 60 Minuten und besonders bevorzugt 30 bis 40 Minuten durchgeführt werden.
Wenn die angelegte Spannung in den mehreren Spannungsanlegungsschritten mit Zeitintervallen schrittweise gesenkt oder verringert wird, kann das Spannungsanlegungsintervall (Durchleitungsunterbrechungszeit) aus dem oben genannten Bereich ausgewählt werden.
Weiterhin gewährleistet die Anlegung im Wesentlichen derselben Spannung, während die obige Stromdichte aufrechterhalten wird, in mehreren Spannungsanlegungsschritten mit Zeitintervallen vorteilhafterweise auch eine Linderung der Hautirritation. Insbesondere zum Zwecke der Verstärkung (Förderung) der transdermalen Resorption des Calcitonins mit Milderung oder Linderung der Hautirritation (Reizung der Haut) wendet die Apparatur der Erfindung ein Verfahren zur Beschleunigung der transdermalen Resorption (endermalen Resorption) des Calcitonins an, das wenigstens einen Cyclus umfasst mit (i) einem Spannungsanlegungsschritt, bei dem 1 bis. 30 Minuten lang eine im Wesentlichen konstante Spannung im Bereich von 4 bis 15 V angelegt wird, (ii) einem Schritt des Abbrechens oder Unterbrechens der Spannungsanlegung während 1 bis 30 Minuten und dem oben genannten Spannungsanlegungsschritt (i).
Ein besonders bevorzugtes Verfahren umfasst ein Verfahren, das wenigstens einen Cyclus umfasst mit (a) einem Spannungsanlegungsschritt, bei dem 1 bis 30 Minuten lang eine im Wesentlichen konstante Spannung im Bereich von 6 bis 14 V angelegt wird, während eine Stromdichte von 0,1 bis 0,3 mA/cm² aufrechterhalten wird, (b) einem Schritt des Unterbrechens der Spannungsanlegung während 1 bis 30 Minuten und dem obigen Spannungsanlegungsschritt (a).
Der Spannungsanlegungscyclus, der mehrere Spannungsanlegungsschritte umfasst, kann nicht nur einmal, sondern auch mehrmals wiederholt werden. Wenn nach dem ersten (einleitenden) Spannungsanlegungscyclus noch mehrere Spannungsanlegungscyclen angewendet werden, können die angelegten Spannungen und die Spannungsanlegungsdauern in den aufeinanderfolgenden mehreren Spannungsanlegungscyclen unterschiedlich sein.
Die Stromquelle für die Iontophorese unterliegt keiner strengen Einschränkung, solange sie eine Gleichspannung (Potential) erzeugt, und sie kann auch nur entweder eine kontinuierliche Gleichspannung oder eine gepulste Gleichspannung erzeugen, die an die Haut angelegt werden soll. Vorzugsweise umfasst eine Gleichspannung zum Beispiel eine gepulste Gleichspannung. Die gepulste Gleichspannung kann eine symmetrische Welle, eine asymmetrische Welle, eine Sägezahnwelle (Puls) oder ein Dreieckspuls (Zerhackerwelle) sein, aber bevorzugt ist eine quadratische gepulste Gleichspannung.
Die Frequenz der gepulsten Gleichspannung kann aus einem breiten Bereich ausgewählt werden und wird frei aus dem Bereich von zum Beispiel 0,1 bis 200 kHz, vorzugsweise 1 bis 100 kHz (z. B. 10 bis 100 kHz) und besonders bevorzugt 5 bis 80 kHz (z. B. 10 bis 50 kHz) ausgewählt. Die Pulsfrequenz des Gleichspan nungspulses kann in der Praxis 1 bis 60 kHz (z. B. 10 bis 60 kHz) und vorzugsweise 1 bis 50 kHz (z. B. 30 bis 40 kHz) betragen.
Der Anteil der Zeit (Dauer) des Anlegens der Spannung pro Cyclus bei der gepulsten Gleichspannung (Einschaltprozentsatz oder Einschaltverhältnis) unterliegt keiner besonderen Einschränkung und wird zweckmäßigerweise aus dem Bereich von zum Beispiel 10 bis 90%, vorzugsweise 10 bis 70% und besonders bevorzugt 20 bis 40% ausgewählt. Der Anteil der Spannungsanlegungszeit pro Cyclus bei der gepulsten Gleichspannung (d. h. die Zeit, während der der Strom eingeschaltet ist) kann in der Praxis 30 bis 50% betragen.
Weiterhin ist die Kontaktfläche (Berührungsfläche) des Kontaktteils (Kontakter oder Pflaster), das eine Matrix umfasst, die das Calcitonin aufweist (enthält), mit der Haut nicht entscheidend und kann aus einem breiten Bereich ausgewählt werden, zum Beispiel 0,5 bis 100 cm², vorzugsweise 1 bis 50 cm² und besonders bevorzugt 2 bis 25 cm² (z. B. 2 bis 20 cm²).
