DE69606487T2

DE69606487T2 - Lanperison-Formulierung

Info

Publication number: DE69606487T2
Application number: DE69606487T
Authority: DE
Inventors: Rie Joshita; Hiroshi Ohtaki
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1995-10-06
Filing date: 1996-09-27
Publication date: 2000-07-13
Anticipated expiration: 2016-09-28
Also published as: HU9602732D0; DE69606487D1; TW434030B; EP0770386B1; HUP9602732A3; EP0770386A1; KR970020105A; HUP9602732A2; US5843478A; ES2142005T3

Description

Lanpersion-Formulierung

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung mit guter Lagerstabilität von Lanperisonhydrochlorid mit einer zentrale Muskelentspannungswirkung und der dergleichen.

Beschreibung des verwandten Fachgebietes

(R) -(-)-2-Methyl-3-pyrrolidino-1-(4-trifluormethylphenyl)-1-propanonhydrochlorid (im Folgenden als "Lanperisonhydrochlorid" bezeichnet) wird als ein aktiver Bestandteil in der pharmazeutischen Formulierung der vorliegenden Erfindung verwendet.
Es ist bekannt, daß Lanperisonhydrochlorid eine Hauptmuskelentspannungswirkung besitzt und bei der Verhinderung oder Heilung von temporomandibulärer Arthrose wirksam ist (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 1-131171 und 5-186345 und EP-A-266577).
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung fanden heraus, daß herkömmliche Tabletten von Lanperisonhydrochlorid in der Praxis sehr nachteilig sind, zum Beispiel wie folgt: Lanperisonhydrochlorid ist so instabil in den Tabletten, daß es leicht in ein optisches Isomer ((+)-Form), die Olefinform oder Pyyrolidinhhydrochlorid umgewandelt wird; und die Tabletten besitzen eine ungenügende Härte. Daher ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine praktische Lanperisonhydrochloridformulierung, die keine derartigen Nachteile aufweist, bereitzustellen.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung führten verschiedene Untersuchungen durch und fanden dabei heraus, daß das Preßformen der Mischung der zwei spezifischen Arten der untenstehend beschriebenen Granalien eine Formulierung ergibt, welche merklich verbessert ist hinsichtlich der obengenannten Mängel, und daß, wenn spezifische pharmazeutische Additive zu sammen mit Lanperisonhydrochlorid verwendet werden, eine ziemlich verbesserte preßgeformte Formulierung ohne die Verwendung der zwei Arten von Granalien erhalten werden kann. Auf diese Weise wurde die vorliegende Erfindung bewerkstelligt.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer preßgeformten Lanperisonhydrochloridformulierung (1), umfassend:
(i) die ersten Lanperisonhydrochlorid enthaltenden Granalien, und
(ii) die zweiten, im wesentlichen kein Lanperisonhydrochlorid, aber mindestens ein medizinisches Additiv(e) enthaltende Granalien.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Formulierung (2), der obenstehend genannten Formulierung (1), welche eine Zugfestigkeit von mindestens 10 kg/cm² besitzt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Formulierung (3), der obengenannten Formulierung (1), bei welcher der Gehalt an Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer nach der Lagerung der Formulierung bei 65ºC während 7 Tagen 90 Gew.-% oder mehr bzw. 3 Gew.-% oder weniger, bezogen auf die Summe der folgenden Gewichte (a) und (b), beträgt:
(a) das Gesamtgewicht des in der Formulierung nach der Lagerung enthaltenen Lanperisonhydrochlorid und dessen optischen Isomers, und
(b) das Gewicht des in der Formulierung nach der Lagerung enthaltenen abgebauten Lanperisonhydrochlorid, berechnet aus dem Gewicht von Pyrrolidinhydrochlorid, welches durch den Abbau von Lanperisonhydrochlorid gebildet wird.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Formulierung (4), der obenstehend genannten Formulierung (1), bei welcher die ersten Granalien Lanperisonhydrochlorid und mindestens ein pharmazeutisches Additiv umfassen, welche derart beschaffen ist, daß, wenn Lanperisonhydrochlorid und das (die) pharmazeutische(n) Additiv(e) in einem Ge wichtsverhältnis von 1 : 1 vermischt werden, preßgeformt werden und anschließend bei 65ºC 3 Tage lang gelagert werden, der restliche Lanperisonhydrochloridgehalt nach der Lagerung 50 Gew.-% oder mehr beträgt, bezogen auf das Gewicht des vermischten Lanperisonhydrochlorid.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Formulierung (5), der obenstehend genannten Formulierung (2), bei welcher die zur Auflösung von 75 Gew.-% Lanperisonhydrochlorid in der gesamten Formulierung erforderliche Zeit S Minuten oder weniger in Wasser beträgt.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Formulierung (6), der obenstehend genannten Formulierung (2), bei welcher ein oder mehrere der pharmazeutischen Additiv(e) aus der Gruppe, bestehend aus Zuckern, kristallinen Cellulosen und Cellulosederivaten, ausgewählt werden.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung der Formulierung (7), der obenstehend genannten Formulierung (2) oder (3), umfassend:
(i) die ersten Granalien, umfassend Lanperisonhydrochlorid und ein Cellulosederivat als wesentliche Bestandteile, und
(ii) die zweiten Granalien, umfassend eine kristalline Cellulose als wesentlichen Bestandteil, und weiterhin die ersten Granalien oder die zweiten Granalien oder beide, die einen Zucker enthalten.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Formulierung (8), der obenstehend genannten Formulierung (7), bei welcher der Anteil von Lanperisonhydrochlorid in den ersten Granalien mindestens 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Lanperisonhydrochlorid und des Cellulosederivats in den ersten Granalien, und 20 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung, beträgt.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Formulierung (9), der obenstehend genannten Formulierung (7), welche die folgende Zusammensetzung aufweist, wobei die Mengenanteile in Bezug auf die gesamte Formulierung wie folgt sind:
Lanperisonhydrochlorid 10 bis 86 Gew.-%
Zucker 10 bis 85 Gew.-%
Kristalline Cellulose 2 bis 30 Gew.-%
Cellulosederivat 2 bis 25 Gew.-%
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Formulierung (10), der obenstehend genannten Formulierung (7), welche die nachstehende Zusammensetzung aufweist, wobei die Anteile in Bezug auf die gesamte Formulierung wie folgt sind:
Lanperisonhydrochlorid 20 bis 60 Gew.-%
Zucker 20 bis 60 Gew.-%
Kristalline Cellulose 5 bis 25 Gew.-%
Cellulosederivat 5 bis 20 Gew.-%
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Formulierung (11), der obenstehend genannten Formulierung (3), wobei der Mengenanteil von Lanperisonhydrochlorid in den ersten Granalien mindestens 70 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten ersten Granalien, und 30 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung, beträgt und der Anteil von kristalliner Cellulose in den zweiten Granalien mindestens 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten zweiten Granalien, und 5 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung, beträgt, wobei der Rest (A) mindestens ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zuckern und Cellulosederivaten, und (B) wahlweise andere pharmazeutische Additiv(e) ist.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer preßgeformten Lanperisonhydrochloridformulierung (12), welche Lanperisonhydrochlorid, einen Zucker, eine kristalline Cellulose und ein Cellulosederivat als wesentliche Bestandteile umfaßt und den folgenden Bedingungen genügt: die Formulierung besitzt eine Zugfestigkeit von mindestens 10 kg/cm², und der Gehalt an Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer nach der Lagerung der Formulierung bei 65ºC während 7 Tagen beträgt 90 Gew.-% oder mehr bzw. 3 Gew.-% oder weniger, bezogen auf die Summe der folgenden Gewichte (a) und (b):
(a) das Gesamtgewicht von in der Formulierung nach der Lagerung enthaltenem Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer, und
(b) das Gewicht des in der Formulierung nach der Lagerung enthaltenen abgebauten Lanperisonhydrochlorid, berechnet aus dem Gewicht von Pyrrolidinhydrochlorid, welches durch den Abbau von Lanperisonhydrochlorid gebildet wird.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Formulierung (13), der obenstehend genannten Formulierung (12), wobei die Anteile von Lanperisonhydrochlorid, dem Zucker, der kristallinen Cellulose und dem Cellulosederivat 30 bis 60 Gew.-%, 20 bis 60 Gew.-%, 5 bis 25 Gew.-% bzw. 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung, betragen.
Noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Formulierung (14), mindestens einer der obenstehend genannten Formulierungen (7), (9), (11) und (12), wobei der Zucker ein Monosaccharid oder ein Oligosaccharid ist.

