DE69424065T2 - Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten, die für die herstellung von retroviral-protease hemmenden verbindungen verwendbar sind - Google Patents

Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten, die für die herstellung von retroviral-protease hemmenden verbindungen verwendbar sind

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG 1. Gebiet der Erfindung
  • Die Synthese von vielen HIV-Proteaseinhibitoren, die ein Hydroxyethylamin- oder Hydroxyethylharnstoffisoster enthalten, umfassen die Aminöffnung eines chiralen Epoxid-Schlüssel- Zwischenproduktes. Die Synthese des Schlüssel-chiralen Epoxids erfordert eine mehrstufige Synthese, ausgehend von L-Phenylalanin und resultiert in einer geringen Gesamtausbeute. Die Diastereoselektivität der Reduktionsstufe des Aminochlormethylketon-Zwischenproduktes ist gering und die Verwendung von explosivem Diazomethan verhindert das Hochschrauben des Verfahrens zu Multikilogramm- Produktionen. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von retroviralen Proteaseinhibitoren und insbesondere eine diastereoselektive Methode zur Bildung von chiralen Zwischenprodukten zur Herstellung von Harnstoff-haltigen Hydroxyethylaminproteaseinhibitoren.
  • Roberts et al. Science, 248, 358 (1990), Krohn et al. J. Med. Chem., 344, 3340 (1991) und Getman, et al. J. Med. Chem 346, 288 (1993) haben zuvor berichtet über die Synthese von Proteaseinhibitoren, die Hydroxyethylamin- oder Hydroxyethylharnstoffisostere enthalten, welche die Öffnung eines Epoxids umfaßt, das in einer Mehrstufensynthese erzeugt wurde, ausgehend von einer Aminosäure. Diese Methoden enthalten außerdem Stufen, die Diazomethan enthalten und die Reduktion eines Aminochlormethylketon-Zwischenproduktes zu einem Aminoalkohol vor der Bildung des Epoxids. Die Gesamtausbeute dieser Synthesen sind gering und die Verwendung von explosivem Diazomethan verhindert zusätzlich, daß solche Methoden wirtschaftlich brauchbar sind.
  • Tinker et al, U. S. Patent Nr. 4,268,688 beschreibt ein katalytisches Verfahren für die asymmetrische Hydroformylierung zur Herstellung von optisch aktiven Aldehyden aus ungesättigten Olefinen. Auf ähnliche Weise beschreibt Reetz et al. U. S. Patent Nr. 4,990,669 die Bildung von optisch aktiven Alpha-Aminoaldehyden durch die Reduktion von Alpha-Aminocarbonsäuren oder deren Ester mit Lithiumaluminiumhydrid, gefolgt durch die Oxidation des resultierenden geschützten Beta-Aminoalkohols durch Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid oder Chromtrioxid/Pyridin. Wahlweise können geschützte Alpha- Aminocarbonsäuren oder deren Ester reduziert werden mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Bildung der geschützten Aminoaldehyde.
  • THL, Bd. 30, Nr. 40, S. 5425-5428 (1989) beschreibt eine Methode für die stereoselektive Umwandlung von Alpha-Aminoaldehyden in Aminoalkylepoxide unter Verwendung von Sulfonium- und Arseniumyliden.
  • J. Org. Chem. 1985, 50, S. 4615-4625 betrifft die Herstellung von Hydroxyalkylendipeptidisosteren unter Verwendung von Aminoalkylepoxiden und γ-Lactonen. Dabei werden die Aminoalkylepoxide hergestellt durch Umsetzung eines entsprechenden Aldehyds mit einem Sulfoniumylid.
  • Die Druckschrift Synlett, Nr. 9, S. 631-3 (1991) beschreibt die Herstellung von (Brommethyl)- lithium und dessen Brauchbarkeit bei der Herstellung von Epoxiden unter Verwendung von Aldehyden oder Ketonen.
  • EP-A 0 288 764 beschreibt eine Methode zur Bildung von N,N-Dibenzylphenylalanin und die Reduzierung desselben mit LiAlH&sub4; unter Bildung von N,N-Dibenzylphenylalaninol.
  • WO-A-93 13066 beschreibt die Reaktion von Phenylalaninol mit Benzylbromid unter Bildung von N,N-Dibenzylphenylalaninol, welches alkyliert werden kann.
  • Reetz et al (Tet. Lett., 30, 5425 (1989) beschreibt die Verwendung von Sulfonium- und Arsoniumyliden und deren Reaktionen von geschützten α-Aminoaldehyden unter Bildung von Aminoalkylepoxiden. Diese Methode leidet unter der Verwendung von hochtoxischen Arsoniumverbindungen oder der Verwendung einer Kombination aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid, was extrem gefährlich bei der Großherstellung ist. (Natriumhydrid und DMSO sind unverträglich: Sax, N. I., "Dangerous Properties of Industrial Materials", 6. Ed., Van Nostrand Reinhold Co., 1984, S. 433. Heftige Explosionen wurden berichtet über die Reaktion von Natriumhydrid und überschüssigem DMSO, "Handbook of Reactive Chemical Hazards", 3. Ed., Butterworths, 1985, S. 295. Matteson et al Synlett., 1991, 631 berichtete die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu racemischen Aldehyden.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Human-Immunodeficiency-Virus (HIV), der Verursacher von Acquired-Immunodeficiency- Syndrome (AIDS), codiert drei Enzyme, einschließlich der wohlbeschriebenen Proteinase, die zur Asparaginsäureproteinasefamilie gehört, die HIV-Protease. Die Inhibierung dieses Enzyms wird als vielversprechender Versuch zur Behandlung von AIDS angesehen. Eine potentielle Strategie für ein Inhibitordesign umfaßt die Einführung des Hydroxyethylenübergangsstadiumanalogs in die Inhibitoren. Inhibitoren, die das Hydroxyethylamin- oder Hydroxyethylharnstoffisostere adaptieren, erwiesen sich als hochpotente Inhibitoren von HIV-Proteasen. Trotz der potentiellen klinischen Wichtigkeit dieser Verbindungen, existierten bisher keine zufriedenstellenden Synthesen, die einfach und sicher hochgeschraubt werden könnten, um große Kilogramm-Mengen solcher Inhibitoren herzustellen, wie sie zur Entwicklung von klinischen Studien notwendig sind. Diese Erfindung stellt eine effiziente Synthese für Zwischenprodukte bereit, die leicht zugänglich sind zur Großproduktion von chiralen HIV-Proteaseinhibitoren auf Basis von Hydroxyethylharnstoff.
  • Insbesondere umfaßt die Methode die Herstellung eines chiralen Diaminopropanols aus dem chiralen Alpha-Aminoaldehyd auf dem Weg über ein diastereoselektives Epoxid oder ein stereospezifisches Cyanohydrin.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren, das die Herstellung von wirtschaftlichen Mengen von Verbindungen der Formel
  • gestattet, die nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung von HIV-Proteaseinhibitoren sind,
  • worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halogen, NO&sub2;, OR&sup9; und SR&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl;
  • und R³ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aminoalkyl und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste bedeutet, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heteroaralkyl-, Heterocycloalkyl- und tIeterocycloalkylalkylresten, oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden. Vorzugsweise bedeutet R³ Reste wie vorstehend definiert, die keine Alpha-Verzweigungen enthalten, z. B. wie in einem Isopropylrest oder einem t-Butylrest. Die bevorzugten Reste sind diejenigen, die eine -CH&sub2;-Gruppe zwischen dem Stickstoff und dem übrigen Teil des Restes enthalten. Solche bevorzugten Gruppen umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Benzyl, Isobutyl, n-Butyl, Isoamyl, Cyclohexylmethyl u. dgl.
  • P¹ und P² sind unabhängig voneinander ausgewählt aus Aminschutzgruppen, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Arylalkyl, substituiertem Arylalkyl, Cycloalkenylalkyl und substituiertem Cycloalkenylalkyl, Allyl, substituiertem Allyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl und Silyl. Beispiele für Arylalkyl umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Benzyl, ortho-Methylbenzyl, Trityl und Benzhydryl, die gegebenenfalls substituiert sein können mit Halogen, Alkyl mit C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkylen, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl oder deren Salze, wie Phosphonium- und Ammoniumsalze. Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthalenyl, Indanyl, Anthracenyl, Durenyl, 9-(9-Phenylfluorenyl) und Phenanthrenyl, Cycloalkenylalkyl oder substituierte Cycloalkylenylalkylreste, enthaltend Cycloalkyle von C6-C&sub1;&sub0;, Geeignete Acylgruppen umfassen Carbobenzoxy, t- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl wie 2-Methylbenzoyl, 2,6-Dimethylbenzoyl, 2,4,6-Trimethylbenzoyl und 2,4,6-Triisopropylbenzoyl, 1-Naphthoyl, 2-Naphthoyl, Butyryl, Acetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthaloyl u. dgl.
  • Außerdem können die P¹ und/oder P² Schutzgruppen einen heterocyclischen Ring bilden mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, beispielsweise 1,2-Bis(methylen)benzol, Phthalimidyl, Succinimidyl, Maleimidyl u. dgl. und wo diese heterocyclischen Gruppen außerdem anhängende Aryl- und Cycloalkylringe enthalten können. Außerdem können die heterocyclischen Gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein, z. B. Nitrophthalimidyl. Der Ausdruck Silyl betrifft ein Silikonatom, das gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen.
  • Geeignete Carbamat-Schutzgruppen umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Methyl- und Ethylcarbamat; 9-Fluorenylmethylcarbamat; 9-(2-Sulfo)fluorenyimethyicarbamat; 9-(2,7-Dibrom)fluorenylmethyfcarbamat; 2,7-di-t-Butyl- [9-(10,10-dioxo-10,10,10-tetrahydrothioxanthyl)methylcarbamat; 4-Methoxyphenacylcarbamat; 2,2,2-Trichloroethylcarbamat; 2-Trimethylsilylethylcarbamat; 2-Phenylethylcarbamat; 1-(1-Adamantyl)-1-methylethylcarbamat; 1,1-Dimethyl-2-haloethylcarbamat; 1,1-Dimethyl-2,2-dibromethylcarbamat; 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethylcarbamat; 1-Methyl-1-(4-biphenylyl)-ethylcarbamat; 1-(3,5-di-t-Butylphenyl)-1-methylethylcarbamat; 2-(2'- und 4'-Pyridyl)ethylcarbamat; 2-(N,N-Dicyclohexylcarboxamido)ethylcarbamat; t-Butylcarbamat; 1-Adamantylcarbamat; Vinylcarbamat; Allylcarbamat; 1-Isopropylallylcarbamat; Cinnamylcarbamat; 4-Nitrocinnamylcarbamat; 8-Chinolylcarbamat; N-Hydroxypiperidinylcarbamat; Alkyldithiocarbamat; Benzylcarbamat; p-Methoxybenzylcarbamat; p- Nitrobenzylcarbamat; p-Brombenzylcarbamat; p-Chlorbenzylcarbamat; 2,4-Dichlorbenzylcarbamat; 4- Methylsulfinylbenzylcarbamat; 9-Anthrylmethylcarbamat; Diphenylmethylcarbamat; 2-Methylthio-ethylcarbamat; 2-Methylsulfonyfethylcarbamat; 2-(p-Toluolsulfonyl)ethylcarbamat; [2-(1,3-Dithianyl)-methylcarbamat; 4-Methylthiophenyl-2,4-dimethylthiophenyl, 2-Phosphonioethylcarbamat; 2-Triphenylphosphonioisopropylcarbamat; 1,1-Dimethyi-2-cyanoethylcarbamat; m-Chlor-p-acyloxybenzylcarbamat; p- (Dihydroxyboryl)benzylcarbamat; 5-Benzisoxazolylmethylcarbamat; 2-(Trifluormethyl)-6-chromonylmethylcarbamat; m-Nitrophenylcarbamat; 3,5-Dimethoxybenzylcarbamat; o-Nitrobenzylcarbamat; 3,4- Dimethoxy-6-nitrobenzylcarbamat; Phenyl(o-nitrophenyl)methylcarbamat; Phenothiazinyl-(10)-carbonylderivat; N'-p-Toluolsulfonylaminocarbonylderivat; N'-Phenylaminothiocarbonylderivat-t-amylcarbamat; S- Benzyl-thiocarbamat; p-Cyanobenzylcarbamat; Cyclobutylcarbamat; Cyclohexylcarbamat; Cyclopentylcarbamat; Cyclopropylmethylcarbamat; p-Decyloxybenzyicarbamat; Diisopropylmethylcarbamat; 2,2- Dimethoxycarbonylvinylcarbamat; o-(N,N-Dimethylcarboxamido)benzylcarbamat; 1,1-Dimethyl-3-(N,N- dimethylcarboxamido)propylcarbamat; 1,1-Dimethylpropinylcarbamat; Di-(2-pyridyl)methylcarbamat; 2- Furanylmethylcarbamat; 2-Iodethylcarbamat; Isobornylcarbamat; Isobutylcarbamat; Isonicotinylcarbamat; p-(p'-Methoxyphenylazo)benzylcarbamat; 1-Methylcyclobutylcarbamat; 1-Methylcyclohexylcarbamat; 1- Methyl-1-cyclopropylmethylcarbamat; 1-Methyl-1-(3,5-dimethoxyphenyl)-ethylcarbamat; 1-Methyl-1-(p- phenylazophenyl)ethylcarbamat und 1-Methyl-1phenylethylcarbamat. T. Greene und P. Wuts ("Protective Groups In Organic Synthesis", 2. Ed., John Wiley & Sons, Inc. (1991)) beschreiben die Herstellung und Spaltung solcher Carbamat-Schutzgruppen.
