DE69614824T2 - Verfahren zur herstellung von retrovial protease hemmenden zwischenprodukten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von retrovial protease hemmenden zwischenprodukten

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Description

  • Synthese von vielen retrovirale Protease- und Renininhibitoren, enthaltend ein Hydroxyethylamin, Hydroxyethylharnstoff oder Hydroxyethylsulfonamidisoster umfassen die Herstellung eines Schlüssel-Chiral-Amin-Zwischenproduktes. Die Synthese des Schlüssel-Chiral- Amins erfordert eine Mehrstufensynthese, ausgehend von einer chiralen Aminosäure wie L- Phenylalanin. Das Schlüssel-Chiral-Amin-Zwischenprodukt kann hergestellt werden durch diastereoselektive Reduktion eines Zwischenprodukt-Aminochlormethylketons oder Aminöffnung eines chiralen Epoxid-zwischenproduktes. Die vorliegende Erfindung betrifft eine kosteneffektive Methode zur Erzielung enantiomer, diastereomer und chemisch reinem chiralen Aminzwischenprodukts. Diese Methode ist anwendbar zur Großproduktion (Multikilogramm).
  • Roberts et al. (Science, 248, 358 (1990)), Krohn et al. (J. Med. Chem. 344, 3340 (1991)) und Getman et al. (J. Med. Chem., 346, 288 (1993)) offenbarten die Synthese von Protease Inhibitoren, enthaltend das Hydroxyethylamin- oder Hydroxyethylharnstoffisoster, das die Öffnung eines Epoxids umfasst, das in einer Mehrstufensynthese erzeugt wird, ausgehend von einer Aminosäure. Diese Methoden enthalten außerdem Stufen, die Diazomethan umfassen und die Reduktion eines Aminochlormethylketon-Zwischenproduktes zu einem Aminoalkohol vor der Bildung des Epoxids. Die Gesamtausbeute dieser Synthesen sind gering und die Verwendung von explosivem Diazomethan verhindert außerdem, dass solche Methoden wirtschaftlich akzeptabel sind.
  • Tinker et al. (U.S. Patent Nr. 4,268,688) offenbart ein katalytisches Verfahren für die asymmetrische Hydroformylierung zur Herstellung von optisch aktiven Aldehyden aus ungesättigten Olefinen. Auf ähnliche Weise offenbart Reetz et al. (U.S. Patent Nr. 4,990,669) die Bildung von optisch aktiven Alpha-Aminoaldehyden durch die Reduktion von Alpha-Aminocarbonsäuren oder deren Ester mit Lithiumaluminiumhydrid, gefolgt durch Oxidation des dabei entstehenden geschützten Beta-Aminoalkohols durch Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oder Chromtrioxid/Pyridin. Teilweise können geschützte Alphaaminocarbonsäuren oder Ester davon reduziert werden mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Bildung der geschützten Aminoaldehyde.
  • Reetz et al. (Tet. Lett., 30, 5425 (1989) offenbarte die Verwendung von Sulfonium- und Arsoniumyliden und deren Reaktionen von geschützten α-Aminoaldehyden unter Bildung von Aminoalkylepoxiden. Diese Methode leidet unter der Verwendung von hochtoxischen Arsoniumverbindungen oder der Verwendung einer Kombination aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid, was extrem gefährlich für die Großherstellung ist. Natriumhydrid und DMSO sind unverträglich (Sax, N.I, "Dangerous Properties of Industrial Materials", 6th Ed., Van Nostrand Reinhold Co., 1984, Seite 433). Über gefährliche Explosionen ist berichtet worden bei der Reaktion von Natriumhydrid und überschüssigem DNSO ("Handbook of Reactive Chemical Hazards", 3rd Ed., Butterworths, 1985, Seite 295).
  • Matteson et al. (Synlett., 1991, 631) berichtete über die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu razemischen Aldehyden. J. Ng et al. (WO 93/23388 und PCT/US94/12201, die beide durch Bezugnahme im vorliegenden in ihrer Gesamtheit enthalten sind) offenbaren Methoden zur Herstellung von chiralem Epoxid, chiralem Cyanohydrin, chiralem Amin und anderen chiralen Zwischenprodukten, die sich zur Herstellung von retrovirale Protease Inhibitoren eignen.
  • Verschiedene Enzyminhibitoren, wie Renininhibitoren und HIV Protease Inhibitoren sind hergestellt worden unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Methoden oder Variationen davon. EP 468641, EP 223437, EP 389898 und US 4,599,198 beschreiben beispielsweise die Herstellung von Hydroxyethylaminoisosteren, enthaltend Renininhibitoren. US 5,157,041, WO 94/04492 und WO 92/08701 (jedes davon ist im vorliegenden durch Bezugnahme in seiner Gesamtheit enthalten) beschreiben beispielsweise die Herstellung von Hydroxyethylamin, Hydroxyethylharnstoff oder Hydroxyethylsulfonamidisoster, enthaltend retrovirale Protease Inhibitoren.
  • WO 95/14653, welche eine Priorität vom 23.11.93 beansprucht, jedoch am 01.06.95 veröffentlicht wurde, offenbart eine Methode zur Herstellung von Aminoalkoholen der Formel
  • und im allgemeinen pharmazeutisch verträgliche Salze davon ohne Angabe von spezifischen Salzen.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Human immunodeficiency virus (HIV), der ursächliche Stoff für acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), enkodiert drei Enzyme, einschließlich der wohl charakterisierten Proteinase, die zur Asparaginproteinase Familie gehört, die HIV Protease. Inhibierung dieses Enzyms wird als vielversprechend erachtet zur Behandlung von AIDS. Eine potentielle Strategie für ein Inhibitormuster umfasst die Einführung von Hydroxyethylenanalogen im Transitionszustand in Inhibitoren. Inhibitoren, die sich an ein Hydroxyethylamin, Hydroxyethylharnstoff oder Hydroxyethylsulfonamidisoster anpassen, erwiesen sich als höchst potente Inhibitoren für HIV Proteasen. Trotz der potentiellen klinischen Wichtigkeit dieser Verbindungen ist die Synthese dieser Verbindungen schwierig und kostspielig aufgrund der Anzahl an chiralen Mittelpunkten. Effiziente Verfahren zur Großherstellung (Multikilogramm Quantitäten) von solchen Inhibitoren ist erforderlich für die Entwicklung, für klinische Studien und kosteneffektiven pharmazeutischen Präparaten.
  • Die vorliegende Erfindung verbessert die Synthese von Zwischenprodukten, die leicht zugänglich sind, zur Großherstellung von chiralem Hydroxyethylamin, Hydroxyethylharnstoff oder Hydroxyethylsulfonamid retroviraler Protease-, Renin- oder anderen Asparaginproteaseinhibitoren. Insbesondere umfasst die Methode das Ausfällen, Kristallisieren oder Umkristallisieren eines Salzes des gewünschten chiralen Aminzwischenproduktes.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines retroviralen Protease Inhibitors, der die Herstellung von handelsüblichen Mengen von Zwischenprodukten der folgenden Formeln gestattet
  • worin R¹, R³, P¹ und P² nachstehende Bedeutung haben. Typische Herstellung von einem Diastereomer aus enantiomer reinen Ausgangsmaterialien, wie L-Phenylalanin oder D-Phenylalanin, unter Anwendung von Methoden, wie sie in vorliegendem beschrieben werden und anderweitig resultieren in enantiomeren Gemischen des Alkohols, enthaltend Kohlenstoff (-CHOH-) in der Größenordnung von etwa 50 : 50 bis etwa 90 : 10. Isolierung des gewünschten Enantiomers umfasst gewöhnlich chromatographische Trennung. Wahlweise wird das enantiomere Gemisch verwendet ohne Trennung und enantiomer reines Material wird erhalten in einer späteren Synthesestufe des Inhibitors. Dies verursacht das Ansteigen von Zeit und Kosten, die mit der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verbunden sind. Chromatographische Trennungen erhöhen die Herstellungskosten. Verwendung unreiner Materialien erhöht die Anzahl an anderen Reaktionsteilnehmern, die in späteren Stufen der Inhibitorsynthese verwendet werden und erhöht die Menge an Nebenprodukten und Abfallprodukten in späteren Stufen. Außerdem zeigen diese Verbindungen öfter Indikationen von schlechter Stabilität und können nicht zur Lagerung oder Transport in großen Mengen (Multikilogramm) für lange Zeitabschnitte geeignet sein. Lagerungs- und Versandstabilität solcher Verbindungen ist besonders wichtig, wenn die Herstellung dieser pharmazeutischen Präparate an unterschiedlichen Orten und/oder in unterschiedlichen Umgebungen erfolgt. Wahlweise kann das Amin geschützt werden mit einer Aminschutzgruppe, wie tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, wie im nachstehenden beschrieben und gereinigt werden, wie durch Chromatographie, Kristallisation und dergleichen gefolgt durch Entfernung der Schutzgruppe vom Amin. Diese Alternative fügt weitere Stufen der Gesamtsynthese der Inhibitoren hinzu und erhöht die Herstellungskosten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein einfaches wirtschaftliches Verfahren zur Isolierung von im wesentlichen enantiomer und/oder diastereomer reinen Formen der Formel I. Das Verfahren umfasst die Bildung und Isolierung eines Salzes der Formel I von rohen Reaktionsgemischen. Das Salz kann gebildet werden im Reaktionsgemisch aus dem es ausfällt. Der Niederschlag kann dann kristallisiert und umkristallisiert werden aus dem geeigneten Lösungsmittelsystem wie Ethanol, Methanol, Heptan, Hexan, Dimethylether, Methyl-tert-butylether, Ethylacetat oder Gemischen davon. Wahlweise kann das Reaktionsgemischslösungsmittel entfernt werden, wie im Vakuum und gelöst werden in einem geeigneteren Lösungsmittel oder Gemisch von Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan, Heptan, Petrolether, Dimethylether, Ethylacetat, Methyl-tert-butylether, Tetrahydrofuran oder Gemischen davon. Dies kann außerdem die Entfernung, wie durch Filtration oder Extraktion von ungewünschten Materialien aus dem Reaktionsgemisch gestatten wie Salze, Nebenprodukte.
  • Nachdem das rohe Reaktionsgemisch aufgelöst ist, kann dann das Salz der Formel I ausgefällt oder kristallisiert und umkristallisiert werden falls gewünscht oder erforderlich. Die Bildung, Ausfällung, Kristallisierung und/oder Umkristallisierung solcher Salze kann außerdem erfolgen unter Verwendung von Wasser und mit Wasser mischbaren löslichen organischen Lösungsmittelgemischen, wie Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol.
  • Ein Salz der Formel I wird hergestellt durch die Zugabe einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise in mindestens equimolaren Mengen und bevorzugterer Weise in größeren Mengen als equimolaren Mengen, direkt zum Reaktionsgemisch oder zum rohen Reaktionsgemisch in Lösung wie vorstehend beschrieben. Solche Salze können einwertige, zweiwertige Säuresalze sein, können monoprotisch, diprotisch oder triprotisch sein, können gemischte oder komplexe Salze sein oder Kombinationen davon. Bevorzugte organische Salze, die verwendet werden können, um Salze der Formel 1 zu bilden, umfassen, sind jedoch nicht darauf begrenzt, folgende: Essigsäure, Aconitsäure, Adipinsäure, Alginsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Buttersäure, Kampfersäure, Kampfersulfonsäure, Diglukonsäure, Isozitronensäure, Cyclopentylpropionsäure, Undekansäure, Maleinsäure, Dodecylsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Apfelsäure, Glukoheptansäure, Heptansäure, Hexansäure, Fumarsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Nikotinsäure, Oxalessigsäure, 2-Naphtalinsulfonsäure, Oxalsäure, Palmitinsäure, Pektinsäure, 3-Phenylpropionsäure, Picrinsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycerophosphorsäure, Tanninsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluolweinsäure. Bevorzugtere organische Säuren umfassen Essigsäure, Kampfersulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Trifluoressigsäure und Oxalsäure. Am meisten bevorzugte organische Säuren umfassen Essigsäure, Oxalsäure und Weinsäure. Razemische Gemische oder optisch reine Isomeren einer organischen Säure können verwendet werden, wie D, L, DL, meso, erythro, threo, Isomeren. Bevorzugte anorganische Säuren, die verwendet werden können, um Salze der Formel I zu bilden, umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, die folgenden: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, schwefelige Säure, Schwefelsäure und dergleichen. Eine bevorzugtere anorganische Säure ist Salzsäure.
  • Die Salze der Formel 1 und insbesondere kristalline Salze der Formel I der vorliegenden Erfindung sind typischerweise stabiler unter normalen Lagerungs- und Versandbedingungen als Formel I.
  • Formel I der vorliegenden Erfindung bedeutet die Formeln
  • oder
  • worin R¹ Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreste bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind mit Alkyl, Halogen, NO&sub2;, OR&sup9; oder SR&sup9; worin R&sup9; Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet. Vorzugsweise bedeutet R¹ Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylreste, die gegebenenfalls substituiert sind mit Alkyl, Halogen, NO&sub2;, OR&sup9; oder SR&sup9;, worin R&sup9; Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet. Am bevorzugtesten bedeutet R¹ 2-(Methylthio)ethyl-, Phenylthiomethyl-, Benzyl-, (4-Fluorphenyl)methyl-, 2-Naphthylmethyl- oder Cyclohexylmethylreste.
  • R³ bedeutet Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder N-mono- oder N,N-disubstituierte Aminoalkylreste, worin diese Substituenten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heterosralkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkylalkylreste bedeuten oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes bilden diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Heterocycloalkyl- oder einen Heteroarylrest. Vorzugsweise bedeutet R³ Wasserstoff, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreste. Bevorzugtererweise bedeutet R³ Wasserstoff, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Phenylethyl- oder Benzylreste. Am meisten bevorzugt bedeutet R³ Reste wie vorstehend definiert, die keine Alpha-Verzweigung aufweisen, z. B. wie in einem Isopropylrest oder einem t-Butylrest. Die bevorzugten Reste sind diejenigen, die eine -CH&sub2;- Gruppe zwischen dem Stickstoff und dem restlichen Teil des Restes enthalten. Solche bevorzugten Gruppen umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Benzyl, Isobutyl, n-Butyl, Isoamyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl.
  • P¹ und P² sind jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Aminschutzgruppen enthaltend, jedoch nicht darauf beschränkt, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Cycloalkenylalkyl und substituiertes Cycloalkenylalkyl, Allyl, substituiertes Allyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl und Silyl. Beispiele für Aralkyl umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Benzyl, 1-Phenylethyl, Orthomethylbenzyl, Trityl und Benzhydryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkylen, Acylamino und Acyl. Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthalenyl, Indanyl, Anthracenyl, Durenyl, 9-(9-Phenyltluorenyl) und Phenanthrenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit Halogen, Alkyl mit C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkylen, Acylamino und Acyl. Geeignete Acylgruppen umfassen Carbobenzoxy, t-Butoxycarbonyl, iso- Butoxycarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl wie 2-Methylbenzoyi, 2,6-Dimethylbenzoyl, 2,4,6- Trimethylbenzoyl und 2,4,6-Triisopropylbenzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyibutyryl, Acetyl, tri- Fluoracetyl, tri-Chloracetyl, Phthaloyl.
  • Außerdem können P¹ und P² Schutzgruppen ein heterocyclisches Ringsystem bilden mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, beispielsweise 1,2-bis(Methylen)benzol (d. h. 2- Isoindolinyl), Phthalimidyl, Succinimidyl, Maleimidyl und wo diese heterocyclischen Gruppen weiter anhängende Aryl- und Cycloalkylringe enthalten können. Außerdem können die heterocyclischen Gruppen mono-, di- oder tri-substituiert sein, z. B. Nitrophthalimidyl.
