DE69528273T2 - 1,2-substituierte imidazolylverbindungen zur behandlung von entzündungen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet von entzündungshemmenden pharmazeutischen Mitteln und betrifft insbesondere Verbindungen, Zusammensetzungen und die Verwendung davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Entzündung und entzündungsbedingten Störungen wie Arthritis.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Prostaglandine spielen eine Hauptrolle im Entzündungsprozess und die Inhibierung der Prostaglandinproduktion, insbesondere die Produktion von PGG2, PGH2 und PGE2, ist ein allgemeines Ziel der entzündungshemmenden Arzneimittelentdeckung gewesen. Jedoch sind allgemeine nicht steroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), die wirksam sind bei der Reduzierung der durch Prostaglandin induzierten Schmerzen und Schwellungen, die mit dem Entzündungsprozess zusammenhängen, auch wirksam bei der Beeinträchtigung anderer Prostaglandin-regulierter Prozesse, die nicht mit dem Entzündungsprozess verbunden sind. Somit kann die Verwendung von hohen Dosen der üblichsten NSAIDs ernste Nebenwirkungen verursachen, einschließlich lebensbedrohenden Magengeschwüren, die deren therapeutisches Potential begrenzen. Eine Alternative zu NSAIDs ist die Verwendung von Corticosteroiden, die sogar noch drastischere Nebenwirkungen aufweisen, insbesondere wenn damit eine Langzeittherapie verbunden ist.
  • Bisherige NSAIDs erwiesen sich dahingehend, die Produktion von Prostaglandinen zu verhindern durch Inhibierung von Enzymen in der menschlichen Arachidonsäure/Prostaglandinbahn, einschließlich dem Enzym Cyclooxygenase (COX). Die jüngste Entdeckung eines induzibten Enzyms, das mit Entzündung zusammenhängt (genannt "Cyclooxygenase 2 (COX-2)" oder "Prostaglandin G/H Synthase II") liefert ein lebensfähiges Ziel zur Inhibierung, das Entzündungen wirksamer inhibiert und geringere und weniger drastische Nebenwirkungen produziert.
  • Die nachstehenden Druckschriften, die entzündungshemmende Wirksamkeit offenbaren, zeigen kontinuierliche Bemühungen, ein sicheres und wirksames entzündungshemmendes Mittel zu finden. Die hier offenbarten neuen Imidazole sind solche sicheren und ebenfalls wirksamen entzündungshemmenden Mittel, die solche Bemühungen fortsetzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen Brauchbarkeit in vivo als entzündungshemmende Mittel mit minimalen Nebenwirkungen. Die hier offenbarten substituierten Imidazole inhibieren vorzugsweise Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1.
  • Diaryloxazole sind beschrieben worden in WO-A-9427980 dahingehend, dass sie entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen. Substituierte 4,5-Diarylimidazole sind beschrieben worden in WO-A-9500501.
  • 2-Alkylimidazole sind dahingehend beschrieben worden, dass sie Angiotensin II Wirksamkeit aufweisen. Beispielsweise siehe US-A-5,185,351 und WO-A-9100277.
  • US-A-5,207,820 von Wriede et al. beschreibt 1-Arylimidazolcarbonsäureester als Herbizidschützer. Insbesondere wird Ethyl-[1-[2,6-dinitro-4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-methyl-1 N-imidazol-3-yl]carboxylat beschrieben.
  • WO-A-9314082, veröffentlicht 22. Juli 1993 beschreibt 1-Pyridyl-2-phenyl-imidazol Derivate zur Behandlung von Interleukin-1 vermittelten Erkrankungen. 1-(4-Pyridyl)-2-(4-fluorphenyl)-4-methylimidazol wird beschrieben. WO-A-9502591, veröffentlicht 26. Januar 1995 beschreibt trisubstituierte Imidazole zur Behandlung von Cytokin vermittelten Erkrankungen.
  • US-A-3,487,087 von Sarett et al. beschreibt eine Methode zur Nitrierung von Imidazolen und insbesondere 1-Methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-nitroimidazol.
  • US-A-5,112,532 von Ninomiya et al., beschreibt Imidazole als ein organisches nicht-lineares optisches Material. Insbesondere wird 4-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-formyl-4-(methylsulfonyl)phenyl]-imidazol beschrieben.
  • US-A-3,682,949 und US-A-3,719,759 von Sarett et al. beschreiben 2-Aiyl-nitroimidazole als Mittel zur Behandlung von Parasiten und Bakterien. Insbesondere wird 1-(2-Hydroxyethyl)-2-(4-sulfonamidophenyl)-5-nitroimidazol beschrieben.
  • US-A-4,822,805 entsprechend der EP-A-O 257 897 von Takasugi et al. beschreibt Pyridyl-Imidazole als entzündungshemmende Mittel. Insbesondere wird 2-[2-Methoxy-4-(methylsulfonyl)-phenyl]-4-methyl-5-(3-pyridyl)imidazol beschrieben.
  • EP-A-O 554 829 offenbart 1-Aryl-5-aryl-substituierte Pyrazolderivate, die sich als entzündungshemmende, analgetische und antithrombotische Mittel eignen.
  • Man fand, dass die erfindungsgemäßen Imidazolylverbindungen Brauchbarkeit in vivo zeigen, als entzündungshemmende Mittel mit minimalen Nebenwirkungen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Klasse von substituierten Imidazolylverbindungen, die sich zur Behandlung von entzündungsbedingten Störungen eignen, wird durch Formel I definiert:
    Figure 00030001
    worin R3 ein Rest ist ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Formyl, C2-C6-Alkanoyl, Cyano, C1-C6-Alkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C10-Cycloalkylthio-C1-C6-alkyl, C2-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, Arylcarbonyl, Aryl-C1-C6-alkylcarbonyl, C1-C6-Cyanoalkyl, C1-C6-Carboxyalkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Haloalkylcarbonyl, Arylthio-C1-C6-alkyl, Aryloxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkylthio-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl und Aryl;
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aryl und Heteroaryl, worin R1 und R2 gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Halo, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkyl, Cyano, Carboxyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Haloalkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Haloalkoxy, Amino, mono- oder di-C1-C6-Alkylamino, Arylamino und Nitro;
    mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R1 und R2 4-Methylsulfonylphenyl oder 4-Aminosulfonylphenyl ist; worin Aryl wann immer es erscheint einen Phenyl- oder Naphthylring bedeutet; worin Heteroaryl, wann immer es erscheint einen ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet ausgwählt aus Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl [z. B. 4-H-1,2,4-Triazolyl, 1N-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl], Tetrazolyl [z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl], Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl [z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl], Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl], Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl [z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl], Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzofuran, Benzothiophen, worin dieser heterocyclische Rest substituert sein kann an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halo, C1-C6-Alkyithio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkyl, Cyano, C1-C6-Haloalkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl und Halo-C1-C6-alkoxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Verbindungen der Formel I würden sich eignen, sind jedoch nicht darauf beschränkt, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Entzündung in einem Patienten und zur Behandlung von anderen entzündungsbedingten Störungen, wie als ein Analgetikum bei der Behandlung von Schmerzen und Kopfschmerzen oder als ein Antipyretikum zur Behandlung von Fieber. Beispielsweise würden Verbindungen der Erfindung geeignet sein zur Behandlung von Arthritis, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, rheumatoider Arthritis, Spondylarthopathien, gichtartiger Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus, Erythematose und Jugendarthritis. Solche Verbindungen der Erfindung würden geeignet sein zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, menstrualen Krämpfen, Tendinitis, Bursitis und Haut-bedingten Zuständen, wie Psoriasis, Ekzem, Verbrennungen und Dermatitis. Verbindungen der Erfindungl würden außerdem geeignet sein zur Behandlung von gastro-intestinalen Zuständen, wie entzündliche Darmerkrankung, Crohn's Erkrankung, Gastritis, Reizdarmsyndrom und ulcerative Colitis und zur Vorbeugung gegen Colorectal-Krebs. Verbindungen der Erfindung würden geeignet sein zur Behandlung von Entzündung bei solchen Erkrankungen, wie vasculären Erkrankungen, Migräne-Kopfschmerzen, Periarteriitis nodosa, Thyroiditis, aplastische Anämie, Hodgkin's Krankheit, Skleroedema, rheumatischem Fieber, Typ I Diabetes, Myasthenia Gravis, Sarcoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet's Syndrom, Polymyositis, Gengivitis, Hypersensitivität, Conjunctivitis, Schwellung, die nach Verletzungen auftritt, oder Myocardialischämie und dergleichen. Die Verbindungen waren außerdem geeignet zur Behandlung von ophthalmishen Erkrankungen wie Retinitis, Retinopathien, Uveitis und akute Verletzung des Augengewebes. Die Verbindungen würden sich außerdem eignen zur Behandlung gewisser Störungen des zentralen Nervensystems wie Alzheimer'sche Krankheit und Demenz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam als entzündungshemmende Mittel wie zur Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie wesentlich weniger schädliche Nebenwirkungen aufweisen. Diese Verbindungen würden sich außerdem eignen zur Behandlung von allergischer Rhinitis, Atemwegserkrankungen, endotoxinem Schocksyndrom, Atherosklerose und Schädigungen des zentralen Nervensystems in Folge von Schlaganfall, Ischämie und Trauma.
  • Außer, dass sie sich zur Behandlung von Menschen eignen, eignen sich diese Verbindungen in Medikamenten zur Behandlung von Tieren, einschließlich Pferden, Hunden, Katzen, Ratten, Mäusen, Schafen, Schweinen usw.
  • Die vorliegenden Verbindungen können außerdem verwendet werden in co-Therapien, teilweise oder vollständig anstelle von anderen üblichen entzündungshemmenden Mitteln wie zusammen mit Steroiden, NSAIDs, 5-Lipoxygenase Inhibitoren, LTB4 Antagonisten und LTA4 Hydrolase Inhibitoren.
  • Geeignete LTB4 Inhibitoren umfassen u. a. Ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH-615, Lilly Verbindung LY-293111, Ono Verbidung ONO-4057, Terumo Verbindung TMK-688, Lilly Verbindungen LY-213024, 264086 und 292728, ONO Verbindung ONO-LB457, Searle Verbindung SC-53228, Calcitrol, Lilly Verbindungen LY-210073, LY223982, LY233469 und LY255283, ONO Verbindung ONO-LB-448, Searie Verbindungen SC-41930, SC-50605 und SC-51146 und SK&F Verbindung SKF-104493. Vorzugsweise werden die LTB4 Inhibitoren ausgewählt aus Ebselen, Bayer Bay-x-1005, Ciba Geigy Verbindung CGS-25019C, Leo Denmark Verbindung ETH-615, Lilly Verbindung LY-293111, Ono Verbindung ONO-4057 und Terumo Verbindung TMK-688.
  • Geeignete 5-LO Inhibitoren umfassen u. a. Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Pranlukast, Tepoxalin, Rilopirox, Flezelastinhydrochlorid, Enazadremphosphat und Bunaprolast.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt vorzugsweise Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 über Cyclooxygenase-1 inhibieren. Vorzugsweise besitzen die Verbindungen einen Cyclooxygenase-2 IC50 von weniger als 0,2 μM und besitzen außerdem ein Selektivitätsverhältnis von Cyclooxygenase-2 Inhibierung über Cyclooxygenase-1 Inhibierung von mindestens 50 und bevorzugtererweise von mindestens 100. Noch bevorzugtererweise besitzen die Verbindungen einen Cyclooxygenase-1 IC50 von mehr als etwa 1 μM und bevorzugtererweise von mehr als 10 μM. Eine solche bevorzugte Selektivität kann eine Fähigkeit anzeigen, das Auftreten von üblichen NSAID-induzierten Nebenwirkungen zu reduzieren.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel I, worin R3 ein Rest ist ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Formyl, Cyano, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Difluormethylcarbonyl, Fluormethylcarbonyl, Benzylcarbonyl, Cyanomethyl, Cyanobutyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, Carboxymethyl, Carboxypropyl, Phenylthiomethyl, 2-Chlorphenylthiomethyl, 2,6-Dichlorphenylthiomethyl, 4-Methylphenylthiomethyl, 2-Isopropylphenylthiomethyl, 2-Methyl phenylthiomethyl, Phenyloxymethyl, 4-Chlorphenyloxymethyl, 4-Methylphenyloxymethyl, Benzyloxymethyl, 4-Methoxybenzyloxymethyl, Naphthyl und Phenyl,
    worin die Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methylsulfinyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, terf-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyt, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und Trifluormethoxy;
    worin R1 und R2 ausgewählt sind aus Phenyl, Imidazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Trazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Pyridyl,
    worin R1 und R2 gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Fluormethylsulfonyl, Difluormethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methylsulfinyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyt, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, N,N-Diethylamino, Phenylamino und Nitro,
    mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R1 oder R2 4-Methylsulfonylphenyl oder 4-Aminosulfonylphenyl ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Rest ist ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl;
    worin R1 Phenyl ist substituiert mit 4-Methylsulfonyl oder 4-Aminosulfonyl und
    worin R2 ausgewählt ist aus Imidazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Pyridyl,
    worin R2 gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methylthio, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Trifluormethoxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind dienjenigen der folgenden Gruppe:
    1-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1H-indol;
    2-[1-(4-(Methylsuifonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen;
    3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)1H-imidazol-2-yl]thiophen;
    2-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-Fluor-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-Chlor-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    5-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormefhyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Methyl-2-[1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methoxy-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    5-Methoxy-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Methoxy-2-(1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Chlor-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormelhyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    5-Chlor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Chlor-2-[1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Fluor-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Fluor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Fluor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-[4-Methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-[4-[4-(Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-2-(methylthio)pyridin;
    3-[4-(Difluormethyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-[4-(4-Fluorphenyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin.
  • Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Gruppe
    4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Fluorpyridin-3-yl)4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Chlorpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyt)-1 N-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(6-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(6-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluorrnethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(6-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Methoxypyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[4-Methyl-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(Pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[6-(Methylthio)pyridin-3-yl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid;
    4-[4-(Difluormethyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid und
    4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid.
  • Innerhalb der Formel I gibt es eine Unterklasse von Verbindungen von hohem Interesse, die dargestellt werden durch Formel II:
    Figure 00100001
    worin R3 ein Rest ist ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, Formyl, C1-C6-Alkanoyl, C6-Aroyl, Cyano, C1-C6-Alkylthio-C1-C6-alkyl, C3-C10-Cycloalkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Cyanoalkyl, C1-C6-Carboxyalkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Arylthio-C1-C6-alkyl, Aryloxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkylthio-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl und Aryl;
    worin R5 ein Rest ist ausgewählt aus Methyl und Amino und
    worin R4 ein oder mehrere Reste ist ausgewählt aus Hydrido, Halo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C6-Haloalkoxy, Cyano, Carboxyl, Hydroxyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkylamino, Nitro und C1-C6-Alkylthio oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel II, worin R3 ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Formyl, Cyano, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Methylcarbonyl, Cyanomethyl, Cyanobutyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Carboxymethyl, Carboxypropyl, Phenylthiomethyl, 2-Chlorphenylthiomethyl, 2,6-Dichlorphenylthiomethyl, 4-Methylphenylthiomethyl, 2-Isopropylphenylthiomethyl, 2-Methylphenylthiomethyl, Phenyloxymethyl, 4-Chlorphenyloxymethyl, 4-Methylphenyloxymethyl, Benzyloxymethyl, 4-Methoxybenzyloxymethyl, Naphthyl und Phenyl,
    worin die Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methylsulfinyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und Trifluormethoxy;
    worin R5 Methyl oder Amino ist und worin R4 ein Rest ist ausgewählt aus Hydrido, Methylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, N,N-Dimethylamino, Phenylamino und Nitro oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel II sind dienjenigen der Gruppe bestehend aus
    2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(3,4-Difluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(2-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(3-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(3-Fluor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(3-Bromphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(3-Nitrophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyi)-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-phenyl-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol;
    2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(4-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(3-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol und
    2-(2-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol
    und diejenigen der Gruppe bestehend aus
    4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Fluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Methyiphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-Phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid und
    4-[2-(4-Methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid.
  • Eine andere Gruppe von bevorzugten Verbindungen sind diejenigen der Formel (III)
    Figure 00130001
    worin R3 ein Rest ist ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, Formyl, C1-C6-Alkanoyl, C6-Aroyl, Cyano, C1-C6-Alkylthio-C1-C6-alkyl, C3-C10-Cycloalkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Cyanoalkyl, C1-C6-Azidoalkyl, C1-C6-Carboxyalkyl, C1- C6-Alkoxycarbonyl, Arylthio-C1-C6-alkyl, Aryloxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkylthio-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkoxyalkyl und Aryl;
    worin die Arylreste gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Halo, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkyl, Cyano, C1-C6-Haloalkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl und C1-C6-Haloalkoxy; worin R6 ein oder mehrere Reste ist ausgewählt aus Hydrido, Halo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C6-Haloalkoxy, Cyano, Carboxyl, Hydroxyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkylamino, Nitro und C1-C6-Alkylthio; und
    worin R7 ein Rest ist ausgewählt aus Methyl und Amino oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen, aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Formyl, Cyano, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methylthiomethyl, Methylcarbonyl, Cyanomethyl, Cyanobutyl, Azidomethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Phenylthiomethyl, Phenyloxymethyl, 4-Chlorphenyloxymethyl, 4-Methylphenyloxymethyl, Benzyloxymethyl, 4-Methoxybenzyloxymethyl, Naphthyl und Phenyl
    worin die Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methylsulfinyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxylethyl und Trifluormethoxy;
    worin R6 ein Rest ist ausgewählt aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Methylendioxy, Amino, Trifluormethoxy, Cyano, Carboxyl, Hydroxyl, Nitro, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methylamino, Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio; und
    worin R7 Methyl, Fluormethyl oder Amino ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine Familie von anderen spezifischen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel II besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon wie folgt:
    2-[3,4-Difluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-methylphenoxy)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(methylthio)methyl]-1H-imidazol;
    1,2-Bis[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    4-[2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl)benzolsulfonamid;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carboxaldehyd;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(4-methylphenyl)thiomethyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(3-Methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-fluormethyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(2-Fluorphenyl)-1-[4-(methyisulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(phenylmethoxymethyl)-1H-imidazol;
    4-[2-(2-Fluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    N,N-Dimethyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(1-methylethyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(cyclohexyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methyisulfonyl)phenyl]-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol;
    2-[3-(Methoxymethyl)phenyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1 H-imidazol;
    2-Fluor-N,N-dimethyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    2-(3-Bromphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    4-[4-(Trifluormethyl)-2-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-nitrophenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2-methylphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-1H-imidazol;
    N-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    N,N-Dimethyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    N-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    2-Fluor-N-methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolamin;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Clorphenyl)-4-[[(2-(1-methylethyl)phenyl]thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-[2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]ethanon;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[3-(methylthio)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    4-[2-(3-Bromphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(3-Chlor-5-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    4-[2-(3-Chlor-5-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-acetonitril;
    2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    2-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-1-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
    4-[2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-essigsäure;
    4-[2-(3-Fluor-5-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl-4-difluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-l-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-bromphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-naphthyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-phenoxymethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenoxy)methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenoxy)methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylthiomethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(N-phenyl-N-methylamino)methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-chinolyl)methoxymethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxybenzyloxy)methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyi]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-methanol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-formyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carbonitril;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-benzyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-hexyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-hexylcarbonyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyll-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylcarbonyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-benzylcarbonyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hydroxy-1-phenyl-methyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hexanol)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-octyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-butoxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-methylthio-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethylsulfonyl-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethylcarbonyl-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-thienyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-furyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-chlor-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-fluor-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    Methyl[2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carboxylat;
    [2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    Methyl[2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-1H-imidazol-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-naphthyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenoxymethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenoxy)methyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenoxy)methyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylthiomethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[N-phenyl-N-methylamino)methyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-chinolyl)methoxymethyt-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxybenzyloxy)methyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-formyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-cyano-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-benzyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-hexyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-hexylcarbonyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenylcarbonyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-benzylcarbonyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hydroxy-1-phenyl-methyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hexanol)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-octyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-butoxy-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methylthio-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-thienyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-furl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-chlor-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-fluor-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    [2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carbonsäure;
    Methyl[2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxylat;
    [2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    Methyl[2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    2-(3-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(2-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H- imidazol;
    2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3-Fluor-4-methylthiophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3-Chlor-4-methylthiophenyl)1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(4-Fluor-3-methylthiophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(4-Chlor-3-methylthiophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3,4-Dimethylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-(3,5-Dichlorphenyl)1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    4-(2-(3-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluor-4-methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlor-4-methylthiophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluor-4-methylthiophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluor-3-methylthiophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlor-4-methylthiophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Ethyl[2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carboxylat;
    Ethyl[1-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-2-(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxylat;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methyl-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-bromphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(2-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-ethylphenyl)-4-trifluormthyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-butylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[4-(difluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-butoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[4-methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxy-3,5-dichlor-phenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methyl-3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethoxy-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3,5-dimethyl-4-methoxy-phenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3,4-dimethylphenyl)-4-trifluormethyf-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-aminophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    4-[2-(4-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methyl-3-chlorphenyl)4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    5-[1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol;
    4-[2-(4-Methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-Phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Metethoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Bromphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Ethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Butylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Difluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Butoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methoxy-3,5-dichlor-phenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methyl-3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxy-phenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid und
    4-[2-(4-Aminophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid.
  • Eine Familie von spezifischen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel III besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon wie folgt:
    1-(4-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl] -1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-bromphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-napththyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-phenoxymethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenoxy)methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenoxy)methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-phenylthiomethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(N-phenyl-N-methylamino)methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-chinolyl)methoxymethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-2-[4- (methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxybenzyloxy)methyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-formyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-cyano-2-[4-(methylsuffonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-benzyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-phenylethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-hexyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-hexylcarbonyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-phenylcarbonyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-benzylcarbonyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hydroxy-2-phenyl-methyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hexanol)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-octyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-butoxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-methylthio-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-thienyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-furyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-pyridyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-chlor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-fluor-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
    [1-(4-Chlorphenyl)2-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carbonsäure;
    Methyl[1-(4-chlorphenyl)2-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-imidazoh4-yl]carboxylat;
    [1-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    Methyl[1-(4-chlorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-ethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-naphthyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(trifluormethoxy)-phenyl]-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-phenoxymethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-chlorphenoxy)methyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenoxy)methyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-phenylthiomethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)4-(N-phenyl-N-methylamino)methyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-chinolyl)methoxymethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxybenzyloxy)methyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxymethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-formyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-cyano-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-benzyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-phenylethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-hexyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-hexylcarbonyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-phenylcarbonyl-lH-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-benzylcarbonyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hydroxy-2-phenyl-methyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(1-hexanol)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-octyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-methoxy-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-butoxy-1 H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-methylthio-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-thienyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(2-furyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-pyridyl)-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-chlor-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-fluor-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    [1-(4-Chlorphenyl)-2-[4-(aminosulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carbonsäure;
    Methyl[1-(4-chlorphenyl)-2-[4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxylat;
    [1-(4-Chlorphenyi)]-2-[4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    Methyl[1-(4-chlorphenyl)-2-[4-(aminosulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-yl]carboxamid;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyt]-1-(4-methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methyl-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    5-[2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-1,3-benzodioxol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-bromphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-ethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-butylphenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-(difluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-butoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-(methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methoxy-3,5-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methyl-3,5-difluorphenyl)-4-trifluonnethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethoxy-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3,5-dimethyl-4-methoxy phenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3,4-dimethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-aminophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
    4-[1-(4-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(3-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methyl-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    5-[2-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-1,3-benzodioxol;
    4-[1-(3-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-Phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-(1-(4-Bromphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(2-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Ethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Butylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-[4-(Difluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Butoxyphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-[4-(Methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methoxy-3,5-dichlor-phenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methyl-3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(2,4-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(3,5-Dimethyl-4-methoxy-phenyl)4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(3,4-Dimethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid und
    4-[1-(4-Aminophenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazo-2-yl]benzolsulfonamid.