Die gesamte Spannungsanlegungsdauer (Zeitspanne) kann gemäß den Bedingungen für die Spannungsanlegung, der Dosis oder anderer Faktoren ausgewählt werden und beträgt bei einer kontinuierlichen Spannungsanlegung zum Beispiel 24 Stunden oder weniger, vorzugsweise 12 Stunden oder weniger (z. B. 10 Minuten bis 7 Stunden) und besonders bevorzugt 6 Stunden oder weniger (z. B. 20 Minuten bis 3 Stunden). Die Spannungsanlegungsdauer (Stromdurchleitungsdauer) kann in der Praxis 30 Minuten bis 2 Stunden betragen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann ein Calcitonin, sein Derivat oder sein Salz einer Person oder einem Patienten effektiv transdermal abgegeben (verabreicht) werden. Das Calcitonin wird ausgewählt aus Calcitoninen, die von Säugern (zum Beispiel einem Menschen oder einem Schwein), Vögeln (z. B. Hühnern), Fischen (z. B. einem Lachs, einem Aal usw.) oder anderen Tieren oder Pflanzen stammen. Das Calcitonin kann auch eine Chimäre sein, zum Beispiel von einem humanen und einem Lachs-Calcitonin. Weiterhin kann sowohl ein natürlich vorkommendes Calcitonin als auch ein chemisch synthetisiertes Calcitonin eingesetzt werden/Überdies kann das Calcitonin auch ein Calcitonin sein, bei dem ein Teil oder die ganze Struktur der Aminosäuren, die das Calcitonin aufbauen, oder die Struktur von, Seitenketten künstlich geändert oder modifiziert wurde.
Ein typisches Beispiel für das Calcitonin ist ein Peptid der folgenden Formel (I) [Endocrinology 1992, 131/6 (2885-2890)];
Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His- Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro (I)
Weiterhin sei als Derivat, das eine ähnliche Funktion oder Aktivität wie Calcitonin hat, zum Beispiel eine Verbindung der folgenden Formel (II) oder ihr Salz erwähnt [Endocrinology 1992, 131/6 (2885-2890)]:
wobei X 2-Aminosuberinsäure darstellt.
Beispiele für das Salz des Calcitonins sind Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und Phosphorsäure; Salze mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzolsulfonsäure und p- Toluolsulfonsäure, Komplexsalze mit anorganischen Verbindungen, wie Calcium und Magnesium, usw.
Für die Abgabe (Verabreichung oder Dosierung) des Calcitonins kann eine Vielzahl von Applikatoren (Adaptern) eingesetzt werden. Ein solcher Applikator kann zum Beispiel aus einer Elektrode, an die eine Gleichspannung angelegt werden kann, einem Kontaktteil, das leitend mit der Elektrode verbunden ist und mit der Haut in Kontakt treten kann und Calcitonin in übertragbarer oder durchdringungsfähiger Form aufweist oder enthält, sowie einer Einrichtung zur Zuführung oder Zuleitung eines Lösungsmittels für das Calcitonin zum Kontaktteil bestehen.
Der in Fig. 1 gezeigte Applikator ist mit einem flexiblen Träger (Grundelement) 4, der eine Öffnung aufweist, und einer Elektrode 1, wie einer Silberelektrode, ausgestattet. Weiterhin ist der Applikator mit einem ersten Behälter (Reservoir) 3 und einem zweiten Behälter (Reservoir) 9 ausgestattet, und der erste Behälter 3 enthält ein elektrisch leitendes Gel 2, wie ein hydratisiertes Gel aus NaCl- haltigem Polyvinylalkohol (PVA), und befindet sich auf dem Träger 4 in dem Teil, der der Öffnung entspricht, und der zweite Behälter 9 enthält eine Flüssigkeit 10 zum Auflösen des Calcitonins, wie destilliertes Wasser für die Injektion (Fuso Chemical Industries, Ltd., Japan), und bildet ein Reservoir, das sich auf dem Träger 4 befindet.
Die Öffnung des Trägers 4, die gebildet wird, um die Bewegung elektrischer Ladungen zu gewährleisten, ist mit einer, Ionenaustauschermembran 5 ausgestattet, deren innere Oberfläche zum elektrisch leitenden Gel 2 des Behälters 3 gerichtet ist, und die äußere Oberfläche der Ionenaustauschermembran ist über einen Vliesstoff 8, der sich im Bereich von der Öffnung des Trägers 4 (dem Teil des Behälters 3) zu dem Teil des zweiten Behälters 9 befindet, mit einem porösen Körper (Matrix) 6 mit einer porösen oder kapillaren Struktur laminiert. Der poröse Körper (Matrix) 6 und das Calcitonin, das sich in dem porösen Körper befindet, bilden ein Kontaktteil (Pflaster), das mit der Haut in Kontakt treten kann. An dem porösen Körper 6 ist ein Klebeband 7 befestigt, um den Applikator an der Haut anzubringen, wobei der Teil des porösen Körpers 6, der der Öffnung des Trägers 4 entspricht, mit der Haut in Kontakt gebracht werden kann. Das elektrisch leitfähige Gel 2 des ersten Behälters 3 lässt sich mit der Elektrode 1 leitend verbinden und durch die Öffnung hindurch mit der Ionenaustauschermembran 5 in Kontakt bringen. Die Größe der Öffnung des Trägers 4 unterliegt keiner entscheidenden Einschränkung, aber vorzugsweise kann die Fläche der Öffnung fast dieselbe Größe haben wie die Fläche, die mit Haut in Kontakt kommen soll (Hautkontaktfläche) des Kontaktteils (porösen Körpers).