  • Geeignete Carbamatschutzgruppen umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Methyl und Ethylcarbamat; 9-Fluorenylmethyicarbamat; 9-(2-Sulfo)fluorenylmethylcarbamat; 9-(2,7- Dibrom)-fluorenylmethylcarbamat; 2,7-Di-t-butyl-[9(10,10-dioxo-10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)- methylcarbamat; 4-Methoxyphenacylcarbamat; 2,2,2-Trichlorethylcarbamat; 2-Trimethylsilylethylcarbamat; 2-Phenylethylcarbamat; 1-(1-Adamantyl)-1-methylethylcarbamat; 1,f-Dimethyl-2- haloethylcarbamat; 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethylcarbamat; 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethylcarbamat; 1-Methyl-1-(4-biphenylyl)ethylcarbamat; 1-(3,5-Di-t-butylphenyl)-1-methylethylcarbamat; 2-(2'- und 4'-pyridyl)ethylcarbamat; 2-(N,N-Dicyclohexylcarboxamido)ethylcarbamat; t-Butylcarbamat; 1- Adamantyl-carbamat; Vinylcarbamat; Allylcarbamat; 1-Isopropylallylcarbamat; Cinnamylcarbamat; 4- Nitrocin-namylcarbamat; 8-Quinolylcarbamat; N-Hydroxypiperidinylcarbamat; Alkyldithiocarbamat; Benzylcarbamat; p-Methoxybenzylcarbamat; p-Nitrobenzylcarbamat; p-Brombenzylcarbamat; p- Chlorbenzylcarbamat; 2,4-Dichlorbenzylcarbamat; 4-Methylsulfinylbenzylcarbamat; 9-Anthrylmethylcarbamat; Diphenylmethylcarbamat; 2-Methylthioethylcarbamat; 2-Methylsulfonyl-ethylcarbamat; 2-(p-Toluolsulfonyl)ethylcarbamat; [2-(1,3-Dithianyl)methylcarbamat; 4-Methylthio-phenyl- 2,4-dimethylthiophenyl, 2-Phosphonioethylcarbamat; 2-Triphenylphosphonio-isopropylcarbamat; 1,1-Dimethyl-2-cyanoethylcarbamat; m-Chlor-p-acyloxybenzylcarbamat; p-(Dihydroxyboryl)- benzylcarbamat; 5-Benzisoxazolylmethylcarbamat; 2-(Trifluormethyl)-6-chromonylmethylcarbamat; m-Nitrophenylcarbamat; 3,5-Dimethoxybenzylcarbamat; o-Nitrobenzylcarbamat; 3,4-Dimethoxy-6- nitrobenzylcarbamat; Phenyl(o-nitrophenyl)methylcarbamat; Phenothiazinyl-(10)-carbonylderivate; N'-p-Toluolsulfonylaminocarbonylderivate; N'-Phenylaminothiocarbonylderivate; t-Amylcarbamat; S- Benzylthiocarbamat; p-Cyanobenzylcarbamat; Cyclobutylcarbamat; Cyclohexylcarbamat; Cyclopentylcarbamat; Cyclopropylmethylcarbamat; p-Decyloxybenzylcarbamat; Diisopropylmethylcarbamat; 2,2-Dimethoxycarbonylvinylcarbamat; o-(N,N-Dimethylcarboxamido)benzylcarbamat; 1,1- Dimethyl-3-(N,N-dimethylcarboxamido)propylcarbamat; 1,1-Dimethylpropynylcarbamat; Di(2- pyridyl)methylcarbamat; 2-Furanylmethylcarbamat; 2-Iodethylcarbamat; Isobornylcarbamat; Isobutylcarbamat; Isonicotinylcarbamat; p-(p'-Methoxyphenylazo)benzylcarbamat; 1- Methylcyclobutylcarbamat; 1-Methylcyclohexylcarbamat; 1-Methyl-1-cyclopropylmethylcarbamat; 1- Methyl-1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethylcarbamat; 1-Methyl-1-(p-phenylazophenyl)ethylcarbamat; und 1-Methyl-1-phenylethylcarbamat. T. Greene und P. Wuts ("Protective Groups In Organic Synthesis," 2nd Ed., John Wiley & Sons, Inc. (1991) beschreibt die Herstellung und Abspaltung solcher Carbamatschutzgruppen.
  • Der Ausdruck Silyl betrifft ein Siliziumatom, das substituiert ist durch ein oder mehrer Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen. Geeignete Silylschutzgruppen umfassen, jedoch sind nicht darauf beschränkt, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tri-Isopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, 1,2-Bis(dimethylsilyl)benzol, 1,2-Bis(dimethylsilyl)ethan und Diphenylmethylsilyl. Die Silylierung der Aminfunktionen zur Lieferung von Mono- oder Bis-disilylamin kann Derivate des Aminoalkohols, der Aminosäure, Aminosäureester und Aminosäureamid liefern. Im Fall von Aminosäuren, Aminosäureestern und Aminosäureamiden liefert die Reduktion der Carbonylfunktion den gewünschten Mono- oder Bis-silylaminoalkohol. Die Silylierung des Aminoalkohols kann zum N,N,O- Tri-silylderivat führen. Entfernung der Silylfunktion von der Silyletherfunktion erfolgt einfach durch Behandlung mit beispielsweise einem Metallhydroxid oder Ammoniumfluoridreagenz, entweder als eine getrennte Reaktionsstufe oder in situ während der Herstellung des Aminoaldehydreagenz.
  • Geeignete Silylierungsmittel sind beispielsweise Trimethylsilylchlorid, Tert-butyl-dimethylsilylchlorid, Phenyldimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder deren Kombinationsprodukte mit Imidazol oder DMF. Methoden zur Silylierung von Aminen und Entfernung der Silylschutzgruppen sind in der Technik wohl bekannt. Methoden zur Herstellung dieser Aminderivate aus entsprechenden Aminosäuren, Aminosäureamiden oder Aminosäureestern sind ebenfalls in der Technik der organischen Chemie bekannt, einschließlich der Aminosäure/Aminosäureester- oder Aminoalkoholchemie.
  • P¹ ist vorzugsweise Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Alkylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl und P² ist Aralkyl oder substituiertes Aralkyl. Wahlweise, wenn P¹ Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl ist kann P² Wasserstoff sein. Bevorzugtererweise ist P¹ t-Butoxycarbonyl, Phenylmethoxycarbonyl, (4-Methoxyphenyl)- methoxycarbonyl oder Benzyl und P² ist Wasserstoff oder Benzyl.
  • Weil die gleichen Synthese- und Reinigungsverfahren anwendbar sind auf die Herstellung von jedem der vier möglichen Diastereomeren der Formel I, vorausgesetzt, dass das reine chirale Aminosäureausgangsmaterial verwendet wird, soll Formel I, obgleich in einer Konfiguration gezeigt, alle vier Diastereomere einzeln umfassen. Somit gelten die hier beschriebenen Herstellungsverfahren und die Definitionen von R¹, R³, P¹ und P² auch für die anderen drei konfigurationellen Isomeren
  • und
  • Geschützte Amioepoxide der Formel
  • geschützte Aminoalpha-hydroxycyanide und Säuren der Formel
  • worin X -CN, -CH&sub2;NO&sub2; oder -COOH ist, geschützte Alpha-Aminoaldehyd-Zwischenprodukte der Formel
  • und geschützte chirale Alpha-Aminoalkohole der Formel
  • worin P¹, P² und R¹ vorstehende Bedeutung haben, sind ebenfalls hier beschrieben.
  • Im vorstehenden bedeutet der Ausdruck "Aminoepoxid" allein oder in Kombination ein Amino-substituiertes Alkylepoxid, worin die Aminogruppe eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Cycloalkenyl-, Silyl-, Cycloalkylalkenylresten und das Epoxid kann Alpha zum Amin sein. Der Ausdruck "Aminoaldehyd" allein oder in Kombination bedeutet ein Amino-substituiertes Alkylaldehyd, worin die Aminogruppe eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- Alkenyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkenyl-, Silyl-, Cycloalkylalkenylresten und das Aldehyd kann Alpha zum Amin sein. Der Ausdruck "Alkyl" allein oder in Kombination bedeutet einen geradkettigen oder verzweigt kettigen Alkylrest, enthaltend von 1 bis 10, vorzugsweise von 1 bis 8, bevorzugtererweise von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl. Der Ausdruck "Alkenyl", allein oder in Kombination bedeutet einen geradkettigen oder verzweigt kettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen und enthaltend von 2 bis 10 Kohlenstoffatome, vorzugsweise von 2 bis 8, bevorzugtererweise von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele von geeigneten Alkenylresten umfassen Ethenyl, Propenyl, Allyl, 1,4-Butadienyl. Der Ausdruck "Alkinyl" allein oder in Kombination bedeutet einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Dreifachbindungen und enthaltend von 2 bis 10, vorzugsweise von 2 bis 8, bevorzugtererweise von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkinylreste umfassen Ethinyl, Propinyl, (Propargyl), Butinyl. Der Ausdruck "Alkoxy" allein oder in Kombination bedeutet einen Alkyletherrest, worin der Ausdruck Alkyl vorstehende Bedeutung hat. Beispiele von geeigneten Alkyletherresten umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec- Butoxy, tert-Butoxy. Der Ausdruck "Cycloalkenyl" allein oder in Kombination bedeutet einen Alkylrest, der von 5 bis 8, vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, cyclisch ist und mindestens eine Doppelbindung im Ring enthält, die nicht aromatischen Charakters ist Beispiele für solche Cycloalkenylreste umfassen Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Dihydrophenyl. Der Ausdruck "Cycloalkenylalkyl" bedeutet einen Cycloalkenylrest wie vorstehend definiert, der gebunden ist an einen Alkylrest wie vorstehend definiert. Der Ausdruck "Cycloalkyl" allein oder in Kombination bedeutet einen cyclischen Alkylrest, der von 3 bis 8, vorzugsweise 3 bis 6, bevorzugtererweise 5 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend definiert, der substituiert ist durch einen Cycloalkylrest wie vorstehend definiert. Beispiele für solche Cycloalkylreste umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl. Der Ausdruck "Aryl" allein oder in Kombination bedeutet einen Phenyl- oder Naphthylrest, wobei jeder davon gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehrere Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro; als auch p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(tert-Butoxy)phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl. Der Ausdruck "Aralkyl" allein oder in Kombination bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend definiert, substituiert durch einen Arylrest wie vorstehend definiert, wie Benzyl, 1-Phenylethyl. Beispiele für substituiertes Aralkyl umfassen 3,5-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, 4-(Chlormethyl)benzyl, 2-(Brommethyl)benzyl, 3-(Chlormethyl)benzyl, 4-Chlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 2-(Chlormethyl)Benzyl, 6-Chlorpiperonyl, 2- Chlorbenzyl, 4-Chlor-2-Nitrubenzyl, 2-Chlor-6-fluorbenzyl, 2-(Chlormethyl)-4,5-dimethylbenzyl, 6- (Chlormethyl)duren-3-ylmethyl, 10-(Chlormethyl)anthracen-9-ylmethyl, 4-(Chlormethyl)-2,5- dimethylbenzyl, 4-(Chlormethyl)-2,5-dimethoxybenzyl, 4-(Chlormethyl)anisol-2-ylmethyl, 5- (Chlormethyl)-2,4-dimethylbenzyl, 4-(Chlormethyl)mesitylen-2-ylmethyl, 4-Acetyl-2,6-dichlorbenzyl, 2-Chlor-4-methylbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 6-Chlorbenzo-1,3-dioxan-8-ylmethyl, 4-(2,6- Dichlorbenzylsulphonyl)benzyl, 4-Chlor-3-nitrobenzyl, 3-Chlor-4-methoxybenzyl, 2-Hydroxy-3- (chlormethyl)-5-methylbenzyl. Der Ausdruck Aralkoxycarbonyl bedeutet eine Aralkoxylgruppe, die an ein Carbonyl gebunden ist. Carbobenzoxy ist ein Beispiel für Aralkoxycarbonyl. Der Ausdruck "heterocyclisch" bedeutet einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocycle mit 5 bis 6 Ringgliedern in jedem Ring, der ein oder mehrere Heteroatome als Ringatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Silizium und Schwefel, der gegebenenfalls substituiert ist an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Oxo, und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (d. h. -NH-) durch Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickstoffatom (d. h. =N-) durch Oxido. "Heteroaryl" bedeutet einen aromatischen monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocycle, der die Heteroatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist wie vorstehend definiert mit Bezug auf die Definition von Aryl. Beispiele für solche heterocycüschen Gruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Pyrrolyl, Phthalimid, Succinimid, Maleimid. Ebenfalls umfasst sind Heterocyclen, enthaltend zwei Siliziumatome, die simultan an den Stickstoff gebunden sind und durch Kohlenstoffatome verbunden sind. Der Ausdruck "Alkylamino" allein oder in Kombination bedeutet eine Amino-substituierte Alkylgruppe, worin die Aminogruppe eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl-, Aryl, Aralkyl-, Cycloalkyl, Cycloalkylalkylreste. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der Ausdruck Dihaloalkyl bedeutet zwei Halogenatome, gleich oder verschieden, substituiert am gleichen Kohlenstoffatom. Der Ausdruck "Oxidationsmittel" umfasst ein einziges Mittel oder ein Gemisch von Oxidationsreagenzien. Beispiele für Gemische von Oxidationsreagenzien umfassen Schwefeltrioxid-pyridin/Dimethylsulfoxid, Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid, Acetylchlorid/Dimethylsulfoxid, Acetylanhydrid/Dimethylsulfoxid, Trifluoracetylchlorid/Dimethylsulfoxid, Toluolsulfonylbromid/Dimethylsulfoxid, Phosphorpentachlorid/Dimethylsulfoxid und Isobutylchlorformiat/Dimethylsulfoxid.
  • Ein allgemeines Schema zur Herstellung von Aminoepoxiden, die sich als Zwischenprodukte bei der Synthese von HIV Protease Inhibitoren eignen, wird in nachstehendem Schema I gezeigt. Schema 1
  • Eine ökonomische und sichere Methode zur Großherstellung von Protease Inhibitoren der vorliegenden Erfindung können wahlweise Aminosäuren oder Aminoalkohole verwenden unter Bildung von N,N-geschütztem Alpha-Aminoalkohol der Formel
  • worin P¹, P² und R¹ vorstehende Bedeutung haben.
  • Egal ob die Verbindungen der Formel II aus Aminosäuren oder Aminoalkoholen gebildet werden, solche Verbindungen haben das Amin geschützt mit Gruppen P¹ und P² wie vorstehend identifiziert. Das Stickstoffatom kann alkyliert sein wie durch Zugabe eines geeigneten Alkylierungsmittels, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
  • Alternative Basen, die für die Alkylierung benutzt werden können, umfassen Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Kalziumhydroxid, oder Kalziumoxid, oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, Dimethylaminopyridin und Azabicyclononan. Reaktionen können homogen oder heterogen sein. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und protische Lösungsmittel oder Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind, wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran mit oder ohne zugesetztes Wasser. Dipolare aprotische Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden mit oder ohne zugesetzten protischen Lösungsmitteln einschließlich Wasser. Beispiele für dipolare aprotische Lösungsmittel umfassen Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Tetramethylharnstoff und deren cyclische Analogen, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan, Nitromethan und dergleichen. Reaktionstemperaturen können zwischen etwa -20º bis 100ºC liegen mit der bevorzugten Temperatur von etwa 25-85ºC. Die Reaktion kann erfolgen unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon oder normaler oder trockener Luft unter Atmosphärendruck oder in einem verschlossenen Reaktionsgefäß unter positivem Druck. Die am meisten bevorzugten Alkylierungsmittel sind Benzylbromid oder Benzylchlorid oder monosubstituierte Aralkylhalogenide oder polysubstituierte Aralkylhalogenide. Sulfat- oder Sulfonatester sind ebenfalls geeignete Reagenzien um die entsprechenden Benzylanaloge zu liefern und sie können vorgebildet werden aus dem entsprechenden Benzylalkohol oder in situ gebildet werden durch in der Technik wohl bekannte Methoden. Trityl, Benzhydryl, substituiertes Trityl und substituierte Benzhydrylgruppen können unabhängig voneinander ebenfalls wirksame Aminschutzgruppen sein [P¹, P²] wie auch Allyl und substituierte Allylgruppen. Ihre Halogenidderivate können ebenfalls hergestellt werden aus den entsprechenden Alkoholen durch in der Technik wohl bekannte Methoden wie Behandlung mit Thienylchlorid oder Bromid oder mit Phosphortri- oder -pentachlorid, Bromid oder Jodid oder den entsprechenden Phophoryltrihalogeniden. Beispiele von Gruppen, die am Arylring substituiert sein können umfassen Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Halogen und Alkylen, Amino, Mono- und Dialkylamino und Acylamino, Acyl und Wasser solubilisierende Gruppen wie Phosphoniumsaize und Ammoniumsalze. Der Arylring kann stammen von beispielsweise Benzol, Naphthalin, Indan, Anthracen, 9-Phenylfluorenyl, Duren, Phenanthren. Außerdem können 1,2-bis (substituiertes Alkylen) Arylhalogenide oder Sulfonatester verwendet werden unter Bildung eines stickstoffhaltigen Aryls oder nicht aromatischen heterocyclischen Derivates [mit P¹ und P²] oder Bis-heterocyclen. Cycloalkylenalkyl oder substituierte Cycloalkylenreste, enthaltend 6-10 Kohlenstoffatome und Alkylenreste stellen zusätzliche akzeptable Klassen von Substituenten am Stickstoff dar, hergestellt wie vorstehen geschildert einschließlich beispielsweise Cyclohexylenmethylen.