  • Innerhalb der Formel I gibt es eine dritte Unterklasse von Verbindungen von hohem Interesse, die durch Formel IV dargestellt werden
    Figure 00350001
    worin R3 ausgewählt ist aus C1-C6-Haloalkyl und
    worin R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Halo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Haloalkylsulfonyl und Sulfamyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel IV, worin R3 ausgewählt ist aus Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl; und
    worin R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Fuormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Methylendioxy, Methylsulfonyl, Fluormethylsulfonyl und Sulfamyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Eine Familie von spezifischen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel IV besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon wie folgt:
    2-(4-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methylphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methyl-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Metnylsulfonyl)phenyl]-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-bromphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-ethylphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-butylphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[4-(difluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-butoxyphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[4-(methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxy-3,5-dichlorphenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methyl-3,5-difluorphenyl)4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)Phenyl]-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethoxy-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-(3,5-Dimethyl-4-methoxy-phenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-(3,4-Dimethylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-(4-Aminophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    4-[2-(4-Methylphenyl)-4-trifluormethyt-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfoamid;
    4-[2-(4-Methyl-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    5-[1-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol;
    4-[2-(4-Methoxyphenyi)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-(2-Phenyl-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H -imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Triflaormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Bromphenyl)4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Ethylphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Butylphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Difluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-(2-(4-Butoxyphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-(2-(4-Methoxy-3,5-dichlor-phenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methyl-3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxy-phenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3,4-Dimethylphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Aminophenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    1-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methyl-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    5-[2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl]-1,3-benzodioxol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-l-(3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-phenyl-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl )phenyl]-1-[4-methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyt-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-(trifluormethyi)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-bromphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(1-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-ethylphenyl)-4-trifuormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-butylphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-(difluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-butoxyphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-(methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-methoxy-3,5-dichlorphenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methyisulfonyl)phenyl]-1-(4-methyl-3,5-difluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(2,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3,4-dichlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-[4-(trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethoxy-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3,5-dimethyl-4-methoxyphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-lH-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(3,4-dimethylphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    2-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-1-(4-aminophenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol;
    4-[1-(4-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(3-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methyl-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    5-[2-[4-(Aminosulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4,5-dihydro-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]-1,3-benzodioxol;
    4-[1-(3-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4, 5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methoxy-3-fluorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-Phenyl-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Bromphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(1-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
    4-[1-(4-Ethylphenyl)-4-trifluormethyl-4-hydroxy-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]benzolsulfonamid;
  • Die beanspruchte Erfindung umfaßt außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Sulfonamids der Formel (1)
    Figure 00420001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    worin R3 ein Rest ist ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Formyl, C2-C6-Alkanoyl, Cyano, C1-C6-Alkylthio-C1-C6-alkyl, C3-C10-Cycloalkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, Arylcarbonyl, Aryl-C1-C6-alkylcarbonyl, C1-C6-Cyanoalkyl, C1-C6-Carboxyalkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Haloalkylcarbonyl, Arylthio-C1-C6-alkyl, Aryloxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkylthio-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkoxyalkyl-aryl;
    worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aryl und Heteroaryl, worin R1 und R2 gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus C 1-C6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Halo, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkyl, Cyano, Carboxyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Haloalkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Haloalkoxy, Amino, C1-C6-Alkylamino, Arylamino und Nitro;
    mit der Maßgabe, dass eines von R1 und R2 4-Aminosulfonylphenyl ist; worin Aryl wo immer es vorkommt einen Phenyl- oder Naphthylring bedeutet; worin Heteroaryl, wo immer es vorkommt einen heterocyclischen Rest bedeutet ausgewählt aus den Möglichkeiten wie in Anspruch 1 angegeben, wobei dieses Verfahren folgende Stufen umfaßt:
    Behandlung einer Verbindung der Formel I, worin eines von R1 und R2 4-Methylsulfonylphenyl ist mit einer Base und einem substituierten Trialkylsilan in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung eines Silylalkylsulfons,
    Behandlung dieses Silylalkylsulfons mit einem Alkylammoniumhalogenid unter Bildung eines Sulfinsäuresalzes und
    Bildung dieses Sulfonamids durch Behandlung des Sulfinsäuresalzes mit einem Aminierungsmittel.
  • Eine Familie von spezifischen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel I besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon wie folgt:
    1-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1H-indol;
    4-[2-(1-Methylindol-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(Isochinol-2-yl)-4-(trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Methyloxazol-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(2-Methylthiazol-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(Oxazol-4-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(1-Methylpyrazol-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Methylisoxazol-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen;
    3-[1-[4-(Methyisulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen;
    4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(Pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    3-Fluor-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-Chlor-5-[1-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(5-Fluorpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Chlorpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    5-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Methyl-2-(1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methoxy-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    5-Methoxy-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Methoxy-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Chlor-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    5-Chlor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Chlor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Fluor-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Fluor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-Fluor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(5-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(6-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(6-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(6-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(5-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(4-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    3-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluonnethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-[4-Methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-1-oxid;
    3-[4-[4-(Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-2-(methylthio)pyridin;
    3-[4-(Difluormethyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(5-Methoxypyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[4-Methyl-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid-1-oxid;
    4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-(3-Pyridinyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid-1-oxid;
    4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[2-[6-(Methylthio)pyridin-3-yl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    4-[4-(Difluormethyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluonnethyl) H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    1-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridiniumiodid;
    2-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-1-oxid;
    3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    2-[4-[4-Fluorphenyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin-1-oxid;
    3-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
    4-(2-(3-Methoxypyridin-5-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H- imidazol-2-yl]chinolin;
    2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyrazin;
    2-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiazol und
    4-[2-(5-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
  • Verbindungen der Formel I, insbesondere worin R2 Pyridyl ist können N-Oxide bilden, die wirksame Formen oder Vorarzneimittel sein können, die umgewandelt werden könnten in Verbindungen der Formel V in vivo.
  • Verbindungen der Formel I würden außerdem in der Lage sein Cytokine zu inhibieren wie TNF, IL-1, IL-6 und IL-8. Als solche können die Verbindungen verwendet werden bei der Herstellung eines Medikamentes oder bei einer Methode zur Behandlung zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die vermittelt werden durch Cytokine, wie TNF, IL-1, IL-6 und IL-8.
  • Der Ausdruck „Hydrido" bezeichnet ein einziges Wasserstoffatom (H). Dieser Hydridorest kann gebunden sein beispielsweise an ein Sauerstoffatom unter Bildung eines Hydroxylrestes oder zwei Hydridoreste können gebunden sein an ein Kohlenstoffatom unter Bildung eines Methylen-(-CH2-)-restes. Da, wo sie verwendet werden, entweder allein oder zusammen mit anderen Ausdrücken, wie „Haloalkyl", „Alkylsulfonyl", „Alkoxyalkyl" und „Hydroxyalkyl" umfaßt der Ausdruck „Alkyl" lineare oder verzweigte Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, iso-Amyl, Hexyl. Der Ausdruck „Halo" bedeutet Halogene wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Ausdruck „Haloalkyl" umfaßt Reste, worin eines oder mehrere der Alkylkohlenstoffatome substituiert ist mit Halo wie vorstehend definiert. Insbesondere umfaßt sind Monohaloalkyl-, Dihaloalkyl- und Polyhaloalkylreste. Ein Monohaloalkylrest beispielsweise kann entweder ein Iod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom innerhalb des Restes enthalten. Dihalo- und Polyhaloalkylreste können zwei oder mehrere der gleichen Haloatome oder eine Kombination von unterschiedlichen Haloresten enthalten. Beispiele für Haloalkylretse umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Trichlorethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Difluorethyl und Dichlorpropyl. Der Ausdruck „Hydroxyalkyl" umfaßt lineare oder verzweigte Alkylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Hydroxylresten. Beispiele für solche Reste umfassen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl. Die Ausdrücke „Alkoxy" und „Alkoxyalkyl" umfassen lineare oder verzweigte Oxy-haltige Reste wobei jedes Alkylportionen von einem bis sechs Kohlenstoffatomen aufweist. Beispiele für solche Reste umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert-Butoy. Der Ausdruck „Alkoxyalkyl" umfaßt außerdem Alkylreste mit einem oder mehreren Alkoxyresten, die an den Alkylrest angelagert sind, d.h. unter Bildung von Monoalkoxyalkyl und Dialkoxyalkylresten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder zwei Alkoxyresten. Beispiele für solche Reste umfassen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Methoxybutyl und Methoxypropyl. Haloalkoxyreste besitzen ein bis sechs Kohlenstoffatome und einen oder mehrere Haloreste. Beispiele für solche Reste umfassen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy und Fluorpropoxy. Der Ausdruck "Cyanoalkyl" weist ein Cyano oder einen Nitril-(-CN)-rest auf, gebunden an einen Alkylrest wie mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Cyanoalkylreste umfassen Cyanomethyl, Cyanopropyl, Cyanoethyl und Cyanobutyl. Der Ausdruck „Aryl", allein oder in Kombination, bedeutet Phenyl oder Naphthyl. Solche Arylreste können substituiert sein an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halo, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkyl, Cyano, C1-C6-Haloalkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl und Halo-C1-C6-alkoxy. Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet ungesättigte heterocyclische Reste ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl [z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl] Tetrazolyl [z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl], Indolyl, Isoindoly, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolpyridazinyl [z. B. Tetrazolo [1,5-b]pyridazinyl], Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl [z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl], Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl [z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl], Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzofuran, Benzothiophen. Dieser „heterocyclische Rest" kann subtituiert sein an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halo, C1-C6-Alkylthio, Alkylsulfiyl, C1-C6-Alkyl, Cyano, C1-C6-Haloalkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl und C1-C6-Haloalkoxy. Bevorzugtere Heteroarylreste umfassen fünf- bis sechsgliedrige Heteroarylreste. Der Ausdruck „Alkylthio" umfaßt Reste enthaltend einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Alkylthioreste sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und Hexylthio. Der Ausdruck „Alkylthioalkyl" umfaßt Alkylthioreste gebunden an einen Alkylrest mit Alkylresten mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen und einem Alkylthiorest wie vorstehend beschrieben. Beispiele für solche Reste umfassen Methylthiomethyl. Der Ausdruck „Arylthio" umfaßt Reste enthaltend einen Arylrest, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom wie ein Phenylthiorest. Der Ausdruck „Arylthoialkyl" umfaßt Arylthioreste gebunden an einen Alkylrest mit Alkylresten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem Arylthiorest wie vorstehend beschrieben. Beispiele für solche Reste umfassen Phenylthiomethyl.
  • Der Ausdruck „Sulfonyl", entweder allein oder zusammen mit anderen Ausdrucken wie Alkylsulfonyl bezeichnet zweiwertige Reste -SO2-. „Alkylsulfonyl" umfaßt Alkylreste gebunden an einen Sulfonylrest, worin Alkyl eins bis sechs Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für solche Alkylsulfonylreste umfassen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl. Die Ausdrücke „Sulfamyl", „Aminosulfonyl" und „Sulfonamidyl" bezeichnen NH2O2S-. Die Ausdrücke „Carboxy" oder „Carboxyl", entweder allein oder zusammen mit anderen Ausdrucken wie „Carboxyalkyl" bezeichnen -CO2H. Der Ausdruck „Carbonyl", entweder allein oder mit anderen Ausdrücken wie „Alkoxycarbonyl" bezeichnet -(C=O)-. Der Ausdruck „Alkoxycarbonyl" bedeutet einen Rest enthaltend einen Alkoxyrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen wie vorstehend definiert, gebunden über ein Sauerstoffatom an einen Carbonylrest. Beispiele für solche „Alkoxycarbonyl" esterreste umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl. Der Ausdruck „Aralkyl" umfaßt Aryl-substituierte Alkylreste mit Arylresten gebunden an Alkylreste mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl. Das Aryl in diesem Aralkyl kann substituiert sein wie vorstehend angegeben. Die Ausdrücke Benzyl und Phenylmethyl sind austauschbar. Die Ausdrücke „Alkylcarbonyl", „Arylcarbonyl" und „Aralkylcarbonyl" umfassen Reste mit Alkyl, Aryl bzw. Aralkylreste wie vorstehend definiert, gebunden über ein Sauerstoffatom an einen Carbonylrest. Die Alkylcarbonylreste haben eins bis sechs Kohlenstoffatome. Beispiele für solche Reste umfassen Methylcarbonyl und Ethylcarbonyl. Die Aralkylcarbonylreste sind Reste mit Arylresten gebunden an Alkylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Aralkylcarbonylreste umfassen Benzylcarbonyl. Ein Beispiel für einen Arylcarbonylrest ist Phenylcarbonyl. Der Ausdruck „Alkoxycarbonylalkyl" umfaßt Reste mit „Alkoxycarbonyl" wie vorstehend definiert substituiert an einem Alkylrest mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkoxycarbonylalkylreste umfassen Methoxycarbonylmethyl. Der Ausdruck „Haloalkylcarbonyl" umfaßt Alkylreste mit einem C1-C6-Haloalkylrest gebunden an einen Carbonylrest. Der Ausdruck „Carboxyalkyl" umfaßt Reste mit einem Carboxyrest wie vorstehend definiert gebunden an einen Alkylrest. Die Alkanoylreste umfassen Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl. Der Ausdruck „Aryloxy" umfaßt Arylreste wie vorstehend definiert, gebunden an ein Sauerstoffatom. Beispiele für solche Reste umfassen Phenoxy. Der Ausdruck „Aralkoxy" umfaßt Oxy-haltige Aralkylreste gebunden durch ein Sauerstoffatom an andere Reste. Der Ausdruck „Ar-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl" umfaßt Alkylreste mit einem Aralkoxyrest gebunden an den Alkylrest, z. B. Benzyloxymethyl. Der Ausdruck "Cycloalkylthio" umfaßt Reste enthaltend einen Cycloalkylrest mit drei bis zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Bevorzugtere Cycloalkylthioreste sind Reste mit Cycloalkylresten mit vier bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele sind Cyclobutylthio, Cyclopentylthio und Cyclohexylthio. Der Ausdruck „Cycloalkylthio-C1-C6-alkyl" umfaßt Reste enthaltend einen Cycloalkylthiorest wie vorstehend beschrieben, gebunden an C1-C6-Alkylrest. Der Ausdruck „mono- oder di-C1-C6-Alkylamio" bezeichnet Aminogruppen, die substituiert sind mit einem C1-C6-Alkylrest. Z. B. N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N- Diethylamino. Der Ausdruck „Arylamino" bezeichnet Aminogruppen, die substituiert sind mit einem Arylrest wie N-Phenylamino. Die „Arylamino"reste können weiter substituiert sein an der Arylringportion des Restes.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Adjuvanz oder Verdünnungsmittel.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem eine Methode zur Behandlung von Entzündung oder entzündungsbedingten Störungen in einem Subjekt, wobei die Methode die Verabreichung umfaßt an ein Subjekt, das eine solche Entzündung oder Störung aufweist oder dem gegenüber empfindlich ist einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.
  • Ebenfalls eingeschlossen in die Familie von Verbindungen der Formel I sind deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Salze" umfaßt Salze, die gewöhnlich verwendet werden zur Bildung von Alkalimetallsalzen und zur Bildung von Additionssalzen von freien Säuren oder freien Basen. Die Art der Salze ist nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es pharmazeutisch verträglich ist. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I können hergestellt werden aus einer anorganischen Säure oder aus einer organischen Säure. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt sein aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, carboxylischen und Sulfonsäureklassen von organischen Säuren, Beispiele davon sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pyruvinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Anthranilsäure, Mesylsäure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamonsäure), Methansulfonsäure, Ethylsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Sulfanilsäure, Stearinsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Algensäure, β-Hydroxybuttersäure, Salicylsäure, Galactarsäure und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I umfassen Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Kalzium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Cholin, Chlorprocain, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese Salze können hergestellt werden nach üblichen Maßnahmen aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I durch Umsetzung beispielsweise der geeigneten Säure oder Base mit der Verbindung der Formel I.
  • ALLGEMEINE SYNTHESEVERFAHREN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können synthetisiert werden gemäß den folgenden Verfahren der Schemen I–XIV, worin R1–R3 Substituenten die Definition der vorstehenden Formeln 1– IV aufweisen, außer, wo etwas weiteres angegeben wurde.
  • Schema I
    Figure 00510001
  • Schema I zeigt die Drei-Stufen-Herstellung der 4,5-Dihydroimidazole 5 und substituierten Imidazole 6 in der vorliegenden Erfindung. In Stufe 1 erfolgt Reaktion der substituierten Nitrile (R2CN) 1 mit primären Aminen (R1NH2) 2 in Gegenwart von Alkylaluminiumreagenzien wie Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Dimethylaluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlorid in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln wie Toluol, Benzol und Xylol unter Bildung von Amidinen 3. In Stufe 2 ergibt die Reaktion von Amidin 3 mit 2-Halo-ketonen 4 (worin X Br oder Cl ist) in Gegenwart von Basen, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder behinderten tertiären Aminen wie N,N'-Diisopropylethylamin die 4,5-Dihydroimidazole 5 (worin R5 Hydroxyl ist und R6 Hydrido ist). Einige der geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion sind Isopropanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann durchgeführt werden bei Temperaturen von 20°C bis 90°C. In Stufe 3 können die 4,5-Dihydroimidazole 5 dehydratisiert werden in Gegenwart eines Säurekatalysators wie 4-Toluolsulfonsäure oder Mineralsäuren unter Bildung der 1,2-disubstituierten Imidazole 6 der Erfindung. Geeignete Lösungsmittel für diese Dehydratisierungsstufe sind z. B. Toluol, Xylol und Benzol. Trifluoressigsäure kann als Lösungsmittel und Katalysator verwendet werden für diese Dehydratisierungsstufe.
  • In einigen Fällen (z. B. wenn R3 Methyl oder Phenyl ist) kann das Zwischenprodukt 5 nicht ohne weiteres isolierbar sein. Die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen schreitet fort unter Bildung der zu erzielenden Imidazole direkt.
  • Schema II
    Figure 00520001
  • Schema II zeigt alternative Methoden zur Bildung von Amidinen 3. Amidine 3 sind außerdem erhältlich durch die Zwei-Stufen-Umwandlung von Amid 7 (R2CONHR1 gebildet durch die Umwandlung von primärem Amin 2). In Stufe 1 wird das Amid 7 umgewandelt in das entsprechende Imidoylchlorid durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel wie Phosphoroxychlorid. In Stufe zwei bildet die Behandlung des Imidoylchlorids mit Ammoniak das gewünschte Amidin 3. Außerdem können Amidine 3 ebenfalls erhalten werden durch Umwandlung von primären Amiden 8 (z. B. R2CONH2) oder Nitrilen 1 (R2CN) in ihre entsprechenden Iminothioether oder Iminoether (9 worin X Schwefel bzw. Sauerstoff ist) gefolgt durch Umsetzung mit Amin 2 R1NH2.
  • Schema III
    Figure 00530001
  • Schema III zeigt die Zwei-Stufen-Methode zur Herstellung gewisser 2-Halo-ketone 12 (Verbindung 4 aus Schema I, worin X Brom oder Chlor ist, R3 -CH2YR'[Y ist Sauerstoff, Schwefel oder -NH] und R4 Hydrido ist), die nicht im Handel erhältlich sind aus 1,2-Dihalo-propenen 10. In Stufe 1 wird 2,3-Dichlor-1-propen einem Gemisch aus Alkohol, Amin oder Mercaptan (R'YH) zugesetzt und Base wie Kaliumcarbonat in Aceton unter Bildung des 2-Chlorpropens 11, worin R' eine Alkyl- oder Arylgruppe ist und Y ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom ist. In Stufe 2 wird das 2-Chlorpropen 11 umgewandelt in 2-Haloketone 12 nach einer Methode, wie sie durch H. E. Morton und M. R. Leanna (Tet. Letters, 34, 4481 (1993)) beschrieben wird.
  • Schema IV
    Figure 00540001
  • Schema IV zeigt eine Methode zur Bildung von 2-Chlorpropenen 14 (Verbindung 11 in Schema II worin Y Sauerstoff ist). Das 2-Chlor-2-propen-1-ol 13 wird einem Gemisch aus einem Alkyl-, Aralkyl- oder Heteroaralkylhalogenid (XR') und Base wie Kaliumcarbonat in Aceton zugesetzt unter Bildung des 2-Chlorpropens 14.
  • Wahlweise können sich 2-Chlorpropene 14 aus den entsprechenden 2,3-Dichlor-1-propenen 10 (Schema III) bilden durch Umsetzung mit einem Metallalkoxid in einem geeigneten Lösungsmittel. Natriummethoxid in Methanol ist ein Beispiel für ein solches Alkoxid und Lösungsmittel.
  • Schema V
    Figure 00550001
  • Schema V zeigt das Drei-Stufen-Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diarylimidazolen 20 der vorliegenden Erfindung. In Stufe 1 ergibt die Reaktion von substituierten Benzonitrilen 15 mit substituierten Anilinen 16 in Gegenwart von Alkylaluminiumreagenzien wie Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Dimethylaluminiumchlorid, Diethylaluminiumchorid Amidine 17. In Stufe 2 ergibt die Reaktion von Amidinen 17 mit Haloketonen 18 (Verbindung 4 in Schema I, worin X Br oder Cl ist und R4 Hydrido ist) in Gegenwart von Basen wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder behinderten tertiären Aminen wie N,N'-Diisopropylethylamin die 1,2-Diaryl-4,5-dihydro-imidazole 19. Einige der geeigneten Lösungsmittel dieser Reaktion sind Isopropanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann erfolgen bei einer Temperatur zwischen 20°C bis 90°C. In Stufe 3 können die 1,2-Diaryl-4,5-dihydro-imidazole 19 dehydratisiert werden in Gegenwart eines Säurekatalysators wie 4-Toluolsulfonsäure unter Bildung der 1,2-Diarylimidazle 20 der vorliegenden Erfindung. Geeignete Lösungsmittel für diese Dehydratisierungsstufe sind beispielsweise Toluol, Xylol und Benzol. Trifluoressigsäure kann als Lösungsmittel und Katalysator für diese Dehydratisierungsstufe verwendet werden.
  • In einigen Fällen (z. B. wo R3 Methyl oder Phenyl ist) kann das Zwischenprodukt 19 nicht ohne weiteres isolierbar sein. Die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen erfolgt direkt unter Bildung der zu erzielenden Imidazole 20.
  • Schema VI
    Figure 00560001
  • Schema VI zeigt die Bildung von 4-Hydroxymethylimidazolen 22 und 4-Formyl-imidazolen 23 aus Benzyloxy-geschützten Imidazolen 21 und aus 4-Carboalkoxyimidazolen 23. In Stufe 1 ergibt die oxidative Entfernung der Schutzgruppe von 4-Methoxybenzylgruppe in 21 wie mit cerischem Ammoniumnitrat die Hydroxymethylimidazole 22. Wahlweise kann die Alkoxycarbonylgruppe von 23 reduziert werden zur Hydroxymethylgruppe. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Lithiumborhydrid. In Stufe 2 werden die Hydroxymethylimidazole 22 oxidiert beispielsweise mit Pyridiniumchlorchromat unter Bildung von 4-Formyl-imidazolen 24.