Die Behälter 3, 9 können zum Beispiel aus Polyethylen oder anderen Kunstharzen bestehen. Als Ionenaustauschermembran 5 können verschiedene Membranen verwendet werden, die jeweils über Ionenaustauscherfähigkeiten verfügen, wie "AC220 Membrane" (Handelsname), die von Asahi Chemical Industries, Japan, hergestellt wird. Als Vliesstoff 8 kann eine Vielzahl von Vliesstoffen verwendet werden, durch die eine Flüssigkeit dringen oder übertragen werden kann, wie "Bemberg Half®", das von Asahi Chemical Industries, Japan, hergestellt wird. Weiterhin können auch verschiedene organische poröse Körper oder anorganische poröse Körper, die das Calcitonin durch Adsorption, Trägereigenschaften oder eine andere Technik enthalten können, wie eine poröse Membran aus einem porösen Nylonkörper (Handelsname: "Biodyne Plus", Nihon Pall Ltd., Japan), als poröser Körper 6 verwendet werden. Als Klebeband 7 können verschiedene Klebebänder eingesetzt werden, die jeweils auf der Haut haften können (klebrig sind), wie "Blenderm"®, das von 3M Pharmaceuticals, MN (Minnesota), hergestellt wird.
Ein solcher Applikator kann durchstochen werden, indem man zum Beispiel eine Nadel durch den zweiten Behälter 9 und den Träger 4 einführt, so dass eine Pore im Träger 4 entsteht, die ins Innere des zweiten Behälters 9 führt, so dass die Flüssigkeit 10 zum Auflösen des Calcitonins zum Vliesstoff 8 vordringt und den porösen Körper 6, der das Calcitonin enthält, erreicht (bzw. diesem zugeführt wird).
Übrigens ist der zweite Behälter nicht immer erforderlich, und es ist auch möglich, dass man eine Flüssigkeit zum Auflösen des Calcitonins in den Kontaktteil, der das Calcitonin enthält, injizieren (diesem zuführen) kann. In einer solchen Ausführungsform eines Applikators ist der Vliesstoff nicht unbedingt erforderlich.
Fig. 2 ist eine Querschnittsansicht, die eine andere Ausführungsform eines Applikators zeigt. Dieser Applikator ist genau wie der in Fig. 1 gezeigte Applikator mit einem Träger und einem ersten Behälter 3, der eine Elektrode 1 aufweist und ein elektrisch leitendes Gel 2 enthält, ausgestattet. Weiterhin ist ein poröser Körper 6 über eine Ionenaustauschermembran 5 auf den Teil, der einer Öffnung des Trägers 4 entspricht, laminiert (aufgestapelt). Weiterhin ist genauso wie oben ein Klebeband (Haftklebeband) 7 am porösen Körper 6 befestigt, wobei der Teil des porösen Körpers 6 übrigbleibt, der der Öffnung des Trägers 4 entspricht, der mit Haut in Kontakt treten kann. Zwischen der Ionenaustauschermembran 5 und dem Kontaktteil 6 ist ein Injektionsanschluss gebildet, durch den eine Flüssigkeit injiziert werden kann.
Wenn ein solcher Applikator verwendet wird, kann eine Düsenspitze einer Injektionsspitze 8 in den Injektionsanschluss zwischen der Ionenaustauschermembran 5 und dem porösen Körper 6 eingesteckt werden, um eine Flüssigkeit zum Auflösen des Wirkstoffs, wie destilliertes Wasser für die Injektion, zum porösen Körper 6, der das Calcitonin aufweist oder enthält, injizieren zu können. Die injizierte Menge der Flüssigkeit kann aus einem Bereich im Einklang mit der Größe des Applikators, der Oberfläche des porösen Körpers, der Rückhaltemenge (Retentionskapazität) des Wirkstoffs (Calcitonins) gewählt werden, solange das Calcitonin gelöst werden kann, und gewöhnlich beträgt sie 30 bis 500 ul und vorzugsweise 50 bis 200 ul.
Um den Verlust an Calcitonin aufgrund des porösen Körpers zu minimieren oder zu unterdrücken, kann vorzugsweise ein poröser Körper verwendet werden, der einer Vorbehandlung mit einem geeigneten Adsorptionsinhibitor (z. B. einem Serumalbumin, Benzalkoniumchlorid usw.) unterzogen wurde. Weiterhin ist es auch effektiv, einen Resorptionsbeschleuniger (z. B. Monoterpene, Fettsäuremonoglyceride usw.) in die Flüssigkeit zum Auflösen des Wirkstoffs (Calcitonins) aufzunehmen, um die Resorption des Calcitonins zu beschleunigen.