  • Verbindungen der Formel II können außerdem hergestellt werden durch reduktive Alkylierung durch beispielsweise Verbindungen und Zwischenprodukte, die sich aus der Zugabe eines Aldehyds mit dem Amin und einem Reduktionsmittel, Reduktion einer Schiffschen Base, Carbinolamin oder Enamin oder Reduktion eines acylierten Aminderivates. Reduktionsmittel umfassen Metalle [Platin, Palladium, Palladiumhydroxid, Palladium auf Kohle, Platinoxid, Rhodium] mit Wasserstoffgas oder Wasserstofftransfermolekülen wie Cyclohexen oder Cyclohexadien oder Hydridmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium Tri-tert-butoxyaluminiumhydrid.
  • Additive wie Natrium- oder Kaliumbromid, Natrium- oder Kaliumiodid können katalysieren oder die Geschwindigkeit der Aminalkylierung beschleunigen, insbesondere wenn Benzylchlorid verwendet wurde als das Stickstoffalkylierungsmittel.
  • Phasentransferkatalyse, worin das zu schützende Amin und das Stickstoffalkylierungsmittel umgesetzt werden mit einer Base in einem Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Phasentransferreagenz, Katalysators oder Promoters. Das Gemisch kann bestehen aus beispielsweise Toluol, Benzol, Ethylendichlorid, Cyclohexan, Methylenchlorid mit Wasser oder einer wässrigen Lösung eines organischen mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie THF. Beispiele für Phasentransferkatalysatoren oder -reagenzien umfassen Tetrabutylammoniumchlorid oder lodid oder Bromid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Tri-butyloctylammoniumchlorid, Dodecyltrihexylammoniumhydroxid, Methyltrihexylammoniumchlorid.
  • Eine bevorzugte Methode zur Bildung substituierter Amine umfasst die wässrige Zugabe von etwa 3 Mol eines organischen Halogenids zur Aminosäure oder etwa 2 Mol zum Aminoalkohol. Bei einer bevorzugteren Methode zur Bildung eines geschützten Aminoalkohols werden etwa 2 Mol Benzylhalogenid in einer basischen wässrigen Lösung verwendet. Bei einer sogar noch bevorzugteren Methode erfolgt die Alkylierung bei 50ºC bis 80ºC mit Kaliumcarbonat in Wasser, Ethanol/Wasser oder denaturiertem Ethanol/Wasser. Bei einer bevorzugteren Methode zur Bildung eines geschützten Aminosäureesters werden etwa 3 Mol Benzylhalogenid einer Lösung zugesetzt, die die Aminosäure enthält.
  • Der geschützte Aminosäureester wird zusätzlich zum geschützten Aminoalkohol in einem organischen Lösungsmittel reduziert. Bevorzugte Reduktionsmittel umfassen Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Boran, Lithium tri-tert-butoxyaluminiumhydrid, Boran THF Komplex. Am meisten bevorzugt ist das Lösungsmittel Diisobutylaluminiumhydrid (DiBAL-H) in Toluol. Diese Reduktionsbedingungen liefern eine Alternative zu einer Lithiumaluminiumhydridreduktion.
  • Reinigung durch Chromatographie ist möglich. Bei der bevorzugten Reinigungsmethode kann der Alpha-Aminoalkohol gereinigt werden durch eine Säureabschreckung der Reaktion wie mit Salzsäure und das dabei entstehende Salz kann abfiltriert werden als ein Feststoff und der Aminoalkohol kann freigesetzt werden wie durch Säure/Baseextraktion.
  • Der geschützte Alpha-Aminoalkohol wird oxidiert unter Bildung eines chiralen Aminoaldehyds der Formel
  • Akzeptable Oxidationsreagenzien umfassen beispielsweise Schwefeltrioxidpyridinkomplex und DMSO, Oxalylchlorid und DMSO, Acetylchlorid oder Anhydrid und DMSO, Trifluoracetylchlorid oder Anhydrid und DMSO, Methansulfonylchlorid und DMSO oder Tetrahydrothiaphen-S-oxid, Toluolsulfonylbromid und DMSO, Trifluormethansulfonylanhydrid (Triflic-Anhydrid) und DMSO, Phosphorpentachlorid und DMSO, Dimethylphosphorylchlorid und DMSO und Isobutylchlorformiat und DMSO. Die Oxidationsbedingungen, wie sie beschrieben werden durch Reetz et al [Angew Chem., 99, Seite 1186, (1987)], Angew Chem. Int. Ed. Engl., 26, Seite 1141, 1987) verwendeten Oxalylchlorid und DMSO bei -78ºC.
  • Die in dieser Erfindung beschriebene bevorzugte Oxidationsmethode ist Schwefeltrioxidpyridinkomplex, Triethylamin und DMSO bei Raumtemperatur. Dieses System liefert ausgezeichnete Ausbeuten des gewünschten chiralen geschützten Aminoaldehyds, das verwendbar ist ohne gereinigt werden zu müssen, d. h. die Notwendigkeit, kilogrammweise Zwischenprodukte durch Chromatographie zu reinigen wird vermieden und Großherstellungen werden weniger gefährlich gemacht. Reaktion bei Raumtemperatur vermied ebenfalls die Notwendigkeit der Anwendung von Niedrigtemperatur Reaktoren, welches das Verfahren geeigneter macht für wirtschaftliche Produktion.
  • Die Reaktion kann erfolgen unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon oder normaler oder trockener Luft, unter Atmosphärendruck oder in einem verschlossenen Reaktionsgefäß unter positivem Druck. Bevorzugt wird eine Stickstoffatmosphäre. Alternative Aminbasen umfassen beispielsweise tri-Butylamin, tri-Isopropylamin, N-Methylpiperidin, N- Methylmorpholin, Azabicyclononan, Diisopropylethylamin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, N,N- Dimethylaminopyridin oder Gemische dieser Basen. Triethylamin ist eine bevorzugte Base. Alternativen zu reinem DMSO als Lösungsmittel umfassen Gemische von. DMSO mit nicht protischen oder halogenierten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Ethylendichlorid. Dipolare aprotische Co-Lösungsmittel umfassen Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Tetramethylharnstoff und deren cyclische Analogen, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan. Eher als N,N-Dibenzylphenylalaninol als der Aldehydvorläufer können die Phenylalaninolderivate wie vorstehend diskutiert verwendet werden, um das entsprechende N-monosubstituierte [entweder P¹ oder P² = H] oder N,N-disubstituierte Aldehyd zu liefern.
  • Außerdem kann Hydridreduktion eines Amid- oder Esterderivates des entsprechenden Alkyl, Benzyl oder Cycloalkenylstickstoff geschützten Phenylalanins, substituierten Phenylalanins oder Cycloalkylanalog des Phenylalaninderivates erfolgen, um eine Verbindung der Formel III zu schaffen. Hydridtransfer ist eine zusätzliche Methode der Aldehydsynthese unter Bedingungen, worin Aldehydkondensationen vermieden werden, s. Oppenauer Oxidation.
  • Die Aldehyde dieses Verfahrens können außerdem hergestellt werden durch Methoden der Reduzierung von geschütztem Phenylalanin und Phenylalaninanalogen oder deren Amide oder Esterderivate durch z. B. Natriumamalgam mit HCl in Ethanol oder Lithium oder Natrium oder Kalium oder Kalzium in Ammoniak. Die Reaktionstemperatur kann von -20ºC bis 45ºC betragen und vorzugsweise von 5ºC bis 25ºC. Zwei zusätzliche Methoden, das Stickstoff geschützte Aldehyd zu erhalten, umfasst Oxidation des entsprechenden Alkohols mit Bleichmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge eines 2,2,6,6-Tetramethyl-1-pyridyloxy freien Radikals. In einer zweiten Methode erfolgt Oxidation des Alkohols zum Aldehyd durch eine katalytische Menge an Tetrapropylammoniumperruthenat in Gegenwart von N-Methylmorpholin-N-oxid.
  • Wahlweise kann ein Säurechloridderivat eines geschützten Phenylalanins oder Phenylalaninderivates wie vorstehend beschrieben reduziert werden mit Wasserstoff und einem Katalysator wie Pd auf Bariumcarbonat oder Bariumsulphat mit oder ohne einem zusätzlichen Katalysatordämpfungsmittel wie Schwefel oder ein Thiol (Rosenmund Reduktion).
  • Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Reaktion, die die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zum α-Aminoaldehyd umfaßt. Obgleich die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu Aldehyden bekannt ist, ist die Zugabe solcher Spezies zu razemischen oder chiralen Aminoaldehyden unter Bildung von Aminoepoxiden der Formel
  • neu. Die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu einem chiralen Aminoaldehyd mit geeigneten Aminoschutzgruppen ist höchst diastereoselektiv. Vorzugsweise wird das Chlormethyllithium oder Brommethyllithium in-situ erzeugt aus der Reaktion von Dihalomethan und n-Butyllithium. Akzeptable Methylenierungs-Halomethane umfassen Chloriodmethan, Bromchlormethan, Dibrommethan, Diiodmethan, Bromfluormethan. Die Sulfonatester des Additionsproduktes von beispielsweise Bromwasserstoff zu Formaldehyd ist ebenfalls ein Methylenierungsmittel. Tetrahydrofuran ist das bevorzugte Lösungsmittel, obgleich alternative Lösungsmittel wie Toluol, Dimethoxyethan, Ethylendichlorid, Methylenchlorid als reine Lösungsmittel oder als ein Gemisch verwendet werden können. Dipolare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF, N-Methylpyrrolidon sind geeignet als Lösungsmittel oder als Teil eines Lösungsmittelgemischs. Die Reaktion kann erfolgen unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon. Andere organometallische Reagenzien können verwendet werden anstelle von n- Butyllithium, wie Methyllithium, tert-Butyllithium, sec-Butyllithium, Phenyllithium, Phenylnatrium, Lithiumdiisopropylamid, Lithium bis(trimethylsilyl)amid, oder Amidbasen. Die Reaktion kann erfolgen bei Temperaturen von zwischen -80ºC bis 0ºC, jedoch vorzugsweise zwischen -80ºC bis -20ºC. Die am meisten bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen -40ºC und -15ºC. Die Reagenzien können einzeln zugesetzt werden, jedoch werden Mehrfachzugaben unter bestimmten Bedingungen bevorzugt. Der bevorzugte Druck der Reaktion ist Atmosphärendruck, jedoch ist ein positiver Druck wertvoll unter gewissen Umständen wie eine hochfeuchte Umgebung.
  • Alternative Methoden zur Umwandlung der Epoxide dieser Erfindung umfassen Substituierung von anderen zugegebenen Methylenierungsvorläuferspezies gefolgt durch ihre Behandlung mit Base unter Bildung des analogen Anions. Beispiele dieser Spezies umfassen Trimethylsulfoxoniumtosylat oder Triflat, Tetramethylammoniumhalogenid, Methyldiphenylsulfoxoniumhalogenid, worin das Halogenid Chlor, Brom oder Jod ist.
  • Die Umwandlung der Aldehyde dieser Erfindung in deren Epoxidderivate kann außerdem erfolgen in mehrfachen Stufen. Beispielsweise Zugabe des Anions von Thioanisol, hergestellt aus beispielsweise einem Butyl- oder Aryllithiumreagenz, zum geschützten Aminoaldehyd, Oxidation des dabei entstehenden geschützten Aminosulfidalkohols mit wohl bekannten Oxidationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, tert-Butylhypochlorit, Bleichmittel oder Natriumperiodat unter Bildung eines Sulfoxids. Die Alkylierung des Sulfoxids mit beispielsweise Methyliodid oder Bromid, Methyltosylat, Methylmesylat, Methyltriflat, Ethylbromid, Isopropylbromid, Benzylchlorid in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base. Wahlweise kann der geschützte Aminosulfidalkohol alkyliert werden mit beispielsweise den vorstehenden Alkylierungsmitteln, um Sulfoniumsalze zu ergeben, die anschließend umgewandelt werden in die vorstehenden Epoxide mit tert-Amin oder Mineralbasen.
  • Die gewünschten Epoxide bilden sich unter Anwendung der bevorzugtesten Bedingungen diastereoselektiv in Verhältnismengen von mindestens etwa einem 85 : 15 Verhältnis (S : R). Das Produkt kann durch Chromatographie gereinigt werden unter Bildung des diastereomer und enantiomer reinen Produktes, wird jedoch einfachererweise direkt verwendet ohne Reinigung, um HIV Protease Inhibitoren herzustellen.
  • Das Epoxid wird dann umgesetzt in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einer gleichen Menge oder vorzugsweise einem Überschuss an R³NH&sub2; unter Bildung des Aminoalkohols der Formel I
  • worin R³ vorstehende Bedeutung hat.
  • Die Reaktion kann erfolgen über einen weiten Temperaturbereich z. B. von 10ºC bis 100ºC jedoch wird vorzugsweise, jedoch nicht unbedingt durchgeführt bei einer Temperatur bei der das Lösungsmittel rückzufließen beginnt. Geeignete Lösungsmittelsysteme umfassen diejenigen, worin das Lösungsmittel ein Alkohol ist, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan und Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Gemische davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Isopropanol. Beispiele für Amine, die der Formel R³NH&sub2; entsprechen umfassen Benzylamin, Isobutylamin, n-Butylamin, Isopentylamin, Isoamylamin, Cyclohexylmethylamin, Cyclopentylmethylamin, Naphthylmethylamin. In einigen Fällen kann R³NH&sub2; als das Lösungsmittel verwendet werden wie Isobutylamin.
  • Wahlweise kann das geschützte Aminoaldehyd der Formel III ebenfalls umgesetzt werden mit einem Cyanidsalz wie Natriumcyanid oder Kaliumcyanid unter Bildung eines chiralen Cyanohydrins der Formel
  • Vorzugsweise wird ein Reaktionsverstärker verwendet wie Natriumbisulfit, um die Geschwindigkeit der Cyanohydrinbildung zu erhöhen. Wahlweise kann Trimethylsilylnitril verwendet werden, um ein Trimethylsilyloxycyano-Zwischenprodukt zu bilden, das leicht zum Cyanohydrin hydrolisiert werden kann.
  • Die Reaktion kann erfolgen bei Temperaturen von zwischen -5ºC und 5ºC, jedoch vorzugsweise zwischen 0ºC und 5ºC. Die gewünschten Cyanohydrine bilden sich bei Verwendung von Natriumcyanid und Natriumbisulfit, diastereoselektiv in Mengenverhältnissen von mindestens etwa einem 88 : 12 Verhältnis (S : R). Das Produkt kann durch Chromatographie gereinigt werden, um das diastereomer und enantiomer reine Produkt zu ergeben.
  • Die Cyanogruppe kann reduziert werden zum Amin der Formel V
  • Die Reduktion kann erfolgen unter Verwendung einer Vielzahl von Reduktionsmitteln wie Hydridtransfer, Metallreduktionen und katalytische Hydrierung, die alle in der Technik wohl bekannt sind. Beispiele von Hydridreagenzien mit und ohne Schwermetall(e) oder Schwermetallsalze als zusätzliche Reagenzien umfassen beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Lithium tri-tert- butoxyaluminiumhydrid, Lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid, Diboran (oder Boran), Boran/THF, Boran/Dimethylsulfid, Boran/Pyridin, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid/Kobaltsalze, Natriumborhydrid/Raney-Nickel, Natriumborhydrid/Essigsäure. Lösungsmittel für die Reaktion umfassen für die reaktiveren Hydride THF, Diethylether, Dimethoxyethan, Diglym, Toluol, Heptan, Cyclohexan, Methyl tert-butylether. Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische für Reduktionen unter Verwendung von Reagenzien wie Natriumborhydrid, zusätzlich zu den vorstehend aufgelisteten nicht protischen Lösungsmitteln können umfassen Ethanol, n-Butanol, tert-Butylalkohol, Ethylenglykol.