KURZE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Die vorliegenden Erfindung wird untenstehend ausführlicher erläutert.
Obwohl die ersten Lanperisonhydrochlorid enthaltenden Granalien nur aus Lanperisonhydrochlorid zusammengesetzt sein können, sind sie in der Regel vorzugsweise aus Lanperisonhydrochlorid, einem Bindemittel und wahlweise anderen pharmazeutischen Additiv(en), wie einem Arzneimittelträger, zusammengesetzt.
Die im wesentlichen kein Lanperisonhydrochlorid, aber mindestens ein pharmazeutisches Additiv(e) enthaltenden zweiten Granalien umfassen in der Regel pharmazeutische Additiv(e), wie ein Arzneimittelträger und ein Bindemittel. Jedoch können die zweiten Granalien Lanperisonhydrochlorid in einer Menge enthalten, daß die Wirkung der vorliegenden Erfindung im wesentlichen nicht geschmälert wird.
Als preßgeformte Formulierung können beispielhaft Tabletten genannt werden, die in der Regel durch Preßformen mit einer Tablettiermaschine oder dergleichen erhalten werden.
Der Gesamtgehalt an Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer oder der Gehalt von lediglich dem optischen Isomer in der vorliegenden Erfindung läßt sich quantitativ entsprechend einer Flüssigkeitschromatographie auf einer Säule zum Messen des Gesamtgehalts bzw. einer Säule zur optischen Auflösung bestimmen. Beispiele für Packungen, die für die Säulen verwendet werden, sind die folgenden:

Säule für die Flüssigchromatographie zur Messung des Gesamtgehalts

Packung: 5 um octylsilyliertes Silicagel;
Säule: 4 mm , 20 cm (hergestellt aus nichtrostendem Stahl).