  • Schema VII
    Figure 00570001
  • Schema VII zeigt die Bildung von 4-Difluormethyl-imidazolen 25 aus 4-Formyl-imidazolen 24. Die 4-Formyl-imidazole 24 werden umgewandelt zu den gewünschten 4-Difluormethylimidazolen 25 durch direkte Fluorierung unter Verwendung der bekannten Reagenzien wie SF4 oder Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST). Zur Abhandlung dieser Reaktion und der entsprechenden Verfahren siehe z. B. Organic Reactions, 34, 319 (1987), Organic Reactions, 35, 513 (1988), Organic Reactions, 21, 319 (1974) und Chem. Soc. Reviews, 16, 381 (1987). Wahlweise können die Imidazole 25 synthetisiert werden durch Umsetzung von Hydrazonen von 24 mit N-Bromsuccinimidi/Pyridinpol(hydrogenfluorid). Diese Umwandlung ist entwickelt worden durch Olah und Mitarbeiter (siehe Synlett, 594 (1990).
  • Schema VIII
    Figure 00580001
  • Schema VIII zeigt die Umwandlung der 4-Formyl-imidazole 24 zu 4-Cyanoimidazolen 26. Die 4-Formyl-imidazole 24 werden umgewandelt zu den zu erzielenden Nitrilderivaten 26 gemäß den Literaturverfahren [siehe z. B. Chem. Letters, 773 (1984), Synthesis, 510 (1984), Tetrahedron Lett., 1781 (1976), Synthesis, 739 (1981), Synth. Communications, 18, 2179 (1988), Bull. Chem. Soc. Japan, 54, 1579 (1981), Synthesis, 201 (1985), Synthesis, 190 (1982), Synthesis, 56 (1979) und die darin zitierten Druckschriften].
  • Schema IX
    Figure 00590001
  • Schema IX zeigt andere 1,2-Diarylimidazole, die synthetisiert werden können aus 4-Formylimidazolen 24 in zwei Stufen. In Stufe 1 werden die 4-Formyl-imidazole 24 umgewandelt zu Carbinolderivaten (worin R Aralkyl oder Alkyl ist) durch Zugabe von Grignard Reagenzien (RMgBr). In Stufe 2 werden die Hydroxyderivate 27 reduziert durch katalytische Hydrierung (unter Verwendung z. B. Pd/C oder Pt/C), vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge einer Säure (z. B. Essigsäure oder wässrige HCl) unter Bildung der Alkyl- oder Aralkylderivate 28. Wahlweise werden die Ketone 29 synthetisiert durch Oxidation (z. B. unter Verwendung von Pyridinchlorchromat) der Hydroxyderivate 27.
  • Schema X
    Figure 00600001
  • Syntheseschema X zeigt das Drei-Stufen-Verfahren, das zur Herstellung von einzündungshemmenden Sulfonamidmitteln 31 angewandt wird und das Zwei-Stufen-Verfahren, das zur Herstellung von entzündungshemmenden Fluormethylsulfonmitteln 32 angewandt wird aus deren entsprechenden Methylsulfonen 30. In Stufe 1 werden die THF Lösungen der Methylsulfone 30 bei –78°C behandelt mit einer Base wie Alkyllithiumreagenzien, Lithioamide und Grignard Reagenzien. Beispiele für solche Basen umfasen n-Butyllithium, Methyllithium, Lithiumdiisopropylamid (LDA), Butylmagnesiumchlorid, Phenylmagnesiumbromid und Methylmagnesiumchlorid. In Stufe zwei werden die in Stufe eins erzeugten Anionen behandelt mit einem Organoboran, z. B. Triethylboran, Tributylboran usw. bei –78°C, dann auf Umgebungstemperatur erwärmt, bevor sie unter Rückfluß gerührt werden. Eine Alternative zu der Borchemie umfaßt Raumtemperaturalkylierung wie mit Haloalkyltrialkylsilanen, gefolgt durch Behandlung mit Silylalkyl-entfernenden Mitteln. Beispiele für solche Haloalkyltrialkylsilane umfassen Trimethylsilylmethylhalogenide wie (lodmethyl)trimethylsilan und (Chlormethyl)trimethylsilan. Geeignete Silylalkylentfernungsmittel umfassen Verbindungen, die ein Fluoridion produzieren. Beispiele für solche Verbindungen umfassen Alkylammoniumfluoride und Cesiumfluoride. Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF) wird bevorzugt. Die Deprotonierung von Sulfon erfolgt zweckmäßigerweise im Temperaturbereich von etwa –70°C bis etwa 25°C, vorzugsweise bei etwa 0°C. Die Bildung von Silylalkylsulfon erfolgt zweckmäßigerweise in einem Temperaturbereich von 0°C bis etwa 35°C, vorzugsweise bei etwa 20°C. In Stufe 3 wird eine wässrige Lösung von Natriumacetat und Hydroxylamin-O-sulfonsäure zugesetzt unter Lieferung des entsprechenden entzündungshemmenden Sulfonamidmittels 31 dieser Erfindung. Wahlweise können die in Stufe eins erzeugten Anionenlösungen erwärmt werden auf 0°C und behandelt werden mit N-Fluordibenzolsulfonamid unter Lieferung der entsprechenden entzündungshemmenden Fluormethylsulfonmitteln 32 dieser Erfindung.
  • Schema XI
    Figure 00610001
  • 1-Phenyl-2-heterocycloimidazole der vorliegenden Erfindung 37 werden synthetisiert gemäß der allgemeinen in Schema XI gezeigten Synthese. Die Reaktion eines substituierten Heterocyclonitrils 33 mit substituierten Anilinen 34 (worin Rb vorstehende Bedeutung hat für Aryl und Heteroarylreste) in Gegenwart von Alkylaluminiumreagenzien wie Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Dimethylaluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlorid ergibt das Amidin 35. Die Reaktion von Amidin 35 mit einem 2-Halo-ketonderivat 18 (X' = Br oder Cl) in Gegenwart von Basen wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder N,N'-Diisopropylethylamin ergibt das alkylierte Produkt 36. Einige der geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion sind i-Propanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann erfolgen bei 20–90°C. Das Zwischenprodukt 36 kann dehydratisiert werden in Gegenwart eines Säurekatalysators wie 4-Toluolsulfonsäure unter Bildung der zu erzielenden 1,2-Diarylimidazole 37. Geeignete Lösungsmittel für diese Dehydratisierungsstufe sind beispielsweise Toluol, Xylol und Benzol. Wahlweise kann Trifluoressigsäure verwendet werden sowohl als Lösungsmittel als auch als Katalysator in dieser Dehydratisierungsstufe.
  • Schema XII
    Figure 00620001
  • Schema XII zeigt ein Zwei-Stufen-Verfahren zur Bildung von Sulfonylanilinen 39 aus Nitroverbindungen 38. In Stufe eins wird das 4-Methylthio-nitrobenzol 38 oxidiert zum Sulfon mit einem Oxidationsreagenz wie Wasserstoffperoxid, Oxon® oder MCPBA. In Stufe zwei wird das 4-Methylsulfonyl-nitrobenzol reduziert zum entsprechenden Anilin 39.
  • Schema XIII
    Figure 00630001
  • Syntheseschema XIII beschreibt eine alternative Methode zur Bildung von 1-Aryl-2-pyridylimidazolen 44 aus 4-Alkylthioanilinen 40. Die Reaktion eines substituierten Cyanopyridins 33 (worin Ra vorstehende Bedeutung für Aryl- und Heteroarylreste hat) mit substituierten Anilinen 40 in Gegenwart eines Alkylaluminiumreagenz wie Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Dimethylaluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlorid ergibt das Amidin 41. Wahlweise kann Amidin 41 synthetisiert werden durch Reaktion von Anilin 40 zuerst mit einer geeigneten Base und dann mit Nitril 33. Beispiele für geeignete Basen umfassen Natriumhydrid, Natriummethoxid, n-Butyllithium und Lithiumdiisopropylamid. Diese Reaktionen können erfolgen in Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan und Methanol oder dergleichen. Die Reaktion von Amidin 41 mit einem 2-Halo-ketonderivat 18 (X' = Br oder Cl) in Gegenwart von Basen wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder N,N'-Diisopropylethylamin ergibt das alkyliierte Produkt 42. Einige der geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion sind i-Propanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann erfolgen bei 20 bis 90°C. Das Zwischenprodukt 42 wird dehydratisiert in Gegenwart eines Säurekatalysators wie 4-Toluolsulfonsäure unter Bildung der 1-(4-Alkylthio)aryl-2-pyridylimidazole 43. Geeignete Lösungsmittel für diese Dehydratisierungsstufe sind z. B. Toluol, Xylol und Benzol. Oxidation des Alkylthios 43 mit einem Oxidationsreagenz wie Wasserstoffperoxid, Oxon® oder MCPBA ergibt die Sulfone 44.
  • Schema XIV
    Figure 00640001
  • Schema XIV zeigt eine Methode zur Herstellung von Sulfonen und Sulfonamiden 46 aus den entsprechenden 1-Phenylimidazolen 45, worin X eine Abspaltgruppe ist wie Halo. Behandlung von 45 mit Base wie mit Butyllithium, gefolgt durch Zugabe von Schwefeldioxid und einem substituierten Alkyl oder Amin ergibt das entsprechende Sulfon oder Sulfonamid 46 (worin Ra Alkyl oder Amino ist).
  • Die nachstehenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Methoden zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I–V. Alle Teile sind Gewichtsteile und Temperaturen sind Grad Celsius, außer, wenn etwas anderes angegeben wurde. Alle Verbindungen zeigten NMR Spektren, die mit ihren zugeordneten Strukturen übereinstimmen. In einigen Fällen wurden die zugeordneten Strukturen bestätigt durch Nuklear-Overhauser-Effekt (NOE) Versuche.
  • Beispiel 1
  • Figure 00650001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyllbenzolcarboximidamid
  • Einer Lösung von 4-(Methylsulfonyl)anilin (7 g, 41 mMol) in Toluol (400 ml), wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 30,5 ml, 61 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 4-Chlorbenzonitril (11,3 g, 82 mMol) in Toluol (200 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde auf 80–85°C erhitzt. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme von Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt im Vakuum und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 1000 ml). Das Zwischenprodukt wurde filtriert und gewaschen mit weiterem Hexan/Ether (2/1). Der blaßgelbe Feststoff 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (10,93 g, 86%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Schmelzpunkt (DSC) 191°C. Analyse berechnet für C14H13N2SO2Cl: C, 54,46, H, 4,24, N, 9,07. Gefunden: C, 54,42, H, 4,30, N, 9,07.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid von Stufe 1 (8 g, 26 mMol) und Natriumbicarbonat (4,36 g, 52 mMol) in Isopropanol (240 ml), wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (5,4 ml, 52 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 75–80°C 24 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (16,2 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 55/45) unter Bildung von reinem 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (6,7 g, 62%) als ein weißer Feststoff: Analyse berechnet für C17H14N2SO3CIF3: C, 48,75, H, 3,37, N, 6,69. Gefunden: C, 48,56, H, 3,22, N, 6,51.
  • Beispiel 2
  • Figure 00660001
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluorrnethyl)-1 H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol von Beispiel 1 (6,2 g, 15,4 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,9 g, 4,7 mMol) in Toluol (300 ml) wurde auf Rückfluß 84 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Einengen im Vakuum wurde das rohe Gemisch gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (1/1) unter Bildung des reinen 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazols (4,21 g, 71%) als weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 183°C. Analyse berechnet für C17H12N2SO2F3Cl: C, 50,94, H, 3,02, N, 6,99. Gefunden: C, 50,64, H, 3,03, N, 6,85.
  • Beispiel 3
  • Figure 00670001
    1-[4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Methylsulfonyl-N-[4-chlorphenyllbenzolcarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-Fluoranilin (4 ml, 40 mMol) in Toluol (120 ml) wurde Trimethylaluminium (2M Lösung in Toluol, 21 ml, 42 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 4-(Methylsulfonyl)benzonitril (7,65 g, 40 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde auf 70–75°C erhitzt. Nach 48 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme von Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und das dabei entstehende rohe Zwischenprodukt (7,7 g) wurde gereinigt durch Chromatographie [Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 25/75] unter Bildung von 4-Methylsulfonyl-N-[4-chlorphenyl]benzolcarboximidamid (4,1 g, 35%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 182°C. Analyse berechnet für C14H13N2SO2F: C, 57,52, H, 4,48, N, 9,58, S, 10,97. Gefunden: C, 57,37, H, 4,69, N, 9,21, S, 10,69.
  • Stufe 2: Herstellung von 1-[4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Methylsulfonyl-N-[4-chlorphenyl]benzolcarboximidamid von Stufe 1 (1 g, 3,42 mMol) und Natriumbicarbonat (575 mg, 6,85 mMol) in Isopropanol (30 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (5 g, 25 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 80–90°C 24 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (2,34 g) wurde gereinigt durch Chromatographie [Silicagel, Hexan/Ethylaceat, 1/1] unter Bildung von 1-[4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (650 mg, 47%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 209°C. Analyse berechnet für C17H14N2SO3F4: C, 50,75, H, 3,51, N, 6,96. Gefunden: C, 51,55, H, 3,86, N, 6,57.
  • Beispiel 4
  • Figure 00680001
    1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 1-[4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (Beispiel 3) (770 mg, 1,9 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (88 mg) in Toluol (80 ml) wurde auf Rückfluß 20 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel entfernt unter vermindertem Druck. Der rohe Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Einengen im Vakuum wurde das rohe Gemisch (520 mg) gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (1/1) unter Bildung von reinem 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol (328 mg, 44%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 183°C. Analyse berechnet für C17H12N2SO2F4: C, 53,13, H, 3,15, N, 7,29. Gefunden: C, 53,20, H, 3,22, N, 7,18.
  • Beispiel 5
  • Figure 00690001
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (240 mg, 0,78 mMol) und Natriumbicarbonat (131 mg, 1,56 mMol) in Isopropanol (20 ml) wurde überschüssiges Chloraceton (1,5 ml) zugesetzt. Nach 72 stündigem Erhitzen des Reaktionsgemischs auf Rückfluß wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (370 mg) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 25/75) unter Bildung des reinen 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]- 4-methyl-1H-imidazol (160 mg, 67%): Schmelzpunkt (DSC) 166°C. Analyse berechnet für C17H15N2SO2Cl: C, 58,87, H, 4,36, N, 8,08. Gefunden: C, 58,78, H, 4,62, N, 7,99.
  • Beispiel 6
  • Figure 00700001
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-phenyl-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (400 mg, 1,29 mMol) und Natriumbicarbonat (216 mg, 2,59 mMol) in Isopropanol (25 ml), wurde 2-Bromacetophenon (780 mg, 3,87 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 55°C 20 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (1,2 g) wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel mit Toluol/Ethylacetat (75/25) unter Bildung von reinem 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-phenyl-1H-imidazol (300 mg, 57 %) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 202°C. Analyse berechnet für C22H17N2SO2Cl: C, 63,78, H, 4,28, N, 6,76, S, 7,74. Gefunden: C, 63,69, H, 4,11, N, 6,68, S, 7,65.
  • Beispiel 7
  • Figure 00710001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (400 mg, 1,29 mMol) und Natriumbicarbonat (216 mg, 2,59 mMol) in Isopropanol (25 ml) wurde 2-Chlor-4'-fluoracetophenon (670 mg, 3,87 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 80–85°C 48 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (800 mg) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 1/1) unter Bildung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-1H-imidazol (200 mg, 36%) als ein blaßgelber Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 180°C. Analyse berechnet für C22H16N2SO2FCl: C, 61,90, H, 3,78, N, 6,56, S, 7,51. Gefunden: C, 61,92, H, 3,74, N, 6,43, S, 7,62.
  • Beispiel 8
  • Figure 00720001
    4-(4-Bromphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methyfsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (400 mg, 1,29 mMol) und Natriumbicarbonat (216 mg, 2,59 mMol) in Isopropanol (30 ml), wurde 2,-4'-Dibromacetophenon (720 mg, 2,58 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 80–85°C 18 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (810 mg) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 6/4) unter Bildung von 4-(4-Bromphenyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-1H-imidazol (400 mg, 64%) als blaßgelber Feststoff: Schmelzpunkt 145–148°C. Analyse berechnet für C22H16N2SO2BrCl: C, 54,17, H, 3,31, N, 5,74, S, 6,57. Gefunden: C, 54,41, H, 3,33, 5,50, S, 6,52.
  • Beispiel 9
  • Figure 00730001
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(2-naphthyl)-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (400 mg, 1,29 mMol) und Natriumbicarbonat (216 mg, 2,59 mMol) in Isopropanol (30 ml) wurde 2-Brom-2'-acetonaphthon (970 mg, 3,89 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 80–85°C 20 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (1,2 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 6/4) unter Bildung von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(2-naphthyl)-1H-imidazol (318 mg, 54%) als ein blaßgelber Feststoff: Schmelzpunkt 204–206°C. Analyse berechnet für C26H19N2SO2Cl: C, 68,04, H, 4,17, N, 6,10, S, 6,99. Gefunden: C, 67,65, H, 4,19, N, 5,96, S, 7,10.
  • Beispiel 10
  • Figure 00740001
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (700 mg, 2,24 mMol) und Natriumbicarbonat (376 mg, 4,48 mMol) in Isopropanol (25 ml) wurde 4-(Trifluormethoxy)phenacylbromid (950 mg, 3,36 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 80–85°C 22 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 614) unter Bildung von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-imidazol (467 mg, 42%) als blaßgelber Feststoff: Schmelzpunkt 95-97°C. Analyse berechnet für C23H16N2SO3F3Cl: C, 56,05, H, 3,27, N, 5,68, S, 6,51. Gefunden: C, 55,90, H, 3,04, N, 5,62, S, 6,74.
  • Beispiel 11
  • Figure 00750001
    2,4-Bis(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methyisulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (700 mg, 2,24 mMol) und Natriumbicarbonat (376 mg, 4,48 mMol) in Isopropanol (30 ml) wurde 4-Chlorphenacylbromid (1,05 g, 4,48 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 80–85°C 18 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 6/4) unter Bildung von 2,4-Bis(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (545 mg, 55%) als ein blaßgelber Feststoff: Schmelzpunkt 169–171°C. Analyse berechnet für C22H16N2SO2Cl2: C, 59,60, H, 3,64, N, 6,32, S, 7,23. Gefunden: C, 59,86, H, 3,80, N, 6,10, S, 7,27.
  • Beispiel 12
  • Figure 00760001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (700 mg, 2,24 mMol) und Natriumbicarbonat (376 mg, 4,48 mMol) in Isopropanol (35 ml) wurde 3-Chlorphenacylbromid (1,05 g, 4,48 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 80–85°C 18 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 6/4) unter Bildung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (525 mg, 53%) als ein blaßgelber Feststoff: Schmelzpunkt 156–159°C. Analyse berechnet für C22H16N2SO2Cl2: C, 59,60, H, 3,69, N, 6,32, S, 7,23. Gefunden: C, 59,43, H, 3,59, N, 6,15, S, 7,16.
  • Beispiel 13
  • Figure 00770001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (700 mg, 2,24 mMol) und Natriumbicarbonat (376 mg, 4,48 mMol) in Isopropanol (50 ml) wurde4 Methoxyphenacylbromid (1,03 g, 4,48 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 75–80°C 20 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 6/4) unter Bildung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (695 mg, 71%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt 110–113°C. Analyse berechnet für C23H19N2SO3Cl: C, 62,94, H, 4,36, N, 6,38, S, 7,30. Gefunden: C, 62,54, H, 4,43, N, 6,17, S, 7,15.
  • Beispiel 14
  • Figure 00780001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl)benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (700 mg, 2,24 mMol) und Natriumbicarbonat (376 mg, 4,48 mMol) in Isopropanol (30 ml) wurde 3-Fluorphenacylbromid (0,97 g, 4,48 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 75–80°C 18 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat und Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat 6/4) unter Bildung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (481 mg, 50%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt 194–196°C. Analyse berechnet für C22H16N2SO2FCl: C, 61,90, H, 3,78, N, 6,56, S, 7,51. Gefunden: C, 61,71, H, 3,59, N, 6,42, S, 7,69.
  • Beispiel 15
  • Figure 00790001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 1-(4-Chlorphenoxy)-2-chlor-2-propen
  • Einem Gemisch aus 4-Chlorphenol (6,1 g, 47,4 mMol) und Kaliumcarbonat (13,1 g, 94,7 mMol) in Aceton (200 ml) wurde 2,3-Dichlorpropen (6,6 ml, 71 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen auf Rückfluß des Reaktionsgemischs 48 Stunden lang wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit weiterem Aceton gewaschen und die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt. Die rohe blaßbraune Flüssigkeit (11,5 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 85/15) unter Bildung von 1-(4-Chlorphenoxy)-2-chlor-2-propen (8,9 g, 98%) als eine weiße Flüssigkeit: Analyse berechnet für C9H8OCl2: C, 53,23, H, 3,97. Gefunden: C, 53,09, H, 3,95.
  • Stufe 2: Herstellung von 1-Brom-3-[(4-chlorphenoxy)phenyl]-2-propanon
  • Einer trüben Lösung von 1-(4-Chlorphenoxy)-2-chlor-2-propen von Stufe 1 (3 g, 15,7 mMol) in Acetonitril/Wasser (4/1, 100 ml) wurde N-Bromsuccinimid (4,84 g, 31,4 mMol) auf einmal zugesetzt. Eine katalytische Menge von 48% HBr (40 μl) wurde der Reaktion zugesetzt und das gelblich orangefarbige Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch verdünnt mit Ether und gewaschen mit 5% G/V Natriumthiosulfat. Die organische Schicht wurde abgetrennt und gewaschen mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung.
  • Nach Trocknen (MgSO4), Filtration und Einengen im Vakuum wurde die rohe Flüssigkeit (4,8 g) gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 80/20) unter Bildung von 1-Brom-3-[(4-chlorphenoxy)phenyl]-2-propanon (2,3 g, 54%), das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (1 g, 3,24 mMol) und Natriumbicarbonat (550 mg, 6,5 mMol) in Aceton (100 ml) wurde 1-Brom-3-[(4-chlorphenoxy)phenyl]-2-propanon von Stufe 2 (1,5 g, 5,8 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen auf Rückflußtemperatur 24 Stunden lang wurde das Reaktiongsgemisch filtriert, gewaschen mit Aceton und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch (2,5 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 1/1) unter Bildung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (565 mg, 35%) als ein weißer Feststoff.
  • Stufe 4: Herstellung von 2-(4-Chlorohenyl)-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-l-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol von Stufe 3 (750 mg, 1,5 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat 0135 mg) in Toluol (100 ml) wurde auf Rückfluß 48 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Einengen im Vakuum wurde das rohe Gemisch gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (1/1) unter Bildung von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(4-chlorphenoxy)methyl]-1H-imidazol als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 173°C. Analyse berechnet für C23H18N2Cl2SO30,25 H2O: C, 57,81; H, 3,90; N, 5,86; Cl, 14,84. Gefunden: C, 57,67; H, 3,83; N, 5,52; Cl, 15,17.