  • Metallreduktionen umfassen beispielsweise Natrium und Ethanol. Reaktionstemperaturen können schwanken zwischen Lösungsmittelrückfluss und -20ºC. Eine inerte Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon wird gewöhnlich bevorzugt, insbesondere wo die Möglichkeit von entflammbarem Gas oder Lösungsmittelproduktion/Evolution möglich ist. Die katalytische Hydrierung (Metallkatalysator plus Wasserstoffgas) kann erfolgen in den gleichen Lösungsmitteln wie vorstehend mit Metallen oder Metallsalzen wie Nickel, Palladiumchlorid, Platin, Rhodium, Platinoxid oder Palladium auf Kohle oder anderen in der Technik bekannten Katalysatoren. Diese Katalysatoren können außerdem modifiziert werden mit beispielsweise Phosphinliganden, Schwefel oder schwefelhaltigen Verbindungen oder Aminen wie Chinolin. Hydrierungen können erfolgen bei Atmosphärendruck oder bei erhöhten Drücken auf 1500 psi bei Temperaturen zwischen 0º bis 250ºC. Das am meisten bevorzugte Reaktionsmittel ist Diboran Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre und atmosphärischem Druck.
  • Das Amin der Formel V kann dann umgesetzt werden mit R³L, worin L eine Abspaltgruppe ist ausgewählt aus Halogen, Tosylat, Mesolat und dergleichen und R³ Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkylalkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl bedeutet. Wahlweise kann die primäre Aminogruppe der Formel V reduktiv alkyliert werden mit einem Aldehyd, um die R³ Gruppe einzuführen. Wenn beispielsweise R³ eine Isobutylgruppe ist, ergibt die Behandlung der Formel V mit Isobutyraldehyd unter reduktiven Aminierungsbedingungen die gewünschte Formel I. Auf ähnliche Weise, wenn R³ eine Isoamylgruppe ist, ergibt die Behandlung von Formel V mit Isovaleraldehyd unter reduktiven Aminierungsbedingungen die gewünschte Formel I. Andere Aldehyde können verwendet werden, um verschiedene R³ Gruppen einzuführen. Die reduktive Aminierung kann erfolgen unter Anwendung einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen, die in der Technik wohl bekannt sind. Beispielsweise kann die reduktive Aminierung der Formel V mit einem Aldehyd mit einem Reduktionsmittel erfolgen wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran. Wahlweise kann die reduktive Aminierung erfolgen unter Anwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder Platin, Palladium auf Kohle oder Platin auf Kohle oder verschiedenen anderen in der Technik bekannten Metallkatalysatoren in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol.
  • Wahlweise kann das Amin der Formel I hergestellt werden durch Reduktion der geschützten Aminosäure der Formel
  • (im Handel erhältlich von Nippon Kayaku, Japan) zum entsprechenden Alkohol der Formel
  • Die Reduktion kann erfolgen unter Verwendung einer Vielzahl von Reduktionsreagenzien und Bedingungen. Ein bevorzugtes Reduktionsreagenz ist Diboran Tetrahydrofuran. Der Alkohol wird dann umgewandelt in eine Abspaltgruppe (L') durch Tosylierung, Mesylierung oder Umwandlung in eine Halogengruppe wie Chlor oder Brom:
  • Schließlich wird die Abspaltgruppe (L') umgesetzt mit R³NH&sub2; wie vorstehend beschrieben unter Bildung von Aminoalkohol der Formel I. Wahlweise kann die Basenbehandlung des Alkohols in der Bildung des Aminoepoxids der Formel IV resultieren.
  • Die vorstehende Herstellung des Aminoalkohols der Formel I ist anwendbar auf Gemische aus optischen Isomeren als auch gespaltenen Verbindungen. Wenn ein bestimmtes optisches Isomer gewünscht wird, kann es ausgewählt werden durch die Wahl des Ausgangsmaterials, z. B. L- Phenylalanin, D-Phenylalanin, L-Phenylalaninol, D-Phenylalaninol, D-Hexahydrophenylalaninol oder die Auflösung kann erfolgen bei Zwischenstufen oder Endstufen. Chirale Hilfsmittel wie ein oder zwei Äquivalente Kampfersulfonsäure, Zitronensäure, Kampfersäure, 2-Methoxyphenylessigsäure können verwendet werden unter Bildung von Salzen, Estern oder Amiden der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Verbindungen oder Derivate können kristallisiert oder chromatographisch getrennt werden unter Verwendung von entweder einer chiralen oder achiralen Säule wie dem Fachmann wohl bekannt ist.
  • Ein weiterer Vorteil des vorliegenden Verfahrens besteht darin, dass die Materialien durch die vorstehenden Stufen getragen werden können ohne Reinigung der Zwischenprodukte. Wenn jedoch Reinigung gewünscht ist können die offenbarten Zwischenprodukte hergestellt und in einem reinen Zustand gelagert werden.
  • Die praktische und effiziente hier beschriebene Synthese ist erfolgreich gesteigert worden, um große Mengen an Zwischenprodukten herzustellen für die Herstellung von HIV Protease Inhibitoren. Sie bietet mehrere Vorteile für die Multikilogramm Herstellungen: (1) Sie benötigt keine Verwendung von gefährlichen Reagenzien wie Diazomethan, (2) sie benötigt keine Reinigung durch Chromatographie, (3) sie ist kurz und effizient, (4) sie verwendet preiswerte und leicht verfügbare handelsmäßige Reagenzien, (5) sie produziert enantiomer reine Alpha-Aminoepoxide. Insbesondere produziert das erfindungsgemäße Verfahren enantiomer reine Epoxide wie sie für die Herstellung von enantiomer reinem Zwischenprodukt zur weiteren Synthese von HIV Protease Inhibitoren erforderlich sind.
  • Die Aminoepoxide werden hergestellt unter Anwendung des folgenden Verfahrens wie in nachstehendem Schema II offenbart. Schema II
  • In Schema II wird eine Synthese für das Epoxid, chirales N, N,α-S-Tris(phenylmethyl)-2S- oxiranmethanamin gezeigt. Die Synthese geht aus vom L-Phenylalanin. Der Aldehyd wird in drei Stufen hergestellt vom L-Phenylalanin oder Phenylalaninol. Das L-Phenylalanin wird umgewandelt zum N,N-Dibenzylaminosäurebenzylester unter Verwendung von Benzylbromid unter wässrigen Bedingungen. Die Reduktion des Benzylesters erfolgt durch Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Toluol. Wahlweise kann Lithiumaluminiumhydrid verwendet werden. Anstelle von Reinigung durch Chromatographie wird das Produkt gereinigt durch eine Säureabschreckung (Salzsäure) der Reaktion, das Hydrochloridsalz wird abfiltriert als ein weißer Feststoff und dann durch eine Säure/Base-Extraktion freigesetzt. Nach einer Umkristallisierung wird chemisch und optisch reiner Alkohol erhalten. Wahlweise und vorzugsweise kann der Alkohol in einer Stufe in 88% Ausbeute erhalten werden durch die Benzylierung von L-Phenylalaninol unter Verwendung von Benzylbromid unter wässrigen Bedingungen. Die Oxidation des Alkohols vom Aldehyd wird außerdem modifiziert, um eine bequemere Arbeitsweise während der Mengensteigerung zu erlauben. Anstelle der Standard Swern Arbeitsweise, die Oxalylchlorid und DMSO in Methylenchlorid bei niedrigen Temperaturen verwendet (stark exotherme Reaktion), wurde Schwefeltrioxid-pyridin/DMSO verwendet (Parikh, J., Doering, W., J. Am. Chem. Soc., 89, Seite 5505, 1967), was bequem bei Raumtemperatur erfolgen kann unter Bildung von ausgezeichneten Ausbeuten des gewünschten Aldehyds mit hoher chemischer und enantiomerer Reinheit, der keine Reinigung benötigt.
  • Eine wichtige Reaktion umfasst die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zum Aldehyd. Obgleich die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu den Aldehyden vorstehend berichtet wurde, ist die Zugabe solcher Spezies zu chiralen α- Aminoaldehyden unter Bildung von chiralen Aminoepoxiden sicherlich neu. Nun wird Chlormethyllithium oder Brommethyllithium in situ erzeugt aus Chloriodmethan und (oder Bromchlormethan) oder Dibrommethan und n-Butyllithium bei einer Temperatur im Bereich von etwa -78ºC bis etwa -10ºC in THF in Gegenwart von Aldehyd. Es bildet sich das gewünschte Chlorhydrin oder Bromhydrin wie durch TLC Analysen nachgewiesen wurde. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur bildet sich das gewünschte Epoxid diastereoselektiv in einem 85 : 15 Verhältnis (S : R). Das Produkt kann gereinigt werden durch Chromatographie unter Bildung des diastereomer reinen Produktes als ein farbloses Öl, jedoch wird es bequemererweise direkt ohne Reinigung verwendet.
  • Schema III erläutert die Herstellung des Aminopropylharnstoffs (9) unter Verwendung eines gemischten geschützten Amins von Phenylalaninol, worin BOC t-Butoxycarbonyl und Bn Benzyl ist. Schema III
  • Schema IV erläutert eine alternative Herstellung des Aminoepoxids (5) unter Verwendung eines Schwefelylids. Schema IV
  • Der Aminopropylharnstoff (9) wurde außerdem hergestellt unter Anwendung des in nachstehendem Schema V beschriebenen Verfahren. Schema V
  • In Schema V wurde ein gemischtes geschütztes Amin von Phenylalaninal, worin BOC t- Butoxycarbonyl und Bn Benzyl ist, umgesetzt mit Kaliumcyanid unter Bildung des gewünschten stereoisomeren Cyanohydrin (12) in hoher Ausbeute. Zusätzlich zur Stereospezifität der Cyanohydrinreaktion besitzt dieses Verfahren den weiteren Vorteil einfacher und weniger kostspielig zu sein, da die Temperatur der Reaktion nicht unter -5ºC liegen muss.
  • Der Aminoharnstoff (9) wurde außerdem hergestellt unter Anwendung der in nachstehendem Schema VI beschriebenen Verfahren. Schema VI
  • Das Verfahren in Schema VI benötigt nur eine Schutzgruppe, BOC, für das Amin der Hydroxyaminosäure. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, dass es die gewünschte Stereochemie des Benzyls und der Hydroxygruppen aufweist, wie sie im Ausgangsmaterial vorliegen. Somit muss die Chiralität nicht eingeführt werden mit dem daraus resultierenden Materialverlust aufgrund der Herstellung von Diastereomeren.
    • BEISPIEL 1 β-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol METHODE 1: βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol aus der DIBAL Reduktion von N,N- Bis(phenylmethyl)-L-phenylalaninphenylmethylester. Stufe 1:
  • Eine Lösung von L-Phenylalanin (50,0 g, 0,302 Mol), Natriumhydroxid (24,2 g, 0,605 Mol) und Kaliumcarbonat (83,6 g, 0,605 Mol) in Wasser (500 ml) wurde erhitzt auf 97ºC. Benzylbromid (108,5 ml, 0,605 Mol) wurde dann langsam zugesetzt (Zugabezeit etwa 25 min.). Das Gemisch wurde bei 97ºC 30 Minuten lang gerührt unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und extrahiert mit Toluol (2 · 250 ml). Die kombinierten organischen Schichten wurden gewaschen mit Wasser und Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt zu einem Öl. Die Identität des Produktes wurde wie folgt bestätigt. Analytische TLC (10% Ethylacetat/Hexan, Silicagel) zeigte, dass der Hauptkomponent beim Rf Wert = 0,32 die gewünschte tribenzylierte Verbindung war, N,N-Bis(phenylmethyl)-L-phenylalaninphenylmethylester. Diese Verbindung kann gereinigt werden durch Säulenchromatographie (Silicagel, 15% Ethylacetat/Hexan). Gewöhnlich ist das Produkt rein genug, um direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden zu können. ¹H NMR Spektrum war in Übereinstimmung mit der veröffentlichten Literatur. ¹H NMR (CDCl&sub3;) ∂, 3,00 und 3,14 (ABX-System, 2H, JAB = 14,1 Hz, JAX = 7,3 Hz und JBX = 5,9 Hz), 3,54 und 3,92 (AB-System, 4H, JAB = 13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,11 und 5,23 (AB-System, 2H, JAB = 12,3 Hz), und 7,18 (m, 20 H). EIMS: m/z 434 (M - 1).
    • Stufe 2:
  • Der benzylierte Phenylalaninphenylmethylester (0,302 Mol) von der vorstehenden Reaktion wurde gelöst in Toluol (750 ml) und gekühlt auf -55ºC. Eine 1,5 M Lösung von DIBAL in Toluol (443,9 ml, 0,666 Mol) wurde zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur zwischen -55 bis -50ºC zu halten (Zugabezeit etwa 1 Stunde). Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt unter einer Stickstoffatmosphäre und dann abgeschreckt bei -55ºC durch die langsame Zugabe von Methanol (37 ml). Die kalte Lösung wurde dann in kalte (5ºC) 1,5 N HCl Lösung gegossen (1,8 l). Der ausgefallene Feststoff (etwa 138 g) wurde abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Das feste Material wurde in einem Gemisch aus Toluol (400 ml) und Wasser (100 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde abgekühlt auf 5ºC und behandelt mit 2,5 N NaOH (186 ml) und dann bei Raumtemperatur gerührt, bis der Feststoff gelöst war. Die Toluolschicht wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und gewaschen mit Wasser und Kochsalzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt zu einem Volumen von 75 ml (89 g). Ethylacetat (25 ml) und Hexan (25 ml) wurden dem Rückstand zugesetzt, worauf das gewünschte Alkoholprodukt zu kristallisieren begann. Nach 30 min. wurden weitere 50 ml Hexan zugesetzt, um weitere Kristallisation zu fördern. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Hexan gewaschen unter Bildung von 34,9 g eines ersten Ausbeuteproduktes. Eine zweite Ausbeute an Produkt (5,6 g) wurde isoliert durch nochmaliges Filtrieren der Mutterflüssigkeit. Die beiden Ausbeuten wurden kombiniert und umkristallisiert aus Ethylacetat (20 ml) und Hexan (30 ml) unter Bildung von 40 g βS-2- [Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol, 40% Ausbeute von L-Phenyialanin. Weitere 7 g (7%) des Produktes können erhalten werden aus der Umkristallisation der konzentrierten Mutterflüssigkeit. TLC des Produktes Rf = 0,23 (10% Ethylacetat/Hexan, Silicagel); ¹H NMR (CDCl&sub3;) ∂ 2,44 (m, 1H,), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 und 3,92 (AB-System, 4H, JAB = 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) und 7,23 (m, 15H); [α]D25 +42,4 (c 1,45, CH&sub2;Cl&sub2;); DSC 77,67ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;ON: C, 83,34; H, 7,60; N, 4,23. Gefunden: C, 83,43; H, 7,59; N, 4,22. HPLC an chiraler stationärer Phase: Cyclobond I SP Säule (250 · 4,6 mm I.D.), mobile Phase: Methanol/Triethylammoniumacetatpuffer pH 4,2 (58 : 42, V/V), Fließgeschwindigkeit 0,5 ml/min., Detektion mit Detektor bei 230 nm und einer Temperatur von 0ºC. Verweilzeit: 11,25 min., Verweilzeit des gewünschten Produktenantiomers: 12,5 min.