  • Geeignete Silyl-Schutzgruppen umfassen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Trüsopropylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, 1,2-Bis(dimethylsilyl)benzol, 1,2- Bis(dimethylsilyl)ethan und Diphenylmethylsilyl. Die Silylierung dieser Aminfunktionen zur Lieferung von Mono- oder Bis-disilylamin kann Derivate von Aminoalkohol, Aminosäure, Aminosäureestern und Aminosäureamid liefern. Im Fall von Aminosäuren, Aminosäureestern und Aminosäureamiden liefert die Reduktion der Carbonylfunktion den erforderlichen Mono- oder Bis-silylaminoalkohol. Die Silylierung des Aminoalkohols kann zu dem N,N,O-Trisilyiderivat führen. Die Entfernung der Silylfunktion von der Silyletherfunktion erfolgt leicht durch Behandlung mit beispielsweise einem Metallhydroxid oder Ammoniumfluoridreagens entweder als getrennte Reaktionsstufe oder in situ während der Herstellung des Aminoaldehydreagens. Geeignete Silylierungsmittel sind beispielsweise Trimethylsilylchlorid, tert-Butyl-dimethylsilylchlorid, Phenyldimethylsilylchlorid, Diphenylmethylsilylchlorid oder deren Kombinationsprodukte mit Imidazol oder DMF. Methoden zur Silylierung von Aminen und Entfernung der Silyl-Schutzgruppen sind wohl bekannt in der Technik. Methoden zur Herstellung dieser Aminderivate aus entsprechenden Aminosäuren, Aminosäureamiden oder Aminosäureestern sind ebenfalls wohlbekannt in der Technik der organischen Chemie, einschließlich der Aminosäure/Aminosäureester- oder Aminoalkohol-Chemie.
  • Vorzugsweise wird P¹ ausgewählt aus Aralkyl, substituiertem Aralkyl, Alkylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonyl, P² wird ausgewählt aus Aralkyl und substituiertem Aralkyl und R¹ wird ausgewählt aus Aralkyl und substituiertem Aralkyl. Wahlweise kann P² Wasserstoff sein wenn P¹ Alkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl ist. Noch bevorzugter ist P¹ t-Butoxycarbonyl, Phenylmethoxycarbonyl oder Benzyl, P² ist Wasserstoff oder Benzyl und R¹ ist Benzyl.
  • Das Verfahren umfaßt die Stufen der Bildung eines N,N-geschützten Aminoalkohols der Formel (II)
  • Oxidieren dieses N,N-geschützten Aminoalkohols der Formel (II) zu einem chiralen N,N-geschützten Aminoaldehyd der Formel (III)
  • und diastereoselektive Bildung eines Aminoepoxids aus diesem Aminoaldehyd mit einem organometallischen Methylenanlagerungsreagens ausgewählt aus einer Halomethyllithiumverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel und Umsetzung dieses Aminoepoxids mit einem Amin der Formel R³NH&sub2;, worin R³ vorstehende Bedeutung hat, unter Bildung dieses substituierten Aminoalkohols.
  • Geschützte Aminoepoxide der Formel
  • geschützte Amino-alpha-hydroxycyanide und Säuren der Formel
  • worin X -CN, -CH&sub2;NO&sub2; oder -COOH ist, geschützte Alpha-Aminoaldehyd-Zwischenprodukte der Formel
  • und geschützte chirale Alpha-Aminoalkohole der Formel
  • worin P¹, P² und R¹ vorstehende Bedeutung haben, sind ebenfalls hierin beschrieben.
  • Im vorliegenden bedeutet der Ausdruck "Aminoepoxid" allein oder in Kombination ein Aminosubstituiertes Alkylepoxid, worin die Aminogruppe eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkenyl-, Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Cycloalkenyl-, Silyl-, Cycloalkylalkenylresten u. dgl. und das Epoxid kann in α-Stellung zum Amin sein. Der Ausdruck "Aminoaldehyd", allein oder in Kombination, bedeutet ein Aminosubstituiertes Alkylaldehyd, worin die Aminogruppe eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten, ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- Alkenyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkenyl-, Silyl-, Cycloalkylalkenylresten u. dgl. und das Aldehyd kann in α-Stellung zum Amin sein. Der Ausdruck "Alkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest, enthaltend 1 bis etwa 10, vorzugsweise 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome. Beispiele solcher Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl, Octyl u. dgl. Der Ausdruck "Alkenyl, allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Doppelbindungen und enthaltend 2 bis etwa 18 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis etwa 8 Kohlenstoffatome. Beispiele für geeignete Alkenylreste umfassen Ethenyl, Propenyl, Allyl, 1,4- Butadienyl u. dgl. Der Ausdruck "Alkoxy", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkyletherrest, worin der Ausdruck Alkyl vorstehende Bedeutung hat Beispiele für geeignete Alkyletherreste umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy u. dgl. Der Ausdruck "Cycloalkenyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, der etwa 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält und cyclisch ist und der mindestens eine Doppelbindung im Ring enthält, der nicht aromatischen Charakters ist. Der Ausdruck "Alkinyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Dreifachbindungen und enthaltend 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkinylreste umfassen Ethinyl, Propinyl (Propargyl), Butinyl u. dgl. Der Ausdruck "Cycloalkenylalkyl" bedeutet einen Cycloalkenylrest wie vorstehend definiert, der an einen Alkylrest gebunden ist, wobei der cyclische Teil 3 bis etwa 8, vorzugsweise 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für solche Cycloalkenylreste umfassen Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Dihydrophenyl u. dgl. Der Ausdruck "Cycloalkyl", allein oder in Kombination, bedeutet einen Alkylrest, der etwa 3 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält und cyclisch ist. Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl" bedeutet einen Alkylrest wie vorstehend definiert, der substituiert ist durch einen Cycloalkylrest, enthaltend etwa 3 bis etwa 8, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Cycloalkylreste umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl u. dgl. Der Ausdruck "Aryl", allein oder in Kombination, bedeutet ein carbocyclisches aromatisches System, enthaltend einen, zwei oder drei Ringe, worin solche Ringe miteinander verbunden sein können, indem sie aneinander hängen oder kondensiert sein können. Beispiele von "Aryl" umfassen Phenyl- oder Naphthylreste, wobei jeder davon gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen kann, ausgewählt aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Nitro u. dgl. als auch p-Tolyl, 4-Methoxyphenyl, 4-(tert- Butoxy)phenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl u. dgl. Der Ausdruck "Aralkyl, allein oder in Kombination, bedeutet Alkylreste wie vorstehend definiert, worin ein Wasserstoffatom ersetzt ist durch einen Arylrest wie vorstehend definiert, wie Benzyl, 2-Phenylethyl u. dgl. Beispiele für substituiertes Aralkyl umfassen 3,5-Dimethoxybenzylbromid, 3,4-Dimethoxybenzylbromid, 2,4-Dimethoxybenzylbromid, 3,4,5-Trimethoxybenzylbromid, 4-Nitrobenzyliodid, 2,6-Dichlorbenzylbromid, 1,4-Bis(chlormethyl)benzol, 1,2-Bis(brommethyl)benzol, 1,3-Bis(chlormethyl)benzol, 4-Chlorbenzylchlorid, 3-Chlorbenzylchlorid, 1,2-Bis(chlormethyl)benzol, 6-Chlorpiperonylchlorid, 2-Chlorbenzylchlorid, 4-Chlor-2-nitrobenzylchlorid, 2-Chlor-6-fluorbenzyfchlorid, 1,2-Bis(chlormethyl)-4,5-dimethylbenzol, 3,6-Bis(chlormethyl)duren, 9,10-Bis(chlormethyl)anthracen, 2,5-Bis(chlormethyl)-p-xylen, 2,5-Bis- (chlormethyl)-1,4-dimethoxybenzol, 2,4-Bis(chlormethyl)anisol, 4,6-(Dichlormethyl)-m-xylol, 2,4-Bis- (chlormethyl)-mesitylen, 4-(Brommethyl)-3,5-dichlorbenzophenon, n-(alpha-Chlor-o-tolyl)-benzylaminhydrochlorid, 3-(Chlormethyl)benzoylchlorid, 2-Chlor-4-chlormethyltoluol, 3,4-Dichlorbenzylbromid, 6-Chlor-8-clormethylbenzo-1,3-dioxan, 4-(2,6-Dichlorbenzylsulfonyl)benzylbromid, 5-(4-Chlormethylphenyl)-3-(4-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 5-(3-Chlormethylphenyl)-3-(4-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol, 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid, Di(chlormethyl)toluol, 4-Chlor-3-nitrobenzylchlorid, 1-(Dimethylchlorsilyl)- 2-(p,m-chlormethylphenyl)ethan, 1-(Dimethylchlorsilyl)-2-(p,m-chlormethylphenyl)ethan, 3-Chlor-4- methoxybenzylchlorid, 2,6-Bis(chlormethyl)-4-methylphenol, 2,6-Bis(chlormethyl)-p-tolylacetat, 4-Brombenzylbromid, p-Brombenzoylbromid, α,α'-Dibrom-m-xylol, 3-Brombenzylbromid, 2-Brombenzyfbromid, 1,8-Bis(brommethyl)naphthalin, o-Xylyloldibromid, p-Xylyloldibromid, 2,2'-Bis(brommethyl)-1,1'- biphenyl, α,α'-Dibrom-2,5-dimethoxy-xylol, Benzylchlorid, Benzylbromid, 4,5-Bis(brommethyl)phenanthren, 3-(Brommethyl)benzyltriphenylphosphoniumbromid, 4-(Brommethyl)benzyltriphenylphosphoniumbromid, 2-(Brommethyl)benzyltriphenylphosphoniumbromid, 1-(2-Bromethyl)-2-(brommethyl)-4- nitrobenzol, 2Brom-5-fluorbenzylbromid, 2,6-Bis(brommethyl)-fluorbenzol, o-Brommethylbenzoylbromid, p-Brommethylbenzoylbromid, 1-Brom-2-(brommethyl)naphthalin, 2-Brom-5-methoxybenzylbromid, 2,4- Dichlorbenzyichforid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid, 2,6-Dichforbenzylchlorid, 2,3-Dichlorbenzylchlorid, 2,5- Dichlorbenzylchlorid, Methyldichlorsilyl(chlormethylphenyl)ethan, 3,5-Dichlorbenzylchlorid, 3,5-Dibrom-2- hydroxybenzylbromid, 3,5-Dibrombenzylbromid, p-(Chlormethyl)phenyltrichlorsilan, 1-Trichlorsilyl-2-(p,m- chlormethylphenyl)ethan, 1,2,4,5-Tetrakis(brommethyl)benzol. Der Ausdruck Aralkoxycarbonyl bedeutet eine Aralkoxylgruppe, gebunden an ein Carbonyl, Carbobenzoxy ist ein Beispiel für ein Aralkoxy carbonyl. Der Ausdruck "heterocyclisches Ringsystem" bedeutet einen gesättigten oder partiell ungesättigten monocyclischen, bicyclischen oder tricyclischen Heterocycle, der ein oder mehrere Heteroatome als Ringatome enthält, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff, Silicium und Schwefel, und der gegebenenfalls substituiert ist an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Oxo u. dgl. und/oder an einem sekundären Stickstoffatom (d. h. -NH-) durch Alkyl, Aralkoxycarbonyl, Alkanoyl, Phenyl oder Phenylalkyl oder an einem tertiären Stickatoffatom (d. h. = N-) durch Oxido und das über ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Der Heteroarylteil einer Heteroaroyl-, Heteroaryloxycarbonyl- oder einer Heteroaralkoxycarbonylgruppe o. dgl. ist ein aromatischer monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Heterocycle der die Heteroatome enthält und gegebenenfalls substituiert ist, wie vorstehend definiert mit Bezug auf die Definition von Aryl. Beispiele für solche heterocyclischen Gruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Pyrrolyl, Phthalimid, Succinimid, Maleimid u. dgl. Außerdem umfaßt sind Heterocyclen, enthaltend zwei Siliciumatome gleichzeitig angelagert an den Stickstoff und verbunden durch Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "Alkylamino", allein oder in Kombination, bedeutet eine Amino-substituierte Alkylgruppe, worin die Aminogruppe eine primäre oder sekundäre Aminogruppe sein kann, enthaltend Substituenten, ausgewählt aus Wasserstoff und Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkylresten u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder 10d. Der Ausdruck Dihaloalkyl bedeutet zwei Halogenatome, gleich oder verschieden, substituiert am gleichen Kohlenstoffatom. Der Ausdruck "Oxidationsmittel" umfaßt ein einziges Mittel oder ein Gemisch von Oxidationsmitteln. Beispiele von Gemischen von Oxidationsmitteln umfassen Schwefeltrioxid-Pyridin/Dimethylsulfoxid, Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid, Acetylchlorid/Dimethylsulfoxid, Acetylanhydrid/Dimethylsulfoxid, Trifluoracetylchlorid/Dimethylsulfoxid, Toluolsulfonylbromid/Dimethylsulfoxid, Phosphorpentachlorid/Dimethylsulfoxid und Isobutylchlorformiat/Dimethylsulfoxid.
  • Ein allgemeines Schema zur Herstellung von Aminoepoxiden, die sich als Zwischenprodukte bei der Synthese von HIV-Proteaseinhibitoren eignen, wird in nachstehendem Schema I gezeigt. SCHEMA I
  • Das ökonomische und sichere Großproduktionsverfahren zur Herstellung von Proteaseinhibitoren der vorliegenden Erfindung kann wahlweise Aminosäuren oder Aminoalkohole verwenden unter Bildung von N,N-geschütztem Alpha-Aminoalkohol der Formel
  • worin P¹, P² und R¹ vorstehend beschrieben sind.