Säule für Flüssigchromatographie zur optischen Auflösung

Packung: 5 im N-(R)-1-(α-Naphthyl)ethylaminocarbonyl-(S)-valylaminopropylsilyliertes Silicagel;
Säule: 4 mm , 25 cm (hergestellt aus nichtrostendem Stahl).
Die Menge an Pyrrolidinhydrochlorid kann quantitativ gemäß Spektrophotometrie, welche die Absorption bei einer Wellenlänge von 435 nm mißt, bestimmt werden.
Die Bezeichnung "Gewicht von abgebautem Lanperisonhydrochlorid, berechnet aus dem Gewicht von Pyrrolidinhydrochlorid", wie hierin verwendet, bedeutet einen Wert (mg), berechnet durch Multiplizieren der Menge (mg) an Pyrrolidonhydrochlorid mit dem Molekulargewichtsverhältnis von Lanperisonhydrochlorid zu Pyrrolidonhydrochlorid.
Obwohl (das) die in der vorliegenden Erfindung eingesetzte(n) pharmazeutisch(en) Additiv(e) keiner speziellen Einschränkung unterliegen, sind bevorzugte Beispiele dafür Arzneimittelträger, Disintegratoren, Bindemittel und Additive mit zwei oder mehreren solcher Funktionen. Spezifische Beispiele für das (die) pharmazeutische(n) Additiv(e) sind Zucker, kristalline Cellulosen und Cellulosederivate. Diese können einzeln oder in Kombination damit verwendet werden.
Die Zucker werden in der Regel als Arzneimittelträger verwendet und schließen beispielsweise Monosaccharide, Oligosaccharide, Polysaccharide und Zuckeralkohole ein. Spezifische Beispiele der Monosaccharide sind Glucose und Fructose. Die Oligosaccharide betreffen in der Regel aus etwa 2 bis etwa 6 aneinander gebundenen einfachen Zuckereinheiten zusammengesetzte Zucker, und bevorzugte Beispiele dafür sind Lactose, Sucrose und Maltose und dergleichen. Die Polysaccharide betreffen aus aneinander gebundenen einfachen Zuckereinheiten zusammengesetzte Zucker in einer größeren Anzahl als in den Oligosacchariden, und typische Beispiele hierfür sind Maisstärke und Hydroxypropylstärke und dergleichen. Die Zuckeralkohole schließen Mannitol, Xylitol, Sorbitol und dergleichen ein. Von diesen Zuckern sind die Monosaccharide und die Oligosaccharide bevorzugt aufgrund ihres geringen unerwünschten Einflusses auf Lanperisonhydrochlorid.
Als Cellulosederivate können beispielhaft Celluloseether, die durch Veretherung von Hydroxylgruppen von Cellulose erhalten werden, angegeben werden. Obwohl das Molekulargewicht einer Ethergruppe nicht in jedem Fall zweifelsfrei bestimmt werden kann, da es je nach dem Einsatzzweck schwankt, beträgt es in der Regel vorzugsweise 200 oder weniger, weiter bevorzugt 150 oder weniger. Als eine solche Gruppe können substituierte oder unsubstituierte Niederalkylgruppen angegeben werden. Ihre Substituenten schließen beispielsweise Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen und Aminogruppen ein. Spezifische Beispiele für die Cellulosederivate sind wasserlösliche Cellulosederivate, wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, die als Bindemittel und dergleichen verwendet werden; und wasserquellbare Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose (im folgenden als "Carmelose" bezeichnet), die als Arzneimittelträger, Disintegratoren und dergleichen verwendet werden. Die wasserlöslichen Cellulosederivate sind in der Regel derart beschaffen, daß die Viskosität einer 2 %igen wäßrigen Lösung des Derivats vorzugsweise 4000 cps oder weniger, weiter bevorzugt 50 cps oder weniger, bei 20ºC beträgt.
Als von den obenstehend beispielhaft angegebenen Additiven verschiedene pharmazeutische Additive können Gleitmittel, Korrigenzien und Farbmittel beispielhaft angegeben werden.
Die Gleitmittel schließen beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk ein. Die Korrigenzien schhließen beispielsweise künstliche Süßstoffe (z. B. Saccharinnatrium und Aspartam), Säuerungsmittel (z. B. Citronensäure, Äpfelsäure und Weinsäure) und Geschmacks- bzw. Aromastoffe (z. B. Menthol, Zitronengeschmack und Orangengeschmack), ein. Die Farbmittel schließen beispielsweise Lebensmittelfarbstoffe, wie Lebensmittel-Gelb Nr. 5, ein.
Wenn irgendeines der pharmazeutischen Additive in einem hohen Anteil verwendet wird (zum Beispiel 10 Gew.-% oder mehr), bezogen auf die Gesamtformulierung, ist dieses eines, welches weniger unerwünschten Einfluß auf Lanperisonhydrochlorid besitzt. Ein Test für die Auswahl eines derartigen bevorzugten pharmazeutischen Additivs (im Folgenden als "Pharmazeutischer- Additiv-Auswahltest" bezeichnet) kann durch Vermischen von Lanperisonhydrochlorid und eines pharmazeutischen Additivs in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1, gleichmäßiges Mischen von diesen, Preßformen der resultierenden Mischung und Lagern der so erhaltenen Tabletten bei 65ºC während 3 Tagen durchgeführt werden. Es wird bevorzugt ein pharmazeutisches Additiv verwendet, welches derart beschaffen ist, daß der Lanperisonhydrochloridgehalt nach der Lagerung hoch ist. Dieser Lanperisonhydrochloridgehalt beträgt vorzugsweise 50 Gew.-% oder mehr, weiter bevorzugt 60 Gew.-% oder mehr, am meisten bevorzugt 70 Gew.-% oder mehr, bezogen auf das Anfangsgewicht des vermischten Lanperisonhydrochlorid.
Spezifische Beispiele des bevorzugten Additivs sind Monosaccharide, wie Glucose; Oligosaccharide, wie Lactose und Sucrose; Zuckeralkohole, wie Mannitol; Polysaccharide, wie Maisstärke und Hydroxypropylstärke (HPS); wasserquellbare Cellulosederivate, wie Carmelose und dessen Salze; und kristalline Cellulosen. Als diese Additive können die kommerziell verfügbaren verwendet werden. Zum Beispiel schließen die kristallinen Cellulosen Avicel® PH101 (hergestellt von Asahi Chemical Industry Co.), ein. Die Carmelose schließt NS300 (Handelsname, Gotoku Chemical Co., Ltd.) ein. HPS schließt HPC-L (hergestellt von Nippon Soda Co., Ltd.) ein.
Insbesondere sind im Fall der Formulierung der vorliegenden Erfindung, die zwei Arten an Granalien umfaßt, wenn ein Arzneimittelträger oder ein Disintegrator oder beide in die ersten Granalien in einem Anteil von 10 Gew.-% oder mehr, bezogen auf das Gewicht von Lanperisonhydrochlorid, eingebracht werden, der Arzneimittelträger oder der Disintegrator oder beide derart, daß der Lanperisonhydrochloridgehalt nach der Lagerung vorzugsweise 90 Gew.-% oder mehr, weiter bevorzugt 95 Gew.-% oder mehr, in dem vorgenannten Pharmazeutischen-Additiv- Auswahltest beträgt. Als ein solcher Arzneimittelträger oder Disintegrator können beispielhaft wasserquellbare Stärkederivate, wie Hydroxypropylstärke (HPS) und wasserquellbare Cellulo sederivate, wie Carmelose und seine Salze, angegeben werden. Von Carmelose und dessen Salzen ist Carmelose bevorzugt.
Die Menge eines Bindemittels, die in die ersten Granalien eingebracht wird, ist gering, doch es wird angenommen, daß das Bindemittel einen relativ großen Einfluß auf Lanperisonhydrochlorid besitzt. Daher ist das Bindemittel vorzugsweise eines, welches der nachstehenden Anforderung genügt: wenn Lanperisonhydrochlorid und das Bindemittel in einem Gewichtsverhältnis von 10 : 1 vermengt werden, gleichmäßig gemischt werden, preßgeformt werden und 3 Tage lang bei 65ºC gelagert werden, beträgt der Lanperisonhydrochloridgehalt nach der Lagerung 95 Gew.-% oder mehr des anfänglichen Gehalts des vermischten Lanperisonhydrochlorids und ist vorzugsweise im wesentlichen nicht weniger als der Anfangsgehalt.
Als ein solches bevorzugtes Bindemittel können beispielhaft wasserlösliche Cellulosederivate, wie Hydroxypropylcellulose (HPC), Methylcellulose (MC) und Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) angegeben werden.
In der Regel kann die Formulierung der vorliegenden Erfindung durch Herstellung der zwei Arten an Granalien und anschließendes Preßformen der Granalien zubereitet werden. Das (die) pharmazeutische(n) Additiv(e) können zuvor in die Granalien eingebracht werden, oder sie können mit den Granalien vor dem Preßformen vermischt werden.
Ein Verfahren zur Herstellung der Granalien in der vorliegenden Erfindung unterliegt keinen speziellen Beschränkungen. Die Granalien können beispielsweise durch gleichmäßiges Mischen der Komponenten und Granulieren der resultierenden Mischung gemäß einer herkömmlichen Verfahrensweise, wie der Wirbelbett-Granulierung oder der Zerkleinerungs- bzw. Mahlbrechgranulierung, hergestellt werden.