    • METHODE 2: Herstellung von βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol aus der N,N- Dibenzylierung von L-Phenylalaninol
  • L-Phenylalaninol (176,6 g, 1,168 Mol) wurde einer gerührten Lösung von Kaliumcarbonat (484,6 g, 3,506 Mol) in 710 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 65ºC erhitzt unter einer Stickstoffatmosphäre. Eine Lösung von Benzylbromid (400 g, 2,339 Mol) in 3A Ethanol (305 ml) wurde zugesetzt in einer Geschwindigkeit, dass die Temperatur zwischen 60 und 68ºC gehalten wurde. Die zweiphasische Lösung wurde gerührt bei 65ºC 55 min. fang und man ließ sie dann auf 10ºC abkühlen unter heftigem Rühren. Das ölige Produkt erstarrte zu kleinen Granulaten. Das Produkt wurde verdünnt mit 2,0 l Leitungswasser und 5 Minuten lang gerührt, um die organischen Nebenprodukte zu lösen. Das Produkt wurde isoliert durch Filtration unter vermindertem Druck und mit Wasser gewaschen bis zu einem pH von 7. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Nacht luftgetrocknet unter Bildung eines halb trockenen Feststoffes (407 g), der umkristallisiert wurde aus 1,1 l Ethylacetat/Heptan (1 : 10 Volumen). Das Produkt wurde isoliert durch Filtration (bei -8ºC), gewaschen mit 1,6 l kaltem (-10ºC) Ethylacetat/Heptan (1 : 10 Volumen) und luftgetrocknet unter Bildung von 339 g (88% Ausbeute) βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol, Schmelzpunkt = 71,5-73,0ºC. Weiteres Produkt Kann erhalten werden aus der Mutterflüssigkeit falls erforderlich. Die andere analytische Kennzeichnung war identisch mit der Verbindung, hergestellt wie in Methode 1 beschrieben.
    • BEISPIEL 2 αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd METHODE 1:
  • βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol (200 g, 0,604 Mol) wurde gelöst in Triethylamin (300 ml, 2,15 Mol). Das Gemisch wurde auf 12ºC gekühlt und eine Lösung eines Schwefeltrioxid/Pyridinkomplexes (380 g, 2,39 Mol) in DMSO (1,6 l) wurde zugesetzt mit einer Geschwindigkeit, um die Temperatur zwischen 8-17ºC zu halten (Zugabezeit etwa 1,0 Std.). Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden lang, wonach die Reaktion vollständig war durch TLC Analyse (33% Ethylacetat/Hexan, Silicagel). Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser gekühlt und abgeschreckt mit 1,61 kaltem Wasser (10- 15ºC) binnen 45 Minuten. Die dabei entstehende Lösung wurde extrahiert mit Ethylacetat (2,0 l), gewaschen mit 5% Zitronensäure (2,0 l) und Kochsalzlösung (2,2 l), getrocknet über MgSO&sub4; (280 g) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt auf einem Rotationsverdampfer bei 35-40ºC und dann getrocknet unter Vakuum unter Bildung von 198,8 g αS-[Bis-(phenylmethyl)amino]- benzolpropanaldehyd als ein blass gelbes Öl (99,9%). Das erhaltene Rohprodukt war rein genug, um direkt in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet zu werden. Die analytischen Daten der Verbindung stimmten überein mit der veröffentlichten Literatur. [α]D25 = -92,9º (c 1,87, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) ∂, 2,94 und 3,15 (ABX-System, 2H, JAB = 13,9 Hz, JAX = 7,3 Hu und JBX = 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, 7,1 Hz, 3,69 und 3,82 (AB-System, 4H, JAB = 13,7 Hz), 7,25 (m, 15H) und 9,72 (s, 1H); HRMS berechnet für (M + 1) C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;NO 330,450, gefunden: 330,1836. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;ON: C, 83,86; H, 7,04; N, 4,25. Gefunden: C, 83,64; H, 7,42; N, 4,19. HPLC an chiraler stationärer Phase: (S,S) Pirkle-Whelk-O 1 Säule (250 · 4,6 mm I.D.), mobile Phase: Hexan/Isopropanol (99,5 : 0,5, V/V), Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/min., Detektion mit UV Detektor bei 210 nm. Verweilzeit des gewünschten S-Isomer: 8,75 min., Verweilzeit des R-Enantiomer 10,62 min.
    • METHODE 2:
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (8,4 ml, 0,096 mol) in Dichlormethan (240 ml) wurde auf - 74ºC gekühlt. Eine Lösung von DMSO (12,0 ml, 0,155 Mol) in Dichlormethan (50 ml) wurde dann langsam zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur bei -74ºC zu halten (Zugabezeit etwa 1,25 Stunden). Das Gemisch wurde 5 min. lang gerührt, gefolgt durch Zugabe einer Lösung von βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol (0,074 Mol) in 100 ml Dichlormethan (Zugabezeit etwa 20 min., Temperatur -75ºC bis -68ºC). Die Lösung wurde gerührt bei -78ºC 35 Minuten lang unter einer Stickstoffatmosphäre. Triethylamin (41,2 ml, 0,295 Mol) wurde dann binnen 10 min. zugesetzt (Temperatur -78º bis -68ºC) worauf das Ammoniumsalz ausfiel. Das kalte Gemisch wurde 30 min. lang gerührt und dann wurde Wasser (225 ml) zugesetzt. Die Dichlormethanschicht wurde von der wässrigen Phase abgetrennt und gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde verdünnt mit Ethylacetat und Hexan und dann filtriert, um weiter das Ammoniumsalz zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt unter Bildung von αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd. Der Aldehyd wurde zur nächsten Stufe getragen ohne weitere Reinigung.
    • METHODE 3:
  • Einem Gemisch aus 1,0 g (3,0 mMol) βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol 0,531 g (4,53 mMol), N-Methylmorpholin, 2,27 g Molekuralsiebe (4A) und 9,1 ml Acetonitril wurden 53 mg (0,15 mMol) Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde suspendiert in 15 ml Ethylacetat, filtriert durch ein Polster aus Silicagel. Das Filtrat wurde eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung eines Produktes, enthaltend etwa 50% αS-2- [Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd als ein blass gelbes Öl.
    • METHODE 4:
  • Einer Lösung von 1,0 g (3,02 mMol) βS-2-[bis(Phenylmethyl)amino]benzolpropanol in 9,0 ml Toluol wurden 4,69 mg (0,03 mMol) 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal (TEMPO), 0,32 g (3,11 mMol) Natriumbromid, 9,0 ml Ethylacetat und 1,5 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und eine wässrige Lösung von 2,87 ml 5% Haushaltsbleichmittel, enthaltend 0,735 g (8,75 mMol) Natriumbicarbonat und 8,53 ml Wasser wurden langsam binnen 25 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt bei 0ºC 60 Minuten lang. Zwei weitere Zugaben (jeweils 1,44 ml) des Bleichmittels wurden zugesetzt, gefolgt durch 10 Minuten langes Rühren. Man ließ das Zwei-Phasen-Gemisch sich trennen. Die wässrige Schicht wurde zweimal extrahiert mit 20 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit 4,0 ml einer Lösung enthaltend 25 mg Kaliumiodid und Wasser (4,0 ml), 20 ml 10% wässrige Natriumthiosulfatlösung und dann Kochsalzlösung. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,34 g eines rohen Öles, enthaltend eine geringe Menge des gewünschten Produktaldehyds, αS-[Bis(phenylmethyl)amino]- benzolpropanaldehyd.
    • METHODE 5:
  • Man verfuhr nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 (Methode 1) beschrieben, außer dass 3,0 Äquivalente Schwefeltrioxidpyridinkomplex verwendet wurden, wobei αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd in vergleichbaren Ausbeuten isoliert wurde.
    • BEISPIEL 3 N,N,αS-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin METHODE 1:
  • Eine Lösung von &alpha;S-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd (191,7 g, 0,58 Mol) und Chloriodmethan (56,4 ml, 0,77 Mol) in Tetrahydrofuran (1,8 l) wurde gekühlt auf -30 bis -35ºC (kältere Temperaturen als -70ºC funktionierten ebenso gut, jedoch sind wärmere Temperaturen leichter erreichbar beim Arbeiten im großen Maßstab) in einem nicht rostenden Stahlreaktor unter einer Stickstoffatmosphäre. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 365 ml, 0,58 Mol) wurde dann bei einer Geschwindigkeit zugesetzt, die die Temperatur unter -25&sup0;C hielt. Nach Zugabe wurde das Gemisch bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang gerührt. Weitere Zugaben von Reagenzien erfolgten auf folgende Weise: (1) Zusätzliches Chloriodmethan (17 ml) wurde zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (100 ml) bei < -25ºC. Nach Zugabe wurde das Gemisch bei - 30 bis -35ºC 10 Minuten lang gerührt. Dies wurde einmal wiederholt. (2) Zusätzliches Chloriodmethan (8,5 ml, 0,11 Mol) wurde zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (55 ml, 0,088 Mol) bei < -25ºC. Nach Zugabe wurde das Gemisch bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang gerührt. Dies wurde fünf mal wiederholt. (3) Zusätzliches Chloriodmethan (8,5 ml, 0,11 Mol) wurde zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (37 ml, 0,059 Mol) bei < -25ºC. Nach Zugabe wurde das Gemisch bei - 30 bis -35ºC 10 Minuten lang gerührt. Dieses wurde einmal wiederholt. Die äußere Kühlung wurde gestoppt und das Gemisch auf Umgebungstemperatur binnen 4 bis 16 Stunden lang erwärmt, bis TLC (Silicagel, 20% Ethylacetat/Hexan) anzeigte, dass die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10ºC gekühlt und abgeschreckt mit 1452 g 16% Ammoniumchloridlösung (hergestellt durch Lösen von 232 g Ammoniumchlorid in 1220 ml Wasser), wobei die Temperatur unter 23ºC gehalten würde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und die organische und wässrige Schicht wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde extrahiert mit Ethylacetat (2 · 500 ml). Die Ethylacetatschicht wurde vereinigt mit der Tetrahydrofuranschicht. Die vereinigte Lösung wurde getrocknet über Magnesiumsulfat (220 g), filtriert und eingeengt auf einem Rotationsverdampfer bei 65ºC. Der braune ölige Rückstand wurde getrocknet bei 70ºC im Vakuum (0,8 bar) 1 Stunde fang unter Bildung von 222,8 g des Rohmaterials. (Das Rohproduktgewicht betrug > 100%. Aufgrund der relativen Instabilität des Produktes an Silicagel wird das Rohprodukt gewöhnlich direkt in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet). Das diastereomere Verhältnis des rohen Gemischs wurde bestimmt durch Protonen NMR: (2S)/(2R): 86 : 14. Das geringere und das überwiegende Epoxiddiastereomer wurden gekennzeichnet in diesem Gemisch durch TLC Analyse (Silicagel, 10% Ethylacetat/Hexan), Rf = 0,29 bzw. 0,32. Eine Analysenprobe von jedem der Diastereomeren wurde erhalten durch Reinigung an Silicagelchromatographie (3% Ethylacetat/Hexan) und wie folgt gekennzeichnet:
    • N,N,&alpha;S-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin
  • ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) &part; 2,49 und 2,51 (AB-System, 1H JAB = 2,82), 2,76 und 2,77 (AB-System, 1H, JAB = 4,03), 2,83 (m, 2H), 2,99 und 3,03 (AB-System, 1H, JAB = 10,1 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,73 und 3,84 (AB-System, 4H, JAB = 14,00), 7,21 (m, 15H); ¹³C NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) &part; 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32,54,23, 52,13, 45,99, 33,76; HRMS berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;NO (M + 1) 344,477, gefunden 344,2003.
    • N,N,&alpha;S-Tris(phenylmethyl)-2R-oxiranmethanamin
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) 82,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (AB-System, 4H), 7,25 (m, 15H). HPLC an chiraler stationärer Phase: Pirkle-Whelk-O 1 Säule (250 · 4,6 mm I.D.), mobile Phase: Hexan/Isopropanol (99,5 : 0,5, V/V), Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/min, Detektion mit UV Detektor bei 210 nm. Verweilzeit von (8): 9,38 min., Verweilzeit von Enantiomer von (4): 13,75 min.
    • METHODE 2:
  • Eine Lösung des rohen Aldehyds 0,074 Mol und Chloriodmethan (7,0 ml, 0,096 Mol) in Tetrahydrofuran (285 ml) wurde auf -78ºC gekühlt unter einer Stickstoffatmosphäre. Eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (25 ml, 0,040 Mol) wurde dann zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur bei -75ºC zu halten (Zugabezeit etwa 15 Min.). Nach der ersten Zugabe wurde weiteres Chloriodmethan (1,6 ml, 0,022 Mol) noch mal zugesetzt, gefolgt von n-Butyllithium (23 ml, 0,037 Mol), wobei die Temperatur bei -75ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 15 min. lang gerührt. Jedes der Reagenzien, Chloriodmethan (0,70 ml, 0,010 Mol) und n- Butyllithium (5 ml, 0,008 Mol) wurden vier weitere male binnen 45 min. bei -75ºC zugesetzt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und die Lösung auf 22ºC binnen 1,5 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde in 300 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Tetrahydrofuranschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde extrahiert mit Ethylacetat (1 · 300 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines braunen Öles (27,4 g). Das Produkt konnte in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet werden. Das gewünschte Diastereomer kann gereinigt werden durch Umkristallisierung in einer nachfolgenden Stufe. Das Produkt könnte ebenfalls durch Chromatographie gereinigt werden.
    • METHODE 3:
  • Eine Lösung von &alpha;S-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd (178,84 g, 0,54 Mol) und Bromchlormethan (46 ml, 0,71 Mol) in Tetrahydrofuran (1,8 l) wurde gekühlt auf -30 bis -35ºC (kältere Temperaturen wie -70ºC funktionierten ebenfalls gut, jedoch sind wärmere Temperaturen leichter erzielbar bei Arbeitsweisen im großen Maßstab) in einem nicht rostenden Stahlreaktor unter einer Stickstoffatmosphäre. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 340 ml, 0,54 Mol) wurde dann zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, dass die Temperatur unter -25ºC behalten wurde. Nach Zugabe wurde das Gemisch gerührt bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang. Mehrere Zunaben von Reagenzien erfolgten auf folgende Weise: (1) zusätzliches Bromchlormethan (14 ml) wurde zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (102 ml) bei < -25ºC. Nach Zugabe wurde das Gemisch bei - 30 bis -35ºC 10 Minuten lang gerührt. Dieses wurde einmal wiederholt. (2) Zusätzliches Bromchlormethan (7 ml, 0,11 Mol) wurde zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (51 ml, 0,082 Mol) bei < -25ºC. Nach Zugabe wurde das Gemisch bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang gerührt. Dieses wurde 5 mal wiederholt. (3) Zusätzliches Bromchlormethan (7 ml, 0,11 Mol) wurde zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (51 ml, 0,082 Mol) bei < -25ºC. Nach Zugabe wurde das Gemisch gerührt bei - 30 bis -35ºC 10 Minuten lang. Dies wurde einmal wiederholt. Die äußere Kühlung wurde gestoppt und das Gemisch auf Umgebungstemperatur binnen 4 bis 16 Stunden lang erwärmt bis TLC (Silicagel, 20% Ethylacetat/Hexan) anzeigte, dass die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10ºC gekühlt und abgeschreckt mit 1452 g 16% Ammoniumchloridlösung (hergestellt durch Lösen von 232 g Ammoniumchlorid in 1220 ml Wasser), wobei die Temperatur unter 23ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und die organische und die wässrige Phase wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde extrahiert mit Ethylacetat (2 · 500 ml). Die Ethylacetatschicht wurde vereinigt mit der Tetrahydrofuranschicht. Die vereinigte Lösung wurde getrocknet über Magnesiumsulfat (220 g), filtriert und eingeengt auf einem Rotationsverdampfer bei 65ºC. Der braune ölige Rückstand wurde getrocknet bei 70ºC im Vakuum (0,8 bar) 1 Stunde lang unter Bildung 222,8 g des Rohmaterials.
    • METHODE 4:
  • Man verfuhr nach den gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 (Methode 3) beschrieben, außer dass die Reaktionstemperaturen bei -20ºC lagen. Das dabei entstehende N,N,&alpha;S- Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin war ein diastereomeres Gemisch von geringerer Reinheit als das von Methode 3.
    • METHODE 5:
  • Man verfuhr nach den gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 (Methode 3) beschrieben, außer dass die Reaktionstemperaturen bei -70 bis -78ºC lagen. Das dabei entstehende N,N,&alpha;S- Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin war ein diastereomeres Gemisch, das direkt in der anschließenden Stufe ohne Reinigung verwendet wurde.
    • METHODE 6:
  • Man verfuhr nach den gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 (Methode 3) beschrieben, außer dass eine kontinuierliche Zugabe von Bromchlormethan und n-Butyllithium angewandt wurde bei - 30 bis -35ºC. Nach der Reaktion und der Aufarbeitung wie in Beispiel 3 (Methode 3) beschrieben, wurde das gewünschte N,N,&alpha;S-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin isoliert in vergleichbaren Ausbeuten und Reinheiten.