  • Egal ob die Verbindungen der Formel II aus Aminosäuren oder Aminoalkoholen gebildet werden, derartige Verbindungen haben das Amin geschützt mit Gruppen P¹ und P² wie vorstehend identifiziert. Das Stickstoffatom kann alkyliert sein, wie durch Zugabe eines geeigneten Alkylierungsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base.
  • Abwechselnde Basen, die bei der Alkylierung verwendet werden, umfassen Natriumhydroxid, Natriumbicarbonat, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid oder Calciumoxid oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylpiperidin, Pyridin, Dimethylaminopyridin und Azabicyclononan. Die Reaktionen können homogen oder heterogen sein. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser und protische Lösungsmittel oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Tetra hydrofuran u. dgl., mit oder ohne Wasserzugabe. Dipolare aprotische Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden, mit oder ohne zugesetztem protischen Lösungsmittel einschließlich Wasser. Beispiele für dipolare aprotische Lösungsmittel umfassen Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Tetramethylharnstoff und dessen cyclisches Analog, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan, Nitromethan u. dgl. Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa -20º bis 100ºC liegen, wobei die bevorzugte Temperatur etwa 25 bis 85ºC beträgt. Die Reaktion kann durchgeführt werden unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon oder normaler oder trockener Luft unter atmosphärischem Druck oder in einem versiegelten Reaktionsgefäß unter positivem Druck. Die bevorzugtesten Alkylierungsmittel sind Benzylbromid oder Benzylchlorid oder monosubstituierte Aralkylhalogenide oder polysubstituierte Aralkylhalogenide. Sulfat- oder Sulfonatester sind ebenfalls geeignete Reagenzien, um die entsprechenden Benzylanalogen zu liefern und sie können aus dem entsprechenden Benzylalkohol zuvor gebildet werden oder in situ gebildet werden durch in der Technik bekannte Methoden. Trityl, Benzhydryl, substituierte Trityl- und substituierte Benzhydrylgruppen, unabhängig voneinander, sind ebenfalls wirksame Aminschutzgruppen [P¹, P²] als auch Allyl und substituierte Allylgruppen. Deren Halogenidderivate können ebenfalls hergestellt werden aus den entsprechenden Alkoholen durch in der Technik bekannte Methoden, wie Behandlung mit. Thionylchlorid oder -bromid oder mit Phosphor-tri- oder -pentachlorid, -bromid oder -iodid oder den entsprechenden Phosphoryltrihalogeniden. Beispiele von Gruppen, die am Arylring substituiert sein können, umfassen Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Halogen und Alkylen, Amino, Mono- und Dialkylamino und Acylamino, Acyl und Wasser solubilisierende Gruppen wie Phosphoniumsalze und Ammoniumsalze. Der Arylring kann beispielsweise stammen von Benzol, Naphthalin, Indan, Anthracen, 9-(9-Phenylfluorenyl, Duren, Phenanthren u. dgf. Außerdem können 1,2-Bis(substituiertes Alkylen)arylhalogenide oder Sulfonatester verwendet werden unter Bildung eines stickstoffhaltigen Aryl- oder nichtaromatischen heterocyclischen Derivates [mit P¹ und P²] oder Bis-heterocyclen. Cycloalkylenalkyl oder substituierte Cycloalkylenreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und Alkylenreste stellen eine zusätzliche brauchbare Klasse von Substituenten am Stickstoff dar, hergestellt wie vorstehend angegeben, einschließlich beispielsweise Cyclohexylenmethylen.
  • Verbindungen der Formel II können außerdem hergestellt werden durch reduktive Alkylierung durch beispielsweise Verbindungen und Zwischenprodukte, die gebildet werden aus der Zugabe eines Aldehyds mit dem Amin und einem Reduktionsmittel, Reduktion einer Schiff'schen Base, Carbinolamin oder Enamin oder Reduktion eines acylierten Aminderivates. Reduktionsmittel umfassen Metalle [Platin, Palladium, Palladiumhydroxid, Palladium auf Kohle, Platinoxid, Rhodium u. dgl.] mit Wasserstoffgas oder Wasserstofftransfermolekülen wie Cyclohexan oder Cyclohexadien oder Hydridmittel wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid.
  • Additive wie Natrium- oder Kaliumbromid, Natrium- oder Kaliumiodid können die Geschwindigkeit der Aminalkylierung katalysieren oder beschleunigen, insbesondere wenn Benzylchlorid als das Stickstoffalkylierungsmittel verwendet wurde.
  • Phasentransferkatalyse, worin das zu schützende Amin und das Stickstoffalkylierungsmittel umgesetzt werden mit einer Base in einem Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines Phasentransferreagens, Katalysators oder Promotors. Das Gemisch kann beispielsweise bestehen aus Toluol, Benzol, Ethylendichlorid, Cyclohexan, Methylenchlorid o. dgl. mit Wasser oder einer wäßrigen Lösung eines organischen wassermischbaren Lösungsmittels wie THF. Beispiele für Phasentransferkatalysatoren oder Reagenzien umfassen Tetrabutylammoniumchlorid oder -iodid oder -bromid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Tributyloctylammoniumchlorid, Dodecyltrihexylammoniumhydroxid, Methyltrihexylammoniumchlorid u. dgl.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Bildung von substituierten Aminen umfaßt die wäßrige Zugabe von etwa 2 Mol eines organischen Halogenids zur Aminosäure oder etwa 2 Mol zum Aminoalkohol. In einem bevorzugteren Verfahren zur Bildung eines geschützten Aminoalkohols werden etwa 2 Mol Benzylhalogenid in einer basischen wäßrigen Lösung verwendet. In einem noch bevorzugteren Verfahren erfolgt die Alkylierung bei 50ºC bis 80ºC mit Kaliumcarbonat in Wasser, Ethanol/Wasser oder denaturisiertem Ethanol/Wasser. In einem bevorzugteren Verfahren zur Bildung eines geschützten Aminosäureesters werden etwa 3 Mol Benzylhalogenid einer Lösung zugesetzt, die die Aminosäure enthält.
  • Der geschützte Aminosäureester wird außerdem reduziert zu dem geschützten Aminoalkohol in einem organischen Lösungsmittel. Bevorzugte Reduktionsmittel umfassen Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Boran, Lithium-tri-tert-butoxyaluminiumhydrid, Boran·THF-Komplex. Am meisten bevorzugt ist das Reduktionsmittel Diisobutylaluminiumhydrid (DiBAL-H) in Toluol. Diese Reduktionsbedingungen liefern eine Alternative zu einer Lithiumaluminiumhydridreduktion.
  • Reinigung durch Chromatographie ist möglich. Bei der bevorzugten Reinigungsmethode kann Alpha-Aminoalkohol gereinigt werden durch eine Säureabschreckung der Reaktion, wie mit Salzsäure, und das dabei entstehende Salz kann abfiltriert werden als ein Feststoff und der Aminoalkohol kann freigesetzt werden, wie durch Säure/Base-Extraktion.
  • Der geschützte Alpha-Aminoalkohol wird oxidiert unter Bildung eines chiralen Aminoaldehyds der Formel
  • Brauchbare Oxidationsmittel umfassen beispielsweise Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex und DMSO, Oxalylchlorid und DMSO, Acetylchlorid oder -anhydrid und DMSO, Trifluoracetylchlorid oder -anhydrid und DMSO, Methansulfonyfchlorid und DMSO oder Tetrahydrothiaphen-S-oxid, Toluolsulfonylbromid und DMSO, Trifluormethansulfonylanhydrid (Triflic-Anhydrid) und DMSO, Phosphorpentachlorid und DMSO, Dimethylphosphorylchlorid und DMSO und Isobutylchlorformiat und DMSO. Die Oxidationsbedingungen, die durch Reetz et al [Angew. Chem., 99, S. 1186 (1987)], Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 26, S. 1141 (1987) beschrieben werden, verwenden Oxalylchlorid und DMSO bei -78ºC.
  • Die in dieser Erfindung beschriebene bevorzugte Oxidationsmethode ist Schwefeltrioxid-Pyridin- Komplex, Triethylamin und DMSO bei Raumtemperatur. Dieses System liefert ausgezeichnete Ausbeuten des gewünschten chiralen geschützten Aminoaldehyds, das verwendbar ist ohne die Notwendigkeit der Reinigung, d. h. die Notwendigkeit, Kilogramm-Mengen des Zwischenproduktes durch Chromato graphie zu reinigen, entfällt und der Betrieb in großem Umfang wird weniger gefährlich. Reaktion bei Raumtemperatur schaltet ebenfalls die Notwendigkeit der Verwendung eines Niedrigtemperatur-Reaktors aus, was das Verfahren geeigneter für wirtschaftliche Produktion macht.
  • Die Reaktion kann unter einer inerten Atmosphäre erfolgen, wie Stickstoff oder Argon, oder normaler oder trockener Luft unter atmosphärischem Druck oder in einem verschlossenen Reaktionsgefäß unter positivem Druck. Bevorzugt ist eine Stickstoffatmosphäre. Alternative Aminbasen umfassen beispielsweise Tributylamin, Trüsopropylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Azabicyclononan, Diisopropylethylamin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, N,N-Dimethylaminopyridin oder Gemische dieser Basen. Triethylamin ist eine bevorzugte Base. Alternativen zu reinem DMSO als Lösungsmittel umfassen Gemische von DMSO mit nichtprotischen oder halogenierten Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Toluol, Xylol, Dichlormethan, Ethylendichlorid u. dgl. Dipolare aprotische Co-Lösungsmittel umfassen Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetamid, Tetramethylharnstoff und dessen cyclisches Analog, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan u. dgl. Eher als N,N-Dibenzylphenylalaninol als der Aldehydvorläufer können die vorstehend diskutierten Phenylalaninolderivate verwendet werden, um das entsprechende N-monosubstituierte [entweder P¹ oder P² = H] oder N,N-disubstituierte Aldehyd zu liefern.
  • Außerdem kann die Hydridreduktion eines Amids oder Esterderivates des entsprechenden Alkyl-, Benzyl- oder Cycloalkenylstickstoff-geschützten Phenylalanins, substituierten Phenylalanins oder Cycloalkylanalogs des Phenylalaninderivates erfolgen, um eine Verbindung der Formel III zu liefern. Hydridtransfer ist eine zusätzliche Methode der Aldehydsynthese unter Bedingungen, unter denen Aldehydkondensationen vermieden werden, siehe Oppenauer Oxidation.
  • Die Aldehyde dieses Verfahrens können außerdem hergestellt werden durch Methoden der Reduzierung von geschütztem Phenylalanin und Phenylalaninanaloge oder deren Amid- oder Esterderivate durch z. B. Natriumamalgam mit HCl in Ethanol oder Lithium oder Natrium oder Kalium oder Calcium in Ammoniak. Die Reaktionstemperatur kann von etwa -20ºC bis etwa 45ºC betragen und vorzugsweise von etwa 5ºC bis etwa 25ºC. Zwei zusätzliche Methoden, das Stickstoff-geschützte Aldehyd zu erhalten, umfassen Oxidation des entsprechenden Alkohols mit einem Bleichmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge von 2,2,6,6-Tetramethyl-1-pyridyloxy als freies Radikal. Bei einer zweiten Methode erfolgt die Oxidation des Alkohols zum Aldehyd durch eine katalytische Menge von Tetrapropylammoniumperruthenat in Gegenwart von N-Methylmorpholin-N-oxid.
  • Wahlweise kann ein Säurechloridderivat oder ein geschütztes Phenylalanin oder Phenylalaninderivat wie vorstehend beschrieben reduziert werden mit Wasserstoff und einem Katalysator wie Pd auf Bariumcarbonat oder Bariumsulfat mit oder ohne einem zusätzlichen Katalysatormoderationsmittel wie Schwefel oder ein Thiol (Rosenmund-Ruduktion).
  • Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine Reaktion, die die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu einem α-Aminoaldehyd umfaßt. Obgleich die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu Aldehyden bekannt ist, ist die Zugabe solcher Spezies zu racemischen oder chiralen Aminoaldehyden unter Bildung von Aminoepoxiden der Formel
  • neu. Die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu einem chiralen Aminoaldehyd ist höchst diastereoselektiv. Vorzugsweise wird das Chlormethyllithium oder Brommethyllithium in situ erzeugt aus der Reaktion des Dihalomethans und n-Butyllithium. Akzeptable methylenierende Halomethane umfassen Chloriodmethan, Bromchlormethan, Dibrommethan, Diiodmethan, Bromfluormethan u. dgl. Die Sulfonatester des Additionsproduktes von beispielsweise Bromwasserstoff zu Formaldehyd ist ebenfalls ein Methylenierungsmittel. Tetrahydrofuran ist das bevorzugte Lösungsmittel, jedoch können alternative Lösungsmittel wie Toluol, Dimethoxyethan, Ethylendichlorid, Methylenchlorid verwendet werden als reine Lösungsmittel oder als ein Gemisch. Dipolare aprotische Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF, N-Methylpyrrolidon eignen sich als Lösungsmittel oder als ein Teil eines Lösungsmittelgemischs. Die Reaktion kann erfolgen unter einer inerten Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon. Für n- Butyllithium können andere organometallische Reagenzien verwendet werden, wie Methyllithium, tert- Butyllithium, sec-Butyllithium, Phenyllithium, Phenylnatrium u. dgl. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen etwa -80ºC bis 0ºC durchgeführt werden, jedoch vorzugsweise zwischen etwa -80ºC bis -20ºC. Die bevorzugtesten Reaktionstemperaturen liegen zwischen -40ºC bis -15ºC. Reagenzien können auf einmal zugegeben werden, jedoch werden mehrfache Zugaben unter gewissen Bedingungen bevorzugt. Der bevorzugte Druck der Reaktion ist atmosphärisch, jedoch ist ein positiver Druck wertvoll unter gewissen Bedingungen, wie eine Umgebung mit sehr hoher Feuchtigkeit. Alternative Methoden der Umwandlung zu den erfindungsgemäßen Epoxiden umfassen Substituierung von anderen zugesetzten Methylenierungsvorläuferspezies, gefolgt durch deren Behandlung mit Base unter Bildung des analogen Anions. Beispiele dieser Spezies umfassen Trimethylsulfoxoniumtosylat oder -triflat, Tetramethylammoniumhalogenid, Methyldiphenylsulfoxoniumhalogenid, worin das Halogenid Chlor, Brom oder Iod ist. Die Umwandlung der Aldehyde dieser Erfindung in deren Epoxidderivate kann außerdem erfolgen in mehrfachen Stufen, beispielsweise der Zugabe des Anions von Thioanisol, hergestellt aus beispielsweise einem Butyl- oder Aryllithium-Reagens, zu dem geschützten Aminoaldehyd, Oxidation des dabei entstehenden geschützten Aminosulfidalkohols mit wohlbekannten Oxidationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, tert-Butylhypochlorit, Bleichmittel oder Natriumperiodat, unter Bildung eines Sulfoxids; Alkylierung des Sulfoxids mit beispielsweise Methyliodid oder -bromid, Methyltosylat, Methylmesylat, Methyltriflat, Ethylbromid, Isopropylbromid, Benzylchlorid o. dgl. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base. Wahlweise kann der geschützte Aminosulfidalkohol alkyliert werden mit beispielsweise den vorstehenden Alkylierungsmitteln, um ein Sulfoniumsalz zu liefern, das anschließend in die vorliegenden Epoxide umgewandelt wird mit tert-Amin- oder Mineralbasen.
  • Die gewünschten Epoxide bilden sich unter Anwendung der bevorzugtesten Bedingungen diastereoselektiv in Verhältnismengen von mindestens etwa einem 85 : 15-Verhältnis. (S : R). Das Produkt kann gereinigt werden durch Chromatographie unter Bildung des Diastereomer- und Enantiomer-reinen Produktes, jedoch wird es zweckmäßigerweise direkt verwendet ohne Reinigung zur Herstellung von HIV-Proteaseinhibitoren.
  • Das Epoxid wird dann umgesetzt in einem geeigneten Lösungsmittelsystem mit einer gleichen Menge oder vorzugsweise einem Überschuß an R³NH&sub2; unter Bildung des Aminoalkohols der Formel I
  • worin R³ vorstehende Bedeutung hat.
  • Die Reaktion kann erfolgen über einen weiten Temperaturbereich, z. B. von etwa 10ºC bis etwa 100ºC, erfolgt jedoch vorzugsweise, jedoch nicht unbedingt, bei einer Temperatur, bei der das Lösungsmittel rückzufließen beginnt. Geeignete Lösungsmittelsysteme umfassen solche, worin das Lösungsmittel ein Alkohol ist, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol u. dgl., Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl. und Toluol, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Gemische davon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Isopropanol. Beispiele von Aminen, die der Formel R³NH&sub2; entsprechen, umfassen Benzylamin, Isobutylamin, n-Butylamin, Isopentylamin, Isoamylamin, Cyclohexanmethylamin, Naphthylenmethylamin u. dgl. In einigen Fällen kann R³NH&sub2; als das Lösungsmittel verwendet werden, wie Isobutylamin.
  • Wahlweise kann das Amin der Formel I hergestellt werden durch Reduktion einer geschützten Aminosäure der Formel
  • (im Handel erhältlich von Nippon Kayaku, Japan) zum entsprechenden Alkohol der Formel
  • Die Reduktion kann erfolgen unter Verwendung einer Vielzahl von Reduktionsmitteln und Bedingungen. Ein bevorzugtes Reagens ist Diboran·Tetrahydrofuran. Der Alkohol wird dann umgewandelt in eine Abspaltgruppe (L') durch Tosylierung, Mesylierung oder Umwandlung in eine Halogengruppe wie Chlor oder Brom:
  • Schließlich wird die Abspaltgruppe (L') umgesetzt mit R³NH&sub2; wie vorstehend beschrieben unter Bildung von Aminoalkohol der Formel 1. Wahlweise kann die Basenbehandlung des Alkohols in der Bildung des Aminoepoxids der Formel IV resultieren.
  • Die vorstehende Herstellung des Aminoalkohols der Formel I ist anwendbar auf Gemische von optischen Isomeren als auch für aufgespaltene Verbindungen. Wenn ein bestimmtes optisches Isomer gewünscht wird, kann es ausgewählt werden durch die Wahl des Ausgangsmaterials, z. B. L- Phenylalanin, D-Phenylalanin, L-Phenylalaninol, D-Phenylalaninol, D-Hexahydrophenylalaninol u. dgl. oder die Spaltung kann in Zwischenstufen oder Endstufen erfolgen. Chirale Hilfsmittel, wie ein oder zwei Äquivalente Kampfersulfonsäure, Zitronensäure, Kampfersäure, 2-Methoxyphenyfessigsäure u. dgl. können verwendet werden unter Bildung von Salzen, Estern oder Amiden der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Verbindungen oder Derivate können kristallisiert werden oder chromatographisch getrennt werden unter Verwendung von entweder einer chiralen oder achiralen Säule, wie es dem Fachmann wohlbekannt ist.
  • Ein weiterer Vorteil des vorliegenden Verfahrens besteht darin, daß Materialien durch die vorstehenden Stufen befördert werden können ohne Reinigung der Zwischenprodukte. Wenn jedoch Reinigung gewünscht wird, können die beschriebenen Zwischenprodukte hergestellt und gelagert werden in einem reinen Zustand.
  • Die hier beschriebene praktische und effiziente Synthesen ist erfolgreich hochgefahren worden zur Herstellung von großen Mengen der Zwischenprodukte für die Herstellung von HIV-Proteaseinhibitoren. Sie bietet verschiedene Vorteile für Multikilogramm-Herstellungen: (1) sie erfordert nicht die Verwendung von gefährlichen Reagenzien wie Diazomethan, (2) sie erfordert keine Reinigung durch Chromatographie, (3) sie ist kurz und effizient, (4) sie verwendet preiswerte und leicht erhältliche handelsübliche Reagenzien, (5) sie produziert Enantiomer-reine Alpha-Aminoepoxide. Insbesondere produziert das erfindungsgemäße Verfahren Enantiomer-reines Epoxid, wie es für die Herstellung von Enantiomer-reinem Zwischenprodukt zur weiteren Synthese von HIV-Proteaseinhibitoren erforderlich ist.
  • Die Aminoepoxide wurden hergestellt unter Anwendung der nachstehenden Verfahren, wie in nachstehendem Schema II beschrieben. SCHEMA II
  • In Schema II wird eine Synthese für das Epoxid, chirales N,N,α-S-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin, gezeigt. Die Synthese geht vom L-Phenylalanin aus. Das Aldehyd wird hergestellt in drei Stufen aus L-Phenylalanin oder Phenylalinol. L-Phenylalanin wird umgewandelt zum N,N-Dibenzylaminosäurebenzylester unter Verwendung von Benzylbromid unter wäßrigen Bedingungen. Die Reduktion von Benzylester erfolgt unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) in Toluol. Anstelle der Reinigung durch Chromatographie wird das Produkt gereinigt durch eine Säureabschreckung (Salzsäure) der Reaktion, das Hydrochloridsalz wird abfiltriert als ein weißer Feststoff und dann durch eine Säure/Base-Extraktion freigesetzt. Nach einer Umkristallisation wird chemisch und optisch reiner Alkohol erhalten. Wahlweise und vorzugsweise kann der Alkohol in einer Stufe in 88% Ausbeute erhalten werden durch die Benzylierung von L-Phenylalaninol unter Verwendung von Benzylbromid unter wäßrigen Bedingungen. Die Oxidation des Alkohols zu Aldehyd wird ebenfalls modifiziert, um eine bequemere Arbeitsweise während des Hochfahrens zu gestatten. Anstelle der Standard-Swern-Verfahren unter Verwendung von Oxalylchlorid und DMSO in Methylenchlorid bei niedrigen Temperaturen (sehr exotherme Reaktion) wurde Schwefeltrioxid-Pyridin/DMSO verwendet (Parikh, J., Doering, W., J. Am. Chem. Soc., 89, S. 5505, 1967), was bequemerweise bei Raumtemperatur erfolgen kann, unter Bildung von ausgezeichneten Ausbeuten des gewünschten Aldehyds mit hoher chemischer und enantiomerer Reinheit, die keine Reinigung erfordert.
  • Eine wichtige Reaktion umfaßt die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zum Aldehyd. Obgleich die Zugabe von Chlormethyllithium oder Brommethyllithium zu Aldehyden zuvor beschrieben worden ist, scheint die Zugabe solcher Spezies zu chiralen α-Aminoaldehyden unter Bildung von Chiral-Aminoepoxiden neu zu sein. Nun wird Chlormethyllithium oder Brommethyllithium in situ erzeugt aus Chloriodmethan (oder Bromchlormethan) oder Dibrommethan und n-Butyllithium bei einer Temperatur im Bereich von etwa -78ºC bis etwa -10ºC in THF in Gegenwart von Aldehyd. Das gewünschte Chlorhydrin oder Bromhydrin bildet sich, wie durch TLC-Analyse nachgewiesen wird. Nach Erwärmen bei Raumtemperatur bildet sich das gewünschte Epoxid diastereoselektiv in einem 85 : 15 Verhältnis (S : R). Das Produkt kann gereinigt werden durch Chromatographie unter Bildung des Diastereomer-reinen Produktes als ein farbloses Öl, jedoch wird es bequemererweise direkt verwendet ohne Reinigung.
  • Schema III erläutert die Herstellung des Aminopropylharnstoffs (9) unter Verwendung von gemischtgeschütztem Amin von Phenylalaninol, worin BOC t-Butoxycarbonyl und Bn Benzyl ist. SCHEMA III
  • Schema IV erläutert eine alternative Herstellung des Aminoepoxids (5) unter Verwendung eines Schwefelylids. SCHEMA IV
  • Der Aminoharnstoff (9) wurde außerdem hergestellt unter Anwendung des in nachstehendem Schema V beschriebenen Verfahrens. SCHEMA V
  • Das Verfahren in Schema V erforderte nur eine Schutzgruppe, BOC, für das Amin der Hydroxyaminosäure. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, daß es die gewünschte Stereochemie der Benzyl- und Hydroxygruppen bereits im Ausgangsmaterial aufweist. Somit braucht die Chiralität nicht eingeführt zu werden mit dem dabei resultierenden Materialverlust aufgrund der Herstellung von Diastereomeren.
    • Beispiel 1 β-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol Methode 1: Stufe 1: Benzylierung von L-Phenylalanin
  • Eine Lösung von L-Phenylalanin (50,0 g, 0,302 Mol), Natriumhydroxid (24,2 g, 0,605 Mol) und Kaliumcarbonat (83,6 g, 0,605 Mol) in Wasser (500 ml) wurde auf 97ºC erhitzt. Benzylbromid (108,5 ml, 0,605 Mol) wurde dann langsam zugesetzt (Zugabezeit etwa 25 Minuten). Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei 97ºC gerührt unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und extrahiert mit Toluol (2 · 250 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Identität des Produktes wurde wie folgt bestätigt. Analytische TLC (10% Ethylacetat/Hexan, Silicagel) zeigte, daß die Hauptkomponente bei einem Rf-Wert = 0,32 die gewünschte tribenzylierte Verbindung war, N,N-Bis(phenylmethyl)-L-phenylalanin-phenylmethylester. Diese Verbindung kann gereinigt werden durch Säulenchromatographie (Silicagel, 15% Ethylacetat/Hexane). Gewöhnlich ist das Produkt rein genug, um direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet zu werden. ¹H NMR Spektrum war in Übereinstimmung mit der veröffentlichten Literatur. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ, 3,00 und 3,14. (ABX-System, 2H, JAB = 14,1 Hz, JAX = 7,3 Hz und JBX = 5m9 Hz), 3,54 und 3,92 (AB-System, 4H, JAB = 13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J = 7 Hz, J = 7,6 Hz), 5,11 und 5,23 (AB-System, 2H, JAB = 12,3 Hz) und 7,18 (m, 20H). EIMS: m/z 434 (M-1).