  • Beispiel 16
  • Figure 00810001
    2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 3-Chlor-4-methyl-N-[4-methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilin (2,82 g, 16,5 mMol) in Toluol (150 ml) wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 12,5 ml, 24,7 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 3-Chlor-4-methylbenzonitril (5 g, 33 mMol) in Toluol (100 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 90–95°C erhitzt. Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme von Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methyienchlorid/Methanol (2/1). Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 700 ml). Das Zwischenprodukt wurde filtriert und gewaschen mit weiterem Hexan/Ether (2/1). Der blaßgelbe Feststoff 3-Chlor-4-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (4,7 g, 88%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Schmelzpunkt (DSC) 179°C. Analyse berechnet für C15H15N2SO2Cl: C, 55,81, H, 4,68, N, 8,68. Gefunden: C, 55,65, H, 4,63, N, 8,59.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 3-Chlor-4-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid von Stufe 1 (2,35 g, 7,3 mMol) und Natriumbicarbonat (1,23 g, 14,6 mMol) in Isopropanol (100 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (5,4 ml, 52 mMol) zugesetzt. Nach 24 stündigem Erhitzen des Reaktionsgemischs auf Rückfluß wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch (7,3 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 1/1) unter Bildung von 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (0,79 g, 25%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt 201 °C. Analyse berechnet für C18H16N2SO3F3Cl–0,5 PhCH3: C, 53,92, H, 4,21, N, 5,81. Gefunden: C, 54,20, H, 4,19, N, 5,67.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol von Stufe 2 (725 mg, 1,7 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (150 mg) in Toluol (40 ml) wurde 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel entfemt unter vermindertem Druck. Der rohe Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschten mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Einengen im Vakuum wurde das rohe Gemisch (860 mg) gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat 1/1 unter Bildung von reinem 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol (660 mg, 95%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 206°C. Analyse berechnet für C18H14N2SO2F3Cl: C, 52,12, H, 3,40, N, 6,75, S, 7,73. Gefunden: C, 52,24, H, 3,45, N, 6,64, S, 7,83.
  • Beispiel 17
  • Figure 00830001
    5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol
  • Stufe 1: Herstellung von 3,4-Methylendioxy-N-[4- methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid
  • Einer Suspension von (4-Methylsulfonyl)anilin (2,82 g, 16,5 mMol) in Toluol (150 ml) wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 12,5 ml, 24,7 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von Piperonylonitril (4,85 g, 33 mMol) in Toluol (100 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 90–95°C erhitzt. Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch gekühlt auf Raumtemperatur und über eine Schlemme von Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1). Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 1000 ml). Das Produkt wurde filtriert und gewaschen mit weiterem Hexan/Ether (2/1). Der blaßgelbe Feststoff 3,4-Methylendioxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (4,8 g, 91%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Schmelzpunkt (DSC) 214%. Analyse berechnet für C15H14N2SO4: C, 56,59, H, 4,43, N, 8,80. Gefunden: C, 56,33, H, 4,28, N, 8,66.
  • Stufe 2: Herstellung von 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-hvdroxy-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol
  • Einem Gemisch aus 3,4-Methylendioxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid von Stufe 1 (2,32 g, 7,3 mMol) und Natriumbicarbonat (1,23 g, 14,6 mMol) in Isopropanol (100 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (5,4 ml, 52 mMol) zugesetzt. Nach 24 stündigem Erhitzen des Reaktionsgemischs auf Rückfluß wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch (7,1 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 1/1) unter Bildung von 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol (1,46 g, 47%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt 200–202°C. Analyse berechnet für C18H15N2SO5F30,25 PhCH3: C, 52,55, H, 3,80, N, 6,21. Gefunden: C, 52,73, H, 3,78, N, 6,01.
  • Stufe 3: Herstellung von 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol
  • Ein Gemisch aus 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-hydroxy-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol aus Stufe 2 (1,26 g, 2,9 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (200 mg) in Toluol (50 ml) wurde 72 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Einengen im Vakuum wurde das rohe Gemisch (1,34 g) durch Chromatographie an Silicagel gereinigt unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat 1/1 unter Bildung von reinem 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-1,3-benzodioxol (940 mg, 80%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 165°C. Analyse berechnet für C18H13N2SO4F3: C, 52,68, H, 3,19, N, 6,83. Gefunden: C, 53,05, H, 3,19, N, 6,65.
  • Beispiel 18
  • Figure 00850001
    2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 3-Fluor-4-methoxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilin (2,82 g, 16,5 mMol) in Toluol (150 ml) wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 12,5 ml, 24,7 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 3-Fluor-4-methoxybenzonitril (5 g, 33 mMol) in Toluol (100 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 80–85°C erhitzt. Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtraton wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1). Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 100 ml). Das Zwischenprodukt wurde filtriert und gewaschen mit weiterem Hexan/Ether (2/1). Der blaßgelbe Feststoff, 3-Fluor-4-methoxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid, (3,95 g, 75%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Schmelzpunkt (DSC) 195°C. Analyse berechnet für C15H15N2SO3F: C, 55,89, H, 4,69, N, 8,69. Gefunden: C, 55,92, H, 4,74, N, 8,53.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonvl)-phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 3-Fluor-4-methoxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid von Stufe 1 (4,15 g, 12,9 mMol) und Natriumbicarbonat (2,16 g, 25,8 mMol) in Isopropanol (150 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (4,8 ml, 45 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 70–75°C 20 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch (7,8 g) wurde durch Chromatographie gereinigt (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 7/3) unter Bildung von 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol (3,54 g, 64%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 210°C. Analyse berechnet für C18H16N2SO4F40,1 PhCH3: C, 50,86, H, 3,83, N, 6,34. Gefunden: C, 50,61, H, 3,64, N, 6,16.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol von Stufe 2 (3,4 g, 7,9 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (700 mg) in Toluol (200 ml) wurde 72 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel untervermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Einengen im Vakuum wurde das rohe Gemisch (3,6 g) gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat (8/2) unter Bildung von purem 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol (2,12 g, 65%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 182°C. Analyse berechnet für C18H14N2SO3F4: C, 52,17, H, 3,41, N, 6,76, S, 7,74. Gefunden: C, 52,56, H, 3,65, N, 6,53, S, 8,01.
  • Beispiel 19
  • Figure 00870001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[(phenylthio)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 1-Brom-3-phenylthio-2-propanon
  • 1-Brom-3-phenylthio-2-propanon wird synthetisiert durch Reaktion von Thiophenol mit 2,3-Dichlorpropen gefolgt durch Behandlung des dabei entstehenden Produktes mit wässrigem NBS wie in Beispiel 15 beschrieben.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-((phenylthio)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (1 mMol) und Natriumbicarbonat (2 mMol) in Aceton (20 ml) wurde 1-Brom-3-phenylthio-2-propanon zugesetzt. Nach 24 stündigem Erhitzen auf Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch filtriert, gewaschen mit Aceton und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat) unter Bildung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(phenylthio)methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-T(phenylthio)methvl]-1-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Chlorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(phenylthio)-methyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol (1 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (100 mg) in Toluol (70 ml) wurde 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wird wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Einengen im Vakuum wird das rohe Gemisch gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat unter Bildung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(phenylthio)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol.
  • Beispiel 20
  • Figure 00880001
    2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Fluor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilin (3,53 g, 20,2 mMol) in Toluol(100 ml) wurde Trimethylaluminium (15,2 ml, 2 M Lösung in Toluol, 30,2 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 4-Fluorbenzonitril (5 g, 40,3 mMol) in Toluol (100 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 80–85°C erhitzt. Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1). Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff gerührt mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 1000 ml). Das Zwischenprodukt wurde filtriert und eingeengt. Der blaßgelbe Feststoff 4-Fluor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (5,25 g, 87%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Schmelzpunkt (DSC) 206,2°C. Analyse berechnet für C14H13N2FSO3 1,25 H2O: C, 53,41; H, 4,91; N, 8,90. Gefunden: C, 53,08; H, 4,50; N, 8,61.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Fluorphen -4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)ahenyl]-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Fluor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Stufe 1) (4,5 g, 15,4 mMol) und Natriumbicarbonat (2,59 g, 30,8 mMol) in Isopropanol (200 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (3,2 ml) zugesetzt. Nach 22 ständigem Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 75–80°C wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch (7,2 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 1/1) unter Bildung von 2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (3,28 g, 53%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 203°C. Analyse berechnet für C17H14N2F4SO3: C, 50,75; H, 3,51; N, 6,96. Gefunden: C, 51,16; H, 3,69; N, 6,54.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl phenyl]-4-trifluormethyl-1H- imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Fluorphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (Stufe 2) (2,8 g, 7 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (300 mg) in Toluol (200 ml) wurde 72 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Einengen im Vakuum wurde das rohe Gemisch (3,2 g) gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat (1/1) unter Bildung von reinem 2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol (1,38 g, 52%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 205,5°C. Analyse berechnet für C17H12N2F4SO2: C, 53,13; H, 3,15; N, 7,29; S, 8,34. Gefunden: C, 53,18; H, 3,17; N, 7,26; S, 8,57.
  • Beispiel 21
  • Figure 00900001
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilin (12 g, 70 mMol) in Toluol (400 ml) wurde Trimethylaluminium (52,5 ml, 2 M Lösung in Toluol, 0,1 Mol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von Benzonitril (14,5 g, 0,14 Mol) in Toluol (300 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 70–75°C erhitzt. Nach 17 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme von Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1). Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 100 ml). Das Zwischenprodukt wurde filtriert und gewaschen mit weiterem Hexan/Ether (2/1). Der gelbliche Feststoff N-[4-(Methylsulfonyl)-phenyl]benzolcarboximidamid (16,7 g, 87%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Stufe 1) (16,5 g, 60,1 mMol) und Natriumbicarbonat (10,1 g, 0,12 Mol) in Isopropanol (900 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (8,7 ml, 84 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 75–80°C 20 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Ethylacetat, 45/55) unter Bildung von 4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (13,6 g, 59%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt 189–190°C. Analyse berechnet für C17H15N2F3SO3: C, 53,12; H, 3,93; N, 7,29; S, 8,34. Gefunden: C, 53,05; H, 3,90; N, 7,14; S, 8,38.
  • Stufe 3: Herstellung von 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (Stufe 2) (5,43 g, 14,1 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,63 g) in Toluol (500 ml) wurde 96 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Einengen im Vakuum wurde das rohe Gemisch gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (65/35) unter Bildung von reinem 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol (3,12 g, 60%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 233°C. Analyse berechnet für C17H13N2F3SO2: C, 55,73; H, 3,58; N, 7,65; S, 8,75. Gefunden: C, 55,49; H, 3,47; N, 7,46; S, 8,95.
  • Beispiel 22
  • Figure 00920001
    2-(4-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilin (3,57 g, 20,9 mMol) in Toluol (150 ml) wurde Trimethylaluminium (15,6 ml, 2 M Lösung in Toluol, 31,4 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 4-Methylbenzonitril (5 ml, 41,8 mMol) in Toluol (100 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 80–85°C erhitzt. Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme von Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1). Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 600 ml). Das Zwischenprodukt wurde filtriert und gewaschen mit weiterem Hexan/Ether (2/1). Der blaßgelbe Feststoff 4-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (5,3 g, 88%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Schmelzpunkt (DSC) 213°C. Analyse berechnet für C15H16N2SO2: C, 62,48; H, 5,59; N, 9,71. Gefunden: C, 62,00, H, 5,52; N, 9,60.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Methylphenyl)-4-hydroxy-l-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Stufe 1) (5 g, 17,4 mMol) und Natriumbicarbonat (2,9 g, 34,7 mMol) in Isopropanol (20 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (3,6 ml, 34,7 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 75– 80°C 20 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und mit Wasser gewaschen. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das rohe Gemisch (8,9 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat 6/4) unter Bildung von 2-(4-Methylphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (3,28 g, 47%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt 198–199°C. Analyse berechnet für C18H17N2F3SO3 0,3 PhMe: C, 56,67; H, 4,59; N, 6,58. Gefunden: C, 56,95; H, 4,68; N, 6,13.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(4-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 2-(4-Methylphenyl)-4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (Stufe 2) (0,9 g, 2,3 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (150 mg) in Toluol (100 ml) wurde 72 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Einengen im Vakuum wurde das rohe Gemisch gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat (1/1) unter Bildung von reinem 2-(4-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol (462 mg, 54%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 190°C. Analyse berechnet für C18N15N2F3SO2: C, 56,84; H, 3,97; N, 7,36; S, 8,43. Gefunden: C, 56,66; H, 3,82; N, 7,23; S, 8,45.
  • Beispiel 23
  • Figure 00940001
    1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 4-(Trifluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-benzolcarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilin (10 mMol) in Toluol (100 ml) wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 15 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 4-Trifluormethylbenzonitril (20 mMol) in Toluol (50 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 80–85°C erhitzt. Nach 20 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme von Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol (2/1). Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde mit einem Gemisch aus Hexan/Ether (2/1, 1000 ml) gerührt. Das Zwischenprodukt wurde filtriert und gewaschen mit weiterem Hexan/Ether (2/1). Der blaßgelbe Feststoff 4-(Trifluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-benzolcarboximidamid wird in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-Hydroxy-1-(4-(methylsulfonyl)phenvl]-2-(4-trifluormethylphenvl)-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol
  • Einem Gemisch aus 4-(Trifluormethyl)-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-benzolcarboximidamid (10 mMol) und Natriumbicarbonat (20 mMol) in Isopropanol (100 ml) wurden 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (20 mMol) zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 70–75°C 20 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Toluol/Ethylacetat, 7/3) unter Bildung von 4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol.
  • Stufe 3: Herstellung von 1-(4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-4,5-dihydro-1H-imidazol (10 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1 mMol) in Toluol (100 ml) wurde 72 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde wieder gelöst in Methylenchlorid und gewaschen mit Wasser, wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung. Nach Trocknen (Na2SO4), Filtration und Einengen im Vakuum wurde das rohe Gemisch gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Toluol/Ethylacetat unter Bildung von reinem 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-trifluormethylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol.
  • Beispiel 24
  • Figure 00960001
    4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Einer klaren Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol von Beispiel 2 (400 mg, 1 mMol) in Tetrahydrofuran (THF) (8 ml) bei 0°C wurde n-BuMgCl (2 M Lösung in THF, 2 ml, 4 mMol) binnen 10 Minuten zugesetzt. Nach weiterem 10 minütigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nochmals auf 0°C gekühlt und Triethylboran (1 M Lösung in THF, 5 ml, 5 mMol) wurde zugesetzt. Nach 2 stündigem Rühren wurde die Reaktion 48 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und behandelt mit wässrigem Natriumacetat (1 g in 4 ml Wasser). Nach 5 minütigem Rühren wurde feste Hydroxylamin-O-sulfonsäure (1 g) zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ether (2 × 250). Die etherische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der rohe Feststoff (568 mg) wurde gereinigt durch Chromatographie [Silicagel, Ethylacetat/Toluol (3/7)] unter Bildung von 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid (260 mg, 65%): Schmelzpunkt: (DSC) 225°C. Analyse berechnet für C16H11N3SO2F3Cl: C, 47,83, H, 2,76, N, 10,46, S, 7,98. Gefunden: C, 48,00, H, 2,83, N, 10,14, S, 7,94.
  • Beispiel 25
  • Figure 00970001
    4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Einer klaren Lösung von 2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol (Beispiel 16) (500 mg, 1,2 mMol) In Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C wurde n-BuMgCl (2 M Lösung in THF, 2,4 ml, 4,8 mMol) binnen 10 Minuten zugesetzt. Nach weiterem 10 minütigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und die Lösung 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder gekühlt auf 0°C und Triethylboran (1 M Lösung in THF, 6 ml, 6 mMol) wurde zugesetzt. Nach 2 stündigem Rühren wurde die Reaktion 72 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit wässrigem Natriumacetat (1 g in 4 ml Wasser) behandelt. Nach 5 minütigem Rühren wurde feste Hydroxylamin-O-sulfonsäure (1 g) zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ether (2 × 250). Die etherische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (710 mg) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Toluol 3/7) unter Bildung von reinem 4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid (180 mg, 36%) als weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 222°C. Analyse berechnet für C17H13N3SO2F3Cl: C, 49,10, H, 3,15, N, 10,11. Gefunden: C, 49,42, H, 3,19, N, 9,75.
  • Beispiel 26
  • Figure 00980001
    3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridincarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (6 g, 28,8 mMol) in Toluol (150 ml) bei 0°C wurde Trimethyialuminium (2 M Lösung in Toluol, 21,6 ml, 43,2 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 3-Cyanopyridin (6 g, 57,6 mMol) in Toluol (150 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 90–95°C erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später Methanol. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit Ethylacetat (1000 ml) und filtriert. Das blaßgelbe Amidin (4,5 g, 34%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Schmelzpunkt (DSC) 265°C. Analyse berechnet für C13H14N3SO2Cl0,5 H2O: C, 48,67, H, 4,71, N, 13,10. Gefunden: C, 48,34, H, 4,26, N, 12,77.
  • Stufe 2: Herstellung von 3-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Einem Gemisch aus dem Amidin von Stufe 1 (4,4 g, 16 mMol) und Natriumbicarbonat (2,68 g, 32 mMol) in Isopropanol (400 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (2,5 ml, 24 mMol) zugesetzt. Nach 36 stündigem Erhitzen auf 60–65°C wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde gewaschen mit Methylenchlorid und die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt. Das rohe Gemisch (16,2 g) wurde gereinigt durch Chromatographie [Silicagel, Ethylacetat/Aceton (98 : 2)] unter Bildung der Verbindung (3,7 g, 60%) als ein weißer Feststoff. Analyse berechnet für C16H14N3SO3F3·0,5 H2O: C, 48,18, H, 3,92, N, 10,53. Gefunden: C, 48,52, H, 3,61, N, 9,79.
  • Stufe 3: Herstellung von 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus der Verbindung von Stufe 2 (3,6 g, 9,35 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,52 g, 2,7 mMol) in Toluol (280 ml) wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/aceton (98/2) unter Bildung von reinem 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (790 mg, 23%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 193°C. Analyse berechnet für C18H12N3SO2F3: C, 52,30, H, 3,29, N, 11,44, S, 8,73. Gefunden: C, 52,38, H, 3,26, N, 11,30, S, 8,76.
  • Beispiel 27
  • Figure 01000001
    2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-pyridincarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (6 g, 28,8 mMol) in Toluol (150 ml) bei 0°C wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 21,6 ml, 43,2 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 2-Cyanopyridin (6 g, 57,6 mMol) in Toluol (150 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf 85–90°C erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später Methanol. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit Ethylacetat (1500 ml) und filtriert. Der blaßgelbe Feststoff (5,2 g, 66%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]ayridin
  • Einem Gemisch des Amidins von Stufe 1 (4,4 g, 16 mMol) und Natriumbicarbonat (2,7 g, 32 mMol) in Isopropanol (400 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (2,5 ml, 24 mMol) zugesetzt. Nach 24 stündigem Erhitzen auf 75–80°C wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde gewaschen mit Methylenchlorid und die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (16,2 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Toluol 1/1) unter Bildung von 2-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin (1,1 g, 18%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt 195-198°C. Analyse berechnet für C16H14N3SO3F3: C, 49,87, H, 3,66, N, 10,90. Gefunden: C, 50,13, H, 3,66, N, 10,30.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluonnethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus 2-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin von Stufe 2 (1,0 g, 2,6 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,2 g, 2,7 mMol) in Toluol (100 ml) wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (1,2 g) wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Toluol (1/1) unter Bildung von reinem 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (620 mg, 65%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 184°C. Analyse berechnet für C16H12N3SO2F3: C, 52,30, H, 3,29, N, 11,44. Gefunden: C, 52,23, H, 3,23, N, 11,19.
  • Beispiel 28
  • Figure 01010001
    4-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridln
  • Stufe 1: Herstellung von N-(4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-pyridincarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (10 g, 48,1 mMol) in Toluol (250 ml) bei 0°C wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 36,1 ml, 72,2 mMol) binnen 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 4-Cyanopyridin (10 g, 96,2 mMol) in Toluol (250 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch auf 70°C erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit Ethylacetat und filtriert. Der blaßgelbe Feststoff (4,8 g, 36%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Analyse berechnet für C13H14N3SclO2·H2O: C, 47,34, H, 4,89, N, 12,74, S, 9,72. Gefunden: C, 47,69, H, 4,35, N, 12,77, S, 9,74.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[4-Hydroxy-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Einem Gemisch aus dem Amidin von Stufe 1 (4,75 g, 16 mMol) und Natriumbicarbonat (2,86 g, 34,4 mMol) in Isopropanol (400 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (2,7 ml, 26 mMol) zugesetzt. Nach 24 stündigem Erhitzen auf 75–80°C wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde gewaschen mit Methylenchlorid und die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt (16,2 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Isopropanol (95/5)) unter Bildung von 4-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin (1,55 g, 23%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt 219°C, Analyse berechnet für C16H14N3SO3F3: C, 49,87, H, 3,66, N, 10,90, S, 8,32. Gefunden: C, 49,93, H, 3,51, N, 10,79, S, 8,66.
  • Stufe 3: Herstellung von 4-(1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus dem 4,5-Dihydro-imidazol von Stufe 2 (0,85 g, 2,2 mMol) und p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat (0,12 g) in Toluol (150 ml) wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Aceton (96/4) unter Bildung von reinem 4-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (330 mg, 41%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 197°C.
  • Analyse berechnet für C16H12N3SO2F3: C, 52,30, H, 3,29, N, 11,44, S, 8,73. Gefunden: C, 52,19, H, 3,26, N, 11,25, S, 8,99.
  • Beispiel 29
  • Figure 01030001
    2-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Methyl-N-T4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-pyridincarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (8,8 g, 42,3 mMol) in Toluol (150 ml) bei 0°C wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 42,3 ml, 84,6 mMol) binnen 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 6-Methyl-4-cyanopyridn (10 g, 84,6 mMol) in Toluol (150 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch auf 80–85°C erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit Ethylacetat und filtriert. Der blaßgelbe Feststoff (9,8 g, 80%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Analyse berechnet für C14H15N3SO2·H2O: C, 54,71, H, 5,57, N, 13,67. Gefunden: C, 54,62, H, 5,24, N, 13,67.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-Methyl-5-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Einem Gemisch aus dem Amidin von Stufe 1 (9,8 g, 33,9 mMol) und Natriumbicarbonat (5,7 g, 67,8 mMol) in Isopropanol (700 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (5,3 ml, 50,8 mMol) zugesetzt. Nach 24 stündigem Erhitzen auf 80–85°C wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde gewaschen mit Methylenchlorid und die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial (25,7 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Aceton, 98/2) unter Bildung von 2-Methyl-5-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]-pyridin (6,3 g, 46%) als ein weißer Feststoff: Analyse berechnet für C17H16N3SO3F3: C, 50,55, H, 4,12, N, 10,40. Gefunden: C, 50,51, H, 3,91, N, 10,25.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch des 4,5-Dihydro-imidazols von Stufe 2 (6,2 g, 15,5 mMol) und p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat (1,6 g, 8,4 mMol) in Toluol (550 ml) wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (8,2 g) wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Aceton (98/2) unter Bildung von reinem 2-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (3,9 g, 66%) als ein weißer Feststoff: Schrrielzpunkt (DSC) 163°C. Analyse berechnet für C17H14N3SO2F3: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02, S, 8,41. Gefunden: C, 53,12, H, 3,56, N, 11,00, S, 8,50.