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung kann durch gründliches Mischen der obenstehend genannten Granalien und wahlweise anderer pharmazeutischer Additive und Preßformen der resultierenden Mischung durch Tablettieren oder dergleichen mittels eines herkömmlichen Verfahrens gebildet werden.
Ein Verfahren zur Herstellung der zwei Arten an Granalien umfassenden Formulierung der vorliegenden Erfindung ist untenstehend noch spezifischer erläutert.
Die ersten Granalien können in der Regel wie folgt erhalten werden: Lanperisonhydrochlorid oder eine Mischung von Lanperisonhydrochlorid und einem pharmazeutischen Arzneimittelträger oder Disintegrator wird mit einer Bindemittellösung versprüht und einer Wirbelbett- Granulierung unterworfen, oder eine Mischung aus Lanperisonhydrochlorid, einer Bindemittellösung und wahlweise einem pharmazeutischen Arzneimittelträger und dergleichen wird durch Grobzerkleinerung oder dergleichen granuliert, und die so erhaltenen Granalien werden getrocknet. In der Regel beträgt die Menge des Bindemittels etwa 0,5 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1-4 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten ersten Granalien. Der Lanperisonhydrochloridgehalt der ersten Granalien ist vorzugsweise hoch. Er beträgt in der Regel 40 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise 60 Gew.-% oder mehr, weiter bevorzugt 70 Gew.-% oder mehr. Die Obergrenze des Lanperisonhydrochloridgehalts ist vorzugsweise 99,5 Gew.-% oder weniger. Der Rest besteht aus pharmazeutischen Additiven, wie anderen pharmazeutischen Arzneimittelträgern, die bei Bedarf zugesetzt werden.
Die zweiten Granalien können in der Regel wie folgt erhalten werden: ein Arzneimittelträger wird mit einer Bindemittellösung versprüht und einer Wirbelbett-Granulierung unterworfen, oder eine Mischung aus einem Arzneimittelträger und einer Bindemittellösung wird durch Grobzerkleinerung oder dergleichen granuliert, und die so erhaltenen Granalien werden getrocknet. Die Menge des in die zweiten Granalien eingebrachten Bindemittels beträgt in der Regel 0,1-7 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamten zweiten Granalien.
Die so erhaltenen ersten Granalien und die zweiten Granalien und wahlweise pharmazeutischen Additive, wie ein Gleitmittel, werden in einem Hosenmischer oder dergleichen unter Erhalt der vermischten Granalien für das Preßformen gemischt. Die Mischverhältnisse der ersten Granalien und der zweiten Granalien können in geeigneter Weise eingestellt werden in Abhängigkeit von dem Lanperisonhydrochloridgehalt einer gewünschten Endformulierung.
Die Zugfestigkeit der Formulierung der vorliegenden Erfindung beträgt vorzugsweise 10 kg/cm², weiter bevorzugt 12 kg/cm² oder mehr. Obwohl in Abhängigkeit von der Zusammensetzung und der Größe der Formulierung variierend, beträgt der Kompressionsdruck beim Preßformen etwa 1000-2000 kg/cm².
Die Zugfestigkeit ist ein Wert, welcher die essentielle Festigkeit unabhängig von der Größe eines Testexemplars angibt, und wird aus der Kompressions-Bruchbelastung durch die folgende Gleichung errechnet:
σt = 2P/πDl · 100
worin: σt: Zugfestigkeit (kg/cm²)
P: Kompressions-Bruchbelastung (t)
D: Durchmesser des Probeexemplars (cm)
l: Länge des Probeexemplars (cm)
Die Formulierung der vorliegenden Erfindung, die in der obenstehend beschriebenen Weise erhalten wurde; besitzt eine ausgezeichnete Lagerstabilität. Nachdem die Formulierung bei 65ºC 7 Tage Lang gelagert wurde, beträgt ihr Lanperisonhydrochloridgehalt vorzugsweise 90 Gew.-% oder mehr, weiter bevorzugt 95 Gew.-% oder mehr, bezogen auf die Summe der folgenden Gewichte (a) und (b), und ihr optischer Isomergehalt von Lanperisonhydrochlorid beträgt vorzugsweise 3 Gew.-% oder weniger, weiter bevorzugt 1,5 Gew.-% oder weniger, bezogen auf die Summe der folgenden Gewichte (a) und (b).
(a) Das Gesamtgewicht von in der Formulierung nach der Lagerung enthaltenem Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer, und
(b) das Gewicht von abgebautem Lanperisonhydrochlorid, berechnet aus dem Gewicht des Pyrrolidinhydrochlorid, welches durch Abbau von Lanperisonhydrochlorid gebildet wird, enthalten in der Formulierung nach der Lagerung.
Aufgrund der Resultate von durch die Anmelder der vorliegenden Erfindung durchgeführten Vorexperimenten wird angenommen, daß die für die Auflösung von 75 Gew.-% Lanperisonhydrochlorid in der gesamten Formulierung erforderliche Zeit vorzugsweise 5 Minuten oder weniger, weiter bevorzugt 4 Minuten oder weniger, am meisten bevorzugt 3 Minuten oder weniger, in Wasser beträgt, um die Bioverfügbarkeit von Lanperisonhydrochlorid zu verbessern.
Ein Auflösungstest wird gemäß dem Auflösungstestverfahren Nr. 2 des allgemeinen, in der Japanischen Pharmacopeia beschriebenen Testverfahrens unter Verwendung von gereinigtem Wasser als Testflüssigkeit durchgeführt, und es wird bei 100 U/min umgerührt.
Als nächstes wird untenstehend eine bevorzugte Zusammensetzung der Formulierung der vorliegenden Erfindung erläutert, die angewandt wird, wenn die Formulierung die zwei Arten an Granalien umfaßt.
Die Formulierung umfaßt (1) die ersten Granalien, die Lanperisonhydrochlorid und ein Cellulosederivat als wesentliche Bestandteile umfassen, und (ii) die eine kristalline Cellulose als wesentlichen Bestandteil umfassenden zweiten Granalien, und die ersten Granalien oder die zweiten Granalien oder beide enthalten einen Zucker. In der Formulierung beträgt der Anteil an Lanperisonhydrochlorid in den ersten Granalien vorzugsweise mindestens 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Lanperisonhydrochlorid und dem Cellulosederivat in den ersten Granalien, und beträgt vorzugsweise 20 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung.
Die Mischverhältnisse der Komponenten im Verhältnis zu der Gesamtformulierung sind vorzugsweise wie folgt:
Lanperisonhydrochlorid 10 bis 86 Gew.-%
Zucker 10 bis 85 Gew.-%
Kristalline Cellulose 2 bis 30 Gew.-%
Cellulosederivat 2 bis 25 Gew.-%.
Die Mischverhältnisse sind weiter vorzugsweise wie folgt:
Lanperisonhydrochlorid 20 bis 60 Gew.-%
vorzugsweise 30 bis 60 Gew.-%
Zucker 20 bis 60 Gew.-%
Kristalline Cellulose 5 bis 25 Gew.-%
Cellulosederivat 5 bis 20 Gew.-%.
Das vorgenannte Cellulosederivat kann ein wasserlösliches Cellulosederivat als ein Bindemittel enthalten. In diesem Fall beträgt der Anteil des wasserlöslichen Cellulosederivats in der Regel 0,3 Gew.-% oder mehr, vorzugsweise 0,5 Gew.-% oder mehr, weiter bevorzugt 0,7 Gew.-% oder mehr und 7 Gew.-% oder weniger, vorzugsweise 5 Gew.-% oder weniger, weiter bevorzugt 3 Gew.-% oder weniger, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung.
Eine bevorzugte Formulierung vom Standpunkt der gesamten Stabilität von Lanperisonhydrochlorid, der Härte von Tabletten und der Freisetzung von Lanperisonhydrochlorid aus den Tabletten durch Auflösung wird vorzugsweise gebildet durch Kombinieren (1) von Lanperisonhydrochlorid, (2) einem Zucker (vorzugsweise Maisstärke, einem Monosaccharid oder einem Oligosaccharid), (3) kristalliner Cellulose und (4) einem Cellulosederivat (vorzugsweise einem wasserquellbaren Cellulosederivat, wie Carmelose).
Gemäß den Resultaten der Vorexperimente, die gemäß den Erfindern der vorliegenden Anmeldung durchgeführt wurden, muß die obenstehend genannte Formulierung nicht durch ein Granalien-Binär-Mischungs-Verfahren durchgeführt werden, und eine bevorzugte preßgeformte Lanperisonhydrochloridformulierung kann auch durch gründliches Vermischen der obenstehend genannten vier Komponenten und wahlweise anderer pharmazeutischer Additive und Preßformen der erhaltenen Mischung so, wie sie vorliegt, oder nach ihrer Wirbelbett-Granulierung unter Erhalt von Tabletten erhalten werden. Dieses Verfahren wird vorzugsweise angewandt, wenn der Lanperisonhydrochloridgehalt 30 Gew.-% oder mehr, bezogen auf das Gewicht der Gesamtformulierung, beträgt.
Die Formulierung kann andere pharmazeutische Additive zusätzlich zu den obenstehend genannten Komponenten enthalten. In diesem Fall ist der Gehalt der anderen pharmazeutischen Additive in der Regel 0,01 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung, und die Anteile der obenstehend genannten Komponenten sind ebenso verringert.
Die vorliegende Erfindung wird im konkreten Fall mit den nachstehenden Beispielen erläutert, die nicht als eine Einschränkung des Umfangs der Erfindung zu verstehen sind.