Die transdermale Abgabe (Verabreichung) des Calcitonins mittels Iontophorese kann erfolgen, indem man an die Elektrode des Applikators und eine Referenzelektrode, die jeweils an Haut haften, eine Gleichspannung anlegt, um einen Strom in einer solchen Weise hindurchzuschicken, dass die Elektrode des Applikators eine Anode ist und die Referenzelektrode, die zum Beispiel mit einer Silberchloridelektrode versehen ist, eine Kathode ist. Das heißt, indem man die Hautkontaktfläche des Kontaktteils, der den Applikator bildet, und die Referenzelektrode mit der Haut in Kontakt treten lässt und eine Spannung anlegt, kann ein Stromkreis entstehen, da die Haut ein elektrischer Leiter ist, so dass die transdermale Wirkstoffabgabe durch Iontophorese durchgeführt werden kann. Wenn eine Spannung angelegt wird, können übrigens die Elektrode und die Referenzelektrode nebeneinander angeordnet sein, sind jedoch vorzugsweise an voneinander entfernten (oder einander gegenüberliegenden) Teilen der Haut angeordnet. Die Materialien der Elektrode und der Referenzelektrode unterliegen keiner besonderen Einschränkung, und diese Elektrode kann zum Beispiel aus Silber und anderen Metallen, elektrisch leitenden Kautschuken, elektrisch leitenden Polymeren, Aluminiumfolien und anderen Metallfolien bestehen.
Die Verwendung eines solchen Applikators gewährleistet eine transdermale Calcitoninabgabe, ohne dem Patienten Schmerzen zu verursachen, und ermöglicht eine Selbstverabreichung. Gemäß der Spannungsanlegung unter den obigen Bedingungen unter Verwendung des Applikators kann weiterhin die transdermale Resorption des Calcitonins durch Iontophorese erheblich beschleunigt oder verstärkt werden.
Die Apparatur der vorliegenden Erfindung ist mit dem oben genannten Applikator, einer Stromquelle und einer spannungsstabilisierenden Einrichtung versehen. Das heißt, die Apparatur der Erfindung zur Verstärkung der transdermalen Resorption des Calcitonins mit Hilfe von Iontophorese ist mit dem Applikator, der Stromquelle zum Anlegen einer Gleichspannung an die Elektrode des Applikators und der spannungsstabilisierenden Einrichtung zum Anlegen einer im Wesentlichen konstanten Gleichspannung im Bereich von 3 bis 20 V, die der Elektrode von der Stromquelle aus zugeführt wird, wobei eine Stromdichte (elektrischer Strom) von 0,05 bis 0,5 mA/cm² aufrechterhalten wird, versehen. Als spannungsstabilisierende Einrichtung kann eine Vielzahl von Einrichtungen (Spannungsstabilisator), wie eine Zener-Diode oder ein anderes Element mit konstanter Spannung, eine Stabilisierungsschaltung unter Verwendung einer Rückkopplungsschleife und andere Einrichtungen, eingesetzt werden. Die Stabilisierungsschaltung kann zum Beispiel aus einem Referenzspannungsteil für die Ermittlung oder Festlegung einer Referenzspannung unter Verwendung einer Zener-Diode oder anderen Einrichtung, einem Detektorteil zum Nachweisen einer angelegten Spannung, einem Vergleichsteil zum Vergleichen des im Detektorteil nachgewiesenen Wertes mit einer Referenz (Basis) im Referenzspannungsteil und einem Regelteil zur Stabilisierung einer Ausgabespannung in Abhängigkeit von dem verglichenen Ergebnis im Vergleichsteil bestehen.
Weiterhin kann die Abgabe (Verabreichung) des Calcitonins durch Iontophorese in der Apparatur der Erfindung gesteuert oder geregelt werden, indem man eine Steuereinheit (Steuervorrichtung), die mit dem Applikator in Verbindung steht, mit der Abgabedauer pro Tag und einem Cyclus des Spannungsanlegungsschrittes programmiert. Das Calcitonin kann auch automatisch über die Haut abgegeben werden, indem man die Steuervorrichtung mit der angelegten Spannung, der Spannungsanlegungsdauer und dem Spannungsanlegungsintervall (Unterbrechungszeit) in Verbindung mit der Kontaktfläche des Kontaktteils, der Dosis des Calcitonins oder anderer Faktoren programmiert.
Eine solche Apparatur und ein solches Spannungsanlegungsverfahren ergeben eine transdermale Abgabe von Calcitonin, das eine wiederholte Verabreichung über einen langen Zeitraum erfordert, mit hoher Effizienz in einfacher und leichter Weise, so dass sie für die Therapie (Behandlung) verschiedener Krankheiten, bei denen der Plasmacalciumspiegel reduziert werden muss, wie Osteoporose und die Pagetsche Krankheit (Osteitis deformans), geeignet ist. Übrigens kann die Apparatur der vorliegenden Erfindung nicht nur für Menschen verwendet werden, sondern auch für Hunde, Katzen, Pferde, Kühe, Kaninchen, Schweine und andere Säuger.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das Calcitonin mit hoher Effizienz transdermal resorbiert werden, da das Anlegen der Spannung unter den speziellen Bedingungen unter Verwendung von Iontophorese durchgeführt wird. Weiterhin kann die transdermale Resorption des Calcitonins merklich verstärkt werden, und seine Bioverfügbarkeit kann so einfach und leicht wie durch die Steuerung der angelegten Spannung und der Stromdichte verbessert werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung ausführlicher erläutern.