  • Beispiel 30
  • Figure 01040001
    2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Methvl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-pyridincarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (0,42 g, 20,3 mMol) in Toluol (100 ml) bei 0°C wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 12 ml, 24 mMol) binnen 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 6-Methyl-2-cyanopyridin (3,6 g, 30,5 mMol) in Toluol (100 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch auf 85–90°C erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme von Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit Hexan und Ethylacetat (1000 ml) und filtriert. Der weiße Feststoff (5,1 g, 87%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Analyse berechnet für C14H16N3SclO2·0,2 H2O: c, 51,05, H, 5,02, N, 12,76. Gefunden: C, 50,97, H, 4,78, N, 12,80.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-Methyl-6-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Einem Gemisch aus dem Amidin von Stufe 1 (4,9 g, 16,95 mMol) und Natriumbicarbonat (2,85 g, 33,9 mMol) in Isopropanol (300 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (2,65 ml, 25,4 mMol) zugesetzt. Nach 24 stündigem Erhitzen auf 80–85°C wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde gewaschen mit Methylenchlorid und die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt. Das rohe Gemisch (9 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Isopropanol/Ammoniumhydroxid 95/5/0,5) unter Bildung von 2-Methyl-6-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin (1,4 g, 21%) als ein weißer Feststoff: Analyse berechnet für C17H16N3SO3F3: C, 51,12, H, 4,02, N, 10,52. Gefunden: C, 51,43, H, 3,96, N, 10,06.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus dem 4,5-Dihydro-imidazol von Stufe 2 (1,3 g, 3,26 mMol) und p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat (0,26 g, 1,36 mMol) in Toluol (200 ml) wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (1,56 g) wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Aceton (98/2) unter Bildung von reinem 2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (0,48 g, 38%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 205°C. Analyse berechnet für C17H14N3SO2F3·0,25 H2O: C, 52,91, H, 3,79, N, 10,89, S, 8,31. Gefunden: C, 52,67, H, 3,55, N, 10,64, S, 8,68.
  • Beispiel 31
  • Figure 01060001
    5-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 5-Methyl-2-cyanopyridin
  • Einer Lösung von 2-Fluor-5-methylpyridin (39 g, 351,5 mMol) in 141 ml Dimethylsulfoxid wurden 17,23 g Natriumcyanid (351,5 mMol) zugesetzt. Nach 3 tägigem Rühren bei 150°C wurden weitere 3 g Natriumcyanid zugesetzt und das Erhitzen 5 Stunden lang fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und dann in 525 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde filtriert durch einen groben Frittentrichter und ein dunkelbrauner Feststoff wurde gesammelt. Der Feststoff wurde luftgetrocknet unter Bildung von 17 g des gewünschten Cyanopyridins: Analyse berechnet für C7H6N2: C, 71,17, H, 5,12, N, 23,71. Gefunden: C, 69,91, H, 5,24, N, 23,26.
  • Stufe 2: Herstellung von 5-Methyl-N-[4-(methylthio)phenyl]-2-pyridincarboximidamid
  • Einer Lösung von 4-Thiomethylanilin (8,25 g, 59 mMol) in 1,2-Dichlorethan (164 ml) bei 0°C wurde Triethylaluminium (1,9 M Lösung in Toluol, 31,2 ml, 59 mMol) binnen 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 5-Methyl-2-cyanopyridin (Stufe 1) (59 mMol) in 1,2-Dichlorethan (62 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch auf Rückfluß erhitzt. Nach 12 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und 50 g Silicagel wurden zugesetzt. Die Suspension wurde 1–2 Stunden bei 25°C gerührt und 12 ml Methanol wurden zugesetzt und bei 25°C gerührt. Nach Filtration durch Celit® wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der dabei entstehende Feststoff gerührt mit Hexan/Ethylacetat (1000 ml) und filtriert. Der erhaltene Feststoff (7g) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Analyse berechnet für C14H15N3·0,3 H2O: C, 63,99, H, 5,98, N, 15,99. Gefunden: C, 64,05, H, 6,06, N, 16,11.
  • Stufe 3: Herstellung von 5-Methyl-2-14-hydroxy-1-[4-(methylthio)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Einem Gemisch aus dem Amidin von Stufe 1 (10 g, 52,41 mMol) und Natriumbicarbonat (8,6 g, 103 mMol) in Isopropanol (1200 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (10 g, 52 mMol) zugesetzt. Nach 22 stündigem Erhitzen auf Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde gelöst in Methylenchlorid und mit Wasser gewaschen und dann mit Kochsalzlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das rohe Gemisch wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, 100% Ethylacetat) unter Bildung des gewünschten Dihydro-imidazols (5,1 g): Analyse berechnet für C17H16N3SOF3: C, 55,58, H, 4,39, H, 11,44. Gefunden: C, 55,54, H, 4,35, N, 11,20.
  • Stufe 4: Herstellung von 5-Methyl-2-[1-[4-(methylthio)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus dem Dihydro-imidazol von Stufe 3 (3,95 g, 13,9 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (785 mg, 4 mMol) in Toluol (500 ml) wurde 4–5 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und 10 ml Triethylamin wurden zugesetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat unter Bildung des gewünschten Produktes, das in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 5: Herstellung von 5-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Einer Lösung der Methylthioverbindung von Stufe 4 (3,95 g, 11,5 mMol) in 45 ml Methanol wurde eine wässrige Lösung von Oxon® (6,94 g gelöst in 28 ml Wasser) zugesetzt. Nach 4–5 stündigem Rühren bei 25°C wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wieder gelöst in 50 ml Methylenchlorid und extrahiert mit 50 ml einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, 50% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von 1,6 g des gewünschten Produktes: Schmelzpunkt 196°C. Analyse berechnet für C17H14N3SO2F3: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02, S, 8,41. Gefunden: C, 53,09, H, 3,43, N, 10,75, S, 8,69.
  • Beispiel 32
  • Figure 01080001
    4-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Cyano-4-methylpyridin
  • Einer Suspension von 4-Picolin-N-oxid (13,64 g, 0,124 Mol) in 82 ml THF unter einer inerten Atmosphäre wurde Trimethylsilylcyanid (20,1 ml, 0,15 Mol) zugesetzt gefolgt durch 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en (DBU) (4,4 ml, 0,028 Mol). Nach 12 stündigem Rühren bei 25°C wurde das Reaktionsgemisch auf Rückfluß erhitzt. Nach 4,5 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und die rohe Probe wurde mit Methylenchlorid eluiert durch ein Polster aus Florisil®. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von (8,7 g, 60%) des 2-Cyano-4-methyl-pyridins, einem weißen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt 88–89°C. Analyse berechnet für C7H6N2: C, 71,17, H, 5,12, N, 23,71. Gefunden: C, 70,17, H, 5,12, N, 23,44.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-pyridin-carboximidamid
  • Einer Lösung von 4-Methyisulfonylanilin (7,62 g, 44,5 mMol) in 40 ml 1,2-Dichlorethan wurden 23,4 ml einer 1,9 M Lösung von Triethylaluminium in Toluol zugesetzt. Nach 1,5 stündigem Rühren bei 0°C wurde das 2-Cyano-4-methylpyridin von Stufe 1 (5,26 g, 44,5 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und auf ein Silicagelpolster gegossen in einem frittierten Filtertrichter, angefeuchtet und gewaschen mit 50% Methanol/Methylenchlorid. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft unter Bildung von 11,05 g (85%) des gewünschten Amidins als ein hellbrauner Feststoff: Schmelzpunkt 180–184°C. Analyse berechnet für C14H15N3O2S: C, 58,11, H, 5,23, N, 14,52. Gefunden: C, 57,56, H, 5,15, N, 14,35.
  • Stufe 3: Herstellung von 4-Methyl-2-(4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Dem Amidin von Stufe 2 (12,9 g, 44,67 mMol) und Natriumbicarbonat (7,15 g, 85,1 mMol) in einem Liter Isopropanol wurde 2-Brom-1,1,1-trifluoraceton (12,3 g, 64,4 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Rückfluß erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der dabei entstehende Rückstand wurde aufgeteilt zwischen Methylenchlorid und Kochsalzlösung. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung eines dunkelbraunen Öles, das gereinigt wurde durch Schnellchromatographie (SiO2, 5% Isopropanol/Methylenchlorid) unter Bildung von 3,81 g (24%) des 4,5-Dihydro-imidazols als ein brauner Feststoff.
  • Stufe 4: Herstellung von 4-Methyl-2-(1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Einer Suspension des 4,5-Dihydro-imidazols von Stufe 3 (3,82 g, 10,78 mMol) in 700 ml Toluol wurden 0,62 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach 12 stündigem Erhitzen auf Rückfluß wurden weitere 0,3 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt. Nach 12 Stunden wurden 2,7 ml Triethylamin zugesetzt und das Lösungsmitel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von 5,17 g der rohen Verbindung.
  • Die rohe Verbindung wurde gereinigt durch zweimalige Chromatographie (SiO2; 30% Heptanl/Ethylaceat) durch HPLC unter Bildung von 263 mg der zu erzielenden Verbindung. Unreine Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden wieder vereinigt und wieder gereinigt durch Chromatographie unter Anwendung von HPLC (SiO2; 50% Ethylacetat/Toluol) unter Bildung von weiteren 639,5 mg der gewünschten Verbindung: Schmelzpunkt (DSC) 195°C. Analyse berechnet für C17H14F3N3O2S: C, 53,54; H, 3,70; N, 11,02; S, 8,41. Gefunden: C, 53,21; H, 3,71; N, 10,77; S, 8,63.
  • Beispiel 33
  • Figure 01100001
    2-Methoxy-5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Methoxy-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-pyridincarboximidamid
  • Einer Suspension aus 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (1,8 g, 8,7 mMol) in Toluol (50 ml) bei 0°C wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 5,2 ml, 10,4 mMol) binnen 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 6-Methoxy-3-cyanopyridin (1,75 g, 13 mMol) in Toluol (100 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch auf 85–90°C erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme aus Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol und später mit Methanol. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der dabei entstehende gelbliche Feststoff wurde gerührt mit Ethylacetat (100 ml) und filtriert. Der weiße Feststoff (2 g, 75%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet. Analyse berechnet für C14H16N3SclO3·0,5 H2O: C, 47,93, H, 4,88, N, 11,98. Gefunden: C, 48,01, H, 4,82, N, 11,32.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-Methoxy-5-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4 5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Einem Gemisch aus dem Amidin von Stufe 1 (1,9 g, 6,23 mMol) und Natriumbicarbonat (1,05 g, 12,46 mMol) in Isopropanol (150 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (0,97 ml, 9,34 mMol) zugesetzt. Nach 48 ständigem Erhitzen auf 85–90°C wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde gewaschen mit Methylenchlorid und die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrpcknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt. Das rohe Gemisch (4,25 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Methylenchlorid/Methanol/Ammoniumhydroxid, 95/5/0,5) unter Bildung des 4,5-Dihydro-imidazols (1,1 g, 42%) als ein weißer Feststoff: Analyse berechnet für C17H16N3SO4F30,5 EtOAc: C, 49,67, H, 4,39, N, 9,15. Gefunden: C, 49,80, H, 4,06, N, 9,33.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus dem 4,5-Dihydro-imidazol von Stufe 2 (0,8 g, 1,93 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,2 g, 1,04 mMol) in Toluol (150 ml) wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (1,1 g) wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Toluol (1/1) unter Bildung von reinem 2-Methoxy-5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin (0,38 g, 49%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 166°C. Analyse berechnet für C17H14N3SO3F3: C, 51,38, H, 3,55, N, 10,57. Gefunden: C, 51,38, H, 3,25, N, 10,41.
  • Beispiel 34
  • Figure 01110001
    4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Einer klaren Lösung des Beispiels 31 (2,4 g, 6,3 mMol) in Tetrahydrofuran (60 ml) bei 0°C wurde n-BuMgCl (2 M Lösung in THF, 15,7 ml, 31,5 mMol) binnen 10 Minuten zugesetzt. Nach weiterem 20 minütigem Rühren wurde das Eisbad entfernt und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder gekühlt auf 0°C und Triethylboran (1 M Lösung in THF, 38 ml, 38 mMol) wurde zugesetzt. Nach 1 stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch 72 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und behandelt mit wässrigem Natriumacetat (5,5 g in 22 ml Wasser). Nach 5 minütigem Rühren wurde feste Hydroxylamin-O-sulfonsäure (5,5 g) zugesetzt und das Gemisch 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die etherische Schicht wurde getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt. Der rohe Feststoff (13,3 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Hexan/Isopropanol, 7/3) unter Bildung von 4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid (298 mg, 12%): Schmelzpunkt DSC) 203°C. Analyse berechnet für C16H13N4SO2F3·0,25 H2O: C, 49,68, H, 3,52, N, 14,48, S, 8,29. Gefunden: C, 49,88, H, 3,39, N, 13,94, S, 8,47.
  • Beispiel 35
  • Figure 01120001
    4-[2-(6-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Einer klaren Lösung von Beispiel 32 (10 ml) in Tetrahydrofuran (60 ml) bei 0°C wurde n-BuMgCl (2 M Lösung in THF, 25 ml, 50 mMol) binnen 10 Minuten zugesetzt. Nach Rühren weitere 20 Minuten wurde das Eisbad entfernt und die Lösung 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder gekühlt auf 0°C und Triethylboran (1 M Lösung in THF, 60 ml, 60 mMol) wurde zugesetzt. Nach 1 stündigem Rühren wurde die Reaktion 72 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und behandelt mit wässrigem Natriumacetat (5,5 g in 22 ml Wasser). Nach 5 minütigem Rühren wurde feste Hydroxylamin-O-sulfonsäure (5,5 g) zugesetzt und das Gemisch 24 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die etherische Schicht wurde getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingengt. Der rohe Feststoff wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Hexan und Isopropanol unter Bildung des gewünschten Produktes.
  • Beispiel 36
  • Figure 01130001
    2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von H-(4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-pyridincarboximidamid
  • Einer Suspension von 5,00 g (24,0 mMol) 4-Methylsulfonylanilinhydrochlorid in 150 ml Toluol unter Rühren in einem Eisbad unter Stickstoff wurden tropfenweise 18,0 ml (enthaltend 36,0 mMol) einer 2 M Lösung Trimethylaluminium in Toluol zugesetzt. Nach 30 minütigem Rühren wurde eine Lösung von 3,76 g (36,0 mMol) 2-Cyanopyridin in 20 ml Toluol zugesetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bei 85°C vier Stunden lang. Nach Kühlen wurde das Toluol dekantiert und eingedampft. Der Rückstand wurde aufgenommen in 150 ml Methylenchlorid und in den Reaktionskolben zurückgetan. Methanol (150 ml) wurde vorsichtig zugesetz und das Gemisch durch ein Bett aus Silicagel filtriert unter Verwendung von 50–50 Methanol/Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Verdampfen des Lösungsmittels ergab das Amidin (6,85 g) als einen gelben Feststoff, der in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus dem Amidin von Stufe 1 (2,00 g, 7,27 mMol), 2-Brom-4'-fluoracetophenon (3,16 g, 14,5 mMol) und Natriumbicarbonat (1,22 g, 14,5 mMol) in Isopropanol (70 ml) wurde bei Rückfluß 2 Tage lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen Methylenchlorid und wässrigem Natriumchlorid und die wässrige Schicht weiter extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Toluol, gefolgt durch eine zweite Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von 40% Ethylacetat/Methylenchlorid als Eluierungsmittel ergab 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin (190 mg) als einen hellbraunen Feststoff: Schmelzpunkt 88-91°C. Analyse berechnet für C21H16FN3O2S (M.G. 393,44): C, 64,11; H, 4,10; N, 10,68. Gefunden: C, 63,80; H, 4,16; N, 10,23.
  • Beispiel 37
  • Figure 01140001
    3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 5-Methylnicotinsäure
  • Die 5-Methylnicotinsäure wurde hergestellt nach der Methode von E. P. Kyba et al., J. Org. Chem., 53, 3513–3521 (1988)]. Einer Lösung von KMnO4 in Wasser (1,1 l) wurde Lutidin zugesetzt (25,0 g, 0,233 Mol) und das Gemisch wurde mechanisch bei 45°C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert durch Celit®, um MnO2 zu entfernen. Das Filtrat wurde eingeengt auf etwa 150 ml und angesäuert mit einer 2 N HCl Lösung. Weißer Feststoff fiel aus und wurde durch Filtration entfernt und gewaschen mit Wasser (2 × 50 ml). Das Filtrat und die Waschlösungen wurden zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol gekocht (200 ml) und wiederholte male filtriert. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt unter Bildung von 5-Methylnicotinsäure als ein weißer Feststoff (14,8 g, 46%): Schmelzpunkt 213–215°C.
  • Stufe 2: Herstellung von 5-Methylpyridinylcarboxamid
  • Eine Lösung von 5-Methylnicotinsäure aus Stufe 1 (14,5 g, 0,106 Mol) in 125 ml Thionylchlorid wurde 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde entfernt durch Destillation und der Rückstand wurde suspendiert in 75 ml Dichlorethan. Ammoniak wurde in das Gemisch eingeblasen bei –30°C % Stunde lang und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde behandelt mit Methanol und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde extrahiert mit siedendem heißen Ethylacetat (3 × 150 ml), um das Produkt von Ammoniumchlorid zu trennen. Die Extrakte wurden filtriert und eingeengt unter Bildung von 10,6 g 5-Methylpyridinylcarboxamid als ein brauner Feststoff (73%): Schmelzpunkt 160–163°C.
  • Stufe 3: Herstellung von 3-Cyano-5-methylpyridin
  • Einer Lösung von 5-Methylpyridinylcarboxamid von Stufe 2 (10,5 g, 0,077 Mol) in Triethylamin (23,3 g, 0,23 Mol) und 400 ml Methylenchlorid wurde Trifluoressigsäureanhydrid (21,0 g, 0,100 Mol) schnell bei 0°C zugesetzt. Die Reaktion war vollständig nach einigen Minuten. Wasser wurde zugesetzt und die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung und getrocknet über Magnesiumsulfat. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt unter Bildung von 9,18 g rohem 3-Cyano-5-methylpyridin, das in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe 4: Herstellung von 3-Methyl-5-[-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pvridin
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (10,5 g, 0,051 Mol) in Toluol (500 ml) wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 75,0 ml, 0,150 Mol) binnen 15 Minuten bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 3-Cyano-5-methylpyridin von Stufe 3 in 90 ml Toluol wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch bei 85–90°C 16 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert durch eine Schlemme von Silicagel. Nach Filtraton wurde der Rückstand gewaschen mit Methanol (800 ml). Die vereinigten Filtrate wurden eingengt unter vermindertem Druck und der Rückstand wurde behandelt mit einem Gemisch aus Ether und Hexan (2/1, 1000 ml). Der bräunliche Feststoff wurde filtriert und gewaschen mit weiterem Ether und Hexan unter Bildung von 11,8 g von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-methylnicotinamidin (80%). Einem Gemisch dieses vorstehenden rohen Amidins (11,3 g, 0,039 Mol) und Natriumbicarbonat (9,83 g, 0,12 Mol) in Isopropanol (400 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (11,2 g, 0,059 Mol) schnell bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs auf 75–80°C 16 Stunden lang wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen Wasser und Methylenchlorid. Die organischen Schichten wurden gewaschen mit Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Aceton, 98 : 2) unter Bildung von reinem 3-Methyl-5-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin als ein gelber Feststoff (3,85 g, 25%): Schmelzpunkt (DSC) 237– 239°C; Analyse berechnet für C17N16F3N3O3S: C, 51,12, H, 4,04, N, 10,52, S, 8,03. Gefunden: C, 51,02, H, 3,94, N, 10,19, S, 8,11.
  • Stufe 5: Herstellung von 3-Methyl-5-(1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus 3-Methyl-5-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin von Stufe 4 (3,8 g, 9,5 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,91 g, 4,8 mMol) in 150 ml Toluol wurde 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen Wasser und Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde gewaschen mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt wurde gereinigt durch Schnellchromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Aceton, 98 : 2) unter Bildung von 3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin als ein gelber Feststoff (1,7 g, 47%): Schmelzpunkt (DSC) 196–198°C; Analyse berechnet für C17H14F3N3O2S: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02, S, 8,41. Gefunden: C, 53,50, H, 3,65, N, 10,82, S, 8,55.
  • Beispiel 38
  • Figure 01160001
    4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazl-1-yl]benzolsulfonamid
  • Einer gerührten Lösung des Produktes von Beispiel 34 (294,5 mg, 0,77 mMol) in 11 ml frisch destilliertem THF bei 0°C wurden 1,54 ml Butylmagnesiumchlorid (2,0 M Lösung in THF) binnen 6 Minuten zugesetzt. Nach 2,5 stündigem Rühren bei 25°C wurde die Reaktion auf 0°C gekühlt und 3,85 ml Triethylboran (1,0 M Lösung in THF) wurde binnen 30 Minuen zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei 25°C gerührt und auf Rückfluß rehitzt. Nach 72 Stunden wurde das Reaktionsgemisch verdünnt mit 50 ml Ethylacetat und gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat (2 × 50 ml). Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt unter Bildung von 359 g eines orangefarbigen Feststoffs, der durch Chromatographie gereinigt wurde (SiO2; 40% Toluol/Ethylacetat) unter Bildung von 68,1 mg eines hellgelben Feststoffes. Präparative Dünnschichtchromatographie (SiO2; 50% Ethylacetatl/Toluol) von 22 mg dieses Materials ergab 14 mg 4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazl-1-yl]benzolsulfonamid: Schmelzpunkt (DSC) 283°C. Analyse berechnet für C16H13F3N4O2S: C, 50,26; H, 3,43; N, 14,65; S, 8,50. Gefunden: C, 50,41; H, 3,37; N, 14,18; S, 8,51.
  • Beispiel 39
  • Figure 01170001
    2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-thiophencarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilin (10,4 g, 61,1 mMol) in Toluol (400 ml) bei 0°C wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 46,8 ml, 91,6 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 2-Thiophencarbonitril (10,0 g, 91,6 mMol) in Toluol (200 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch auf 80–85°C erhitzt. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme von Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchloridl/Methanol und später mit Methanol. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der dabei entstehende gelbe Feststoff wurde gerührt mit Ethylacetat und filtriert. Der blaßgelbe Feststoff (9,8 g, 57%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Schmelzpunkt (DSC) 182°C. Analyse berechnet für C12H12N2S2O2: C, 51,41, H, 4,31, N, 9,99, S, 22,87. Gefunden: C, 51,02, H, 4,37, N, 9,80, S, 22,93.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-[4-Hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]thiophen
  • Einem Gemisch aus dem Amidin von Stufe 1 (2,0 g, 7,1 mMol) und Natriumbicarbonat (1,2 g, 14,3 mMol) in Isopropanol (200 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (1,1 ml, 10,7 mMol) zugesetzt. Nach 16 stündigem Erhitzen auf 80–85°C wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde gewaschen mit Methylenchlorid und die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt. Das rohe Gemisch (25,7 g) wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Hexan 55145) unter Bildung von 4,5-Dihydro-imidazol (1,1 g, 38%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 214°C. Analyse berechnet für C15H13N2S2O3F3: C, 46,15, H, 3,36; N, 7,18, S, 16,43. Gefunden: C, 46,09, H, 3,26, N, 7,07, S, 16,71.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-(1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen
  • Ein Gemisch aus dem 4,5-Dihydro-imidazol von Stufe 2 (0,60 g, 1,54 mMol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,12 g, 0,63 mMol) in Toluol (100 ml) wurde 4,5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (1,2 g) wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan 50150 unter Bildung von reinem 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen (0,47 g, 82%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 182°C. Analyse berechnet für C15H11N2S2O2F3: C, 48,38, H, 2,98, N, 7,52, S, 17,22. Gefunden: 48,36, H, 3,02, N, 7,42, S, 17,47.