    • Stufe 2: βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol aus der DIBAL-Reduktion von N,N-Bis- (phenylmethyl)-L-phenylalanin-phenylmethylester
  • Der benzylierte Phenylalanin-phenylmethylester (0,302 Mol) aus der vorangegangenen Reaktion wurde gelöst in Toluol (750 ml) und auf -55ºC abgekühlt. Eine 1,5 M Lösung von DIBAL in Toluol (443,9 ml, 0,666 Mol) wurde in einer Geschwindigkeit zugesetzt, um die Temperatur zwischen -55 bis -50ºC zu halten (Zugabezeit etwa 1 Stunde). Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt unter einer Stickstoffatmosphäre und dann abgeschreckt auf -55ºC durch die langsame Zugabe von Methanol (37 ml). Die abgekühlte Lösung wurde dann in kalte (5ºC) 1,5 N HCl-Lösung gegossen (1,81). Der ausgefallene Feststoff (etwa 138 g) wurde abfiltriert und mit Toluol gewaschen. Das feste Material wurde in einem Gemisch von Toluol (400 ml) und Wasser (100 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde auf 5ºC abgekühlt und mit 2,5 N NaOH (186 ml) behandelt und dann bei Raumtemperatur gerührt, bis der Feststoff sich gelöst hatte. Die Toluolschicht wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt auf ein Volumen von 75 ml (89 g). Ethylacetat (25 ml) und Hexan (25 ml) wurden dem Rückstand zugesetzt, worauf das gewünschte Alkoholprodukt zu kristallisieren begann. Nach 30 Min. wurden weitere 50 ml Hexan zugesetzt, um weitere Kristallisierung zu fördern. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Hexan gewaschen unter Bildung von 34,9 g eines ersten Ausbeuteproduktes. Ein zweites Ausbeuteprodukt (5,6 g) wurde isoliert durch nochmaliges Filtrieren der Mutterflüssigkeit. Die beiden Ausbeuten wurden kombiniert und umkristallisiert aus Ethylacetat (20 ml) und Hexan (30 ml) unter Bildung von 40 g βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol, 40% Ausbeute aus L-Phenylalanin. Weitere 7 g (7%) des Produktes können erhalten werden aus der Umkristallisierung der konzentrierten Mutterflüssigkeit. TLC des Produktes Rf = 0,23 (10% Ethylacetat/Hexan, Silicagel), ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2,44 (m, 1H), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 und 3,92 (AB-System, 4H, JAB = 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) und 7,23 (m, 15H); [α]D²&sup5; + 42,4 (c 1,45, CH&sub2;Cl&sub2;); DSC 77,67ºC; Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;ON: C 83,34; H 7,60; N 4,23. Gefunden: C 83,43; H 7,59; N 4,22. HPLC an chiraler stationärer Phase: Cyclobond I SP-Säule (250 · 4,6 mm I. D.), mobile Phase: Methanol/Triethylammoniumacetatpuffer, pH 4,2 (58 : 42, V/V), Fließgeschwindigkeit von 0,5 ml/Min., festgestellt mit Detektor bei 230 nm und einer Temperatur von 0ºC. Retentionszeit: 11,25 Min., Retentionszeit des gewünschten Produktenantiomers: 12,5 Min.
    • METHODE 2: Herstellung von βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol aus der N,N-Dibenzylierung von L-Phenylalaninol:
  • L-Phenylalaninol (176,6 g, 1,168 Mol) wurde einer gerührten Lösung von Kaliumcarbonat(484,6 g, 3,506 Mol) in 710 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 65ºC unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Eine Lösung von Benzylbromid (400 g, 2,339 Mol) in 3A Ethanol (305 ml) wurde zugesetzt mit einer Geschwindigkeit, daß die Temperatur zwischen 60 bis 68ºC gehalten wurde. Die biphasische Lösung wurde gerührt bei 65ºC 55 Minuten lang und dann auf 10ºC unter heftigem Rühren abgekühlt. Das ölige Produkt erstarrte zu kleinen Granulaten. Das Produkt wurde verdünnt mit 2,0 I Leitungswasser und 5 Min. lang gerührt, um die anorganischen Nebenprodukte zu lösen. Das Produkt wurde isoliert durch Filtration unter vermindertem Druck und mit Wasser gewaschen, bis zu einem pH-Wert von 7. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Nacht luftgetrocknet unter Bildung eines halbtrockenen Feststoffes (407 g), der umkristallisiert wurde aus 1,1 l Ethylacetat/Heptan (1 : 10 durch Volumen). Das Produkt wurde isoliert durch Filtration (bei -8ºC), gewaschen mit 1,6 l kaltem (-10ºC) Ethylacetat/Heptan (1 : 10 durch Volumen) und luftgetrocknet unter Bildung von 339 g (88% Ausbeute βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol, Schmelzpunkt 71,5 bis 73,0ºC. Weiteres Produkt kann erhalten werden aus der Mutterflüssigkeit, falls erforderlich. Die andere analytische Charakterisierung war identisch mit der Verbindung, die hergestellt wurde wie in Methode 1 beschrieben.
    • Beispiel 2 αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd METHODE 1:
  • βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol (200 g, 0,604 Mol) wurde in Triethylamin (300 ml, 2,15 Mol) gelöst. Das Gemisch wurde auf 12ºC abgekühlt und eine Lösung von Schwefeltrioxid/Pyridinkomplex (380 g, 2,39 Mol) in DMSO (1,6 l) wurde zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur zwischen 8-17ºC zu halten (Zugabezeit etwa 1,0 Stunden). Die Lösung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden lang, zu welchem Zeitpunkt die Reaktion beendet war durch TLC-Analyse (33% Ethylacetat/Hexan, Silicagel). Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt mit Eiswasser und abgeschreckt mit 1,6 l kaltem Wasser (10 bis 15ºC) binnen 45 Minuten. Die dabei entstehende Lösung wurde extrahiert mit Ethylacetat (2,0 l), gewaschen mit 5% Zitronensäure (2,0 l) und Kochsalzlösung (2,2 l), über MgSO&sub4; (280 g) getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wurde entfernt auf einem Rotationsverdampfer bei 35 bis 40ºC und dann getrocknet unter Vakuum unter Bildung von 198,8 g αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd als ein blaßgelbes Öl (99,9%). Das erhaltene Rohprodukt war rein genug, um in der nächsten Stufe ohne Reinigung direkt verwendet zu werden. Die Analysedaten der Verbindung waren übereinstimmend mit der veröffentlichten Literatur.
  • [α]D25 = -92,9º (c 1,87, CH&sub2;Cl&sub2;); ¹H NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ, 2,94 und 3,15(ABX-System, 2H, JAB = 13,9 Hz, JAX = 7,3 HZ und JBX = 6,2 Hz), 3,56 (t, 1 H, 7,1 Hz), 3,69 und 3,82 (AB-System, 4H, JAB = 13,7 Hz), 7,25 (m, 15H) und 9,72 (s, 1 H); HRMS berechnet für (M+1) C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;NO 330,450, gefunden: 330,1836. Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;ON: C 83,86; H 7,04; N 4,25. Gefunden: C 83,64; H 7,42; N 4,19. HPLC an chiraler stationärer Phase: (S,S) Pirkle-Whelk-O 1 Säule (250 · 4,6 mm I. D.), mobile Phase: Hexan/Isopropanol (99,5 : 0,5, V/V), Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/Min., Ermittlung mit UV-Detektor bei 210 nm. Retentionszeit des gewünschten S-Isomers: 8,75 Min., Retentionszeit des R-Enantiomers 10,62 Min.
    • METHODE 2:
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (8,4 ml), 0,096 Mol) in Dichlormethan (240 ml) wurde auf -74ºC gekühlt. Eine Lösung von DMSO (12,0 ml, 0,155 Mol) in Dichlormethan (50 ml) wurde dann langsam zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur auf -74ºC zu halten (Zugabezeit ~1,25 Stunden). Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, gefolgt durch Zugabe einer Lösung von βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol (0,074 Mol) in 100 ml Dichlormethan (Zugabezeit ~20 Minuten, Temperatur -75ºC bis -68ºC). Die Lösung wurde 35 Minuten lang bei -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Triethylamin (41,2 ml, 0,295 Mol) wurde dann binnen 10 Minuten zugesetzt (Temperatur -78º bis -68ºC), worauf das Ammoniumsalz ausfiel. Das kalte Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und dann wurde Wasser zugesetzt (225 ml). Die Dichlormethanschicht wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt und gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde verdünnt mit Ethylacetat und Hexan und dann filtriert, um weiter das Ammoniumsalz zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt unter Bildung von αS-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd. Das Aldehyd wurde in der nächsten Stufe übernommen ohne Reinigung.
    • METHODE 3:
  • Ein Gemisch aus 1,0 g (3,0 mMol) βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol, 0,531 g (4,53 mMol) N-Methylmorpholin, 2,27 g von Molekularsieben (4A) und 9,1 ml Acetonitril wurde versetzt mit 53 mg (0,15 mMol) Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP). Das Gemisch wurde 40 Minuten lang bei Raum temperatur gerührt und eingeengt unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde suspendiert in 15 ml Ethylacetat und durch ein Silicagelkissen filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung eines Produktes, das etwa 50% αS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd als ein blaßgelbes Öl enthielt.
    • METHODE 4:
  • Eine Lösung von 1,0 g (3,02 mMol) βS-2-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanol in 9,0 ml Toluol wurde versetzt mit 4,69 mg (0,03 mMol) 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy-freiem Radikal (TEMPO), 0,32 g (3,11 mMol) Natriumbromid, 9,0 ml Ethylacetat und 1,5 ml Wasser. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und eine wäßrige Lösung von 2,87 ml 5% Haushaltsbleichmittel, enthaltend 0,735 g (8,75 mMol) Natriumbicarbonat und 8,53 ml Wasser wurden langsam binnen 25 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 60 Minuten lang gerührt. Zwei weitere Zugaben (jeweils 1,44 ml) des Bleichmittels erfolgten, gefolgt durch 10-minütiges Rühren. Man ließ das Zweiphasengemisch sich abtrennen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal extrahiert mit 20 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit 4,0 ml einer Lösung, enthaltend 25 mg Kaliumiodid und Wasser (4,0 ml), 20 ml 10% wäßrige Natriumthiosulfatlösung und dann Kochsalzlösung. Die organische Lösung wurde getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,34 g des rohen Öles, enthaltend eine geringe Menge des gewünschten Produktaldehyds, αS-[Bis- (phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd.
    • METHODE 5:
  • Man verfuhr nach den gleichen Arbeitsweisen wie in Beispiel 2 (Methode 1) beschrieben, außer daß 3,0 Äquivalente Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex verwendet wurden und αS-[Bis(phenylmethyl)amino]- benzolpropanaldehyd in vergleichbaren Ausbeuten isoliert wurde.
    • Beispiel 3 N,N,αS-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin METHODE 1:
  • Eine Lösung von &alpha;S-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd (191,7 g, 0,58 Mol) und Chloriodmethan (56,4 ml, 0,77 Mol) in Tetrahydrofuran (1,8 l) wurde auf -30 bis -35ºC gekühlt (kältere Temperatur wie -70ºC ging ebenfalls gut, jedoch sind wärmere Temperaturen leichter zu erzielen bei Arbeitsweisen im großen Maßstab) in einem nichtrostenden Stahlreaktor unter einer Stickstoffatmosphäre. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 MN, 365 ml, 0,58 Mol) wurde dann bei einer Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur unter -25ºC gehalten wurde. Nach Zugabe wurde das Gemisch gerührt bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang. Mehrere Zugaben von Reagenzien erfolgten auf folgende Weise: (1) zusätzliches Chloriodmethan (17 ml) wurde zugegeben, gefolgt durch n-Butyllithium (110 ml) bei < -25ºC. Nach der Zugabe wurde das Gemisch gerührt bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang. Dies wurde einmal wiederholt. (2) Zusätzliches Chloriodmethan (8,5 ml, 0,11 Mol) wurde zugesetzt, gefolgt durch n- Butyllithium (55 ml, 0,088 Mol) bei < -25ºC. Nach Zugabe wurde das Gemisch gerührt bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang. Dieses wurde fünfmal wiederholt. (3) Zusätzliches Chloriodmethan (8,5 ml, 0,11 Mol) wurde zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (37 ml, 0,059 Mol) bei < -25ºC. Nach Zugabe wurde das Gemisch gerührt bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang. Dies wurde einmal wiederholt. Die äußere Kühlung wurde gestoppt und das Gemisch auf Umgebungstemperatur binnen 4 bis 16 Stunden lang erwärmt, als TLC (Silicagel, 20% Ethylacetat/Hexan) anzeigte, daß die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt auf 10ºC und abgeschreckt mit 1452 g 16% Ammoniumchloridlösung (hergestellt durch Lösen von 232 g Ammoniumchlorid in 1220 ml Wasser), wobei die Temperatur unter 23ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und die organischen und wäßrigen Schichten wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde extrahiert mit Ethylacetat (2 · 500 ml). Die Ethylacetatschicht wurde vereinigt mit der Tetrahydrofuranschicht. Die vereinigte Lösung wurde getrocknet über Magnesiumsulfat (220 g), filtriert und eingeengt auf einem Rotationsverdampfer bei 65ºC. Der braune Ölrückstand wurde getrocknet bei 70ºC im Vakuum (0,8 bar) 1 Stunde lang unter Bildung von 222,8 g des Rohmaterials. (Das Rohproduktgewicht betrug > 100%. Aufgrund der relativen Instabilität des Produktes an Silicagel, wird das Rohprodukt gewöhnlich direkt in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet.) Das diastereomere Verhältnis des rohen Gemischs wurde bestimmt durch Protonen-NMR: (2S)/(2R): 86 : 14. Das geringere und das überwiegende Epoxid-Diastereomer wurden charakterisiert in diesem Gemisch durch TLC-Analyse (Silicagel, 10% Ethylacetat/Hexan), Rf = 0,29 bzw. 0,32. Eine Analysenprobe von jedem der Diastereomere wurde erhalten durch Reinigung an Silicagelchromatographie (3% Ethylacetat/Hexan) und wie folgt charakterisiert:
    • N,N,&alpha;S-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin
  • ¹H NMR (400 Hz. CDCl&sub3;) &delta; 2,49 und 2,51 (AB-System, 1H, JAB = 2,82), 2,76 und 2,77 (AB-System, 1H, JAB = 4,03), 2,83 (m, 2H), 2,99 und 3,03 (AB-System, 1H, JAB = 10,1 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,73 und 3,84 (AB-System, 4H, JAB = 14,00), 7,21 (m, 15H); ¹³C NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76; HRMS berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;NO (M+1) 344,477, gefunden 344,2003.