    • METHODE 7:
  • Man verfuhr nach den gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 (Methode 2) beschrieben, außer dass Dibrommethan verwendet wurde anstelle von Chloriodmethan. Nach der Reaktion und den Aufarbeitungen wie beschrieben in Beispiel 3 (Methode 2) wurde das gewünschte N,N,&alpha;S- Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin isoliert.
    • BEISPIEL 4 N-(3(S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin
  • Einer Lösung des rohen N,N-Dibenzyl-3(S)-amino-1,2(S)-epoxy-4-phenytbutans (388,5 g, 1,13 Mol) in Isopropanol (2,7 l) (oder Ethylacetat) wurde Isobutylamin (1,7 kg, 23,1 Mol) binnen 2 min. zugesetzt. Die Temperatur stieg von 25ºC auf 30ºC. Die Lösung wurde erhitzt auf 82ºC und bei dieser Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die warme Lösung wurde eingeengt unter vermindertem Druck bei 65ºC. Der braune ölige Rückstand wurde in einen 3 l Kolben getan und im Vakuum getrocknet (0,8 mm Hg) 16 Stunden lang unter Bildung von 450 g 3S-[N,N- Bis(phenylmethyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol als ein rohes Öl.
  • Eine Analysenprobe des gewünschten Hauptdiastereomerproduktes wurde erhalten durch Reinigung einer kleinen Probe des Rohproduktes durch Silicagelchromatographie (40% Ethylacetat/Hexan). TLC Analyse: Silicagel, 40% Ethylacetat/Hexan; Rf = 0,28; HPLC Analyse: Ultrasphären ODS Säule, 25% Triethylamino-/Phosphatpuffer pH 3-Acetonitril, Fließgeschwindigkeit 1 ml/min, UV Detektor; Verweilzeit 7,49 min.; HRMS berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub2;O (M + 1) 417,616, gefunden 417,2887. Eine Analysenprobe des geringeren diastereomeren Produktes, 3S-[N,N- Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2S-ol wurde ebenfalls erhalten durch Reinigung einer kleinen Probe des Rohproduktes durch Silicagelchromatographie (40% Ethylacetat/Hexan).
    • BEISPIEL 5 N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylaminoxalsäuresalz
  • Einer Lösung von Oxalsäure (8,08 g, 89,72 mMol) in Methanol (76 ml) wurde eine Lösung von rohem 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2(R)-ol (39,68 g, welches etwa 25,44 g (61,06 mMol) 3(S), 2(R) Isomer enthält und 4,49 g (10,78 mMol) 3(S),2(S) Isomer) in Ethylacetat (90 ml) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde isoliert durch Filtration, gewaschen mit Ethylacetat (2 · 20 ml) und im Vakuum etwa 1 Stunde lang getrocknet unter Bildung von 21,86 g (70,7% Isomergewinnung) 97% diastereomer reinem Salz (bezogen auf HPLC Peakbereiche). HPLC Analyse: Vydec-Peptid/Protein C18 Säule, UV Detektor 254 nm, Fließgeschwindigkeit 2 ml/min., Gradient {A = 0,05% Trifluoressigsäure in Wasser, B = 0,05% Trifluoressigsäure in Acetonitril, 0 min. 75% A/25% B, 30 min. 10% A/90% B, 35 min. 10% A/90% B, 37 min. 75% A/25% B}; Verweilzeit 10,68 min. (3(S),2(R) Isomer) und 9,73 min. (3(S),2(S) Isomer). Schmelzpunkt = 174,99ºC; Mikroanalyse: Berechnet: C 71,05%, H 7,50%, N 5,53%; Gefunden: C 71,71%, H 7,75%, N 5,39%.
  • Wahlweise wurde Oxalsäuredihydrat (119 g, 0,94 Mol) zugesetzt zu einem 5000 ml Rundkolben, der ausgestattet war mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter. Methanol (1000 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch gerührt, bis die Auflösung vollständig war. Eine Lösung von rohem 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4- phenylbutan-2(R)-ol in Ethylacetat (1800 ml, 0,212 g Aminoalkoholisomere/ml, 0,9160 Mol) wurde binnen zwanzig Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang gerührt und das Feststoffprodukt wurde isoliert durch Zentrifugierung in sechs Portionen bei 400G. Jede Portion wurde gewaschen mit 125 ml Ethylacetat. Das Salz wurde dann gesammelt und über Nacht getrocknet bei einem torr unter Bildung von 336,3 g des Produktes (71% bezogen auf den Gesamtaminoalkohol). HPLC/MS (Elektrospray) stimmte überein mit dem gewünschten Produkt (m/z 417 [M+H]&spplus;).
  • Wahlweise wurde rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4- phenylbutan-2(R)-ol (5 g) gelöst in Methyl-tert-butylether (MTBE) (10 ml) und Oxalsäure (1 g) in Methanol (4 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Der dabei entstehende Feststoff wurde filtriert, gewaschen mit kaltem MTBE und getrocknet unter Bildung von 2,1 g eines weißen Feststoffes, der etwa 98,9% diastereomer rein war (bezogen auf HPC Peakbereiche).
    • BEISPIEL 6 N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyibutyl]-N-isobutylamin Essigsäuresalz
  • Zu einer Lösung von rohem 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4- phenylbutan-2(R)-ol in Methyl-tert-butylether (MTBE) (45 ml, 1,1 g Aminoalkoholisomeren/ml) wurde Essigsäure (6,9 ml) tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Bildung eines braunen Öles etwa 85% diastereomer reines Produkt (bezogen auf HPLC Peakbereiche). Das braune Öl wurde wie folgt kristallisiert: 0,2 g des Öles wurden gelöst im ersten Lösungsmittel unter Erhitzen unter Erzielung einer klaren Lösung, das zweite Lösungsmittel wurde zugesetzt bis die Lösung trübe wurde, das Gemisch wurde nochmals erhitzt bis zur Klarheit, mit etwa 99% diastereomer reinem Produkt geimpft, auf Raumtemperatur gekühlt und dann über Nacht in einem Kühlschrank gelagert. Die Kristalle wurden filtriert, gewaschen mit dem zweiten Lösungsmittel und getrocknet. Die diastereomere Reinheit der Kristalle wurde berechnet aus den HPLC Peakbereichen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1
  • Wahlweise wurde rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4- phenylbutan-2(R)-ol (50,0g, welches etwa 30,06 g (76,95 mMol) 3(S),2(R) Isomer und etwa 5,66 g (13,58 mMol) 3(S),2(S) Isomer enthielt) gelöst in Methyl-tert-butylether (45,0 ml). Dieser Lösung wurde Essigsäure zugesetzt (6,90 ml, 120,6 mMol) binnen etwa 10 min. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde gereinigt durch Umkristallisation aus Methyl-tert-butylether (32 ml) und Heptan (320 ml). Der Feststoff wurde isoliert durch Filtration, gewaschen mit kaltem Heptan und im Vakuum etwa 1 Stunde getrocknet unter Bildung von 21,34 g (58,2% Isomergewinnung) von 96% diastereomer reinem Monoessigsäuresalz (bezogen auf HPLC Peakbereiche). Schmelzpunkt = 105 -106ºC; Mikroanalyse: Berechnet: C 75,53%, H 8,39%, N 5,87%; Gefunden: C 75,05%, H 8,75%, N 5,71%.
    • BEISPIEL 7 N-(3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin L-Weinsäuresalz
  • Rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyi)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2(R)-ol (10,48 g, welches etwa 6,72 g (16,13 mMol) 3(S),2(R) Isomer und etwa 1,19 g (2,85 mMol) 3(S),2(S) Isomer enthielt) wurde gelöst in Tetrahydrofuran (10,0 ml). Dieser Lösung wurde eine Lösung von L-Weinsäure (2,85 g, 19 mMol) in Methanol (5,0 ml) binnen etwa 5 min. zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 10 min. lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Methyl-tert-butylether (20,0 ml) wurde dem öligen Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt. Der Feststoff wurde isoliert durch Filtration unter Bildung von 7,50 g des rohen Salzes. Das rohe Salz wurde gereinigt durch Umkristallisation aus Ethylacetat und Heptan bei Raumtemperatur unter Bildung von 4,13 g (45,2% Isomergewinnung) von 95% diastereomer reinem L-Weinsäuresalz (bezogen auf HPLC Peakbereiche). Mikroanalyse: Berechnet: C 67,76%, H 7,41%, N 4,94%; Gefunden: C 70,06%, H 7,47%, N 5,07%.
    • BEISPIEL 8 N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin Dichlor wasserstoffsäuresalz
  • Rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2(R)-ol (10,0 g, welches etwa 6,41 g (15,39 mMol) 3(S),2(R) Isomer und etwa 1,13 g (2,72 mMol) 3(S),2(S) Isomer enthielt) wurde gelöst in Tetrahydrofuran (20,0 ml). Dieser Lösung wurde Salzsäure zugesetzt (20 ml, 6,0 N) binnen etwa 5 min. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Ethanol bei 0ºC unter Bildung von 3,20 g (42,7% Isomergewinnung) von 98% diastereomer reinem Dichlorwasserstoffsäuresalz (bezogen auf HPLC Peakbereiche). Mikroanalyse: Berechnet: C 68,64%, H 7,76%, N 5,72%; Gefunden: C 68,79%, H 8,07%, N 5,55%.
    • BEISPIEL 9 N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2-(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin Toluolsulfon säuresalz
  • Rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2(R)-ol (5,0 g, welches etwa 3,18 g (7,63 mMol) 3(S),2(R) Isomer und etwa 0,56 g (1,35 mMol) 3(S),2(S) Isomer enthielt), wurde gelöst in Methyl-tert-butylether (10,0 ml). Dieser Lösung wurde eine Lösung von Toluolsulfonsäure (2,28 g, 12 mMol) in Methyl-tert-butylether (2,0 ml) und Methanol (2,0 ml) binnen etwa 5 min. zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden lang gerührt und eingeengt unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Methyltert-butylether und Heptan bei 0ºC, filtriert, gewaschen mit kaltem Heptan und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 1,85 g (40,0% Isomergewinnung) von 977% diastereomer reinem Monotoluolsulfonsäuresalz (bezogen auf HPLC Peakbereiche).
    • BEISPIEL 10 N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin Methansulfon säuresalz
  • Rohes 3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2(R)-ol (10,68 g, welches etwa 6,85 g (16,44 mMol) 3(S),2(R) Isomer und etwa 1,21 g (2,90 mMol) 3(S),2(S) Isomer enthält, wurde gelöst in Tetrahydrofuran (10,0 ml). Dieser Lösung wurde Methansulfonsäure zugesetzt (1,25 ml, 19,26 mMol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 2 Stunden lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde umkristallisiert aus Methanol und Wasser bei 0ºC, filtriert, gewaschen mit kaltem Methanol/Wasser (1 : 4) und im Vakuum getrocknet unter Bildung von 2,40 g (28,5% Isomerausbeute) von 98% diastereomer reinem Monomethansulfonsäuresalz (bezogen auf HPLC Peakbereiche).
    • BEISPIEL 11 3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(3-methylbutyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Man verfuhr nach Beispiel 4 unter Verwendung von Isoamylamin anstelle von Isobutylamin zur Herstellung von 3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(3-methylbutyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol und 3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(3-methylbutyl)amino-4-phenylbutan-2S-ol in vergleichbaren Ausbeuten zu denen des Beispiels 4. Das rohe Amin wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
    • BEISPIEL 12 N-(3S-(N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2- methylpropyl)harnstoff
  • Eine Lösung des rohen 3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4- phenylbutan-2R-ol (446,0 g, 1,1 Mol) aus Beispiel 4 in Tetrahydrofuran (6 l) (oder Ethylacetat) wurde auf 8ºC gekühlt. T-Butylisocyanat (109,5 g, 1,1 Mol) wurde dann der Lösung des Amins zugesetzt aus einem Zugabetrichter bei einer Geschwindigkeit, dass die Temperatur zwischen 10 und 12ºC gehalten wurde (Zugabezeit betrug etwa 10 min.). Die externe Kühlung wurde gestoppt und die Reaktion auf 18ºC nach 30 min. erwärmt. Die Lösung wurde direkt vom Reaktor in einen Rotationsverdampferkolben getan (10 l) durch ein Teflonrohr unter Anwendung von Vakuum und dann eingeengt. Der Kolben wurde erhitzt in einem 50ºC Wasserbad während der 2 Stunden, die für die Destillation des Lösungsmittels erforderlich waren. Der braune Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst (3 l), gewaschen mit 5% wässriger Zitronensäurelösung (1 · 1,2 l), Wasser (2 · 500 ml), Kochsalzlösung (1 · 400 ml), getrocknet über Magnesiumsulfat (200 g) und filtriert. Das Volumen der Produktlösung wurde reduziert auf 671 ml binnen 2 Stunden auf einem Rotationsverdampfer bei 50ºC. Das Konzentrat wurde gerührt und verdünnt mit 1,6 I Hexan. Das Gemisch wurde auf 12ºC gekühlt und 15 Stunden lang gerührt. Die Produktkristalle wurden isoliert durch Filtration, gewaschen mit 10% Ethylacetat/Hexan (1 · 500 ml), Hexan (1 · 200 ml) und im Vakuum getrocknet (1 mm) bei 50ºC 1 Stunde lang unter Bildung von 248 g N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2R- hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff. Die Mutterflüssigkeit und die Waschflüssigkeiten wurden kombiniert und eingeengt auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 270 g eines braunen Öles. Dieses Material wurde gelöst in Ethylacetat ((140 ml) bei 50ºC und verdünnt mit Hexan (280 ml) und geimpft mit Kristallen des Produktes der ersten Ausbeute (20 mg). Das Gemisch wurde gekühlt in einem Eisbad und 1 Stunde lang gerührt. Der Feststoff wurde isoliert durch Filtration, gewaschen mit 10% Ethylacetat/Hexan (1 · 200 ml) und im Vakuum getrocknet (2 mm) bei 50ºC 1 Stunde lang unter Bildung von 55,7 g von 11 als zweite Ausbeute (49% Gesamtausbeute). Schmelzpunkt 126ºC; [&alpha;]D25 = -59º (c = 1,0, CH2Cl2), TLC: Rf 0,31 (Silicagel, 25% Ethylacetat/Hexan).
  • Eine Analysenprobe des geringeren Diastereomers, N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]- 2S-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff wurde isoliert durch Silicagelchromatographie (10 bis 15% Ethylacetat/Hexan) in einem früheren Versuch und gekennzeichnet.
    • BEISPIEL 13 N-[3S-(N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3- methylbutyl)harnstoff
  • Das Rohprodukt von Beispiel 11 wurde umgesetzt mit t-Butylisocyanat gemäß der Methode von Beispiel 12 zur Herstellung von N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]- N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3-methylbutyl)harnstoff und N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2Shydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3-methylbutyl)harnstoff in vergleichbaren Ausbeuten zu derjenigen des Beispiels 12.
    • BEISPIEL 14 N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2- methylpropyl)harnstoff (125,77 g, 0,244 Mol) aus Beispiel 12 wurde gelöst in Ethanol (1,5 l) (oder Methanol) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (18,87 g) (oder 4% Palladium auf Kohle) wurden der Lösung unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 60 psi etwa 8 Stunden lang. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingeengt unter Bildung von 85 g N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4- phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff als ein farbloses Öl.
    • BEISPIEL 15 N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3-methylbutyl)harnstoff
  • N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl)-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3- methylbutyl)harnstoff von Beispiel 13 wurde hydriert gemäß der Methode von Beispiel 14 zur Herstellung von N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3-methylbutyl)- harnstoff in vergleichbaren Ausbeuten zu Beispiel 14.
    • BEISPIEL 16 N-Benzyl-L-phenylalaninol METHODE 1:
  • L-Phenylalaninol (89,51 g, 0,592 Mol) wurde gelöst in 375 ml Methanol unter inerter Atmosphäre, 35,52 g (0,592 Mol) Eisessig und 50 ml Methanol wurden zugesetzt gefolgt durch eine Lösung von 62,83 g (0,592 Mol) Benzaldehyd in 100 ml Methanol. Das Gemisch wurde gekühlt auf etwa 15ºC und eine Lösung von 134,6 g (2,14 Mol) Natriumcyanoborhydrid in 700 ml Methanol wurden zugesetzt binnen etwa 40 Minuten, wobei die Temperatur zwischen 15ºC und 25ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt unter vermindertem Druck und aufgeteilt zwischen 1 l 2M Ammoniumhydroxidlösung und 2 l Ether. Die Etherschicht wurde gewaschen mit 1 l 1M Ammoniumhydroxidlösung, zweimal mit 500 ml Wasser, 500 ml Kochsalzlösung und getrocknet über Magnesiumsulfat 1 Stunde lang. Die Etherschicht wurde filtriert, eingeengt unter vermindertem Druck und das rohe Feststoffprodukt wurde umkristallisiert aus 110 ml Ethylacetat und 1,3 l Hexan unter Bildung von 115 g (81% Ausbeute) N-Benzyl-L-phenylalaninol als ein weißer Feststoff.