  • Beispiel 40
  • Figure 01190001
    3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2yl]thiophen
  • Stufe 1: Herstellung von N-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-thiophencarboximidamid
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilin (3,3 g, 19,5 mMol) in Toluol (200 ml) bei 0°C wurde Trimethylaluminium (2 M Lösung in Toluol, 14,7 ml, 29,3 mMol) binnen 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 3-Thiophencarbonitril (3,2 g, 29,3 mMol) in Toluol (50 ml) wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch auf 80–85°C erhitzt. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schlemme von Silicagel in Chloroform gegossen. Nach Filtration wurde der Rückstand gewaschen mit einem Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol und später mit Methanol. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt und der dabei entstehende gelbe Feststoff wurde gerührt mit Ethylacetat und filtriert. Der blaßgelbe Feststoff (2,7 g, 49%) wurde in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet: Schmelzpunkt (DSC) 213°C, Analyse berechnet für C12H12N2S2O2: C, 51,41, H, 4,31, N, 9,99, S, 22,87. Gefunden: C, 51,28, H, 4,06, N, 9,86, S, 23,14.
  • Stufe 2: Herstellung von 3-14-Hydroxy-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]thiophen
  • Einem Gemisch aus dem Amidin von Stufe 1 (3,5 g, 12,5 mMol) und Natriumbicarbonat (2,1 g, 25,0 mMol) in Isopropanol (200 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (1,96 ml, 18,7 mMol) zugesetzt. Nach 16 ständigem Erhitzen auf 80–85°C wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde gewaschen mit Methylenchlorid und die vereinigten organischen Fraktionen wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial wurde gereinigt durch Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Toluol (6/4) unter Bildung von 3-[4-Hydroxy-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]thiophen (1,7 g, 35%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 226°C. Analyse berechnet für C15H13N2S2O3F3: C, 46,15, H, 3,36, N, 7,18, S, 16,43. Gefunden: C, 46,56, H, 3,39, N, 7,01, S, 16,88.
  • Stufe 3: Herstellung von 3-[1-(4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2yl]thiophen
  • Ein Gemisch aus dem 4,5-Dihydro-imidazol von Stufe 2 (1 ,5 g, 3,8 mMol) und p-Toluol-sulfonsäuremonohydrat (0,30 g, 1,5 mMol) in Toluol (250 ml) wurde 40 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Weiteres p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,15 g, 0,78 mMol) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Gemisch (3,5 g) wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Toluol (55/45) unter Bildung von reinem 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2yl]thiophen (0,90 g, 64%) als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt 194–197°C. Analyse berechnet für C15H11N2S2O2F3: C, 48,38, H, 2,98, N, 7,52, S, 17,22. Gefunden: C, 48,74, H, 2,98, N, 7,56, S, 17,45.
  • Beispiel 41
  • Figure 01200001
    4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Einer Lösung von 3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)1H-imidazol-2-yl]pyridin (Beispiel 37) (1,9 mMol) in 25 ml trockenem THF wurde n-BuMgCl (3,8 ml einer 2,0 M THF Lösung, 7,5 mMol) langsam bei 0°C zugesetzt. Nach Rühren weitere 15 Minuten lang wurde die Lösung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder gekühlt auf 0°C und Triethylboran (9,5 ml einer 1,0 M THF Lösung, 9,5 mMol) wurde zugesetzt. Nach 2 ständigem Rühren wurde das Gemisch 72 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und behandelt mit einer Lösung aus Natriumacetat (2,3 g) in 10 ml Wasser. Nach 5 minütigem Rühren wurde Hydroxylamin-O-sulfonsäure (2,3 g) zugesetzt und das Gemisch 20 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde extrahiert mit Ether (2 x 100 ml). Die etherische Schicht wurde getrocknet über MgSO4, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (Isopropanol/Toluol, 5 : 95) unter Bildung von 0,07 g 4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid als ein farbloser Feststoff (8%): Schmelzpunkt 242–243°C. Analyse berechnet für C16H13F3N4O2S: C, 50,26, H, 3,43, N, 14,65, S, 8,39. Gefunden: C, 50,02, H, 3,63, N, 14,26, S, 8,41.
  • Beispiel 42
  • Figure 01210001
    2-Methyl-3-(1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Methylnicotinamid
  • Einem gerührten Gemisch von 2-Methylnicotinsäure (15,0 g, 0,111 Mol) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (36,0 g, 0,222 Mol) wurden 300 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Ammoniakgas wurde in das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang hineindestilliert unter Verwendung eines Trockeneiskühlers und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde gelöst in 500 ml Acetonitril. Die Lösung wurde auf das halbe Volumen bei niedriger Temperatur eingeengt und das Produkt fiel aus als weißer Feststoff. Das rohe Gemisch wurde umkristallisiert aus Ethanol/Ether unter Bildung von 11,5 g 2-Methylnicotinamid als ein farbloser Kristall (76%): Schmelzpunkt 160–163°C. Analyse berechnet für C7H8N2O. C, 61,75, H, 5,92, N, 20,57. Gefunden: C, 61,44, H, 6,14, N, 20,66.
  • Stufe 2: Herstellung von 3-Cyano-2-methylpyridin
  • Einer Lösung von 2-Methylnicotinamid von Stufe 1 (11,1 g, 0,081 Mol) in Triethylamin (24,8 g, 0,243 Mol) in 400 ml Methylenchlorid wurde Trifluoressigsäureanhydrid (21,0 g, 0,100 Mol) schnell bei 0°C zugesetzt. Die Reaktion war nach einigen Minuten bei dieser Temperatur beendet. Wasser wurde zugesetzt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit Wasser, Kochsalzlösung und getrocknet über Magnesiumsulfat. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Hexan, 1 : 1) unter Bildung von 7,2 g 3-Cyano-2-methylpyridin als ein blaßgelber Feststoff (75%): Schmelzpunkt (DSC) 56–58°C.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Methyl-3-[4-hydroxy-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]gyridin
  • Einer Suspension von 4-(Methylsulfonyl)anilinhydrochlorid (6,85 g, 0,040 Mol) in Dichlorethan (400 ml) wurde Triethylaluminium (1,9 M Lösung in Toluol, 32,0 ml, 60 mMol) binnen 15 Minuten bei 0°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Eine Lösung von 3-Cyano-2-methylpyridin von Stufe 2 in 70 ml Dichlorethan wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden lang bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtenperatur gekühlt und mit 50 g Silicagel behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und filtriert. Das Filtrat und die Waschungen wurden unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde gewaschen mit Ether unter Bildung von 7,3 g rohem 2-Methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-pyridincarboximidamid (60%). Einem Gemisch aus dem vorstehenden rohen Amidin (7,0 g, 0,024 Mol) und Natriumbicarbonat (4,0 g, 0,048 Mol) in Isopropanol (350 ml) wurde 3-Brom-1,1,1-trifluoraceton (6,9 g, 0,036 Mol) schnell bei Raumtemperatur zugesetzt. Nach Erhitzen des Reaktionsgemischs 16 Stunden lang auf 75–80°C wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aufgeteilt zwischen Wasser und Methylenchlorid. Die organischen Schichten wurden gewaschen mit Kochsalzlösung, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Aceton, 98 : 2) unter Bildung von 4,02 g purem 2-Methyl-3-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin als ein gelber Feststoff (25%): Schmelzpunkt (DSC) 237-239°C. Analyse berechnet für C17H16F3N3O3S: C, 51,12, H, 4,04, N, 10,52, S, 8,03. Gefunden: C, 50,92, H, 4,12, N, 10,04, S, 7,83.
  • Stufe 4: Herstellung von 2-Methyl-3-(1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Ein Gemisch aus 2-Methyl-3-[4-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]pyridin von Stufe 3 (3,97 g, 0,01 Mol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,60 g, 0,0032 Mol) in 250 ml Toluol wurde 24 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen Wasser und Methylenchlorid. Die organische Schicht wurde gewaschen mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung, getrocknet über Magnesiumsulfat und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt wurde gereinigt durch Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 2,8 g 2-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin (73%): Schmelzpunkt 160–161°C. Analyse berechnet für C17H14F3N3O2S: C, 53,54, H, 3,70, N, 11,02, S, 8,41. Gefunden: C, 53,58, U, 3,88, N, 11,02, S, 8,51.
  • Beispiel 43
  • Figure 01230001
    4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Stufe 1: Herstellung von 2-Methyl-3-(1-(4-[[2-(trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin
  • Einer Lösung von Diisopropylamin (0,7 ml, 0,005 Mol) in 9 ml trockenem THF wurde Butyllithium (BuLi) (2,83 ml einer 1,62 M Lösung in Hexan, 4,6 mMol) bei 0°C zugesetzt. Die Lösung wurde bei dieser Temperatur 5 Minuten lang gerührt und auf –78°C gekühlt mit einem Trockeneis/Isopropanolbad. Eine Lösung von 2-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin (Beispiel 42) (1,46 g, 3,8 mMol) in 12 ml trocknem THF wurde binnen 10 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei –78°C eine Stunde lang gerührt. (Iodmethyl)trimethylsilan (1,23 g, 57 mMol) wurde tropfenweise zugesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde abgeschreckt mit 50 ml 1 N HCl und die wässrige Phase extrahiert mit Ethylacetat (3 × 60 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden gewaschen mit Kochsalzlösung, getrocknet über MgSO4, filtriert und eingeengt. Das rohe Gemisch wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Hexan, 65 : 35) unter Bildung von 1,30 g 2-Methyl-3-[1-[4-[[2-(trimethylsilyl)ethyl]-sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin als ein weißer Feststoff (74%): Schmelzpunkt (DSC) 155-157°C. Analyse berechnet für C21H24F3N3O2Ssi: C, 53,94; H, 5,17; N, 8,99; S, 6,86. Gefunden: C, 53,77; H, 4,94; N, 8,75; S, 6,98.
  • Stufe 2: Herstellung von 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • Einer Lösung von 2-Methyl-3-[1-[4-[[2-(trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin von Stufe 1 (0,234 g, 0,5 mMol) in 1,5 ml trockenem THF wurde n-Bu4NF (1,5 ml einer 1,0 M THF Lösung, 1,5 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Eine Lösung von Natriumacetat (0,19 g, 2,3 mMol) in 3 ml Wasser und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (0,28 g, 2,5 mMol) wurden nach und nach zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Wasser (7 ml) und Ethylacetat (7 ml) wurden zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter NaHCO3 Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet über MgSO4 und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde – gereinigt durch Chromatographie an – Silicagel (Ethylacetat/Aceton, 95 : 5) unter Bildung von 0,16 g 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid als ein farbloser Feststoff: (84%): Schmelzpunkt 235-237°C. Analyse berechnet für C16H13F3N4O2S: C, 50,26; H, 3,43; N, 14,65; S, 8,39. Gefunden: C, 50,06; H, 3,29; N, 14,44; S, 8,52.
  • Beispiel 44
  • Figure 01250001
    4-[2-(Pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • 3-[1-[4-[[2-(Trimethylsilyl)ethyl]sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin wurde hergestellt mit dem Produkt von Beispiel 28 gemäß einer Methode ähnlich derjenigen, wie sie in Beispiel 45, Stufe 1 beschrieben wurde. Einer Lösung von 3-[1-[4-[[2-(Trimethylsilyl)ethyl]-sulfonyl]phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin (0,200 g, 0,46 mMol) in 1,0 ml trockenem THF wurde n-Bu4NF (1,38 ml einer 1,0 M THF Lösung, 1,38 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt. Eine Lösung von Natriumacetat (0,17 g, 2,1 mMol) in 3 ml Wasser und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (0,26 g, 2,3 mMol) wurde nach und nach zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde lang gerührt. Wasser (7 ml) und Ethylacetat (7 ml) wurden zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und gewaschen mit wässriger NaHCO3 Lösung, Wasser, Kochsalzlösung, getrocknet über MgSO4 und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde gereinigt durch Chromatographie an Silicagel (Ethylacetat/Aceton, 95 : 5) unter Bildung von 0,147 g 4-[2-(Pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid als ein farbloser Feststoff (87%): Schmelzpunkt (DSC) 213-215°C. Analyse berechnet für C15H11F3N4O2S: C, 48,91; H, 3,01; N, 15,21; S, 8,71. Gefunden: C, 48,58; H, 2,99; N, 14,87; S, 8,85.
  • Die nachstehenden Imidazolderivate könnten hergestellt werden nach dem in Beispiel 26 oder 45 beschriebenen Verfahren:
    Beispiel 45: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 46: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 47: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 48: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-bromphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 49: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(2-naphthyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 50: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 51: 4-[2,4-bis(4-Chlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 52: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-chlorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 53: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[4-(methoxy)phenyl]-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 54: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(3-fluorphenyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 55: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-chlorphenoy)methyl]-1H-imidazol-1-Yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 56: 4-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 57: 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 58: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[(phenylthio)methyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 59: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[(N-methyl-N-phenylamin)methyl]-1H-imidazol-1-Yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 60: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-[(2-chinolylmethoxy)methyl]-1H-imidazol-1-Yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 61: 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-methoxymethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 62: 4-[2-(4-Fluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
    Beispiel 63: 4-[2-Phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-Imidazol-1-yl]benzolsulfonamid und
    Beispiel 64: 4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid.
  • Das nachstehende Imidazolderivat wurde hergestellt gemäß dem in Beispiel 26 beschriebenen Verfahren:
    Beispiel 65: 1-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1H-indol.
  • Die nachstehenden Imidazolderivate in den Tabellen I–IV wurden erhalten gemäß den Verfahren der Schemen I–XIV. Viele davon wurden synthetisiert durch Anwendung der experimentellen Bedingungen der Beispiele 1–5. Die Sulfonamidderivate wurden synthetisiert aus den entsprechenden Sulfonen unter Anwendung des experimentellen Verfahrens der Beispiele 24– 25 und 43
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Beispiel 135
  • Figure 01350001
    Ethyl[2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carboxylat
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzolcarboximidamid (Beispiel 1, Stufe 1) (12,1 g, 39,2 mMol), Natriumbicarbonat (6,58 g, 78,3 mMol) und 90% Ethylbrompyruvat (16,9 g) in 480 ml 2-Propanol wurde unter Rückfluß über Nacht gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde aufgeteilt zwischen Dichlormethan und Wasser und die wässrige Schicht weiter extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Triturierung des Rückstandes mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung als einen blaßgelben kristallinen Feststoff (6,61 g): Schmelzpunkt (DSC) 218°C. Analyse berechnet für C19H17ClN2O4S (MG 404;87): C, 56,37; H, 4,23; N, 6,92. Gefunden: C, 56,28; H, 4,13; N, 6,80.
  • Beispiel 136
  • Figure 01350002
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-methanol
  • Einer Lösung von 4,00 g (9,88 mMol) von Beispiel 138 in 125 Dichlormethan unter Rühren in einem Trockeneis/Isopropanolbad wurden 24,7 ml 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol (enthaltend 24,7 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur über Nacht erwärmt. Überschüssiges Reagenz wurde abgeschreckt mit Methanol und das dabei entstehende Gemisch wurde gewaschen mit 15% wässriger Essigsäure. Die wässrige Schicht wurde weiter extrahiert mit Dichlormethan und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und eindampfen wurde der Rückstand trituriert mit 50% Ethylacetat/Hexan und der Alkohol wurde erhalten als ein weißer Feststoff: Schmelzpunkt 205–208°C. Analyse berechnet für C17H15ClN2O2S·1/2 H2O (MG 371,84): C, 54,91; H, 4,07; N, 7,53. Gefunden: C, 54,75; H, 3,96; N, 7,17.
  • Beispiel 137
  • Figure 01360001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-methylphenoxy)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Stufe 1: Herstellung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Eine Suspension der Titelverbindung des Beispiels 136 (1,82 g, 4,96 mMol) in 10 ml Chloroform wurde mit Thionylchlorid behandelt (1,18 g, 9,92 mMol) und das dabei entstehende Gemisch wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Weitere 1,8 g Thionylchlorid wurden zugesetzt und 1 Stunde lang unter Rückfluß gehalten. Nach Kühlen wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand wurde chromatographiert über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat/Hexan als Eluierungsmittel unter Bildung der Chlormethylverbindung als ein sehr blaßgelber kristalliner Feststoff (1,26 g): Schmelzpunkt 166–169°C.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-methylphenoxy)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 122 mg (0,32 mMol) 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Stufe 1), p-Cresol (69 mg, 0,64 mMol) und Kaliumcarbonat (110 mg, 0,8 mMol) in 5 ml Dimethylformamid wurde 6 Stunden lang bei 85–90°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Gemisch aufgeteilt zwischen Ethylacetat und wässrigem Natriumchlorid und die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Ethylacetat und Hexan ergab 2-(4-Chlorphenyl)-4-[(4-methylphenoxy)methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)-phenyl]-1H-imidazol als einen reinen weißen Feststoff (118 mg): Schmelzpunkt (DSC) 193°C. Analyse berechnet für C24H21ClN2O3S (MG 452,96): C, 63,64; H, 4,67; N, 6,18. Gefunden: C, 63,42; H, 4,64; N, 5,79.
  • Beispiel 138
  • Figure 01370001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(4-methylphenoxy)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einer Lösung von 4-Chlormtethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 137, Stufe 1) in 5 ml Dimethylformamid wurden p-Thiocresol (98 mg, 0,79 mMol) und wässriges Kaliumcarbonat (136 mg, 0,985 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde schnell über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde aufgeteilt zwischen Ethylacetat und Wasser und die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wuden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung als einen glasigen Feststoff: Schmelzpunkg (DSC) 51°C. Analyse berechnet für C24H21ClN2O2S2 (MG 469,03): C, 61,46; H, 4,51; N, 5,97. Gefunden: C, 61,38; H, 4,68; N, 5,81.
  • Beispiel 139
  • Figure 01380001
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[(4-methylthio)methyl]-1H-imidazol
  • Einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 137, Stufe 1) (150 mg, 0,394 mMol) in 5 ml Dimethylformamid wurde Natriumthiomethoxid (55 mg, 0,79 mMol) zugesetzt und das Gemisch 3 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde aufgeteilt zwischen Ethylacetat und Wasser und die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Ethylacetat und Hexan als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl (64 mg): Analyse berechnet für C18H17ClN2O2S2·1/2 H2O (MG 401,93): C, 53,79; H, 4,26; N, 6,97. Gefunden: C, 53,97; H, 4,43; N, 6,84.
  • Beispiel 140
  • Figure 01390001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-methoxymethyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einer Lösung von 46 mg (2,0 mMol) von Natriummetall in 2 ml Methanol wurde eine Lösung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 137, Stufe 1) (167 mg, 0,438 mMol) zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde aufgeteilt zwischen Ethylacetat und Wasser und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff (72%): Schmelzpunkt 171–172°C. Analyse berechnet für C18H17CIN2O3S (MG 376,86): C, 57,37; H, 4,55; N, 7,43. Gefunden: C, 57,29; H, 4,42; N, 7,33.
  • Beispiel 141
  • Figure 01400001
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carboxaldehyd
  • Zu 8 ml eines 1 : 1 Gemischs aus Dimethylsulfoxid und Dichlormethan wurde unter Rühren in einem Trockeneis/Isopropanolbad unter Stickstoff tropfenweise Oxalylchlorid (321 μl, 3,69 mMol) zugesetzt. Nach 10 minütigem Rühren wurde eine Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-methanol (Beispiel 136) (670 mg, 1,85 mMol) in 25 ml eines 1 : 1 Gemischs aus Dimethylsulfoxid und Dichlormethan zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, während auf 0°C erwärmt wurde, worauf es 15 Minuten lang gehalten wurde. Triethylamin (1,87 g, 18,5 mMol) wurde zugesetzt und das Gemisch über Nacht gerührt, während auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Das Gemisch wurde aufgeteilt zwischen Dichlormethan und Wasser, die organische Schicht wurde gewaschen mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Ethylacetat und Hexan ergab die Titelverbindung als einen schmutzig-weißen Feststoff (330 mg): Schmelzpunkt (DSC) 203°C. Analyse berechnet für C17H13ClN2O3S (MG 360,82): C, 56,59; H, 3,63; N, 7,76. Gefunden: C, 56,24; H, 3,62; N, 7,50.
  • Beispiel 142
  • Figure 01410001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-fluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einer Suspension von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-methanol (Beispiel 136) (250 mg, 0,689 mMol) in 5 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung aus Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) (166 mg, 1,03 mMol) in 1 ml Dichlormethan zugesetzt. Im Laufe der Zugabe wurde das Gemisch homogen. Nach zwei ständigem Rühren wurde Wasser zugesetzt, die Schichten getrennt und die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von 60% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als einen sehr schwach gelben Feststoff (106 mg): Schmelzpunkt (DSC) 165°C. Analyse berechnet für C17H14ClFN2O2S·1/4 H2O (MG 369,33): C, 55,29; H, 3,82; N, 7,59. Gefunden: C, 55,15; H, 3,82; N, 7,42.
  • Beispiel 143
  • Figure 01420001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-difluormethyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einer Suspension von 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carboxaldehyd (Beispiel 141) (150 mg, 0,416 mMol) in 5 ml Dichlormethan wurde tropfenweise eine Lösung von DAST (201 mg, 1,25 mMol) in 1 ml Dichlormethan zugesetzt, wodurch eine homogene Lösung entstand. Nach 30 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch aufgeteilt zwischen Dichlormethan und Wasser und die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel, gefolgt durch Kristallisation aus Ethylacetat und Hexan ergab die Titelverbindung als sehr kleine blaßbeige Plättchen (21 mg): Schmelzpunkt 179–180°C. Analyse berechnet für C17N13ClF2N2O2S (MG 382,82): C, 53,34; H, 3,42; N, 7,32. Gefunden: C, 53,42; H, 3,26; N, 7,08.
  • Beispiel 144
  • Figure 01430001
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-[[(4-phenylmethyl)thio]methyl]-1H-imidazol
  • Einer Lösung von Benzylmercaptan (195 mg, 1,6 mMol) in 5 ml Dimethylformamid wurden 63 mg einer 60% Dispersion Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt. Nachdem die Gasentwicklung aufhörte wurde 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 137, Stufe 1) (300 mg, 0,787 mMol) als ein Feststoff zugesetzt und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde aufgeteilt zwischen Ethylacetat und Wasser und die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Radialchromatographie des Rückstandes über einer 2 mm Schicht aus Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff (343 mg): Schmelzpunkt (DSC) 41°C. Analyse berechnet für C24H21ClN2O2S2 (MG 469,03): C, 61,46; H, 4,51; N, 5,97. Gefunden: C, 61,06; H, 4,34; N, 5,80.
  • Beispiel 145
  • Figure 01440001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(1-methylethyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt als ein weißer Feststoff nach der Methode des Beispiels 148 außer, dass 2-Mercaptopropan verwendet wurde anstelle von Benzylmercaptan: Schmelzpunkt (DSC) 118°C. Analyse berechnet für C20N21ClN2O2S2 (MG 420,98): C, 57,06; H, 5,03; N, 6,65. Gefunden: C, 56,72; H, 4,89; N, 6,42.
  • Beispiel 146
  • Figure 01440002
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(cyclohexyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt als ein weißer Feststoff nach der Methode des Beispiels 148, außer, dass Cyclohexylmercaptan verwendet wurde anstelle von Benrylmercaptan, und dass 40% Ethylacetat in Hexan verwendet wurden als Chromatographieeluierungsmittel: Schmelzpunkt (DSC) 48°C. Analyse berechnet für C23H25ClN2O2S2 (MG 461,05): C, 59,92; H, 5,47; N, 6,08. Gefunden: C, 59,63; H, 5,52; N, 5,96.
  • Beispiel 147
  • Figure 01450001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2-chlorphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 137, Stufe 1) (250 mg, 0,656 mMol) und 2-Chlorthiophenol (190 mg, 1,31 mMol) in 5 ml Dimethylformamid wurde Kaliumcarbonat (226 mg, 1,64 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde schnell über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und aufgeteilt zwischen Ethylacetat und Wasser. Die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Ethylacetat, die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Kochsalzlösung und getrocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wurde filtriert und dann eingeengt. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel, gefolgt durch Kristallisation ergab die Titelverbindung als einen rein weißen kristallinen Feststoff (147 mg): Schmelzpunkt (DSC) 153°C. Analyse berechnet für C23H18Cl2N2O2S2 (MG 489,44): C, 56,44; H, 3,71; N, 5,72. Gefunden: C, 56,51; H, 3,54; N, 5,57.