Beispiel 1

1 Lanperisonhydrochlorid und N5300 (Handelsname, Gotoku Chemical Co., Ltd.) wurden vermischt, mit einer HPC-L-Lösung (hergestellt von Nippon Soda Co., Ltd.) versprüht und anschließend granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt erster Granalien.
2 Lactose und Avicel® PH 101 (hergestellt von Asahi Chemical Industry Co.) wurden vermischt, mit einer HPC-L-Lösung versprüht und anschließend granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt der zweiten Granalien.
3 Die ersten Granalien, die zweiten Granalien und Magnesiumstearat wurden in einem Hosenmischer (Modell II, Tutui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) unter Erhalt von Granalien zur Tablettierung vermischt.
4 Die Granalien zur Tablettierung wurden zu Tabletten mit einer Einzel-Stanz-Tablettierungsmaschine (Modell KT-2, Okada Seiko Co., Ltd.) preßgeformt.
5 Die Tabletten wurden einem PTP-Packen bzw. einem (Ver)Packen mit Punktsteuerung unter Erhalt von Proben unterzogen.
Die in Beispiel I verwendeten Zusammensetzungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiel 2

1 Lanperisonhydrochlorid, NS300 und Lactose wurden vermischt, mit einer HPC-L-Lösung versprüht und anschließend granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt erster Granalien.
2 Avicel® PH101 wurde mit HPC-L-Lösung versprüht und granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt der zweiten Granalien.
3 Die ersten Granalien, die zweiten Granalien und Magnesiumstearat wurden in einem Hosenmischer (Modell II, Tutui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) unter Erhalt von Granalien zur Tablettierung vermischt.
4 Die Granalien zur Tablettierung wurden zu Tabletten mit einer Einzel-Stanz-Tablettierungsmaschine (Modell KT-2, Okada Seiko Co., Ltd.) preßgeformt.
5 Die Tabletten wurden einem PTP-Packen unter Erhalten von Proben unterzogen.
Die in Beispiel 2 verwendeten Zusammensetzungen sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2

Beispiel 3

1 Lanperisonhydrochlorid und NS300 wurden vermischt, mit einer HPC-L-Lösung versprüht und anschließend granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt der ersten Granalien.
2 Lactose und Avicel® PH101 wurden vermischt, mit einer HPC-L-Lösung versprüht und anschließend granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt der zweiten Granalien.
3 Die ersten Granalien, die zweiten Granalien und Magnesiumstearat wurden in einem Hosenmischer (Modell II, Tutui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) unter Erhalt von Granalien zur Tablettierung vermischt.
4 Die Granalien zur Tablettierung wurden zu Tabletten mit einer Einzel-Stanz-Tablettierungsmaschine (Modell KT-2, Okada Seiko Co., Ltd.) preßgeformt.
5 Die Tabletten wurden einem PTP-Packen unter Erhalt von Proben unterzogen.
Die in Beispiel 3 verwendeten Zusammensetzungen sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3