    • N,N,&alpha;S-Tris(phenylmethyl)-2R-oxiranmethanamin
  • ¹H NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 2,20 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (AB-System, 4H), 7,25 (m, 15H). HPLC an chiraler stationärer Phase: Pirkle-Whelk-O 1-Säule (250 · 4,6 nm, I. D.), mobile Phase: Hexan/Isopropanol (99,5 : 0,5, V/V), Fließgeschwindigkeit: 1,5 ml/Min., Ermittlung mit UV-Detektor bei 210 nm. Retentionszeit von (8): 9,38 Min., Retentionszeit von Enantiomer von (4): 13,75 Min.
    • METHODE 2:
  • Eine Lösung des rohen Aldehyds, 0,074 Mol, und Chloriodmethan (7,0 ml, 0,096 Mol) in Tetrahydrofuran (285 ml) wurde gekühlt auf -78ºC unter einer Stickstoffatmosphäre. Eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (25 ml, 0,040 Mol) wurde dann zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur bei - 75ºC zu halten (Zugabezeit etwa 15 Minuten). Nach der ersten Zugabe wurde weiteres Chloriodmethan (1,6 ml, 0,022 Mol) nochmals zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (23 ml, 0,037 Mol), wobei die Temperatur auf -75ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 15 Minuten lang gerührt. Jedes der Reagenzien, Chloriodmethan (0,70 ml, 0,010 Mol) und n-Butyllithium (5 ml, 0,008 Mol) wurde vier weitere Maie binnen 45 Minuten bei -75ºC zugesetzt. Das Kühlbad wurde dann entfernt und die Lösung auf 22ºC binnen 1,5 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde in 300 ml gesättigte wäßrig Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Tetrahydrofuranschicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde extrahiert mit Ethylacetat (1 · 300 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit Kochsalzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Bildung eines braunen Öles (27,4 g). Das Produkt konnte in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet werden. Das gewünschte Diastereomer kann gereinigt werden durch Umkristallisation in einer anschließenden Stufe. Das Produkt könnte außerdem durch Chromatographie gereinigt werden.
    • METHODE 3
  • Eine Lösung von &alpha;S-[Bis(phenylmethyl)amino]benzolpropanaldehyd (178,84 g, 0,54 Mol) und Bromchlormethan (46 ml, 0,71 Mol) in Tetrahydrofuran (1,8 l) wurde auf -30 bis -35ºC gekühlt (kältere Temperaturen wie -70ºC gehen ebenfalls gut, jedoch sind wärmere Temperaturen leichter zu erhalten bei Betrieben in großem Maßstab) in einem nichtrostenden Stahlreaktor unter einer Stickstoffatmosphäre. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 340 ml, 0,54 Mol) wurde dann zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, daß die Temperatur unter -25ºC gehalten wurde. Nach Zugabe des Gemischs wurde bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang gerührt. Weitere Zugaben von Reagenzien erfolgten auf folgende Weise: (1) Zusätzliches Bromchlormethan (14 ml) wurde zugegeben, gefolgt durch n-Butyllithium (102 ml) bei < -25ºC. Nach Zugabe wurde das Gemisch bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang gerührt. Dieses wurde einmal wiederholt. (2) Zusätzliches Bromchlormethan (7 ml, 0,11 Mol) wurde zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (51 ml, 0,082 Mol) bei < -25ºC. Nach Zugabe wurde das Gemisch bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang gerührt. Dies wurde fünfmal wiederholt. (3) Zusätzliches Bromchlormethan (7 ml, 0,11 Mol) wurde zugesetzt, gefolgt durch n-Butyllithium (51 ml, 0,082 Mol) bei < -25ºC. Nach Zugabe wurde das Gemisch bei -30 bis -35ºC 10 Minuten lang gerührt. Dieses wurde einmal wiederholt. Die äußere Kühlung wurde gestoppt und das Gemisch auf Umgebungstemperatur binnen 4 bis 16 Stunden lang erwärmt, als TLC (Silicagel, 20% Ethylacetat/Hexan) anzeigte, daß die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10ºC gekühlt und abgeschreckt mit 1452 g 16% Ammoniumchloridlösung (hergestellt durch Lösen von 232, g Ammoniumchlorid in 1220 ml Wasser), wobei die Temperatur unter 23ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang gerührt und die organische und wäßrige Phase voneinander getrennt. Die wäßrige Phase wurde extrahiert mit Ethylacetat (2 · 500 ml). Die Ethylacetatschicht wurde vereinigt mit der Tetrahydrofuranschicht. Die vereinigte Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet (220 g), filtriert und eingeengt auf einem Rotationsverdampfer bei 65ºC. Der braune Ölrückstand wurde getrocknet bei 70ºC im Vakuum (0,8 bar) 1 Stunde lang unter Bildung von 222,8 g des Rohmaterials.
    • METHODE 4:
  • Man verfuhr nach den gleichen Arbeitsweisen wie in Beispiel 3 (Methode 3) beschrieben, außer daß die Reaktionstemperatur bei -20ºC lag. Das dabei entstehende N,N,&alpha;S-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiran- methanamin war ein diastereomeres Gemisch von geringerer Reinheit als das von Methode 3.
    • METHODE 5:
  • Man verfuhr nach den gleichen Arbeitsweisen wie in Beispiel 3 (Methode 3) beschrieben, außer daß die Reaktionstemperaturen bei -70 bis -78ºC lagen. Das dabei entstehende N,N,&alpha;S-Tris(phenylmethyl)-2S- oxiranmethanamin war ein diastereomeres Gemisch, das direkt in den anschließenden Stufen ohne Reinigung verwendet wurde.
    • METHODE 6:
  • Man verfuhr nach den gleichen Arbeitsweisen wie in Beispiel 3 (Methode 3) beschrieben, außer daß eine kontinuierliche Zugabe von Bromchlormethan und n-Butyllithium angewendet wurde bei -30 bis -35ºC. Nach der Reaktion und Aufarbeitungsverfahren wie in Beispiel 3 (Methode 3) beschrieben, wurde das gewünschte N,N,&alpha;S-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin isoliert in vergleichbaren Ausbeuten und Reinheiten.
    • METHODE 7:
  • Man verfuhr nach den gleichen Arbeitsweisen wie in Beispiel 3 (Methode 2) beschrieben, außer daß Dibrommethan verwendet wurde anstelle von Chloriodmethan. Nach der Reaktion und Aufarbeitungsverfahren wie in Beispiel 3 (Methode 2) beschrieben, wurde das gewünschte N,N,&alpha;S-Tris(phenylmethyl)- 2S-oxiranmethanamin isoliert.
    • Beispiel 4 3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Eine Lösung von rohem N,N,&alpha;S-Tris(phenylmethyl)-2S-oxiranmethanamin (388,5 g, 1,13 Mol) aus Beispiel 3 in Isopropanol (2,7 l) (oder Ethylacetat) wurde mit Isobutylamin (1,7 kgm, 23,1 Mol) binnen 2 Minuten versetzt. Die Temperatur stieg von 25ºC auf 30ºC. Die Lösung wurde auf 82ºC erhitzt und bei dieser Temperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die warme Lösung wurde eingeengt unter vermindertem Druck bei 65ºC. Der braune ölige Rückstand wurde in einen 3 l Kolben getan und im Vakuum getrocknet (0,8 mm Hg) 16 Stunden lang unter Bildung von 450 g 3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methyl propyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol als ein rohes Öl. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe direkt verwendet ohne Reinigung. Eine Analysenprobe des gewünschten hauptdiastereomeren Produktes wurde erhalten durch Reinigung einer kleinen Probe des Rohproduktes durch Silicagelchromatographie (40% Ethylacetat/Hexan). TLC-Analyse: Silicagel, 40% Ethylacetat/Hexan; Rf = 0,28; HPLC-Analyse: Ultraspher-ODS Säule, 25% Triethylamin/Phosphatpuffer pH 3/Acetonitril, Fließgeschwindigkeit 1 ml/Min, UV-Detektor; Retentionszeit 7,49 Min.; HRMS berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub2;&sub0; (M+1) 417,616, gefunden 417,2887.
  • Eine Analysenprobe des geringeren diastereomeren Produktes, 3 N-[N,N-Bis(phenylmethyl)- amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2S-ol wurde ebenfalls erhalten durch Reinigung einer kleinen Probe des Rohproduktes durch Silicagelchromatographie (40% Ethylacetat/Hexan).
    • Beispiel 5 3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)-amino]-1-(3-methylbutyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Man verfuhr nach Beispiel 4 unter Verwendung von lsoamylamin anstelle von Isobutylamin unter Herstellung von 3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)-amino]-1-(3-methylbutyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol und 3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)-amino]-1-(3-methylbutyl)amino-4-phenylbutan-25-ol in vergleichbaren Ausbeuten zu denen des Beispiels 4. Das rohe Amin wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Beispiel 6 N-[3S-(N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)- N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • Eine Lösung des rohen 3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol (446,0 g, 1,1 Mol) aus Beispiel 4 in Tetrahydrofuran (6 l) (oder Ethylacetat) wurde auf 8ºC gekühlt. t-Butylisocyanat (109,5 g, 1,1 Mol) wurde darin der Lösung des Amins aus einem Einfülltrichter zugesetzt bei einer Geschwindigkeit, die die Temperatur zwischen 10 bis 12ºC hielt (Zugabezeit betrug etwa 10 Minuten). Die äußere Kühlung wurde gestoppt und die Reaktion wurde auf 18ºC nach 30 Min. erwärmt. Die Lösung wurde direkt vom Reaktor zu einem Rotationsverdampfkolben gegeben (10 l) durch ein Teflonrohr unter Anwendung von Vakuum und wurde dann eingeengt. Der Kolben wurde in einem 50ºC-Wasserbad während der 2 Stunden erhitzt, die für die Destillation des Lösungsmittels erforderlich waren. Der braune Rückstand wurde gelöst in Ethylacetat (3 l), gewaschen mit 5% wäßriger Zitronensäurelösung (1 · 1, 2 l), Wasser (2 · 500 ml), Kochsalzlösung (1 · 400 ml), über Magnesiumsulfat getrocknet (200 g) und filtriert. Das Volumen der Produktlösung wurde reduziert auf 671 ml binnen 2 Stunden auf einem Rotationsverdampfer bei 50ºC. Das Konzentrat wurde gerührt und verdünnt mit 1,6 l Hexan. Das Gemisch wurde auf 12ºC abgekühlt und 15 Stunden lang gerührt. Die Produktkristalle wurden isoliert durch Filtration, gewaschen mit 10% EthylacetatlHexan (1 · 500 ml), Hexan (1 · 200 ml) und im Vakuum getrocknet (2 mm) bei 50ºC 1 Stunde lang unter Bildung von 248 g N-[3S-[N,N- Bis(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyi]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff. Die Mutterflüssigkeit und die Waschwasser wurden vereinigt und eingeengt auf einem Rotationsver dampfer unter Bildung von 270 g eines braunen Öles. Dieses Material wurde gelöst in Ethylacetat (140 ml) bei 50ºC und verdünnt mit Hexan (280 ml) und geimpft mit Kristallen des Produktes der ersten Ausbeute (20 mg). Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und 1 Stunde lang gerührt. Der Feststoff wurde isoliert durch Filtration, gewaschen mit 10% Ethylacetat/Hexan (1 · 200 ml) und im Vakuum getrocknet (2 mm) bei 50ºC 1 Stunde lang unter Bildung von 55,7 g von 11 als der zweiten Ausbeute (49% Gesamtausbeute). Schmelzpunkt 126ºC; [&alpha;]D²&sup5; = -59ºC (c = 1,0, CH&sub2;Cl&sub2;), TLC: Rf 0,31 (Silicagel, 25% Ethylacetat/Hexan).
  • Eine Analysenprobe des geringen Diastereomers, N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-25- hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff, wurde isoliert durch Silicagelchromatographie (10-15% Ethylacetat/Hexan) in einem früheren Versuch und charakterisiert.
    • Beispiel 7 N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)- N-(3-methylbutyl)harnstoff
  • Das Rohprodukt von Beispiel 5 wurde umgesetzt mit t-Butylisocyanat gemäß der Methode des Beispiels 6 unter Bildung von N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3-methylbutyl)harnstoff und N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2S-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3-methylbutyl)harnstoff in vergleichbaren Ausbeuten zu denjenigen des Beispiels 6.
    • Beispiel 8 N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2- methylpropyl)harnstoff (125,77 g, 0,244 Mol) von Beispiel 6 wurde gelöst in Ethanol (1,5 l) (oder Methanol) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (18,87 g) (oder 4% Palladium auf Kohle) wurde der Lösung unter Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur gerührt unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 60 psi etwa 8 Stunden lang. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt unter Bildung von 85 g N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff als ein farbloses Öl.
    • Beispiel 9 N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3-methylbutyl)harnstoff
  • N-[3S-[N,N-Bis(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3- methylbutyl)harnstoff von Beispiel 7 wurde hydriert gemäß dem Verfahren des Beispiels 8 zur Herstellung von N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3-methylbutyl)harnstoff in vergleichbaren Ausbeuten zu Beispiel 8.