  • Beispiel 148
  • Figure 01460001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[(2-methylphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 137, Stufe 1) (250 mg, 0,656 mMol) und o-Thiocresol (163 mg, 1,31 mMol) in 5 ml trockenem Dimethylformamid wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (226 mg, 1,64 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde schnell über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann aufgeteilt zwischen Ethylacetat und Wasser. Die wässerige Schicht wurde weiter extrahiert mit Ethylacetat, die vereinigten organischen Extrakte gewaschen mit Kochsalzlösung und getrocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von 40% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung als einen sehr blaßgelben Feststoff (210 mg): Schmelzpunkt (DSC) 51 °C. Analyse berechnet für C24H21ClN2O2S2 (MG 469,03): C, 61,46; H, 4,51; N, 5,97. Gefunden: C, 61,16; H, 4,50; N, 5,86.
  • Beispiel 149
  • Figure 01470001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-([(2,6-dichlorphenyl)thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Einer Lösung von 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 137, Stufe 1) (250 mg, 0,656 mMol) und 2,6-Dichlorthiophenol in 5 ml Dimethylformamid (235 mg, 1,31 mMol) wurden 226 mg (1,64 mMol) Kaliumcarbonat zugesetzt. Das dabei entstehende Gemisch wurde schnell bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde aufgeteilt zwischen Ethylacetat und Wasser und die wässrige Schicht wurde weiter extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan ergab die Titelverbindung, 282 mg als einen rein weißen Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 202°C. Analyse berechnet für C23H17Cl3N2O2S2 (MG 523,89): C, 52,73; H, 3,27; N, 5,35. Gefunden: C, 52,55; H, 2,98; N, 5,19.
  • Beispiel 150
  • Figure 01480001
    2-(4-Chlorphenyl)-4-[[[2-(1-methylethyl)phenyl]thio]methyl]-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt als ein weißer Feststoff nach der Methode des Beispiels 153, außer, dass 2-Isopropylthiophenol verwendet wurde anstelle von 2,6-Dichlorthiophenol, und dass 40% Ethylacetat in Hexan als Chromatographieeluierungsmittel verwendet wurde: Schmelzpunkt 68–70°C. Analyse berechnet für C26H25ClN2O2S2·1/4 H2O (MG 501,58): C, 62,26; H, 5,02; N, 5,59. Gefunden: C, 62,36; H, 5,11; N, 5,45.
  • Beispiel 151
  • Figure 01490001
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carbonitril
  • Eine Lösung aus 82 mg (0,23 mMol) 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-1H-imidazol-4-carboxaldehyd (Beispiel 141) und 51 mg (0 45 mMol) Hydroxylamin-O-sulfonsäure in 10 ml absolutem Ethanol und 1 ml Pyridin wurde unter Rückfluß über Nacht gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wurde gewaschen mit wässrigem Natriumbicarbonat, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung, 71 mg als einen rein weißen kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 205°C. Analyse berechnet für C17H12ClN3O2S·¼ H2O (MG 362,32): C, 56,36; H, 3,34; N, 11,60. Gefunden: C, 56,49; H, 3,27; N, 11,45.
  • Beispiel 152
  • Figure 01500001
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-acetonitril
  • Ein Gemisch aus 250 mg (0,656 mMol) 4-Chlormethyl-2-(4-chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol (Beispiel 137, Stufe 1) und 86 mg (1,3 mMol) Kaliumcyanid in 4 ml Dimethylformamid wurde bei 85°C 24 Stunden lang gerührt. Weitere 86 mg Kaliumcyanid wurden zugesetzt und das Rühren 8 Stunden lang fortgesetzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch aufgeteilt zwischen Dichlormethan und Wasser und die wässrige Schicht weiter extrahiert mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von 60% Ethylacetat in Toluol, gefolgt durch Triturierung mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung, 59 mg, als einen sehr blaßgelben kristallinen Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 197°C. Analyse berechnet für C18H14ClN3O2S (MG 371,85): C, 58,14; H, 3,80; N, 11,30. Gefunden: C, 57,92; H, 3,57; N, 11,01.
  • Beispiel 153
  • Figure 01510001
    2-(4-Chorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)penyl]-1H-imidazol-4-essigsäure
  • Ein Gemisch aus 50 g (0,13 mMol) des Titelproduktes von Beispeil 156 und 5 ml konzentrierte Salzsäure wurde unter Rückfluß eine Stunde lang gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Das Gemisch wurde basisch gemacht mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und der pH auf 4 mit Essigsäure eingestellt. Das Gemisch wurde extrahiert mit Dichlormethan und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand azeotrop destilliert mit Toluol. Triturierung des Rückstandes mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung, 31 mg, als einen weißen Feststoff: Schmelzpunkt 263–264°C. Analyse berechnet für C18H15ClN2O4S 1/4 H2O (MG 395,35): C, 54,69; H, 3,82; N, 7,09. Gefunden: C, 54,39; H, 3,88; N, 6,72.
  • Beispiel 154
  • Figure 01520001
    1-[2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]-1-ethanon
  • Stufe 1: Herstellung von 2-(4-Chlorophenyl)-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von Ethyl [2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-yl]carboxylat (Beispiel 135) (929 mg, 2,29 mMol) in 16 ml Methanol und 16 ml 1 N wässrigem Natriumhydroxid wurden unter Rückfluß eine Stunde lang gerührt. Nach Kühlen wurde das Gemisch eingeengt, Wasser wurde zugesetzt und das dabei entstehende Gemisch wurde mit Essigsäure angesäuert. Das Gemisch wurde extrahiert mit Dichlormethan und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Essigsäure wurde durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt unter Bildung der Titelverbindung, 520 mg, als ein weißer kristalliner Feststoff: Schmelzpunkt (DSC) 121°C. Analyse berechnet für C17H13ClN2O4S H2O (MG 394,83): C, 51,71; H, 3,32; N, 7,10. Gefunden: C, 51,89; H, 3,29; N, 6,97.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Chlorphenyl)-N-methoxy-N-methyl-1-(4-(methylsulfonyl)- phenyl]-1H-imidazol-4-carboxamid
  • Oxalylchlorid (0,34 g, 2,65 mMol) in 5 ml Acetonitril wurde zu 16 ml Acetonitril-haltigem Dimethylformamid (0,25 g, 3,46 mMol), gekühlt auf 0°C, zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carbonsäure von Stufe 1 (1 ,0 g, 2,65 mMol) mit 20 ml Acetonitril zugesetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden N,O-Dimethylhydroxylamin HCl (0,28 g, 2,92 mMol) und Pyridin (0,42 g, 5,31 mMol) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur drei Tage lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt unter Bildung eines öligen Feststoffes. Das Amid wurde gereinigt durch Silicagelchromatographie: Analyse berechnet für C19H18N3O4SCl (419,89): C, 54,35; H, 4,32; N, 10,01. Gefunden: C, 53,96; H, 4,30; N, 9,68.
  • Stufe 3: Herstellung von 1-(2-(4-Chlorphenyl)-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazl-4-yl]-1-ethanon
  • Methyllithium LiBr Komplex (1,5 M in Ethylether) (0,47 ml, 0,7 mMol) wurde durch eine Spritze einer kalten (–70°C) Lösung von 2-(4-Chlorphenyl)-N-methoxy-N-methyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-4-carboxamid von Stufe 2 (250 mg, 0,6 mMol) in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktion wurde auf 0°C erwärmt und wieder gekühlt auf –60°C bevor weiteres Methyllithium (0,47 ml) zugesetzt wurde. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Nach zwei-tägigem Rühren wurden 50 ml 10% Essigsäure zugesetzt und das Gemisch wurde zu einem Gummi eingeengt. Der Gummi wurde gelöst in 50 ml Ethylacetat, gewaschen mit Wasser (2 × 50 ml), getrocknet über Na2SO4, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde gereinigt durch Silicagelchormatographie: Analyse berechnet für C18H15N2O3SCl·1/4 H2O: C, 56,99; H, 4,12; N, 7,38. Gefunden: C, 56,88; H, 4,05; N, 7,6838.
  • Beispiel 155
  • Figure 01530001
    2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(phenylmethoxymethyl)-1H-imidazol
  • Einer Suspension von 58 mg 60% Natriumhydrid in Mineralöl (enthaltend 35 mg, 1,4 mMol) in 2 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 142 mg (1,31 mMol) Benzylalkohol in 0,5 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, während es auf 40°C erhitzt wurde. Nach 15 Minuten wurden 250 mg (0,656 mMol) des Titelproduktes von Beispiel 139 zugesetzt als ein Feststoff und gerührt, während auf 85°C erhitzt wurde. Die Temperatur wurde 6 Stunden lang aufrechterhalten und dann wurde das Gemisch gekühlt. Das Gemisch wurde aufgeteilt zwischen Ethylacetat und Wasser und die wässrige Schicht weiter extrahiert mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen mit Kochsalzlösung, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes über Silicagel unter Verwendung von 50% Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung, 60 mg, als rein weißer kristalliner Feststoff, Schmelzpunkt 64–65°C. Analyse berechnet für C24H21ClN2O3S·1/4 H2O (MG 457,56: C, 63,01; H, 4,63; N, 6,12. Gefunden: 62,76; H, 4,43; N, 6,20.
  • BIOLOGISCHE BEWERTUNG
  • Ratten-Carrageenan-Fußsohlenödemtest
  • Der Carrageenan-Fußödemtest wurde durchgeführt mit Materialien, Reagenzien und Verfahren, wie sie im wesentlichen beschrieben sind durch Winter, et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, (1962)). Sprague-Dawley-Rattenmännchen wurden in jeder Gruppe so ausgewählt, dass das Durchschnittskörpergewicht so nahe wie möglich war. Man ließ Ratten hungern mit freiem Zugang zu Wasser über 16 Stunden lang vor dem Test. Es wurden den Ratten die Verbindungen oral verabreicht (1 ml), die im Vehikel suspendiert waren, enthaltend 0,5 % Methylcellulose und 0,025% oberflächenaktives Mittel oder Vehikel allein. Eine Stunde später wurde eine subplantare Injektion von 0,1 ml einer 1%-igen Lösung von Carrageenan/steriler 0,9%-iger Kochsalzlösung verabreicht und das Volumen des injizierten Fußes gemessen mit einem Verdrängungsplethysmometer, der an einen Druckumformer mit einem digitalen Indikator angeschlossen war. 3 Stunden nach der Injektion des -Carrageerians wurde das Volumen des Fußes nochmals gemessen. Das durchschnittliche Anschwellen des Fußes in einer Gruppe von mit Medikamenten behandelten Tieren wurde verglichen mit demjenigen einer placebobehandelten Tieren und die prozentuale Inhibierung des Ödems wurde bestimmt (Ottemess und Bliven, Laboratorz Models for Testing NSAIDs, in Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. (1985)). Die %-Inhibierung zeigt die %-Verringerung gegenüber dem Kontroll-Pfotenvolumen, wie sie in diesem Verfahren bestimmt wurde und die Daten für ausgewählte erfindungsgemäße Verbindungen werden in Tabelle V zusammengefaßt.
  • Ratten-Carrageenan-induzierter Analgesietest
  • Der Analgesietest unter Verwendung von Ratten-Canageenan erfolgte mit Materialien, Reagenzien und Verfahren, wie sie im wesentlichen beschrieben werden durch Hargreaves, et al., (Pain, 32, 77 (1988)). Sprague-Dawley-Rattenmännchen wurden behandelt wie vorstehend beschrieben für den Carrageenan-Fußsohlenödemtest. Drei Stunden nach der Injektion des Carrageenans wurden die Ratten in einen spezial Plexiglassbehälter getan mit transparentem Boden, der eine Hochintensitätslampe als eine Strahlungsheizquelle aufwies, die unter dem Boden anzubringen war. Nach einem ursprünglichen 20 Minuten Zeitabschnitt begann die thermische Stimulierung entweder am injizierten Fuß oder am gegenüberliegenden nicht-injizierten Fuß. Eine photoelektrische Zelle schaltete die Lampe und den Timer ab, wenn das Licht durch wegziehen der Pfote unterbrochen wurde. Die Zeit, bis die Ratte ihre Pfote wegzog, wurde dann gemessen. Die Wegziehlatenz in Sekunden wurde bestimmt für die Kontrollgruppen und die mit dem Arzneimittel behandelten Gruppen und prozentuale Inhibierung des hyperalgetischen Fuß-Wegziehens bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle V gezeigt.
  • TABELLE V
    Figure 01560001
  • Bewertung von COX I und COX II Wirksamkeit in vitro
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten Inhibierung in vitro von COX II. Die COX II Inhibierungsaktivität der in den Beispielen erläuterten erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch nachstehende Methoden bestimmt.
  • a. Herstellung von rekombinanten COX-Baculoviren
  • Rekombinante COX-1 und COX-2 wurden hergestellt wie beschrieben durch Gierse et al, [J. Biochem., 305, 479–84 (1995)]. Ein 2,0 kb Fragment, enthaltend die Codierungsregion von entweder humanem oder Maus-COX-I oder humanem oder Maus-COX-II wurde geklont in eine BamH1-Stelle des Baculovirus-Transfervektors pVL1393 (Invitrogen), um die Baculovirus-Transfervektoren für COX-1 und COX-II zu erzeugen auf eine Weise ähnlich der Methode von D.R. O'Reilly et al (Baculovirs Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Rekombinante Baculoviren wurden isoliert durch Transfizierung von 4 μg Baculovirus-Transferverktor DNA in SF9 Insektenzelln (2 : 10E8) zusammen mit 200 ng von linearisierter Baculovirus-Plasmid-DNA durch die Calciumphosphat-Methode. Siehe M. D. Summers und G. E. Smith, A Manual of Methods vor Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Rekombinante Viren wurden gereinigt durch drei Runden von Plaquereinigung und Vorräte von Virus mit hohem Titer (10E7–10E8 pfu/ml) wurden hergestellt. Für die Großproduktion wurden SF9 Insektenzellen infiziert in 10 Liter Fermentoren (0,5 × 108/ml) mit dem rekombinanten Baculovirus-Vorrat, so daß die Multiplizität der Infektion 0,1 betrug. Nach 72 Stunden wurden die Zellen zentrifugiert und die Zellpellets homogenisiert in Tris/Saccharose (50 mM: 25%, pH 8,0), enthaltend 1% 3-[(3-Cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propansulfonat (CHAPS). Das Homogenat wurde zentrifugiert bei 10000 × G 30 Minuten lang und der dabei entstehende Überstand wurde bei –80°C aufbewahrt, bevor er auf COX Aktivität untersucht wurde.
  • b. Bestimmung der COX-I und COX-II Aktivität:
  • Die COX Aktivität wurde untersucht als gebildetes PGE2/μg Protein/Zeit unter Anwendung eines ELISA-Tests, um das freigesetzte Prostaglandin zu ermitteln. CHAPS-solubilisierte Insektenzellmembranen, enthaltend das entsprechende COX-Enzym, wurden inkubiert in einem Kalium-Phosphat-Puffer (50 mM, pH 8,0), enthaltend Epinephrine, Phenol und Heme mit der Zugabe von Arachidonsäure (10 μM). Die Verbindungen wurden vorinkubiert mit dem Enzym 10–20 Minuten vor der Zugabe der Arachidonsäure. Jede Reaktion zwischen der Arachidonsäure und dem Enzym wurde gestoppt nach Zehn Minuten bei 37°C/Raumtemperatur durch Übertragen von 40 μl des Reaktionsgemisches in 160 μl ELISA-Puffer und 25 μM Indomethacin. Das gebildete PGE2 wurde durch Standard ELISA Technologie gemessen (Cayman Chemical). Die Ergebnisse werden in Tabelle VI gezeigt.
  • TABELLE VI
    Figure 01580001
  • TABELLE VI (Forts.)
    Figure 01590001
  • TABELLE VI (Forts.)
    Figure 01600001
  • TABELLE VI (Forts.)
    Figure 01610001
  • Biologische Musterbeispiele zum Testen der Cytokininhibierungswirkung dieser Verbindungen werden gefunden in WO-A-9513067, veröffentlicht 18. Mai 1995.
  • Außerdem wird von dieser Erfindung eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen umfaßt, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvantien (zusammenfassend im vorliegenden als „Träger"-Materialien bezeichnet) und gegebenenfalls andere Wirkstoffe. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verabreicht werden auf jedem geeigneten Weg, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an solch einen Weg angepaßt ist, und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Die Verbindungen und Zusammensetzungen können beispielsweise oral, intravasculär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit hergestellt, enthaltend eine bestimmte Menge des Wirkstoffs. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der Wirkstoff kann außerdem durch Injektion verabreicht werden als eine Zusammensetzung, worin beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als ein geeigneter Träger verwendet werden können.
  • Die Menge der verabreichten therapeutisch wirksamen Verbindung und der Dosierungsplan zur Behandlung eines krankhaften Zustandes mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Verabreichungsroute und der Häufigkeit der Verabreichung und der jeweiligen verwendeten Verbindung, und kann deshalb weitestgehend schwanken. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können den Wirkstoff im Bereich von 0,1 bis 2000 mg enthalten, vorzugsweise im Bereich von 0,5 bis 500 mg und am meisten bevorzugt zwischen 1 und 100 mg. Eine tägliche Dosis von 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,1 und etwa 50 mg/kg Körpergewicht und am meisten bevorzugt von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, kann geeignet sein. Die Tagesdosis kann in einer oder vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
  • In Fall von Psoriasis und anderen Hautruständen kann es vorzuziehen sein, ein topisches Präparat der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den betroffenen Bereich zwei bis viermal täglich aufzubringen.
  • Für Entzündungen am Auge oder anderen äußeren Geweben, beispielsweise Mund und Haut, können die Formulierungen vorzugsweise als eine topische Salbe oder Creme aufgebracht werden oder als ein Suppositorium, enthaltend den Wirkstoff in einer Gesamtmenge von beispielsweise 0,075 bis 30% G/G, vorzugsweise 0,2 bis 20% G/G und am meisten bevorzugt 0,4 bis 15% G/G. Wenn sie in einer Salbe formuliert sind, können die Wirkstoffe verwendet werden mit entweder auf paraffinischer oder einer Wasser-mischbaren Salbenbasis. Wahlweise können die Wirkstoffe formuliert werden in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser Cremebasis. Gegebenenfalls kann die wässrige Phase der Cremebase beispielsweise mindestens 30% G/G eines mehrwertigen Alkohols enthalten, wie Propylenglycol, Butan-l,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglycol und Gemische davon. Die topische Formulierung kann gegebenenfalls eine Verbindung enthalten, die die Absorption oder Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder andere betroffene Bereiche verbessert. Beispiele für solche dermale Penetrationsverbesserer umfassen Dimethylsulfoxid und ähliche Analoge. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem verabreicht werden durch eine transdermale Vorrichtung. Vorzugsweise kann die topische Verabreichung erfolgen unter Verwendung eines Pflasters entweder vom Reservoir-Typ oder vom porösen Membran-Typ oder einer festen Matrixvarietät. In jedem Falle wird der Wirkstoff kontinuierlich an das Reservoir oder Mikrokapseln abgegeben durch eine Membran an den Klebstoff, der für den Wirkstoff durchlässig ist, der in Kontakt mit der Haut oder der Schleimhaut des Empfängers steht. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter oder vorbestimmter Fluss des Wirkstoffs an den Empfänger verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln funktioniert das Verkapselungsmittel ebenfalls als die Membran.
  • Die ölige Phase der Emulsionen dieser Erfindung kann zusammengesetzt sein aus bekannten Bestandteilen auf bekannte Weise. Während die Phase nur einen Emulgator enthalten kann, kann er ein Gemisch von mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit beiden, Fett und Öl, enthalen. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator enthalten zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt. Es ist außerdem vorzuziehen, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuarbeiten. Zusammen bilden der Emulgator oder die Emulgatoren mit oder ohne Stabilisator oder Stabilisatoren das sogenannte emulgierende Wachs und das Wachs zusammen mit dem Öl und dem Fett bilden die sogenannte emulgierende Salbenbasis, die die ölige dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die sich zur Verwendung in der Formulierung der vorliegenden Erfindung eignen, umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerinmonostearat und Natriumlaurylsulfat u. a.
  • Die Wahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Formulierung basiert auf der Erzielung der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit des Wirkstoffs in meisten Ölen, die häufig in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen verwendet werden, sehr gering ist. Somit sollte die Creme vorzugsweise ein nicht fettendes, nicht fleckendes und waschbares Produkt sein mit geeigneter Konsistenz, um Auslaufen aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden. Gerad- oder verzweigtkettigte mono- oder dibasische Alkylester wie di-Isoadipat, Isocetylstearat, Propyienglycoldiester von Kokusnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch von verzweigtkettigen Estern kann verwendet werden. Diese können alleine verwendet werden oder in Kombination in Abhängigkeit von den erforderlichen Eigenschaften. Wahlweise können hochschmelzende Lipide wie weißes Weichparaffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle verwendet werden.
  • Formulierungen, die sich zur topischen Verabreichung an das Auge eignen umfassen außerdem Augentropfen, worin die Wirkstoffe gelöst oder suspendiert sind in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel für die Wirkstoffe. Die entzündungshemmenden Wirkstoffe liegen in solchen Formulierungen vorzugsweise in Konzentrationen von 0,5 bis 20%, vorteilhafterweise 0,5 bis 10% und insbesondere 1,5% G/G vor.
  • Für therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich kombiniert mit einem oder mehreren Adjuvantien, die sich für die angegebene Verabreichungsroute eignen. Wenn per os verabreicht wird, können die Verbindungen vermischt werden mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol und dann tablettiert oder verkapselt werden zur einfachen Verabreichung. Solche Kapseln oder Tabletten können eine kontrollierte Freigabeformulierung enthalten, wie sie gegeben sein kann in einer Dispersion der wirksamen Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose. Formulierungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wäßrigen oder nicht-wäßrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können hergestellt werden aus sterilen Pulvern oder Granulaten mit einem oder mehreren der Träger oder Verdünnungsmittel, wie sie genannt wurden für die Verwendung in den Formulierungen für orale Verabreichung. Die Verbindungen können gelöst sein in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnußöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern. Andere Adjuvantien und Arten der Verabreichung sind in der pharmazeutischen Technik gut und weitestgehend bekannt.