Beispiel 4

1 Lanperisonhydrochlorid wurde mit einer HPC-L-Lösung versprüht und granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt der ersten Granalien.
2 Lactose, NS300 und Avicel® PH101 wurden vermischt, mit einer HPC-L-Lösung versprüht und anschließend granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt der zweiten Granalien.
3 Die ersten Granalien, die zweiten Granalien und Magnesiumstearat wurden in einem Hosenmischer (Modell II, Tutui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) unter Erhalt von Granalien zur Tablettierung vermischt.
4 Die Granalien zur Tablettierung wurden zu Tabletten mit einer Einzel-Stanz-Tablettierungsmaschine (Modell KT-2, Okada Seiko Co., Ltd.) preßgeformt.
5 Die Tabletten wurden einem PTP-Packen unter Erhalt von Proben unterzogen.
Die in Beispiel 4 verwendeten Zusammensetzungen sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4: Zusammensetzungen in Beispiel 4

Beispiel 5

1 Lanperisonhydrochlorid und NS300 (Handelsname Gotoku Chemical Co., Ltd.) wurden vermischt, mit einer HPC-L-Lösung (hergestellt von Nippon Soda Co., Ltd.) versprüht und danach granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt der ersten Granalien.
2 Lactose und Avicel® PH 101 (hergestellt von Asahi Chemical Industry Co.) wurden vermischt, mit einer HPC-L-Lösung versprüht und anschließend granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt der zweiten Granalien.
3 Die ersten Granalien, die zweiten Granalien und Magnesiumstearat wurden in einem Hosenmischer (Modell II, Tutui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) unter Erhalt von Granalien zur Tablettierung vermischt.
4 Die Granalien zur Tablettierung wurden zu Tabletten mit einer Einzel-Stanz-Tablettierungsmaschine (Modell KT-2, Okada Seiko Co., Ltd.) preßgeformt.
5 Die Tabletten wurden als Proben verwendet.
Die in Beispiel 5 verwendeten Zusammensetzungen sind in Tabelle 5 aufgeführt. Tabelle 5: Zusammensetzungen in Beispiel 5

Beispiel 6

1 Lanperisonhydrochlorid, NS300 und Lactose wurden vermischt, mit einer HPC-L-Lösung versprüht und danach granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt der ersten Granalien.
2 Lactose und Avicel® PH101 wurden vermischt, mit einer HPC-L-Lösung versprüht und anschließend granuliert und getrocknet mit einer Wirbelbett-Granulierungs- und Trocknungsmaschine (Modell FLO-2, Freund Industrial Co., Ltd.) unter Erhalt der zweiten Granalien.
3 Die ersten Granalien, die zweiten Granalien und Magnesiumstearat wurden in einem Hosenmischer (Modell II, Tutui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) unter Erhalt von Granalien zur Tablettierung vermischt.
4 Die Granalien zur Tablettierung wurden zu Tabletten mit einer Einzel-Stanz-Tablettierungsmaschine (Modell KT-2, Okada Seiko Co., Ltd.) preßgeformt.
5 Die Tabletten wurden einem PTP-Packen unter Erhalt der Proben unterworfen.
Die in Beispiel 6 verwendeten Zusammensetzungen sind in Tabelle 6 aufgeführt. Tabelle 6: Zusammensetzungen in Beispiel 6
Die Wirkungen der vorliegenden Erfindungen sind speziell bei den folgenden Testbeispielen dargelegt.

Testbeispiel 1

Lagerstabilität - (1)

1. Proben

Die in den Beispielen I bis 4 erhaltenen Formulierungen.

2. Testverfahren und Testresultate

Jede Probe wurde bei 40ºC und 75% RH 4 Monate gelagert, gefolgt von einer mengenmäßigen Bestimmung 1 des Anteils des optischen Isomers, 2 des Pyrrolidonhydrochloridgehalts und 3 des Lanperisonhydrochloridgehalts in der Formulierung nach der Lagerung. Verfahren zur mengenmäßigen Bestimmung und zur Darlegung dieser sind die folgenden.

1 Anteil des optischen Isomers

Die optische Auflösung in Lanperisonhydrochlorid und dessen optisches Isomer wurde durch eine Flüssigkeitschromatographie für die optische Auflösung (HPLC-I) durchgeführt, und es wurde jeweils die Fläche jedes einzelnen Peaks von Lanperisonhydrochlorid und dem optischen Isomer gemessen. Der Anteil des optischen Isomers wurde als Anteil (%) der Peakfläche des optischen Isomers im Verhältnis zu der Summe jeder einzelnen Peakfläche von Lanperisonhydrochlorid und em optischen Isomer ausgedrückt.

2 Pyrrolidonhydrochloridgehalt

Die Menge (mg) an Pyrrolidonhydrochlorid wurde mengenmäßig durch Absorptiometrie bestimmt und als dessen Anteil im Verhältnis zu der vermischten Anfangsmenge (mg) von Lanperisonhydrochlorid ausgedrückt.

Lanperisonhydrochloridgehalt

(1) Die Gesamtmenge (mg) von Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer wurde mengenmäßig durch ein Verfahren mit internem Standard unter Verwendung einer Flüssigkeitschromatographie bestimmt, die nicht in der Lage war, eine optische Auflösung (HPLC-II) herbeizuführen. In diesem Fall wurde keine optische Auflösung in Lanperisonhydrochlorid und dessen optisches Isomer herbeigeführt.
(2) Die Gesamtmenge (mg) an Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer, wie in (1) weiter oben bestimmt, wurde mit dem Anteil an Lanperisonhydrochlorid, welcher auf diesselbe Weise wie für den obenstehenden Punkt 1 bestimmt wurde, d. h. dem Anteil des optischen Isomers, multipliziert, um den Lanperisonhydrochloridgehalt (mg) nach der Lagerung zu bestimmen. Dieser Lanperisonhydrochloridgehalt (mg) wurde als dessen Anteil (%) im Verhältnis zu der Anfangsmenge (mg) des vermischten Lanperisonhydrochlorid ausgedrückt.
Das bedeutet, der Lanperisonhydrochloridgehalt (%) wurde durch die nachstehende Gleichung berechnet:
Lanperisonhydrochloridgehalt (%) = (Gesamtmenge an Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer (mg))/(Anfangsmenge an vermischtem Lanperisonhydrochlorid (mg))
x Anteil an Lanperisonhydrochlorid · 100
Die Anfangsmenge (mg) an vermischtem Lanperisonhydrochlorid in jeder der in den Beispielen 1 bis 4 erhaltenen Formulierungen war 25 mg, 25 mg, 50 mg bzw. 75 mg.
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 7 aufgeführt.
In dieser Beschreibung bedeutet die Bezeichnung "Anfangsmenge an vermischtem Lanperisonhydrochlorid" den theoretischen Gehalt an Lanperisonhydrochlorid in der Formulierung, berechnet aus dem Anteil des vermischten Lanperisonhydrochlorid für die Formulierung. Tabelle 7

Testbeispiel 2

Lagerstabilität - (2)

1. Probe

Die in Beispiel 5 erhaltene Formulierung.