    • METHODE 2:
  • L-Phenylalaninol (5 g, 33 mMol) und 3,59 g (33,83 mMol) Benzaldehyd wurden gelöst in 55 ml 3A Ethanol unter inerter Atmosphäre in einem Parr Schüttler und das Gemisch wurde auf 60ºC 2,7 Stunden lang erwärmt. Das Gemisch wurde auf etwa 25ºC gekühlt und 0,99 g 5% Platin auf Kohle wurden zugesetzt und das Gemisch bei 60 psi Wasserstoff und 40ºC 10 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck und das rohe Feststoffprodukt wurde umkristallisiert aus 150 ml Heptan unter Bildung von 3,83 g (48% Ausbeute) N-Benzyl-L-phenylalaninol als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 17 N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninol
  • N-Benzyl-L-phenylalaninol (2,9 g, 12 mMol) von Beispiel 16 wurde gelöst in 3 ml Triethylamin und 27 ml Methanol und 5,25 g (24,1 mMol) Di-tert-butyldicarbonat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 60ºC 35 Minuten lang erwärmt und eingeengt unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde gelöst in 150 ml Ethylacetat und zweimal gewaschen mit 10 ml kalter (0 bis 5ºC), verdünnter Salzsäure (pH 2,5 bis 3), 15 ml Wasser, 10 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck. Das rohe Produktöl wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat: Hexan, 12 : 3 als Eluierungsmittel) unter Bildung von 3,98 g (97% Ausbeute) eins farblosen Öles.
    • BEISPIEL 18 N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal METHODE 1:
  • Einer Lösung von 0,32 g (0,94 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninol von Beispiel 17 in 2,8 ml Toluol wurden 2,4 mg (0,015 mMol) 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal (TEMPO), 0,1 g (0,97 mMol) Natriumbromid, 2,8 ml Ethylacetat und 0,34 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und eine wässrige Lösung von 4,2 ml 5% Haushaltsbleichmittel, enthaltend 0,23 g (3,0 ml, 2,738 mMol) Natriumbicarbonat wurden langsam binnen 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 10 Minuten lang gerührt. Drei weitere Zugaben (jeweils 0,4 ml) des Bleichmittels wurden zugesetzt, gefolgt durch 10 Minuten langes Rühren nach jeder Zugabe, um das gesamte genannte Material zu verbrauchen. Man ließ das Zwei- Phasen-Gemisch sich trennen. Die wässrige Schicht wurde zweimal extrahiert mit 8 ml Toluol. Die kombinierte organische Schicht wurde gewaschen mit 1,25 ml einer Lösung, enthaltend 0,075 g Kaliumiodid, Natriumbisulfat (0,125 g) und Wasser (1,1 ml), 1,25 ml 10% wässrige Natriumthiosulfatlösung, 1,25 ml eines Phosphatpuffers pH 7 und 1,5 ml Kochsalzlösung. Die organische Lösung wurde getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 0,32 g (100% Ausbeute) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L- phenylalaninal.
    • METHODE 2:
  • Einer Lösung von 2,38 g (6,98 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninol von Beispiel 17 in 3,8 ml (27,2 mMol) Triethylamin bei 10ºC wurde eine Lösung von 4,33 g (27,2 mMol) Schwefeltrioxidpyridinkomplex in 17 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Wasser (16 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen mit 20 ml 5% Zitronensäure, 20 ml Wasser, 20 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 2,37 g (100% Ausbeute) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal.
    • BEISPIEL 19 N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyt)-2S-oxiranmethanamin METHODE 1:
  • Eine Lösung von 2,5 g (7,37 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal von Beispiel 18 und 0,72 ml Chloriodmethan in 35 ml THF wurde auf -78ºC gekühlt. 4,64 ml einer Lösung von n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 7,42 mMol) wurde langsam zugesetzt, wobei die Temperatur unter -70ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt zwischen - 70 und -75ºC. Zwei weitere Portionen von 0,22 ml Chloriodmethan und 1,4 ml n-Butyllithium wurden nacheinander zugesetzt und das Gemisch 10 Minuten lang zwischen -70 und -75ºC nach jeder Zugabe gerührt. Vier weitere Portionen von 0,11 ml Chloriodmethan und 0,7 ml n-Butyllithium wurden nacheinander zugesetzt und das Gemisch wurde 10 Minuten lang zwischen -70 und -75ºC nach jeder Zugabe gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur 3,5 Stunden lang erwärmt. Das Produkt wurde abgeschreckt auf unter 5ºC mit 24 ml eiskaltem Wasser. Die zweiphasige Schicht wurde getrennt und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, dann mit 10 ml Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 2,8 g eines gelben rohen Öles. Dieses rohe Öl (> 100% Ausbeute) ist ein Gemisch aus den diastereomeren Epoxiden N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2S- oxiranmethanamin und N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2R-oxiranmethanamin. Das rohe Gemisch wird direkt in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet.
    • METHODE 2:
  • Einer Suspension von 2,92 g (13,28 mMol) Trimethylsulfoxoniumiodid in 45 ml Acetonitril wurden 1,49 g (13,28 mMol) Kalium t-butoxid zugesetzt. Eine Lösung von 3,0 g (8,85 mMol) N-(t- Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal von Beispiel 18 in 18 ml Acetonitril wurde zugesetzt und das Gemisch gerührt bei Raumtemperatur 1 Stunde lang. Das Gemisch wurde verdünnt mit 150 ml Wasser und zweimal extrahiert mit 200 ml Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt und gewaschen mit 100 ml Wasser, 50 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 3,0 g eines gelben rohen Öles. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan: 1 : 8 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 1,02 g (32,7% Ausbeute) eines Gemischs aus den beiden Diastereomeren N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin und N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2R-oxiranmethanamin.
    • METHODE 3:
  • Einer Suspension von 0,90 g (4,42 mMol) Trimethylsulfoniumiodid in 18 ml Acetonitril wurden 0,495 g (4,42 mMol) Kalium t-butoxid zugesetzt. Eine Lösung von 1,0 g (2,95 mMol) N-(t- Butoxvcarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal von Beispiel 18 in 7 ml Acetonitril wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur eine Stunde fang gerührt. Das Gemisch wurde verdünnt mit 80 ml Wasser und zweimal extrahiert mit 80 ml Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt und gewaschen mit 100 ml Wasser, 30 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,04 g eines gelben rohen Öles. Das Rohprodukt war ein Gemisch aus den beiden Diastereomeren N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(tbutoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin und N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2Roxiranmethanamin.
    • BEISPIEL 20 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Einer Lösung von 500 mg (1,42 mMol) des rohen Epoxids von Beispiel 19 in 0,98 ml Isopropanol wurden 0,71 ml (7,14 mMol) Isobutylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Rückfluss auf 85ºC bis 90ºC 1,5 Stunden lang erwärmt. Das Gemisch wurde eingeengt unter vermindertem Druck und das Produktöl wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform : Methanol, 100 : 6 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 330 mg 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl-N- (phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol als ein farbloses Öl (54,5% Ausbeute). 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2S-ol wurde ebenfalls isoliert. Beim Reinigen wurde N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(tbutoxycarbonyl-2S-oxiranmethanamin als Ausgangsmaterial verwendet, 3S-[N-(t-Butoxycarbonyi-N- (phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol wurde isoliert nach Reinigung durch Chromatographie in einer 86% Ausbeute.
    • BEISPIEL 21 N-(3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2 R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1- dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 309 mg (0,7265 mMol) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl-N-(phenylmethyl)amino]- 1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol von Beispiel 20 in 5 ml THF wurden 0,174 ml (1,5 mMol) t-Butylisocyanat zugssetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 350 mg (92% Ausbeute) eines weißen festen Rohproduktes. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan: 1 : 4 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 324 mg N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1- dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff als ein weißer Feststoff (85,3% Ausbeute).
    • BEISPIEL 22 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril
  • Eine Lösung von 7,0 g (20,65 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal aus Beispiel 18 in 125 ml THF wurde auf -5ºC gekühlt. Eine Lösung von 12,96 g Natriumbisulfit in 68 ml Wasser wurde zugesetzt binnen 40 Minuten, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 0 bis 5ºC gerührt. Weitere 1,4 g Natriumbisulfit wurden zugesetzt und das Gemisch weitere zwei Stunden gerührt. Natriumcyanid (3,3 g, 82,56 mMol) wurde dem Bisulfitprodukt bei 0 bis 5ºC zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das Zwei-Phasen-Gemisch wurde extrahiert mit 150 ml Ethylacetat. Die wässrige Schicht wurde zweimal extrahiert jeweils mit 100 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal gewaschen mit 30 ml Wasser, zweimal mit 25 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 7,5 g (100% Rohausbeute von beiden Diastereomeren) als rohes Öl. Das rohe Öl wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat: Hexan, 1 : 4 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 5,725 g (76% Ausbeute) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril als das hauptsächliche später eluierende Diastereomer und 0,73 g (9,6% Ausbeute) von 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril als das geringere Diastereomer. Die kombinierten Ausbeuten von beiden Isomeren des Cyanohydrins betrugen 85,6% Ausbeute.
    • BEISPIEL 23 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Einer Lösung von 205,5 mg (0,56 mMol) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]- 2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril von Beispiel 22 in 4 ml THF wurden 2,4 ml einer Lösung von Boran in THF zugesetzt (1,0 M, 4 mMol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Weitere 1,4 ml Boran in THF wurden zugesetzt und das Gemisch weitere 30 Minuten lang gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und 2,0 ml kaltes Wasser (0 bis 5ºC) wurde langsam zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten lang gerührt. Das Produkt wurde zweimal extrahiert mit 30 ml Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt und gewaschen mit 4 ml Wasser, 4 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 200 mg 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N- (phenylmethyl)amino]-1-amino-4-phenylbutan-2R-ol als ein weißer Feststoff (96,4% Ausbeute).
    • BEISPIEL 24 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Einer Lösung von 2,41 g (6,522 mMol) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1- amino-4-phenylbutan-2R-ol von Beispiel 23 in 40 ml Methanol wurden 0,592 ml (6,522 mMol) Isobutyraldehyd und 0,373 ml (6,522 mMol) Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt. Natriumcyanoborhydrid (1,639 g, 26 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Produktgemisch wurde eingeengt unter vermindertem Druck und aufgeteilt zwischen 150 ml Ethylacetat und 50 ml 1,5 M Ammoniumhydroxid. Die organische Schicht wurde zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, zweimal mit 20 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt zu einem gelben Öl. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform : Methanol, 100 : 6 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 2,326 g 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)- amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol als ein farbloses Öl(88,8% Ausbeute).
    • BEISPIEL 25 N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1- dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 309 mg (0,7265 mMol) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]- 1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol von Beispiel 24 in 5 ml THF wurden 0,174 ml (1,5 mMol) t-Butylisocyanat zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 350 mg (92% Ausbeute) eines weißen festen Rohproduktes. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan: 1 : 4 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 324 mg N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1- dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff als ein weißer Feststoff (85,3% Ausbeute).
    • BEISPIEL 26 N-[3S-[N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2- methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 210 mg (0,4 mMol) N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]- 2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff von Beispiel 25 in 5,0 ml THF wurden 5 ml 4 N Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden entfernt unter vermindertem Druck unter Bildung von 200 mg (100%) N-[3S-[N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2- methylpropyl)harnstoff als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 27 N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1 dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 200 mg (0,433 mMol) N-[3S-[N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4- phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff von Beispiel 26 in 7 ml 3A Ethanol wurden 0,05 g 20% Palladium auf Kohle zugesetzt. Das Gemisch wurde hydriert bei 40ºC 1,8 Stunden lang bei 5 psi gefolgt durch Hydrierung bei 60 psi bei Raumtemperatur 22 Stunden lang. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel und Nebenprodukt wurden entfernt unter vermindertem Druck unter Bildung von 150 g (93,4% Ausbeute) N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4- phenylbutyl]-N'-(1,1dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 28 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-4-phenylbutan-1,2R-diol
  • Einer Lösung von 1 g (3,39 mMol) 2S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-1S-hydroxy-3- phenylbutansäure (im Handel erhältlich von Nippon Kayaku, Japan) in 50 ml THF bei 0ºC wurden 50 ml Boran-THF Komplex (flüssig, 1,0M in THF) zugesetzt, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde gekühlt auf 0ºC und 20 ml Wasser wurden langsam zugesetzt, um überschüssiges BH&sub3; zu zerstören und das Produktgemisch abzuschrecken, wobei die Temperatur unter 12ºC gehalten wurde. Das abgeschreckte Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt und eingeengt unter vermindertem Druck. Das Produktgemisch wurde dreimal extrahiert mit 60 ml Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt und gewaschen mit 20 ml Wasser, 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,1 g rohem Öl. Gas Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform/Methanol, 10 : 6 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 900 mg (94,4% Ausbeute) 3S-(N-t- Butoxycarbonyl)amino-4-phenylbutan-1,2R-diol als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 29 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbut-1-yl Toluolsulfonat
  • Einer Lösung von 744,8 mg (2,65 mMol) 3S-(N-t-Butoxycarbonyflamino-4-phenylbutan- 1,2R-diol von Beispiel 28 in 13 ml Pyridin bei 0ºC wurden 914 mg Toluolsulfonylchlorid in einer Portion zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt bei 0ºC bis 5ºC 5 Stunden lang. Ein Gemisch aus 6,5 ml Ethylacetat und 15 ml 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung wurde dem Reaktionsgemisch zugesetzt und 5 Minuten lang gerührt. Das Produktgemisch wurde dreimal extrahiert mit 50 ml Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt und gewaschen mit 15 ml Wasser, 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,1 g eines gelben klumpigen Feststoffes. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 3 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 850 mg (74% Ausbeute) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbut-1-yl Toluolsulfonat als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 30 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Einer Lösung von 90 mg (0,207 mMol) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-2R-hydroxy-4- phenylbut-1-yl Toluolsulfonat von Beispiel 29 in 0,143 ml Isopropanol und 0,5 ml Toluol wurden 0,103 ml (1,034 mMol) Isobutylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 80 bis 85ºC erwärmt und 1,5 Stunden lang gerührt. Das Produktgemisch wurde eingeengt unter vermindertem Druck bei 40 bis 50ºC und gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform/Methanol, 10 : 1 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 54,9 g (76,8% Ausbeute) 3S-[N-(t- Butoxycarbonyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 31 N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2- methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 0,1732 g (0,516 mMol) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-1-(2- methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol von Beispiel 30 in 5 ml Ethylacetat bei 0ºC wurden 1,62 ml (12,77 mMol) t-Butylisocyanat zugesetzt und das Gemisch eine Stunde lang gerührt. Das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck und gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform/Methanol, 100 : 1,5 als Eluierungsläsungsmittel) unter Bildung von 96 mg (42,9% Ausbeute) N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl-N'-(1,1-dimethylethyl)-N- (2-methylpropyl)harnstoff als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 32 N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyt]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 10 mg (0,023 mMol) N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4- phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff von Beispiel 31 in 1 ml Methanol bei 0ºC wurden 1,05 ml 4M Salzsäure in Methanol zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 45 Minuten fang gerührt. Das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde gelöst in 5 ml Methanol und eingeengt unter vermindertem Druck. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, um Wasser vom Produkt zu entfernen, wonach 8,90 mg (95,2% Ausbeute) N- [3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff Hydrochloridsalz erhalten wurden, als ein weißer Feststoff.