Claims (19)

  1. Eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 01650001
    worin R3 ein Rest ist ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Formyl, C2-C6-Alkanoyl, Cyano, C1-C6-Alkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C10-Cycloalkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, Arylcarbonyl, Aryl-C1-C6-alkylcarbonyl, C1-C6-Cyanoalkyl, C1-C6-Carboxyalkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Haloalkylcarbonyl, Arylthio-C1-C6-alkyl, Aryloxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkylthio-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl und Aryl; worin R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Aryl und Heteroaryl, worin R1 und R2 gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Halo, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkyl, Cyano, Carboxyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Haloalkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Haloalkoxy, Amino, mono- oder di-C1-C6-Alkylamino, Arylamino und Nitro; mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R1 und R2 4-Methylsulfonylphenyl oder 4-Aminosulfonylphenyl ist; worin Aryl wann immer es erscheint einen Phenyl- oder Naphthylring bedeutet; worin Heteroaryl, wann immer es erscheint einen ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet ausgwählt aus Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl, Pyranyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzofuran, Benzothiophen, worin dieser heterocyclische Rest substituert sein kann an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halo, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkyl, Cyano, C1-C6-Haloalkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl und Halo-C1-C6-alkoxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindungen der Formel (I)
    Figure 01660001
    worin R3 ein Rest ist ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fuormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Formyl, Cyano, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Phenylcarbonyl, Trifluormethylcarbonyl, Difluormethylcarbonyl, Fluormethylcarbonyl, Benzylcarbonyl, Cyanomethyl, Cyanobutyl, Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, Carboxymethyl, Carboxypropyl, Phenylthiomethyl, 2-Chlorphenylthiomethyl, 2,6-Dichlorphenylthiomethyl, 4-Methylphenylthiomethyl, 2-Isopropylphenylthiomethyl, 2-Methylphenylthiomethyl, Phenyloxymethyl, 4-Chlorphenyloxymethyl, 4-Methylphenyloxymethyl, Benzyloxymethyl, 4-Methoxybenzyloxymethyl, Naphthyl und Phenyl, worin die Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methylsulfinyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und Trifluormethoxy; worin R1 und R2 ausgewählt sind aus Phenyl, Imidazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin R1 und R2 gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methylsulfonyl, Aminosulfonyl, Fluormethylsulfonyl, Difluormethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methylsulfinyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylen dioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, N,N-Diethylamino, Phenylamino und Nitro, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R1 oder R2 4-Methylsulfonylphenyl oder 4-Aminosulfonylphenyl ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindungen des Anspruchs 2, worin R3 ein Rest ist ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl; worin R1 Phenyl ist substituiert mit 4-Methylsulfonyl oder 4-Aminosulfonyl und worin R2 ausgewählt ist aus Imidazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin R2 gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus Methylthio, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl und Trifluormethoxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Eine Verbindung des Anspruchs 1 ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen der Gruppe bestehend aus 1-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]-1H-indol; 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen; 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]thiophen; 2-Methyl-3-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 3-Fluor-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 3-Chlor-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 5-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-Methyl-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methoxy-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 5-Methoxy-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-Methoxy-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Chlor-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 5-Chlor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-Chlor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Fluor-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-Fluor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-Fluor-2-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 3-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 3-[4-Methyl-l-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 3-[4-[4-(Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 5-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]-2-(methylthio)pyridin; 3-[4-(Difluormethyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 3-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methoxy-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-[4-(4-Fluorphenyl-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin.
  5. Eine Verbindung des Anspruchs 1 ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen der Gruppe bestehend aus 4-(2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Fluorpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Chlorpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(6-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Methoxypyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(6-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Chlorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(6-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluonnethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Fluorpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Methoxypyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-Methyl-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(Pyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-(4-Fluorphenyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-[6-(Methylthio)pyridin-3-yl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1yl]benzolsulfonamid; 4-[4-(Difluormethyl)-2-(3-pyridinyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid und 4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid.
  6. Verbindungen des Anspruchs 1 der Formel II
    Figure 01700001
    worin R3 ein Rest ist ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, Formyl, C2-C6-Alkanoyl, Arylcarbonyl, Cyano, C1-C6-Alkylthio-C1-C6-alkyl, C3-C10-Cycloalkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Cyanoalkyl, C1-C6-Carboxyalkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Arylthio-C1-C6-alkyl, Aryloxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkylthio-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkoxy-C1-C6-alkyl und Aryl; worin R5 ein Rest ist ausgewählt aus Methyl und Amino und worin R4 ein oder mehrere Reste ist ausgewählt aus Hydrido, Halo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C6-Haloalkoxy, Cyano, Carboxyl, Hydroxyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkylamino, Nitro und C1-C6-Alkylthio oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. Verbindungen der Formel II
    Figure 01710001
    worin R3 ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Formyl, Cyano, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Cyclohexylthiomethyl, Methylcarbonyl, Cyanomethyl, Cyanobutyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Carboxymethyl, Carboxypropyl, Phenylthiomethyl, 2-Chlorphenylthiomethyl, 2,6-Dichlorphenylthiomethyl, 4-Methylphenylthiomethyl, 2-Isopropylphenylthiomethyl, 2-Methylphenylthiomethyl, Phenyloxymethyl, 4-Chlorphenyloxymethyl, 4-Methylphenyloxymethyl, Benzyloxymethyl, 4-Methoxybenzyloxymethyl, Naphthyl und Phenyl, worin die Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methylsulfinyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Triflhlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und Trifluormethoxy; worin R5 Methyl oder Amino ist und worin R4 ein Rest ist ausgewählt aus Hydrido, Methylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, Methylamino, N,N-Dimethylamino, Phenylamino und Nitro oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Eine Verbindung des Anspruchs 7 ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen der Gruppe bestehend aus 2-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 2-(3,4-Difluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 2-(2-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 2-(3-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 2-(4-Fluor-3-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 2-(3-Chlor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 2-(3-Fluor-4-(N,N-dimethylamino)phenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 2-(3-Bromphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 2-(3-Nitrophenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-1H-imidazol; 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-phenyl-1H-imidazol; 2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1 H-imidazol; 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 2-(4-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 2-(3-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 2-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(4-methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol und 2-(2-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol.
  9. Eine Verbindung des Anspruchs 7 ausgewählt aus Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Salzen der Gruppe bestehend aus 4-(2-(4-Fluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(2-Fluorphenyl)-4-(trifluolmethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3-Fluorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3,5-Difluor-4-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(3-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-Phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid und 4-[2-(4-Methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid.
  10. Verbindungen des Anspruchs 1 der Formel III
    Figure 01740001
    worin R3 ein Rest ist ausgewählt aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, Formyl, C2-C6-Alkanoyl, Arylcarbonyl, Cyano, C1-C6-Alkylthio-C1-C6-alkyl, C3-C10-Cycloalkylthio-C1-C6-alkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxyalkyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, C1-C6-Cyanoalkyl, C1-C6-Carboxyalkyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl, Arylthio-C1-C6-alkyl, Aryloxy-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkylthio-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkoxyalkyl und Aryl; worin die Arylreste gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Halo, C1-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkyl, Cyano, C1-C6-Haloalkyl, Hydroxyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Hydroxyalkyl und C1-C6-Haloalkoxy; worin R6 ein oder mehrere Reste ist ausgewählt aus Hydrido, Halo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, Amino, C1-C6-Haloalkoxy, Cyano, Carboxyl, Hydroxyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C1-C6-Alkylamino, Nitro und C1-C6-Alkylthio; und worin R7 ein Rest ist ausgewählt aus Methyl und Amino oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  11. Verbindungen des Anspruchs 10 worin R3 ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Formyl, Cyano, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methylthiomethyl, Methylcarbonyl, Cyanomethyl, Cyanobutyl, Azidomethyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Phenylthiomethyl, Phenyloxymethyl, 4-Chlorphenyloxymethyl, 4-Methylphenyloxymethyl, Benzyloxymethyl, 4-Methoxybenzyloxymethyl, Naphthyl und Phenyl worin die Phenylreste gegebenenfalls substituiert sind an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Methylthio, Methylsulfinyl, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Hydroxyl, Methoxy, Methylendioxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Hydroxymethyl, Hydroxylethyl und Trifluormethoxy; worin R6 ein Rest ist ausgewählt aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluotmethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Methylendioxy, Amino, Trifluormethoxy, Cyano, Carboxyl, Hydroxyl, Nitro, Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methylamino, Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Butylthio; und worin R7 Methyl, Fluormethyl oder Amino ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  12. Verbindungen der Formel IV
    Figure 01750001
    worin R3 ausgewählt ist aus C1-C6-Haloalkyl und worin R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Halo, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Alkylsulfonyl, C1-C6-Haloalkylsulfonyl und Sulfamyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  13. Verbindungen des Anspruchs 12, worin R3 ausgewählt ist aus Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl; und worin R8 und R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Hydrido, Fluor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Isobutyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, Propoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Methylendioxy, Methylsulfonyl, Fluormethylsulfonyl und Sulfamyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung, wobei diese Verbindung ausgewählt ist aus einer Familie von Verbindungen gemäß einer der Ansprüche 1–13 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1–13 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Entzündung oder einer entzündungsbedingten Störung in einem Subjekt.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die entzündungsbedingte Störung Arthritis ist.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die entzündungsbedingte Störung Schmerz ist.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die entzündungsbedingte Störung Fieber ist.
  19. Ein Verfahren zur Herstellung eines Sulfonamids der Formel I gemäß Anspruch 1
    Figure 01770001
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, worin R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei diese Methode die Stufen umfaßt: Behandlung einer Verbindung der Formel I, worin eines von R1 und R2 4-Methylsulfonylphenyl ist mit einer Base und einem substituierten Trialkylsilan in einem geeigneten Lösungsmittel unter Bildung eines Silylalkylsulfons, Behandlung dieses Silylalkylsulfons mit einem Alkylammoniumhalogenid unter Bildung eines Sulfinsäuresalzes und Bildung dieses Sulfonamids durch Behandlung des Sulfinsäuresalzes mit einem Aminierungsmittel.
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Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613789B2 (en) * 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
AU6269496A (en) * 1995-06-12 1997-01-09 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotrien e b4 receptor antagonist for the treatment of infla mmations
DE69635048T2 (de) * 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US5700816A (en) * 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
US5968974A (en) * 1995-07-19 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Method of treating colonic adenomas
US6593361B2 (en) 1995-07-19 2003-07-15 Merck & Co Inc Method of treating colonic adenomas
EP0859642A2 (de) * 1995-10-17 1998-08-26 G.D. Searle & Co. Verfahren zur detektion von zyklooxygenase-2
AU767993C (en) * 1996-01-26 2004-08-05 G.D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
DK0880504T3 (da) * 1996-01-26 2003-07-21 Searle & Co Heterocyclosubstituerede imidazoler til behandling af inflammation
AU2250097A (en) * 1996-02-13 1997-09-02 G.D. Searle & Co. Compositions comprising a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist
US5872136A (en) * 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CA2249009C (en) * 1996-04-12 2003-09-16 G.D. Searle & Co. Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors
WO1998016227A1 (en) 1996-10-15 1998-04-23 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6093737A (en) * 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
TR199902545T2 (xx) * 1997-04-18 2000-01-21 G.D. Searle & Co. Kalp damar hastal�klar�n�n �nlenmesinde siklooksijenaz-2 inhibit�rlerini kullanma y�ntemi
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
TW527355B (en) 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6127390A (en) * 1997-10-02 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
FR2769311B1 (fr) * 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6025353A (en) * 1997-11-19 2000-02-15 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents
US7041694B1 (en) 1997-12-17 2006-05-09 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
JP2001526229A (ja) 1997-12-22 2001-12-18 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． オピオイド投薬剤形の乱用を防止する方法
HU1500214D0 (hu) 1997-12-22 2002-03-28 Euro Celtique Sa Opioid agonista és antagonista hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
CA2321538A1 (en) 1998-03-27 1999-10-07 Dupont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
US6395724B1 (en) 1998-06-08 2002-05-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
US6503935B1 (en) 1998-08-07 2003-01-07 Abbott Laboratories Imidazoles and related compounds as α1A agonists
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
US6649645B1 (en) * 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
CO5261556A1 (es) * 1999-12-08 2003-03-31 Pharmacia Corp Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico
EP1246621A4 (de) * 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc Nitrosierte und nitrosylierte cyclooxygenase-2-inhibitoren, zusammensetzungen und methoden für deren verwendung
PL357158A1 (en) 2000-02-08 2004-07-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
OA12215A (en) 2000-02-08 2006-05-09 Euro Celtique Sa Tamper-resistant oral opioid agonist formulations.
US6716449B2 (en) 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
ES2159489B1 (es) * 2000-03-23 2002-04-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de imidazol con actividad antiinflamatoria.
US6627647B1 (en) 2000-03-23 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US20020128267A1 (en) * 2000-07-13 2002-09-12 Rebanta Bandyopadhyay Method of using COX-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular COX-2 mediated disorders
RU2303452C2 (ru) 2000-07-20 2007-07-27 Леурас Ас Применение ингибиторов сох-2 для предупреждения иммунодефицита
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
ES2361148T3 (es) 2001-05-11 2011-06-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Forma de dosificación de opioides de liberación controlada resistente al abuso.
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
DE60230632D1 (de) * 2001-07-18 2009-02-12 Euro Celtique Sa Pharmazeutische kombinationen von oxycodon und naloxon
IS7142A (is) 2001-08-06 2004-02-05 Euroceltique S.A. Lyfjasamsetningar, sem innihalda morfíngerandaefni, ásamt losanlegu en hömdu mótlyfi
AU2002324624A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
TWI231757B (en) * 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
PL368441A1 (en) * 2001-09-21 2005-03-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US7109216B2 (en) * 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
GT200200188A (es) * 2001-09-24 2003-06-25 Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
US6555563B1 (en) 2001-11-16 2003-04-29 Medinox, Inc. Heteroaryl substituted amidinyl and imidazolyl compounds and methods employing same for the treatment of inflammation
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
EP2425823A1 (de) 2002-04-05 2012-03-07 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zubereitung mit Oxycodon und Naloxon
US20030232813A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-18 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Novel amino substituted pyrimidinone derivatives
US7329401B2 (en) 2002-04-15 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Cyclooxygenase-2 selective agents useful as imaging probes and related methods
US7211598B2 (en) * 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1551372B8 (de) * 2002-09-20 2018-08-01 Alpharma Pharmaceuticals LLC Sequestrier-untereinheit und relevante zusammensetzungen und verfahren
DE60335957D1 (de) 2002-10-08 2011-03-17 Rinat Neuroscience Corp Verfahren zur behandlung von postoperativen schmerzen durch verabreichung eines antikörpers gegen nervenwachstumsfaktor und diesen enthaltende zusammensetzungen
WO2005000194A2 (en) 2002-10-08 2005-01-06 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating post-surgical pain by administering an anti-nerve growth factor antagonist antibody and compositions containing the same
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
US7569364B2 (en) * 2002-12-24 2009-08-04 Pfizer Inc. Anti-NGF antibodies and methods using same
US9498530B2 (en) 2002-12-24 2016-11-22 Rinat Neuroscience Corp. Methods for treating osteoarthritis pain by administering a nerve growth factor antagonist and compositions containing the same
KR101250818B1 (ko) * 2002-12-24 2013-04-15 리나트 뉴로사이언스 코프. 항-ｎｇｆ 항체 및 그것을 이용하는 방법
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004210711B2 (en) * 2003-02-12 2010-07-08 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US7655231B2 (en) 2003-02-19 2010-02-02 Pfizer Inc. Methods for treating pain by administering a nerve growth factor antagonist and an NSAID
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
PT1534305E (pt) 2003-05-07 2007-02-28 Osteologix As Tratamento de afecções cartilagineas / osseas com sais de estroncio hidrosoluveis
EP1620406A2 (de) * 2003-05-08 2006-02-01 Astellas Pharma Inc. 1,2-diarylimidazole und ihre verwendung als cox-inhibitoren
PL1663229T3 (pl) 2003-09-25 2010-09-30 Euro Celtique Sa Farmaceutyczne kombinacje hydrokodonu i naltreksonu
AU2004283056A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
US7070816B2 (en) 2003-12-05 2006-07-04 New Chapter, Inc. Methods for treating prostatic intraepithelial neoplasia with herbal compositions
US7067159B2 (en) 2003-12-05 2006-06-27 New Chapter, Inc. Methods for treating prostate cancer with herbal compositions
BRPI0506994A (pt) 2004-01-22 2007-07-03 Pfizer derivados de triazol que inibem a atividade antagonista da vasopressina
CN1922151A (zh) * 2004-02-12 2007-02-28 特兰斯泰克制药公司 取代的吡咯衍生物、组合物和使用方法
EP1568369A1 (de) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Verwendung von Meloxicam zur Behandlung von Atemwegserkrankungen bei Schweinen
US20070293539A1 (en) * 2004-03-18 2007-12-20 Lansbury Peter T Methods for the treatment of synucleinopathies
EP1732549A4 (de) * 2004-03-18 2009-11-11 Brigham & Womens Hospital Verfahren zur behandlung von synucleinopathien
WO2005089515A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089502A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
WO2005089504A2 (en) * 2004-03-18 2005-09-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
JP4685362B2 (ja) * 2004-03-30 2011-05-18 独立行政法人科学技術振興機構 有機発光性化合物
NZ549990A (en) 2004-04-07 2009-08-28 Rinat Neuroscience Copr Methods for treating bone cancer pain by administering a nerve growth factor antagonist
EP1604666A1 (de) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioide zur Behandlung der chronischen obstruktiven Lungenkrankheit
LT1765292T (lt) 2004-06-12 2018-01-10 Collegium Pharmaceutical, Inc. Nuo piktnaudžiavimo apsaugotos vaistų formos
US7622142B2 (en) 2004-09-14 2009-11-24 New Chapter Inc. Methods for treating glioblastoma with herbal compositions
TW200616969A (en) * 2004-09-17 2006-06-01 Tanabe Seiyaku Co Imidazole compound
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
RU2007119315A (ru) 2004-10-25 2008-11-27 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) Фармацевтические композиции, содержащие антагонисты каннабиноидного рецептора св1 и открыватели калиевых каналов, предназначенные для лечения сахарного диабета типа i, ожирения и связанных с ними состояний
JP2008528700A (ja) 2005-02-03 2008-07-31 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｐａｒモジュレーターとしての化合物および組成物
EP1702558A1 (de) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Verfahren und Vorrichtung zur Darmtätigkeitserfassung
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7838023B2 (en) 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
CN1990473B (zh) * 2005-12-30 2013-07-10 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 三取代1h-咪唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
NZ569329A (en) 2006-01-30 2011-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors
EP2007705A4 (de) 2006-03-29 2011-09-07 Nicox Sa Stickstoffmonoxid verstärkende prostaglandinverbindungen, zusammensetzung und anwendungsverfahren
EP2526932B1 (de) 2006-06-19 2017-06-07 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmazeutische Zusammensetzung
MX2009006575A (es) 2006-12-22 2009-07-02 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion de trastornos del tracto urinario inferior con ligandos a2d y farmacos anti-inflamatorios no esteroidales (nsaids).
CA2676413A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-31 Mallinckrodt Inc. Diagnostic and therapeutic cyclooxygenase-2 binding ligands
CN101801188A (zh) 2007-07-12 2010-08-11 特拉加拉医药品公司 治疗癌症、肿瘤和肿瘤相关性疾病的方法和组合物
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US20100266645A1 (en) * 2007-12-17 2010-10-21 Alfred Liang Pharmaceutical compositions
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US7947723B2 (en) 2008-02-01 2011-05-24 Spelman College Synthesis and anti-proliferative effect of benzimidazole derivatives
US8232402B2 (en) * 2008-03-12 2012-07-31 Link Medicine Corporation Quinolinone farnesyl transferase inhibitors for the treatment of synucleinopathies and other indications
EP2317991B1 (de) * 2008-07-07 2017-05-03 Euro-Celtique S.A. Verwendung von opioid-antagonisten zur behandlung von harnverhalt
US20100331363A1 (en) * 2008-11-13 2010-12-30 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
JP2012508768A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 リンク・メディスン・コーポレーション アザキノリノン誘導体及びその使用
US20110060005A1 (en) * 2008-11-13 2011-03-10 Link Medicine Corporation Treatment of mitochondrial disorders using a farnesyl transferase inhibitor
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
MX347106B (es) 2009-03-10 2017-04-12 Euro-Celtique S A * Coposiciones farmacéuticas de liberación inmediata que comprenden oxicodona y naloxona.
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
US9101529B2 (en) 2009-10-12 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Containers for compositions comprising meloxicam
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2011107150A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
ES2910305T3 (es) 2010-08-19 2022-05-12 Zoetis Belgium S A Anticuerpos anti-NGF y su uso
WO2012085656A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Purdue Pharma L.P. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
KR20140075807A (ko) 2010-12-23 2014-06-19 퍼듀 퍼머 엘피 탬퍼 저항성 고체 경구 투여 형태
HUE054437T2 (hu) 2011-05-20 2021-09-28 H Lundbeck As Anti-CGRP készítmények és alkalmazásuk
EP2859018B1 (de) 2012-06-06 2021-09-22 Zoetis Services LLC Anti-ngf-antikörper für hunde und verfahren dafür
MX2015010041A (es) 2013-02-05 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion.
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
CN105517551A (zh) 2013-07-23 2016-04-20 欧洲凯尔特公司 用于在患有疼痛和导致肠生态失调和/或提高肠细菌移位风险之疾病的患者中治疗疼痛的羟考酮与纳洛酮的组合
EP3292213A1 (de) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarker für den nachweis von aspirinunempfindlichkeit
JP7116685B2 (ja) 2016-04-15 2022-08-10 エイチ． ルンドベック アー／エス ヒト化抗ｐａｃａｐ抗体及びそれらの使用
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
DK3272745T3 (da) * 2016-07-21 2019-09-02 Inst Farmakologii Polskiej Akademii Nauk Imidazolylsubstituerede indolderivater, der binder 5-ht7-serotoninreceptor, og farmaceutiske sammensætninger deraf
AU2019234213A1 (en) 2018-03-12 2020-09-03 Zoetis Services Llc Anti-NGF antibodies and methods thereof
TW202102478A (zh) 2019-04-01 2021-01-16 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 新穎的鐵螯合物
EP4392447A1 (de) 2021-08-27 2024-07-03 H. Lundbeck A/S Behandlung von clusterkopfschmerzen mit anti-cgrp-antikörpern

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL294421A (de) * 1962-06-22
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3682949A (en) * 1969-07-22 1972-08-08 Lewis H Sarett 2-aryl-5(or 4-)nitroimidazoles
IT1168008B (it) * 1981-07-31 1987-05-20 Zambon Spa Imidazol-eteri ed ester, procedimenti per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
JPS592887A (ja) * 1982-06-30 1984-01-09 Ricoh Co Ltd ジアゾ系感熱記録材料
IL83467A0 (en) * 1986-08-15 1988-01-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
US4822865A (en) * 1987-11-10 1989-04-18 Hoechst Celanese Corp. Acrylic copolymers exhibiting nonlinear optical response
JP2700475B2 (ja) * 1988-07-30 1998-01-21 コニカ株式会社 非線形光学材料および非線形光学素子
US5207820A (en) * 1989-01-27 1993-05-04 Basf Aktiengesellschaft Crop protection agents based on 1-aryl- or 1-hetarylimidazose carboxylic esters
US5185351A (en) * 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
WO1991000277A1 (en) * 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles
MY106533A (en) * 1990-02-20 1995-06-30 Sumitomo Chemical Co A 4-tert.-butyl imidazole derivative and its production and use.
JP3374922B2 (ja) * 1991-05-09 2003-02-10 日産化学工業株式会社 複素環式第３級アミンの製造方法
EP0624159B1 (de) * 1992-01-13 1998-11-25 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl-substituierte imidazole
IL104311A (en) * 1992-02-05 1997-07-13 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110296A (en) * 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU7629594A (en) * 1993-07-21 1995-02-20 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease

Also Published As

Publication number Publication date
DK0772600T3 (da) 2003-01-27
EP0772600B1 (de) 2002-09-18
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JP3930560B2 (ja) 2007-06-13
ATE224374T1 (de) 2002-10-15
CA2195845A1 (en) 1996-02-08
PT772600E (pt) 2003-01-31
US5616601A (en) 1997-04-01
AU3202595A (en) 1996-02-22
WO1996003388A1 (en) 1996-02-08
DE69528273D1 (de) 2002-10-24
ES2183883T3 (es) 2003-04-01
JPH10503211A (ja) 1998-03-24

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