Beispiele

Beispiel 1

Die Bauchhaut einer SD-Ratte (männlich, 7 Wochen alt) wurde mit einer Haarklammer geklammert und unter Pentobarbital-Anästhesie mit einem Rasierer behandelt und mit einer saugfähigen Baumwolle (Watte), die eine 70%ige wässrige Lösung von Ethanol enthielt, zum Entfetten und zur Desinfektion leicht abgerieben. Unter Verwendung des in Fig. 1 gezeigten Applikators A oder des in Fig. 2 gezeigten Applikators B wurde eine Hautkontaktfläche der wirkstoffhaltigen Membran (Biodyne Plus), die mit 10%igem Rinderserumalbumin (BSA) vorbehandelt worden war und 20 ug (als Trockensubstanz) eines Lachs-CaIcitonins (Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.) pro Membran enthielt, an der Bauchhaut der Ratte befestigt und fixiert. Inzwischen wurde bei dem in Fig. 1 gezeigten Applikator A der getrocknete Wirkstoff unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst, indem man der Membran Wasser aus dem Reservoir zuführte bzw. zuleitete. Bei dem in Fig. 2 gezeigten Applikator B wurde der Applikator zuerst an der Haut befestigt bzw. an die Haut geheftet, und dann wurde der getrocknete Wirkstoff aufgelöst, indem man 120 ul destilliertes Wasser aus einer Injektionsspitze zuführte. Weiterhin wurde eine Silberchloridelektrode (2,5 cm²) als Referenzelektrode über ein elektrisch leitfähiges Gel, das 10% PVA-Gel, welches 0,9% NaCl enthielt, in einer Dicke von 2 mm umfasste, in dem Teil des Applikators, der dem angehefteten Teil gegenüberliegt, befestigt und fixiert.
Dann wurde eine kontinuierliche Spannungsanlegung während 15 Minuten 3mal in folgender Weise mit einem Zeitintervall von 5 Minuten wiederholt. Das heißt, die Spannungsanlegung wurde durch Anlegen von gepulstem Gleichstrom (Anlegung von depolarisierender konstanter Spannung mit quadratischem Puls) mit einer Pulsfrequenz von 40 kHz und einer Einschaltdauer (Pulseinschaltfaktor) von 30% durchgeführt, wobei der Applikator als Anode und die Referenzelektrode als Kathode verwendet wurde, wobei die angelegte Spannung wie folgt geändert wurde. Bei der jeweiligen Spannungsanlegung wurde der beobachtete elektrische Strom im Anfangsstadium der Spannungsanlegung jeweils für jede Ratte bestimmt. Die Stromdichten als Mittelwert für die Versuchstiere sind wie folgt.
(1) Applikator A: Spannung 6 V, Stromdichte etwa 0,04 mA/cm²;
(2) Applikator B: Spannung 12 V, Stromdichte etwa 0,24 mA/cm²;
(3) Applikator C: Spannung 12 V, Stromdichte etwa 0,24 mA/cm².
Aus den Jugularvenen (Zervikalvene) der Ratte wurde Blut entnommen und 10 Minuten lang mit einer Drehzahl von 12 000 U/min zentrifugiert, und die Konzentration des Lachs-Calcitonins in der erhaltenen Serumprobe wurde mit einem Radioimmungssay-Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 gezeigt.
Wie in Fig. 3 gezeigt ist, kann gemäß der Iontophorese (2) und (3), bei der die angelegte Spannung 12 V betrug, die Lachs-Calcitonin-Konzentration im Serum im Vergleich zur Iontophorese (1), bei der die angelegte Spannung 6 V betrug, erhöht werden. Weiterhin wurde die biologische Verfügbarkeit (BA) aus dem Verhältnis der Fläche unter der Serum-Lachs-Calcitonin-Konzentration-Zeit- Kurve (AUC-Kurve) der getesteten Gruppe zu dem AUC-Wert, den man durch intravenöse Verabreichung auf der Basis derselben Dosis erhält [tatsächliche intravenöse Dosis 0,3 ug Calcitonin], berechnet. Als Ergebnis betrugen die biologischen Verfügbarkeiten des Calcitonins 4,6% (Applikator A) für die angelegte Spannung von 6 V sowie 16,6% (Applikator A) bzw. 16,6% (Applikator B) für die angelegte Spannung von 12 V. Das Anlegen einer Spannung von 12 V verstärkt also die biologische Verfügbarkeit im Vergleich zu der angelegten Spannung von 6 V.