2. Testverfahren und Testresultate

Die Probe wurde bei 65ºC 1 Woche lang gelagert, gefolgt von einer Bestimmung 1 des Gehalts an optischem Isomer, 2 des Pyrrolidonhydrochloridgehalts und 3 des Lanperisonhydrochloridgehalts in der Formulierung nach der Lagerung. Verfahren zur Bestimmung und zum Ausdruck dieser einzelnen Punkte sind die folgenden.

1 Gehalt an optischem Isomer

(1) Die optische Auflösung in Lanperisonhydrochlorid und dessen optisches Isomer wurde durch eine Flüssigkeitschromatographie für die optische Auflösung (HPLC-I) durchgeführt, und es wurde die Fläche jedes einzelnen Peaks von Lanperisonhydrochlorid und dem optischen Isomer gemessen. Es wurden die Anteile der Peakfläche des optischen Isomers und derjenigen von Lanperisonhydrochlorid im Verhältnis zu der Summe jeder einzelnen Peakfläche von Lanperisonhydrochlorid und dem optischen Isomer errechnet.
(2) Danach wurde die in 3 (1) weiter unten bestimmte Gesamtmenge (mg) mit dem Anteil der Peakfläche des in (1) weiter oben berechneten optischen Isomers multipliziert, um den errechneten Wert (mg) für den Gehalt an optischem Isomer zu erhalten.
(3) Der in (2) weiter oben erhaltene errechnete Wert (mg) wurde als dessen Anteil (%) im Verhältnis zu der scheinbaren Beladungsmenge ausgedrückt (die Summe [a] + [b], wie in dem Nachtrag in 3, (3), untenstehend, beschrieben).

2 Pyrrolidonhydrochloridgehalt

(1) Die Menge (mg) an Pyrrolidonhydrochlorid wurde durch Absorptiometrie bestimmt. (2) Diese ermittelte Menge wurde als dessen Anteil im Verhältnis zu der scheinbaren Beladungsmenge ausgedrückt (die Summe [a] + [b], wie in dem Nachtrag in 0, (3) untenstehend beschrieben).

3 Lanperisonhydrochloridgehalt

(1) Die Gesamtmenge (mg) an Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer wurde durch ein internes Standardverfahren unter Verwendung einer Flüssigkeitschromatographie bestimmt, die nicht in der Lage ist, eine optische Auflösung herbeizuführen(HPLC-II).
(2) Die in (1) obenstehend bestimmte Gesamtmenge (mg) wurde mit dem Anteil der Peakfläche an Lanperisonhydrochlorid, wie in 1, (1) obenstehend errechnet, multipliziert, um den berechneten Wert (mg) des tatsächlichen Lanperisonhydrochloridgehalts zu erhalten.
(3) Der in (2) obenstehend erhaltene berechnete Wert (mg) wurde als dessen Anteil (%) im Verhältnis zu der scheinbaren Beladungsmenge ausgedrückt (die Summe [a] + [b], wie untenstehend beschrieben).
Die Bezeichnung "scheinbare Beladungsmenge" bedeutet die Summe der folgenden Punkte [a] und [b]:
[a] die in der Formulierung nach der Lagerung enthaltene Gesamtmenge an Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer, das heißt, die Menge (mg), die durch Flüssigkeitschromatographie bestimmt wurde, die nicht zur Herbeiführung einer optischen Auflösung (HPLC-II) in 3 (1) weiter unten in der Lage ist.
[b] die in der Formulierung nach der Lagerung enthaltene Menge an Lanperisonhydrochlorid, berechnet aus der Menge an Pyrrolidonhydrochlorid, das heißt ein Wert (mg), berechnet durch Multiplizieren der in 2, (1) obenstehend ermittelten Menge (mg) an Pyrrolidonhydrochlorid mit dem Molekulargewichtsverhältnis von Lanperisonhydrochlorid zu Pyrrolidonhydrochlorid.
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 8 erhalten. Tabelle 8

Testbeispiel 3

Härtetest

1. Proben

Die in den Beispielen 1 bis 4 erhaltenen Formulierungen.

2. Testverfahren und Testresultate

Die Kompressions-Bruchbelastung jeder der in den Beispielen 1 bis 4 erhaltenen Formulierungen wird mit einem Tabletten-Härte-Testgerät (Modell TS-50 N, hergestellt von Okada Seiko Co., Ltd.) gemessen, und die Zugfestigkeit wurde durch die obenstehende Gleichung berechnet.
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 9 aufgeführt. Tabelle 9

Testbeispiel 4

Auflösungstest

1. Proben

Die in den Beispielen 1 bis 4 erhaltenen Formulierungen.

2. Testverfahren und Testresultate

Der Test wurde gemäß dem Auflösungstestverfahren Nr. 2 des in der japanischen Pharmacopeia vorgeschriebenen allgemeinen Testverfahrens unter Verwendung von gereinigtem Wasser als Testflüssigkeit durchgeführt und bei 100 U/min umgerührt. Die Lanperisonhydrochloridkonzentration der Testflüssigkeit wurde durch Absorptiometrie in 2-Minuten-Intervallen gemessen, und es wurde die für 75-Gew.-% Auflösung von Lanperisonhydrochlorid erforderliche Zeit berechnet.
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 10
Aufgrund der obenstehenden Resultate wird angenommen, daß die Formulierungen der vorliegenden Erfindung, da diese eine Zugfestigkeit von 10 kg/cm² oder mehr und eine 75-Gew.-%- Auflösungszeit von Lanperisonhydrochlorid von 5 Minuten oder weniger in Wasser aufweisen, praktisch sind und eine ausgezeichnete Lanperisonhydrochloridverwertung in einem lebenden Körper aufweisen.
Außerdem läßt sich sagen, daß die Formulierungen der vorliegenden Erfindung eine gute Lagerstabilität besitzen, da die verbleibende Rate von Lanperisonhydrochlorid auf 90% oder mehr gehalten wurde und der Gehalt an optischem Isomer und der Pyrrolidonhydrochloridgehalt nach der Lagerung niedrig war.
Wie anhand der in den obenstehenden Beispielen und Testbeispielen beschriebenen Resultate deutlich wird, ermöglicht es die vorliegende Erfindung, eine Formulierung zu erhalten, die eine hohe Lagerstabilität besitzt, da der Abbau von Lanperisonhydrochlorid unterdrückt wird.