    • Beispiel 10 N-Benzyl-L-phenylalaninol METHODE 1:
  • L-Phenylalaninol (89,51 g, 0,592 Mol) wurde in 375 ml Methanol unter einer inerten Atmosphäre gelöst, 35,52 g (0,592 Mol) Eisessig und 50 ml Methanol wurden zugesetzt, gefolgt durch eine Lösung von 62,83 g (0,592 Mol) Benzaldehyd in 100 ml Methanol. Das Gemisch wurde auf etwa 15ºC gekühlt und eine Lösung von 134,6 g (2,14 Mol) Natriumcyanoborhydrid in 700 ml Methanol wurde zugesetzt binnen etwa 40 Minuten, wobei die Temperatur zwischen 15ºC und 25ºC gehalten wurde. Die Gemische wurden bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt unter vermindertem Druck und aufgeteilt zwischen 1 l 2M Ammoniumhydroxidlösung und 2 l Ether. Die Etherschicht wurde gewaschen mit 1 l 1 M Ammoniumhydroxidlösung, zweimal mit 500 ml Wasser, 500 ml Kochsalzlösung und über Magnesiumsulfat 1 Stunde lang getrocknet. Die Etherschicht wurde filtriert, eingeengt unter vermindertem Druck und das rohe Festprodukt wurde umkristallisiert aus 110 ml Ethylacetat und 1,3 l Hexan unter Bildung von 115 g (81% Ausbeute) N-Benzyl-L-phenylalaninol als ein weißer Feststoff.
    • METHODE 2:
  • L-Phenylalaninol (5 g, 33 mMol) und 3,59 g (33,83 mMol) Benzaldehyd wurden gelöst in 55 ml 3A- Ethanol unter einer inerten Atmosphäre in einem Parr-Schüttler und das Gemisch wurde auf 60ºC 2,7 Stunden lang erwärmt. Das Gemisch wurde auf etwa 25ºC abgekühlt und 0,99 g 5% Platin auf Kohle wurden zugesetzt und das Gemisch hydriert bei 60 psi Wasserstoff und 40ºC 10 Stunden lang. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck und das rohe Feststoffprodukt wurde umkristallisiert aus 150 ml Heptan unter Bildung von 3,83 g (48% Ausbeute) N-Benzyl-L-phenylalaninol als ein weißer Feststoff.
    • Beispiel 11 N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninol
  • N-Benzyl-L-phenylalaninol (2,9 g, 12 mMol) von Beispiel 10 wurde gelöst in 3 ml Triethylamin und 27 ml Methanol und 5,25 g (24,1 mMol) Di-tert-butyldicarbonat wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 60ºC 35 Minuten lang erwärmt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde gelöst in 150 ml Ethylacetat und gewaschen zweimal mit 10 ml kalter (0-5ºC) verdünnter Salzsäure (pH 2,5-3), 15 ml Wasser, 10 ml Kochsalzlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck. Das rohe Produktöl wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat : Hexan, 12 : 3 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 3,98 g (97% Ausbeute) eines farblosen Öles.
    • Beispiel 12 N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal METHODE 1:
  • Eine Lösung von 0,32 g (0,94 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninol von Beispiel 11 in 2,8 ml Toluol wurde versetzt mit 2,4 mg (0,015 mMol) 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal (TEMPO), 0,1 g (0,97 mMol) Natriumbromid, 2,8 ml Ethylacetat und 0,34 ml Wasser. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und eine wäßrige Lösung von 4,2 ml eines 5% Haushaltsbleichmittels, enthaltend 0,23 g (3,0 ml, 2,738 mMol) Natriumbicarbonat wurde langsam binnen 30 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0ºC 10 Minuten lang gerührt. Drei weitere Zugaben (jeweils 0,4 ml) des Bleichmittels erfolgten, gefolgt durch 10-minütiges Rühren nach jeder Zugabe, um das gesamte Ausgangsmaterial aufzubrauchen. Man ließ das Zweiphasengemisch sich absetzen. Die wäßrige Schicht wurde zweimal extrahiert mit 8 ml Toluol. Die kombinierten organischen Schichten wurden gewaschen mit 1,25 ml einer Lösung, enthaltend 0,075 g Kaliumiodid, Natriumbisulfat (0,125 g) und Wasser (1,1 ml), 1,25 ml 10% wäßrige Natriumthiosulfatlösung, 1,25 ml Phosphatpuffer mit pH 7 und 1,5 ml Kochsalzlösung. Die organische Lösung wurde getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 0,32 g (100% Ausbeute) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal.
    • METHODE 2:
  • Eine Lösung von 2,38 g (6,98 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninol von Beispiel 11 in 3,8 ml (27,2 mMol) Triethylamin bei 10ºC wurde versetzt mit einer Lösung von 4,33 g (27,2 mMol) eines Schwefeltrioxidpyridinkomplexes in 17 ml Dimethylsulfoxid. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Wasser (16 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen mit 20 ml 5% Zitronensäure, 20 ml Wasser, 20 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 2,37 g (100% Ausbeute) N-(t-Butoxycarbonyl)-N- benzyl-L-phenylalaninal.
    • Beispiel 13 N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin METHODE 1:
  • Eine Lösung von 2,5 g (7,37 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal von Beispiel 12 und 0,72 ml Chloriodmethan in 35 ml THF wurde auf -78ºC gekühlt. 4,64 ml einer Lösung von n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 7,42 mMol) wurde langsam zugesetzt, wobei die Temperatur unter -70ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang zwischen -70 und -75ºC gerührt. Zwei weitere Portionen von 0,22 ml Chloriodmethan und 1,4 ml n-Butyllithium wurden nacheinander zugesetzt und das Gemisch 10 Minuten lang zwischen -70 und -75ºC nach jeder Zugabe gerührt. Vier weitere Portionen von 0,11 ml Chloriodmethan und 0,7 ml n-Butyllithium wurden nacheinander zugesetzt und das Gemisch 10 Minuten lang zwischen -70 und -75ºC nach jeder Zugabe gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur 3,5 Stunden lang erwärmt. Das Produkt wurde abgeschreckt auf unter 5º mit 24 ml eiskaltem Wasser. Die Zweiphasenschichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde zweimal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dreimal mit 10 ml Wasser gewaschen, dann mit 10 ml Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung von 2,8 g eines gelben rohen Öles. Dieses rohe Öl (> 100% Ausbeute) ist ein Gemisch aus den diastereomeren Epoxiden N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t- butoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin und N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2R-oxiranmethanamin. Das rohe Gemisch wird direkt in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet.
    • METHODE 2:
  • Einer Suspension von 2,92 g (13,28 mMol) von Trimethylsulfoxoniumiodid in 45 ml Acetonitril wurden 1,49 g (13,28 mMol) Kalium-t-butoxid zugesetzt. Eine Lösung von 3,0 g (8,85 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal von Beispiel 12 in 18 ml Acetonitril wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde verdünnt mit 150 ml Wasser und zweimal extrahiert mit 200 ml Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt und gewaschen mit 100 ml Wasser, 50 ml Kochsalzlösung, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 3,0 g eines gelben rohen Öles. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan: 1 : 8 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 1,02 g (32,7% Ausbeute) eines Gemisches der beiden Diastereomeren N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin und N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)- 2R-oxiranmethanamin.
    • METHODE 3:
  • Einer Suspension von 0,90 g (4,42 mMol Trimethylsulfoniumiodid in 18 ml Acetonitril wurden 0,495 g (4,42 mMol) Kalium-t-butoxid zugesetzt. Eine Lösung von 1,0 g (2,95 mMol) N-(t-Butoxycarbonyl)-N-benzyl-L-phenylalaninal von Beispiel 12 in 7 ml Acetonitril wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Gemisch wurde verdünnt mit 80 ml Wasser und zweimal extrahiert mit 80 ml Ethylacetat. Die organischen Schichten wurden vereinigt und gewaschen mit 100 ml Wasser, 30 ml Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,04 g eines gelben Rohöls. Das Rohprodukt war ein Gemisch der beiden Diastereomeren N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin und N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2R-oxiranmethanamin.
    • Beispiel 14 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Einer Lösung von 500 mg (1,42 mMol) des rohen Epoxids von Beispiel 13 in 0,98 ml Isopropanol wurden 0,71 ml (7,14 mMol) Isobutylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Rückfluß bei 85ºC bis 90ºC 1,5 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt unter vermindertem Druck und das Produktöl wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform : Methanol, 100 : 6, als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 330 mg 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol als ein farbloses Öl (54,5% Ausbeute). 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N- (phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2S-ol wurde ebenfalls isoliert. Nach dem Reinigen wurde N,&alpha;S-Bis(phenylmethyl)-N-(t-butoxycarbonyl)-2S-oxiranmethanamin verwendet als Ausgangsmaterial, 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol wurde isoliert nach dem Reinigen durch Chromatographie in einer 86%igen Ausbeute.
    • Beispiel 15 N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'- (1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 309 mg (0,7265 mMol) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-1-(2- methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol von Beispiel 14 in 5 ml THF wurden 0,174 ml (1,5 mMol) t- Butylisocyanat zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 350 mg (92% Ausbeute) eines weißen festen Rohproduktes. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan: 1 : 4 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 324 mg N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)-N-(phenylmethyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)- harnstoff als ein weißer Feststoff (85,3% Ausbeute).
    • Beispiel 16 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-4-phenylbutan-1,2R-diol
  • Einer Lösung von 1 g (3,39 mMol) 25-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-15-hydroxy-3-phenylbutansäure (im Handel erhältlich von Nippon Kayaku, Japan) in 50 ml THF bei 0ºC wurden 50 ml Boran-THF- Komplex (flüssig, 1,0 M in THF) zugesetzt, wobei die Temperaturen unter 5ºC gehalten wurden. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und 20 ml Wasser wurden langsam zugesetzt, um überschüssiges BH&sub3; zu zerstören und das Produktgemisch abzuschrecken, wobei die Temperatur unter 12ºC gehalten wurde. Das abgeschreckte Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produktgemisch wurde dreimal mit 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und gewaschen mit 20 ml Wasser, 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von 1,1 g des rohen Öles. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform/Methanol, 10 : 6, als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 900 mg (94,4% Ausbeute) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-4-phenylbutan-1,2R-diol als ein weißer Feststoff.
    • Beispiel 17 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbut-1-yl-toluolsulfonat
  • Einer Lösung von 744,8 mg (2,65 mMol) 35-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-4-phenylbutan-1,2R-diol von Beispiel 16 in 13 ml Pyridin bei 0ºC wurden 914 mg Toluolsulfonylchlorid in einer Portion zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt bei 0ºC bis 5ºC 5 Stunden lang. Ein Gemisch aus 6,5 ml Ethylacetat und 15 ml 5% wäßrige Natriumbicarbonatlösung wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt und 5 Minuten lang gerührt. Das Produktgemisch wurde dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und gewaschen mit 15 ml Wasser, 10 ml gesättigter Natriumchloridlösung und eingeengt unter vermindertem Druck unter Bildung von etwa 1,1 g eines gelben klumpigen Feststoffes. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1 : 3 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 850 mg (74% Ausbeute) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-2R-hydroxy-4- phenylbut-1-yl-toluolsulfonat als ein weißer Feststoff.
    • Beispiel 18 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R-ol
  • Einer Lösung von 90 mg (0,207 mMol) 3S-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbut-1 - yl-toluolsulfonat von Beispiel 17 in 0,143 ml Isopropanol und 0,5 ml Toluol wurden 0,103 ml (1,034 mMol) Isobutylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 80 bis 85ºC erwärmt und 1,5 Stunden lang gerührt. Das Produktgemisch wurde eingeengt unter vermindertem Druck bei 40 bis 50ºC und gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform/Methanol, 10 : 1 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 54,9 mg (76,8% Ausbeute) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-1-(2-methylpropyl)amino-4-phenylbutan-2R- ol als ein weißer Feststoff.
    • Beispiel 19 N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N- (2-methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 0,1732 g (0,516 mMol) 3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-1-(2-methylpropyl)- amino-4-phenylbutan-2R-ol von Beispiel 18 in 5 ml Ethylacetat bei 0ºC wurden 1,62 ml (12,77 mMol) t- Butylisocyanat zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck und gereinigt durch Silicagelchromatographie (Chloroform/Methanol, 100 : 1,5 als Eluierungslösungsmittel) unter Bildung von 96 mg (42,9% Ausbeute) N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)- amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff als ein weißer Feststoff.
    • Beispiel 20 N-[3S-Amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff
  • Einer Lösung von 10 mg (0,023 mMol) N-[3S-[N-(t-Butoxycarbonyl)amino]-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff von Beispiel 19 in 1 ml Methanol bei 0ºC wurden 1,05 ml einer 4M Salzsäure in Methanol zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Das Produkt wurde eingeengt unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde gelöst in 5 ml Methanol und eingeengt unter vermindertem Druck. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt, um Wasser vom Produkt zu entfernen, wonach 8,09 mg (95,2% Ausbeute) N-[3S-Amino-2R- hydroxy-4-phenylbutyl]-N-(1,1-dimethylethyl)-N-(2-methylpropyl)harnstoff-hydrochloridsalz als ein weißer Feststoff erhalten wurden.
    • Beispiel 21 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether
  • Einer Lösung von 24,33 g (73,86 mMol) 25-(N,N-Dibenzyl)amino-3-phenylpropanal in 740 ml wasserfreiem Methylenchlorid bei -20ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 11,8 ml (8,8 g, 88,6 mMol) Trimethylsilylcyanid und dann 19,96 g (88,6 mMol) wasserfreies Zinkbromid zugesetzt. Nach 4 Stunden bei -15ºC und 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt unter vermindertem Druck, Ethylacetat wurde zugesetzt, es wurde gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 31,3 g eines braunen Öles, das identifiziert wurde als ein 95 : 5-Gemisch aus 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether, m/e = 429 (M+H) bzw. 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether.