Beispiel 2

Unter Pentobarbital-Anästhesie wurde die Bauchhaut einer SD-Ratte (männlich, 7 Wochen alt) mit einer Haarklammer geklammert und mit einem Rasierer behandelt und mit einer saugfähigen Baumwolle (Watte), die eine 70%ige wässrige Lösung von Ethanol enthielt, zum Entfetten und zur Desinfektion leicht abgerieben. Unter Verwendung des in Fig. 2 gezeigten Applikators B wurde eine Hautkontaktfläche oder -seite einer wirkstoffhaltigen Membran (1) oder einer wirkstoffhaltigen Membran (2) an der Bauchhaut der Ratte befestigt und fixiert. Die wirkstoffhaltigen Membranen (1) und (2) waren mit 0,01% Benzalkoniumchlorid (BAC) vorbehandelt worden und enthielten 10 ug (auf getrockneter Basis) des Lachs-Calcitonins bzw. 20 ug (auf getrockneter Basis) des Lachs- Calcitonins. Weiterhin wurde eine Referenzelektrode in derselben Weise wie in Beispiel 1 auf die haut aufgebracht und fixiert. Dann wurde der getrocknete Wirkstoff aufgelöst, indem man 120 ul destilliertes Wasser aus einer Injektionsspitze zuführte. Eine Pulsspannungsanlegung mit einer Gleichspannung von 12 V mit einer Pulsfrequenz von 40 kHz und einer Einschaltdauer von 30% während 15 Minuten wurde mit einem Zeitintervall von 5 Minuten dreimal wiederholt. Die im Anfangsstadium der Spannungsanlegung bestimmte Stromdichte betrug etwa 0,24 mA/cm² als Mittelwert für jede Ratte. Die Konzentration des Lachs-Calcitonins im Serum wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 bewertet, und die Ergebnisse sind in Fig. 4 gezeigt.
Wie in Fig. 4 gezeigt ist, konnte die Lachs-Calcitonin-Konzentration im Serum bei der Iontophorese, bei der eine Spannung von 12 V angelegt wurde, gemäß der enthaltenen Menge (Rückhaltekapazität) des Lachs-Calcitonins gesteuert werden. Die biologischen Verfügbarkeiten (BA) hatten Werte von immerhin 23,3% für den Calcitoningehalt von 10 ug in der wirkstoffhaltigen Membran (1) und 16,6% für den Calcitoningehalt von 20 ug in der wirkstoffhaltigen Membran (2).