    • BEISPIEL 33 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether
  • Einer Lösung von 24,33 g (73,86 mMol) 2S-(N,N-Dibenzyf)amino-3-phenylpropanal in 740 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei -20ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 11,8 ml (8,8 g, 88,6 mMol) Trimethylsilylcyanid zugesetzt, dann 19,96 g (88,6 mMol) wasserfreies Zinkbromid. Nach 4 Stunden bei -15ºC und 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, Ethylacetat wurde zugesetzt, gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 31,'3 g eines braunen Öles, das identifiziert wurde als ein 95 : 5 Gemisch von 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4- phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether, m/e = 429 (M + H) bzw. 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy- 4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether.
    • BEISPIEL 34 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril
  • Eine Lösung von 10,4 g (24,3 mMol) des rohen 95 : 5 Gemischs von 3S-(N,N- Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether und 35-(N,N-Dibenzyl)amino- 2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether von Beispiel 33 in 40 ml Methanol wurde 220 ml 1 N Salzsäure unter heftigem Rühren zugesetzt. Der dabei entstehende Feststoff wurde gesammelt, in Ethylacetat gelöst, gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 8,04 g des rohen Produktes. Dies wurde umkristallisiert aus Ethylacetat und Hexan unter Bildung von reinem 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, m/e = 357 (M + H).
    • BEISPIEL 35 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin METHODE 1:
  • Eine Lösung von 20,3 g (47,3 mMol) des rohen 95 : 5 Gemischs aus 3S-(N,N- Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-Trimethylsilylether und 3S-(N,N-Dibenzyl)amino- 2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-Trimethylsilylether aus Beispiel 33 in 20 ml wasserfreiem Diethylether wurde 71 ml (71 mMol) einer 1M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether unter Rückfluss zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang unter Rückfluss gehalten, auf 0ºC abgekühlt und abgeschreckt durch die vorsichtige Zugabe von 2,7 ml Wasser, 2,7 ml 15% wässrigem Natriumhydroxid und 8,1 ml Wasser. Die dabei entstehenden Feststoffe wurden entfernt durch Filtration und das Filtrat gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 13,8 g Rohmaterial, das umkristallisiert wurde aus Tetrahydrofuran und Isooctan unter Bildung von 10,6 g 3S-(N,N- Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin, Schmelzpunkt = 46 bis 49ºC, m/e = 361 (M + H), welches durch etwa 2% an 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutylamin verunreinigt war.
    • METHODE 2:
  • 15,6 ml (60,4 mMol) 70% Natriumbis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol wurden 15 ml wasserfreies Toluol zugesetzt und dann nach dem Kühlen auf 0ºC eine Lösung von 20,0 g (46 mMol) des rohen 95 : 5 Gemischs aus 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O- Trimethylsilylether und 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-Trimethylsilylether aus Beispiel 33 in 10 ml wasserfreiem Toluol bei einer Geschwindigkeit, so dass die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. Nach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion abgeschreckt durch sorgfältige Zugabe von 200 ml 5% wässrigem Natriumhydroxid. Die Lösung wurde verdünnt mit Ethylacetat, gewaschen mit 5% Natriumhydroxid, Natriumtartratlösung, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 16,6 g des. Rohproduktes, welches untersucht wurde durch. HPLC und sich als 87% 3S-(N,N- Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin erwies.
    • BEISPIEL 36 N-[3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3- methylbutyl)harnstoff Stufe 1:
  • Einer Lösung von 1,0 g (2,77 mMol) 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin von Beispiel 35 in 4,6 ml Ethanol wurden 0,3 ml (0,24 g, 2,77 mMol) Isovaleraldehyd zugesetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde das Ethanol unter vermindertem Druck entfernt, 4 ml Ethylacetat wurden zugesetzt und die Lösung mit Stickstoff gespült. Der Lösung wurden 360 mg 5% Platin auf Kohle Katalysator zugesetzt, die Lösung mit 40 psig Wasserstoff gespült und dann unter 40 psig Wasserstoff 20 Stunden lang gehalten. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült, der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von 473 mg des Rohproduktes.
    • Stufe 2:
  • Das Rohprodukt von Stufe A wurde direkt gelöst in 5,4 ml Ethylacetat und 109 mg (1,1 mMol) tertiäres-Butylisocyanat wurde zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung gewaschen mit 5% Zitronensäure, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, flltriert und eingeengt unter Bildung von 470 mg des Rohproduktes. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert aus Ethylacetat und Isooctan unter Bildung von 160 mg N-[3S-(N,N-Dibenzyl)amino- 2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-(3-methylbutylbutyl)harnstof, Schmelzpunkt = 120,4 bis 121, 7ºC, m/e = 530 (M + H).
  • Aus der vorstehenden detaillierten Beschreibung kann ein Fachmann leicht die wesentlichen Charakteristiken dieser Erfindung ermitteln und kann ohne von deren Wesen und Rahmen abzuweichen verschiedene Veränderungen und Modifikationen der Erfindung machen, um sie an unterschiedliche Verwendungen und Konditionen anzupassen.

Claims (12)

1. Diastereomer-Reinigungsverfahren, umfassend
(a) Herstellung eines organischen Säure- oder anorganischen Säuresalzes einer Aminoverbindung der Formel
oder
worin R¹ Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreste bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind mit Alkyl-, Halogen-, NO&sub2;-, OR&sup9;- oder SR&sup9;-Resten, worin R&sup9; Wasserstoff, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeutet;
R³ Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycloalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder N-mono- oder N,N-disubstituierte Aminoalkylreste bedeutet, worin diese Substituenten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkylalkylreste bedeuten, oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkyl- oder Heteroarylreste bilden und
P¹ und P² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl-, Aralkyl-, Silyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Cycloalkenylalkylreste bedeuten oder P¹ und P² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem bilden und
(b) Ausfällen oder Kristallisieren dieses Salzes aus einer Lösung.
2. Verfahren des Anspruchs 1, worin R¹ Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreste bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind mit Alkyl-, Halogen-, NO&sub2;-, OR&sup9;- oder SR&sup9;-Resten, worin R&sup9; Wasserstoff, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeutet;
R³ Wasserstoff, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreste bedeutet;
P¹ Aralkyl-, Alkylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylreste bedeutet und
P² Aralkylreste bedeutet oder, wenn P¹ ein Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl- oder Arylcarbonylrest bedeutet, P² Wasserstoff oder einen Aralkylrest bedeutet oder P¹ und P² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 2-Isoindolinyl-, Phthalimidyl-, Succinimidyl- oder Maleimidylreste bedeuten.
3. Verfahren des Anspruchs 2, worin R¹ 2-(Methylthio)ethyl-, Phenylthiomethyl-, Benzyl-, (4-Fluorphenyl)methyl-, 2-Naphthylmethyl- oder Cyclohexylmethylreste bedeutet;
R³ Wasserstoff, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Phenylethyl- oder Benzylreste bedeutet;
P¹ t-Butoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, (4-Methoxyphenyl)methoxycarbonyl- oder Benzylreste bedeutet und
P² Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn P¹ Benzyl ist, P² Benzyl ist.
4. Verfahren des Anspruchs 1, worin diese organische Säure Essigsäure, Camphersulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Trifluoressigsäure oder Oxalsäure ist und diese anorganische Säure Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, schwefelige Säure oder Schwefelsäure ist.
5. Verfahren des Anspruchs 4, worin diese organische Säure Essigsäure, Oxalsäure oder Weinsäure ist und diese anorganische Säure Salzsäure ist.
6. Verfahren des Anspruchs 1, worin diese Lösung ein Gemisch dieses Salzes und mindestens ein Lösungsmittel umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan, Heptan, Petrolether, Dimethylether, Ethylacetat, Methyl-tert-butylether oder Tetrahydrofuran.
7. Diastereomer-Reinigungsmethode, umfassend
(a) Herstellung eines Essigsäure-, Oxalsäure oder Salzsäuresalzes einer Aminoverbindung der Formel
worin R¹ Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreste bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind mit Alkyl-, Halogen-, NO&sub2;-, OR&sup9;- oder SR&sup9;-Resten, worin R&sup9; Wasserstoff, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeutet;
R³ Wasserstoff, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreste bedeutet;
P¹ einen Benzylrest bedeutet und
P² einen Benzylrest bedeutet; oder P¹ und P² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 2-Isoindolinylreste bilden; und
(b) Ausfällen oder Kristallisieren dieses Salzes aus einer Lösung.
8. Verfahren des Anspruchs 7, worin R¹ 2-(Methylthio)ethyl-, Phenylthiomethyl-, Benzyl-, (4-Fluorphenyl)methyl-, 2-Naphthylmethyl- oder Cyclohexylmethylreste bedeutet und
R³ Wasserstoff, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Phenylethyl- oder Benzylreste bedeutet; und
diese Lösung ein Gemisch dieses Salzes und mindestens ein Lösungsmittel umfaßt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Hexan, Heptan, Petrolether, Dimethylether, Ethylacetat, Methyl-tertbutylether oder Tetrahydrofuran.
9. Verbindung der Formeln
oder
worin R¹ Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkyireste bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind mit Alkyl-, Halogen-, NO&sub2;, OR&sup9; oder SR&sup9;-Resten, worin R&sup9; Wasserstoff, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeutet;
R³ Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heterocycioalkyl-, Heteroaryl-, Heterocycloalkylalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaralkyl-, Aminoalkyl- oder N-mono- oder N,N-disubstituierte Aminoalkylreste bedeutet, worin diese Substituenten Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- oder Heterocycloalkylalkylreste bedeuten, oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Heterocycloalkyl- oder Heteroarylreste bilden und
P¹ und P² jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Acyl-, Aralkyl-, Silyi-, Aralkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Arylcarbonyl- oder Cycloalkenylalkylreste bedeuten oder P¹ und P² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem bilden und
worin diese Verbindung ein organisches Säure- oder anorganisches Säuresalz ist.
10. Verbindung der Formeln
oder
worin
R¹ Alkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreste bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind mit Alkyl-, Halogen-, NO&sub2;-, OR&sup9;- oder SR&sup9;-Resten, worin R&sup9; Wasserstoff, Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeutet;
R³ Wasserstoff, Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl- oder Aralkylreste bedeutet;
P¹ Aralkyl-, Alkylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl- oder Aralkoxycarbonylreste bedeutet und
P² Aralkylreste bedeutet oder, wenn P¹ ein Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl- oder Arylcarbonylrest bedeutet, P² Wasserstoff oder einen Aralkylrest bedeutet oder P¹ und P² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 2-Isoindolinyl-, Phthalimidyl-, Succinimidyl- oder Maleimidylreste bedeuten; und
worin diese Verbindung ein organisches oder anorganisches Salz ist, ausgewählt aus Essigsäure, Camphersulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, schwefelige Säure oder Schwefelsäuresalz.
11. Verbindung des Anspruchs 10, worin R¹ 2-(Methylthio)ethyl-, Phenylthiomethyl-, Benzyl-, (4- Fluorphenyl)methyl-, 2-Naphthylmethyl- oder Cyclohexylmethylreste bedeutet;
R³ Wasserstoff, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, Isoamyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, Phenylethyl- oder Benzylreste bedeutet;
P¹ t-Butoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, (4-Methoxyphenyl)methoxycarbonyl- oder Benzylreste bedeutet und
P² Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, mit der Maßgabe, daß, wenn P¹ Benzyl ist, P² Benzyl ist und
worin dieses Salz ein Essigsäure-, Oxalsäure-, Weinsäure- oder Salzsäuresalz ist.
12. Verbindung des Anspruchs 10, nämlich
N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin oxalsäuresalz;
N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin L-weinsäuresalz;
N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin disalzsäuresalz;
N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin toluolsulfonsäuresalz;
N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin essigsäuresalz oder
N-[3(S)-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-isobutylamin methansulfonsäuresalz.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5831117A (en) * 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
WO2001070672A2 (en) 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
ATE314343T1 (de) * 2000-06-30 2006-01-15 Elan Pharm Inc Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit
EP1666452A2 (de) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Verbindungen zur Behandlung der Alzheimerischen Krankheit
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
MXPA04000140A (es) 2001-06-27 2004-06-03 Elan Pharm Inc Derivados de beta-hidroxiamina utiles en el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
US6867302B2 (en) * 2001-07-13 2005-03-15 Board Of Trustees Of Michigan State University Process for the catalytic synthesis of biaryls and polymers from aryl compounds
ATE443043T1 (de) 2002-11-12 2009-10-15 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
TWI385173B (zh) 2005-11-28 2013-02-11 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
EP2292594A4 (de) * 2008-05-19 2014-10-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven aminoalkoholderivats
CN116675613B (zh) * 2023-08-03 2023-10-10 北京元延医药科技股份有限公司 手性拆分制备重酒石酸去甲肾上腺素的方法

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4268688A (en) 1973-02-16 1981-05-19 Monsanto Company Asymmetric hydroformylation process
JPS5825677B2 (ja) 1977-09-26 1983-05-28 武田薬品工業株式会社 ３−テトラゾ−ル−１−アザキサントン誘導体およびその製造法
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US4477414A (en) 1981-05-20 1984-10-16 Fumakilla Limited Evaporative container
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3377497D1 (en) 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
US4668770A (en) 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0316965A3 (de) 1983-02-07 1989-08-09 Aktiebolaget Hässle Enzym-Inhibitoren
JPS59227851A (ja) 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4749792A (en) * 1984-09-26 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diamino ketones and alcohols as analgesic agents
US4616088A (en) 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
CN1003504B (zh) 1984-12-03 1989-03-08 三井东圧化学有限公司 氯气制备方法
US4826815A (en) * 1985-05-17 1989-05-02 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4668769A (en) 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
US4599198A (en) 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
CA1282549C (en) 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
CA1297631C (en) 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4757050A (en) 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
US4857507A (en) * 1986-04-11 1989-08-15 Abbott Laboratories Angiotensinogen analogs
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
DE3800591A1 (de) 1987-01-21 1988-08-04 Sandoz Ag Neue peptidderivate, ihre herstellung und verwendung
USH725H (en) 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
GB8707412D0 (en) 1987-03-27 1987-04-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds
DE3711911A1 (de) 1987-04-08 1988-10-20 Bayer Ag Optisch aktive (alpha)-aminoaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur stereoselektiven herstellung optisch aktiver ss-aminoalkohole
DE3830825A1 (de) 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
DE3800059A1 (de) * 1988-01-04 1989-07-13 Paul Merkle Modulo-10-zaehler fuer beide zaehl-richtungen
IL89900A0 (en) 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
DE3912829A1 (de) 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (de) 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
WO1992000750A1 (en) 1990-07-06 1992-01-23 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
ES2059293T3 (es) * 1990-11-19 1998-12-16 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
AU4253193A (en) 1992-05-20 1993-12-13 G.D. Searle & Co. Urea-containing hydroxyethylamine compounds as retroviral protease inhibitors
KR100336699B1 (ko) * 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
ES2061380B1 (es) 1992-11-23 1995-07-01 Boehringer Ingelheim Espana Empleo del factor de crecimiento fibroblastico y sus derivados como neuroprotectores y neuromoduladores.
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5514801A (en) * 1992-12-29 1996-05-07 Monsanto Company Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
EP0634410B1 (de) * 1993-07-15 1997-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Verfahren zur Herstellung eines N-tert.Butylisochinolin-3-carboxamid Derivates und Zwischenprodukte in diesem Verfahren
ES2145252T3 (es) 1993-11-23 2000-07-01 Searle & Co Metodo para elaborar productos intermedios utiles en la sintesis de inhibidores de proteasa retrovirales.
JP2996459B2 (ja) * 1994-07-14 1999-12-27 ダイワ精工株式会社 ゴルフクラブヘッド
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
EP1236459B1 (de) * 2000-07-19 2005-11-23 Tokuyama Corporation Photohärtbares material für zahnreparaturen
AU2003234498A1 (en) 2002-05-03 2003-11-17 Stowers Institute For Medical Research Method for predicting gene potential and cell commitment

Also Published As

Publication number Publication date
US6201150B1 (en) 2001-03-13
US6515162B2 (en) 2003-02-04
KR100385013B1 (ko) 2003-08-19
DK0804410T3 (da) 2001-11-26
ATE204851T1 (de) 2001-09-15
US7060851B2 (en) 2006-06-13
DE69614824D1 (de) 2001-10-04
CA2210973C (en) 2007-08-07
US20050131075A1 (en) 2005-06-16
HUP9702403A3 (en) 1999-10-28
HUP9702403A2 (hu) 1999-09-28
ES2162650T3 (es) 2002-01-01
AU4765396A (en) 1996-08-07
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