    • Beispiel 22 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril
  • Eine Lösung von 10,4 g (24,3 mMol) des rohen 95 : 5-Gemischs aus 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S- hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether und 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether aus Beispiel 21 in 40 ml Methanol wurde unter heftigem Rühren zu 220 ml 1 N Salzsäure zugesetzt. Der dabei entstehende Feststoff wurde gesammelt, gelöst in Ethylacetat, gewaschen mit wäßrigem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 8,04 g des Rohproduktes. Dies wurde aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert unter Bildung von reinem 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, m/e = 357 (M+H).
    • Beispiel 23 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin METHODE 1:
  • Eine Lösung von 20,3 g (47,3 mMol) des rohen 95 : 5-Gemischs aus 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S- hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether und 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether aus Beispiel 21 in 20 ml wasserfreiem Diethylether wurde zu 71 ml (71 mMol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether unter Rückfluß zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Reaktion 1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten, auf 0ºC abgekühlt und durch sorgfältige Zugabe von 2,7 ml Wasser, 2,7 ml 15% wäßrigem Natriumhydroxid und 8,1 ml Wasser abgeschreckt. Die dabei entstehenden Feststoffe wurden entfernt durch Filtration und das Filtrat gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 13,8 g eines Rohmaterials, das aus Tetrahydrofuran und Isooctan umkristallisiert wurde unter Bildung von 10,6 g 35-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin, Schmelzpunkt 46-49ºC, m/e = 361 (M+H), welches verunreinigt war durch etwa 2% 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4- phenylbutylamin.
    • METHODE 2:
  • 15,6 ml (60,4 mMol) 70% Natrium-bis(methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol wurden versetzt mit 15 ml wasserfreiem Toluol und dann nach Kühlen auf 0ºC mit einer Lösung von 20,0 g (46 mMol) des rohen 95 : 5 Gemischs von 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2S-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether und 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyronitril, O-trimethylsilylether von Beispiel 21 in 10 ml wasserfreiem Toluol bei einer Geschwindigkeit, um die Temperatur unter 15ºC zu halten. Nach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktion abgeschreckt durch sorgfältige Zugabe von 200 ml 5% wäßrigem Natriumhydroxid. Die Lösung wurde verdünnt mit Ethylacetat, gewaschen mit 5% Natriumhydroxid, Natriumtartratlösung, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 16,6 g des Rohproduktes, das untersucht wurde durch HPLC, und zeigte, daß es 87% 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin enthielt.
    • Beispiel 24 N-[3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N- (3-methylbutyl)harnstoff
  • Stufe 1: Einer Lösung von 1,0 g (2,77 mMol) 3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutylamin von Beispiel 23 in 4,6 ml Ethanol wurden 0,3 ml (0,24 g, 2,77 mMol) Isovaleraldehyd zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Ethanol entfernt unter vermindertem Druck, 4 ml Ethylacetat wurden zugesetzt und die Lösung mit Stickstoff gespült. Der Lösung wurden 260 mg 5% Platin- auf-Kohle-Katalysator zugesetzt, die Lösung mit 40 psig Wasserstoff gespült und dann unter 40 psig Wasserstoff 20 Stunden lang gehalten. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült, der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von 473 mg des Rohproduktes.
  • Stufe 2: Das Rohprodukt von Stufe A wurde direkt gelöst in 5,4 ml Ethylacetat und 109 mg (1,1 mMol) tertiäres Butylisocyanat wurden zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung gewaschen mit 5% Zitronensäure, Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und eingeengt unter Bildung von 470 mg des Rohproduktes. Das Rohprodukt wurde umkristallisiert aus Ethylacetat und Isooctan unter Bildung von 160 mg N-[3S-(N,N-Dibenzyl)amino-2R-hydroxy-4-phenylbutyl]-N'-(1,1-dimethylethyl)-N-(3-methylbutyl)harnstoff, Schmelzpunkt 120,4 bis 121,7ºC, m/e = 530 (M+H).
  • Aus der vorstehenden detaillierten Beschreibung kann der Fachmann leicht die wesentlichen Charakteristika dieser Erfindung ermitteln.

Claims (23)

1. Ein Verfahren zur Herstellung eines substituierten Aminoalkohols der Formel
worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Acyl, Aralkyl, Alkenyl, Silyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl und Cycloalkenylalkyl;
worin außerdem P¹ und P² zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem bilden, enthaltend dieses Stickstoffatom als Ringglied;
worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halogen, NO&sub2;, OR&sup9; und SR&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl;
und worin R³ Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cycfoalkylalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl, Heterocycloalkylalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaralkyl, Aminoalkyl und mono- und disubstituierte Aminoalkylreste bedeutet, worin diese Substituenten ausgewählt sind aus Alkyl-, Aryl- , Aralkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Heteroaryl-, Heterosralkyl-, Heterocycloalkyl- und Heterocycloalkylalkylresten, oder im Falle eines disubstituierten Aminoalkylrestes diese Substituenten zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocycloalkyl- oder Heteroarylrest bilden
und worin jede der vorstehenden Gruppen P¹, P² und R³ substituiert sein kann an einem oder mehreren substituierbaren Positionen mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; wobei dieses Verfahren folgende Stufen umfaßt: Bildung eines N,N-geschützten Aminoalkohols der Formel (II)
Oxidieren dieses N,N-geschützten Aminoalkohols der Formel (II) zu einem chiralen N,N-geschützten Aminoaldehyds der Formel (III)
und diastereoselektive Bildung eines Aminoepoxids aus diesem Aminoaldehyd mit einem organometallischen Methylenanlagerungsreagens ausgewählt aus einer Halomethyllithiumverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel und Umsetzung dieses Aminoepoxids mit einem Amin der Formel R³NH&sub2;, worin R³ vorstehende Bedeutung hat, unter Bildung dieses substituierten Aminoalkohols.
2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin eine Aminoepoxidverbindung hergestellt wird der Formel I:
worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Acyl, Aralkyl, Alkenyl, Silyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl und Cycloalkenylalkyl;
worin außerdem P¹ und P² zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem bilden, enthaltend dieses Stickstoffatom als Ringglied;
worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halogen, NO&sub2;, OR&sup9; und SR&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl;
und worin jede der vorstehenden Gruppen P¹ und P² substituiert sein kann an einem oder mehreren substituierbaren Positionen mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; wobei dieses Verfahren folgende Stufen umfaßt: Bildung eines N,N-geschützten Aminoalkohols der Formel (II)
Oxidieren dieses N,N-geschützten Aminoalkohols der Formel (II) zu einem chiralen N,N-geschützten Aminoaldehyd der Formel (III)
und diastereoselektive Bildung eines Aminoepoxids aus diesem Aminoaldehyd mit einem organometallischen Methylenanlagerungsreagens ausgewählt aus einer Halomethyllithiumverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel.
3. Das Verfahren des Anspruchs 2, worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Carbobenzoxy, t-Butoxycarbonyl, Acetyl, Butyryl, Benzoyl, Isobutyloxycarbonyl, Allyl, 1,2- bis(Dimethylsilyl)ethan, 1,2-bis(Dimethylsilyl)benzol, substituiertes Benzoyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthaloyl, Benzyl, ortho-Methylbenzyl, Trityl, 1,2-bis(Methylen)benzol, Benzhydryl, Phenethyl, Phenpropyl, Phenyl, Naphthalenyl, Indenyl, Anthracenyl, Durenyl, 9-(9-Phenylfluorenyl) und Phenanthrenyl, worin außerdem P¹ und P² zusammengenommen werden können unter Bildung mit dem Stickstoffatom der Formel I eines Restes ausgewählt aus Phthalimid, Succinimid und Maleimid und worin jede der vorstehenden Gruppen von P¹ und P² substituiert sein kann an einer oder mehreren substituierbaren Positionen mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
4. Das Verfahren des Anspruchs 2, worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aralkyl, 1-2-bis(Methylen)benzol und Aralkyl, substituiert mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl und worin R¹ Aralkyl ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin ein geschütztes chirales Alpha-Aminoepoxid der Formel I:
worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Acyl, Aralkyl, Alkenyl, Silyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl und Cycloalkenylalkyl;
worin außerdem P¹ und P² zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem bilden, enthaltend dieses Stickstoffatom als Ringglied;
worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halogen, NO&sub2;, OR&sup9; und SR&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl;
und worin jede der vorstehenden Gruppen P¹ und P² substituiert sein kann an einem oder mehreren substituierbaren Positionen mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
diastereoselektiv und enantioselektiv hergestellt wird durch Behandlung eines geschützten Aminoaldehydsubstrats mit einem organometallischen Methylenanlagerungsreagens in einem geeigneten Lösungsmittel.
6. Das Verfahren des Anspruchs 5, worin das organometallische Methylenanlagerungsreagens ein in situ erzeugtes Halomethyllithium ist.
7. Das Verfahren des Anspruchs 6, worin mindestens eine equimolare Menge des organometallischen Methylenanlagerungsreagens dem Aminoaldehyd zugesetzt wird.
8. Das Verfahren des Anspruchs 5, worin das Halomethyllithium gebildet wird durch Zugabe eines Organolithiumreagens mit einem Dihalomethan.
9. Das Verfahren des Anspruchs 5, worin das Dihalomethan ausgewählt ist aus Bromchlormethan, Chloriodmethan, Dibrommethan, Diiodmethan und Bromfluormethan.
10. Das Verfahren des Anspruchs 5, worin das Halomethyllithium zugesetzt wird zu dem Aminoaldehyd bei einer Temperatur im Bereich von etwa -80ºC bis etwa 0ºC.
11. Das Verfahren des Anspruchs 5, worin das Halomethyllithium zugesetzt wird zu dem Aminoaldehyd bei einer Temperatur im Bereich von etwa -40ºC und -15ºC.
12. Das diastereoselektive Verfahren zur Herstellung der geschützten chiralen Alpha- Aminoepoxide des Anspruchs 5, worin das Aminoaldehyd Alpha-S[bis(phenylmethyl)amino]- benzolpropanaldehyd ist.
13. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 worin ein geschütztes Alpha-Aminoaldehyd der Formel III
worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Acyl, Aralkyl, Alkenyl, Silyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl und Cycloalkenylalkyl;
worin außerdem P¹ und P² zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem bilden, enthaltend dieses Stickstoffatom als Ringglied;
worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halogen, NO&sub2;, OR&sup9; und SR&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl;
und worin jede der vorstehenden Gruppen P¹ und P² substituiert sein kann an einem oder mehreren substituierbaren Positionen mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
hergestellt wird durch Behandlung bei einer Temperatur von 0ºC bis 30ºC eines geschützten Aminoalkohols mit einem Oxidationsmittel.
14. Das Verfahren des Anspruchs 13, worin mindestens eine equimolare Menge dieses Oxidationsmittels dem geschützten Aminoalkohol zugesetzt wird.
15. Das Verfahren des Anspruchs 13, worin dieses Oxidationsmittel ausgewählt ist aus einem Schwefeltrioxid : Pyridinkomplex, Acetylchlorid/Dimethylsulfoxid, Acetylanhydrid/Dimethylsulfoxid, Trifluoracetylchlorid/Dimethylsulfoxid, Toluolsulfonylbromid/Dimethylsulfoxid, Phosphorpentachlorid/Dimethylsulfoxid und Isobutylchlorformiat/Dimethylsulfoxid.
16. Das Verfahren des Anspruchs 13, worin dieses Oxidationsmittel ein Schwefeltrioxid : Pyridinkomplex in einem geeigneten Lösungsmittel ist.
17. Das Verfahren des Anspruchs 13, worin die Reaktionstemperatur zwischen etwa 15ºC und etwa 30ºC liegt.
18. Das Verfahren des Anspruchs 13, worin der geschützte Aminoalkohol [bis(Phenylmethyl)amino]-benzolpropanol ist.
19. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin ein geschützter chiraler Alpha-Aminoalkohol der Formel
worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Acyl, Aralkyl, Alkenyl, Silyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl und Cycloalkenylalkyl;
worin außerdem P¹ und P² zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem bilden, enthaltend dieses Stickstoffatom als Ringglied;
worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halogen, NO&sub2;, OR&sup9; und SR&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl;
und worin jede der vorstehenden Gruppen P¹ und P² substituiert sein kann an einem oder mehreren substituierbaren Positionen mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
hergestellt wird durch Behandlung dieses Aminoalkohols mit einem Alkylierungsmittel.
20. Das Verfahren des Anspruchs 19, worin der Aminoalkohol L-Phenylalaninol ist.
21. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin ein geschützter chiraler Alpha-Aminoalkohol der Formel II
worin P¹ und P² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Acyl, Aralkyl, Alkenyl, Silyl, Aralkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl und Cycloalkenylalkyl;
worin außerdem P¹ und P² zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein heterocyclisches Ringsystem bilden, enthaltend dieses Stickstoffatom als Ringglied;
worin R¹ ausgewählt ist aus Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl und Aralkyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, Halogen, NO&sub2;, OR&sup9; und SR&sup9;, worin R&sup9; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Alkyl;
und worin jede der vorstehenden Gruppen P¹ und P² substituiert sein kann an einem oder mehreren substituierbaren Positionen mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Alkyl mit C&sub1;-C&sub8;, Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Alkenyl, Amino, Alkylamino, Acylamino und Acyl; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
hergestellt wird durch Behandlung einer Aminosäure mit einem Alkylierungsmittel unter Bildung einer geschützten Aminosäure und Bildung eines geschützten Aminoalkohols durch Behandlung dieser geschützten Aminosäure mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel.
22. Das Verfahren des Anspruchs 21, worin das Reduktionsmittel Diisobutylaluminiumhydrid ist.
23. Das Verfahren des Anspruchs 21, worin diese Aminosäure L-Phenylalanin ist.
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