Beispiel 3

Die Korrelation zwischen dem Stromwert im Anfangsstadium (1 Minute) der Verabreichung und dem AUC-Wert bezüglich der Dosierung von 20 ug wurde auf der Basis der Testergebnisse bewertet, die man erhielt, indem man die Verfahren von Beispiel 1 und Beispiel 2 insgesamt 48mal wiederholte. Die Ergebnisse sind in Fig. 5 dargelegt. Wie aus Fig. 5 hervorgeht, konnten bei einem Stromwert in der Anfangsphase der Verabreichung innerhalb des Bereichs von 0,2 mA/ 2,5 cm² bis 0,7 mA/2,5 cm² (0,08 bis 0,28 mA/cm²) große AUC-Werte erhalten werden.

Beispiel 4

Die Bauchhaut einer männlichen SD-Ratte (7 Wochen alt) wurde mit einer Haarklammer geklammert und unter Pentobarbital-Anästhesie mit einem Rasierer behandelt und mit einer saugfähigen Watte, die eine 70%ige wässrige Lösung von Ethanol enthielt, zum Entfetten und zur Desinfektion leicht abgerieben. Unter Verwendung des in Fig. 1 gezeigten Applikators A wurde eine Hautkontaktfläche einer wirkstoffhaltigen Membran, die mit 0,01%igem Benzalkoniumchlorid (BAC) vorbehandelt worden war und 4 ug (auf getrockneter Basis) des Lachs- Calcitonins pro Membran enthielt, an der Bauchhaut der Ratte befestigt und fixiert. Unmittelbar vor der Verwendung des Applikators wurde der getrocknete Wirkstoff aufgelöst, indem man Wasser aus dem Reservoir zuführte. Weiterhin wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 eine Referenzelektrode an der Haut befestigt und fixiert.
Dann wurde das Calcitonin unter den gemeinsamen Bedingungen einer Frequenz von 30 kHz und einer Einschaltdauer von 50% gemäß den folgenden Verfahren transdermal abgegeben:
(1) ein Verfahren, bei dem 5 Minuten lang eine Spannung von 12 V und ohne Unterbrechung 40 Minuten lang eine Spannung von 7,5 V angelegt wurde;
(2) ein Verfahren, bei dem 15 Minuten lang eine Spannung von 12 V und ohne Unterbrechung 30 Minuten lang eine Spannung von 7,5 V angelegt wurde; und
(3) ein Verfahren, bei dem 15 Minuten lang eine Spannung von 12 V angelegt wurde.
Die Lachs-Calcitonin-Konzentrationen im Serum wurden in derselben Weise wie in Beispiel 1 bewertet, und die Ergebnisse sind in Fig. 6 gezeigt.
Wie in Fig. 6 gezeigt ist, war, wenn im Anfangsstadium der Spannungsanlegung eine hohe Spannung angelegt wurde, wie bei den Verfahren (1) und (2), die Serum-Lachs-Calcitoninkonzentration auch dann hoch, wenn eine Spannungsanlegung mit niedrigerer Spannung folgte, im Vergleich zu Verfahren (3), bei dem die Spannungsanlegung 15 Minuten lang mit einer Spannung von 12 V durchgeführt wurde. Die Bioverfügbarkeiten (BA), die jeweils bei den Verfahren (1), (2) und (3) erhalten wurden, betrugen 13,6%, 14,2% bzw. 3,6%. Somit wurde eine hohe Bioverfügbarkeit erhalten, indem man in der Anfangsphase der Spannungsanlegung kurzzeitig eine niedrigere Spannung anlegte und anschließend eine höhere Spannung anlegte.

Claims

1. Apparatur für die Iontophorese, ausgestattet mit:

- einem Applikator mit (a) einer Elektrode, die mit einer im Wesentlichen konstanten Gleichspannung versorgt werden kann, und (b) einem Kontaktteil, das leitend mit der Elektrode verbunden ist und mit der Haut in Kontakt treten kann, Calcitonin, ein Derivat oder Salz davon in übertragbarer Form aufweist oder enthält und mit einer Flüssigkeit zur Auflösung des Calcitonins, seines Derivats oder Salzes versorgt werden kann, dadurch gekennzeichnet, dass die Apparatur weiterhin folgendes umfasst:

- eine spannungsstabilisierende Einrichtung zum Anlegen der im Wesentlichen konstanten Gleichspannung, wobei die im Wesentlichen konstante Gleichspannung in mehreren zeitlich aufeinanderfolgenden Schritten innerhalb des Bereichs von 3 bis 20 V schrittweise gesenkt wird und der Elektrode ein Gleichstrom mit einer Stromdichte von 0,05 bis 0,5 mA/cm² zugeführt wird.

2. Apparatur gemäß Anspruch 1, wobei die Spannung 4 bis 15 V beträgt.

3. Apparatur gemäß Anspruch 1, wobei die Stromdichte 0,08 bis 0,5 mA/cm² beträgt.

4. Apparatur gemäß Anspruch 1, wobei die Stromdichte 0,08 bis 0,3 mA/cm² beträgt.

5. Apparatur gemäß Anspruch 1, wobei ein Strom mit einer im Wesentlichen konstanten Spannung innerhalb des Bereichs von 4 bis 15 V mit einer Stromdichte von 0,08 bis 0,3 mA/cm² zugeführt wird.