Claims

1. Preßgeformte Lanperisonhydrochloridformulierung, umfassend:

(i) die ersten Lanperisonhydrochlorid enthaltenden Granalien, und

(ii) die zweiten im wesentlichen kein Lanperisonhydrochlorid, aber mindestens ein pharmazeutisches Additiv enthaltenden Granalien.

2. Formulierung nach Anspruch 1, welche eine Zugfestigkeit von mindestens 10 kg/cm² besitzt.

3. Formulierung nach Anspruch 1, wobei der Gehalt an Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer nach der Lagerung der Formulierung bei 65ºC während 7 Tagen 90 Gew.-% oder mehr bzw. 3 Gew.-% oder weniger beträgt, bezogen auf die Summe der folgenden Gewichte (a) und (b):

(a) das Gesamtgewicht von dem in der Formulierung nach der Lagerung enthaltenen Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer, und

(b) das in der Formulierung nach der Lagerung enthaltene Gewicht von abgebautem Lanperisonhydrochlorid, berechnet aus dem Gewicht von Pyrrolidonhydrochlorid, welches durch den Abbau von Lanperisonhydrochlorid gebildet wird.

4. Formulierung nach Anspruch 1, wobei die ersten Granalien Lanperisonhydrochlorid und mindestens ein pharmazeutisches Additiv umfassen, welches so beschaffen ist, daß, wenn Lanperisonhydrochlorid und das (die) pharmazeutische(n) Additiv(e) im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 vermischt werden, preßgeformt werden und anschließend bei 65ºC 3 Tage lang gelagert werden, der restliche Lanperisonhydrochloridgehalt nach der Lagerung 50 Gew.-% oder mehr, bezogen auf das Gewicht des vermischten Lanperisonhydrochlorid, beträgt.

5. Formulierung nach Anspruch 2, wobei die zur Auflösung von 75 Gew.-% Lanperisonhydrochlorid in der gesamten Formulierung erforderliche Zeit 5 Minuten oder weniger in Wasser beträgt.

6. Formulierung nach Anspruch 2, wobei das (die) pharmazeutische(n) Additiv(e) ein oder mehrere Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zuckern, kristallinen Cellulosen und Cellulosederivaten, ist.

7. Formulierung nach Anspruch 2 oder 3, umfassend:

(i) die ersten Granalien, umfassend Lanperisonhydrochlorid und ein Cellulosederivat als wesentliche Komponenten, und

(ii) die zweiten Granalien, umfassend eine kristalline Cellulose als einen wesentlichen Bestandteil,

wobei die ersten Granalien oder die zweiten Granalien oder beide einen Zucker enthalten.

8. Formulierung nach Anspruch 7, wobei der Anteil von Lanperisonhydrochlorid in den ersten Granalien mindestens 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Lanperisonhydrochlorid und dem Cellulosederivat in den ersten Granalien, und 20 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung beträgt.

9. Formulierung nach Anspruch 7, welche die folgende Zusammensetzung besitzt, wobei die Anteile in Bezug auf die gesamte Formulierung wie angegeben sind:

Lanperisonhydrochlorid 10 bis 86 Gew.-%

Zucker 10 bis 85 Gew.-%

Kristalline Cellulose 10 bis 85 Gew.-%

Cellulosederivat 2 bis 25 Gew.-%

10. Formulierung nach Anspruch 7, welche die folgende Zusammensetzung besitzt, wobei die Anteile in Bezug auf die gesamte Formulierung wie angegeben sind:

Lanperisonhydrochlorid 20 bis 60 Gew.-%

Zucker 20 bis 60 Gew.-%

Kristalline Cellulose 5 bis 25 Gew.-%

Cellulosederivat 5 bis 20 Gew.-%

11. Formulierung nach Anspruch 3, wobei der Anteil von Lanperisonhydrochlorid in den ersten Granalien mindestens 70 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten ersten Granalien, und 30 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung beträgt und der Anteil an kristalliner Cellulose in den zweiten Granalien mindestens 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten zweiten Granalien, und 5 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung beträgt, wobei der Rest (A) mindenstens ein Vertreter, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zuckern und Cellulosederivaten, und (B) wahlweise andere pharmazeutische Additiv(e), ist.

12. Preßgeformte Lanperisonhydrochloridformulierung, die Lanperisonhydrochlorid, einen Zucker, eine kristalline Cellulose und ein Cellulosederivat als wesentliche Bestandteile umfaßt und den folgenden Bedingungen genügt: die Formulierung besitzt eine Zugfestigkeit von mindestens 10 kg/cm², und der Gehalt an Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer nach der Lagerung der Formulierung bei 65ºC während 7 Tagen beträgt 90 Gew.-% oder mehr bzw. 3 Gew.-% oder weniger, bezogen auf die Summe der folgenden Gewichte (a) und (b):

(a) das Gesamtgewicht von in der Formulierung nach der Lagerung enthaltenem Lanperisonhydrochlorid und dessen optischem Isomer, und

(b) das Gewicht von in der Formulierung nach der Lagerung enthaltenem Lanperisonhydrochlorid, berechnet aus dem Gewicht von Pyrrolidonhydrochlorid.

13. Formulierung nach Anspruch 12, wobei die Anteile von Lanperisonhydrochlorid, dem Zucker, der kristallinen Cellulose und dem Cellulosederivat 30 bis 60 Gew.-%, 20 bis 60 Gew.-%, 5 bis 25 Gew.-% bzw. 5 bis 20 Gew.-% betragen, bezogen auf das Gewicht der gesamten Formulierung.

14. Formulierung nach mindestens einem der Ansprüche 7, 9, 11 und 12, wobei der Zucker ein Monosaccharid oder ein Oligosaccharid ist.