6. Apparatur gemäß Anspruch 1 mit einer spannungsstabilisierenden Einrichtung zum Durchführen von:

- einem ersten Spannungsanlegeschritt zum Anlegen einer im Wesentlichen konstanten Spannung im Bereich von 5 bis 15 V während 1 bis 30 Minuten; und.

- einem zweiten Spannungsanlegeschritt zum Anlegen einer im Wesentlichen konstanten Spannung im Bereich von 1 bis 10 V während 15 bis 100 Minuten nach dem ersten Spannungsanlegeschritt.

7. Apparatur gemäß Anspruch 6, wobei die im ersten Spannungsanlegeschritt angelegte Spannung 6 bis 14 V beträgt.

8. Apparatur gemäß Anspruch 6, wobei die Zeitdauer des Anlegens der Spannung im ersten Spannungsanlegeschritt 5 bis 20 Minuten beträgt.

9. Apparatur gemäß Anspruch 6, wobei die im zweiten Spannunganlegeschritt angelegte Spannung 3 bis 9 V beträgt.

10. Apparatur gemäß Anspruch 6, wobei die Zeitdauer des Anlegens der Spannung im zweiten Spannungsanlegeschritt 20 bis 60 Minuten beträgt.

11. Apparatur gemäß Anspruch 6 mit einer spannungsstabilisierenden Einrichtung zum Anlegen von:

- einer im Wesentlichen konstanten Spannung im Bereich von 6 bis 14 V während 5 bis 15 Minuten im ersten Spannungsanlegeschritt; und

- einer im Wesentlichen konstanten Spannung im Bereich von 3 bis 9 V während 30 bis 40 Minuten im zweiten Spannungsanlegeschritt.

12. Apparatur gemäß Anspruch 1, wobei ein Gleichspannungspuls mit einer Pulsfrequenz von 0,1 bis 200 kHz angelegt wird.

13. Apparatur gemäß Anspruch 1, wobei ein Gleichspannungspuls mit einer Pulsfrequenz von 1 bis 100 kHz angelegt wird.

14. Apparatur gemäß Anspruch 12, wobei der Anteil des Zeitraums, in dem Spannung angelegt wird, pro Cyclus in dem Gleichspannungspuls 10 bis 90% beträgt.

15. Apparatur gemäß Anspruch 1, wobei die spannungsstabilisierende Einrichtung einen Strom mit einer im Wesentlichen konstanten Spannung im Bereich von 4 bis 15 V und einer Stromdichte von 0,08 bis 0,3 mA/cm² mit einem Gleichspannungspuls mit einer Pulsfrequenz von 1 bis 100 kHz und einem Anteil des Zeitraums, in dem Spannung angelegt wird, pro Cyclus von 10 bis 70% liefern kann.

16. Apparatur gemäß Anspruch 1, wobei die spannungsstabilisierende Einrichtung eine im Wesentlichen konstante Spannung im Bereich von 6 bis 14 V während 5 bis 15 Minuten und anschließend eine im Wesentlichen konstante Spannung im Bereich von 3 bis 9 V während 30 bis 40 Minuten unter Verwendung eines Gleichspannungspulses mit einer Pulsfrequenz von 1 bis 100 kHz und einem Anteil des Zeitraums, in dem Spannung angelegt wird, pro Cyclus von 10 bis 70% und unter Beibehaltung einer Stromdichte von 0,08 bis 0,3 mA/cm² liefern kann.

17. Apparatur gemäß Anspruch 1, wobei eine im Wesentlichen konstante Spannung im Bereich von 6 bis 14 V während 5 bis 15 Minuten angelegt wird und dann eine im Wesentlichen konstante Spannung im Bereich von 3 bis 9 V während 30 bis 40 Minuten angelegt wird, mit der Maßgabe, dass ein Gleichspannungspuls mit einer Pulsfrequenz von 1 bis 50 kHz und einem Anteil des Zeitraums, in dem Spannung angelegt wird, pro Cyclus von 10 bis 70% verwendet wird und die Hautkontaktfläche der Iontophorese 1 bis 50 cm² beträgt.

18. Apparatur gemäß Anspruch 1, wobei das Anlegen der Spannung in mehreren Schritten in zeitlichen Abständen erfolgt.

19. Apparatur gemäß Anspruch 1, die weiterhin eine Stromquelle zum Anlegen einer Gleichspannung an die Elektrode umfasst.