DE69526344T2

DE69526344T2 - Stabilgelzusammensetzung zur topischen behandlung von hautkrankheiten

Info

Publication number: DE69526344T2
Application number: DE69526344T
Authority: DE
Inventors: M Charu
Original assignee: Allergan Sales LLC
Current assignee: Allergan Sales LLC
Priority date: 1994-06-07
Filing date: 1995-06-07
Publication date: 2002-11-07
Anticipated expiration: 2015-06-08
Also published as: DK1147778T3; EP0764032A1; WO1995033489A1; EP1147778B1; DE69535184T2; IL114049A0; CA2191773A1; TW379143B; ATE215836T1; ATE336263T1; AU2821895A; EP0764032B1; IL122359A; ES2269296T3; AU693905B2; IL114049A; ES2173958T3; PT1147778E; DE69535184D1; ZA954599B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen und betrifft insbesondere stabile Gels zur topischen Behandlung sowohl der Akne als auch der Psoriasis beim Menschen.
Topische Gel-Zubereitungen zur Behandlung von Hautleiden wie beispielsweise Akne und Psoriasis sind in der WO-A-9014833 und in der EP-A-0 290 130 offenbart.
Akne ist eine relativ häufige entzündliche Erkrankung, die die Haut befällt. Der Schweregrad der Erkrankung bewegt sich von einer mehr oder weniger oberflächlichen Störung bis hin zu entzündlichen Leiden bzw. Zuständen, bei denen bakterielle Invasionen auftreten, die entzündete oder infizierte Aussackungen verursachen. Die größte Aktivität tritt dort auf, wo die Talgdrüsen am größten, am zahlreichsten und natürlich am aktivsten sind. Unbehandelt gelassen, können sich Akneverletzungen ausdehnen und entstellende dauerhafte Narben zurücklassen.
Die Ursache der Akne ist eine erhöhte Aktivität der Talgdrüsen und des Epithelgewebes, das das Infundibulum auskleidet. Die erhöhte Aktivität der Talgdrüsen erzeugt mehr Talg, der aus freien und veresterten Fettsäuren ebenso wie aus nicht verseifbaren Fett-Bestandteilen besteht, die eine erhöhte Hautfettigkeit zur Folge haben.
Bei der entzündlichen Akne ergibt sich eine anfängliche Entzündung der Haarfollikelwände aus der Gegenwart von freien Fettsäuren, die aus dem Talg stammen. In Gegenwart bakterieller lipolytischer Enzyme werden die Triglyceride des Talgs aufgespalten und setzen Fettsäuren frei. Die normale bakterielle Flora im Talgkanal erzeugt die Enzyme, die zur Aufspaltung der Triglyceride verantwortlich sind.
Aktuelle Behandlungen für die Akne schließen Cymedolytika, exfoliative Mittel, orale und topische Bakteriostatika ebenso wie systemische Antibiotika ein. Idealerweise sollten topische Zubereitungen zur Behandlung der Akne mit nur wenig oder keinem Öl in der Zubereitung hergestellt werden und sollten keinen Ölfilm auf der Haut zurücklassen, der den Zustand bzw. das Leiden verschlimmert.
Die Psoriasis ist andererseits eine chronische, erbliche, wiederkehrende papulosquamöse Dermatosis, die typischerweise die Kopfhaut und die Extensor-Oberflächen der Gliedmaßen, insbesondere der Ellenbogen, Knie und des Schienbeins einbezieht. Die unverkennbare Verletzung bzw. Läsion der Psoriasis ist ein auffälliger roter Fleck, Papel bzw. Knötchen oder Plaque, die zumindest an deren Rand von silbernen, lamellierten Schuppen bedeckt sind. Die Psoriasis ist weiterhin durch eine beschleunigte epidermale Proliferation gekennzeichnet, die zu einer exzessiven Schuppung der Haut führt, was auf die Tatsache zurückzuführen ist, dass die psoriatische Haut Wasser acht bis zehn Mal schneller als normale Haut verliert. Aus diesem Grund enthält eine topische Behandlung hierfür typischerweise Öle, die am besten zur Befeuchtung der Haut geeignet sind.
Die vorliegende Erfindung ist auf eine Zubereitung und auf ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung in Gelform gerichtet, die kein Öl enthält und deswegen die Erfordernisse der Behandlung erfüllt und ebenfalls einen im hohen Maße befeuchtenden Faktor zur psoriatischen Behandlung bereitstellt. Die Wirksamkeit eines aktiven bzw. wirksamen Mittels zur Behandlung der Akne und Psoriasis ist natürlich von der Verfügbarkeit des Mittels für die betroffenen Flächen bzw. Areale abhängig, wenn es in einer topischen Art und Weise aufgebracht wird. D. h., die Zubereitung muß nicht nur einen ausreichend aktiven Wirkstoff bzw. Mittel enthalten, um den Zustand bzw. das Leiden in geeigneter Weise zu behandeln, sondern auch die Freisetzung des aktiven Wirkstoffes aus der Zubereitung ist eine absolute Notwendigkeit.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde eine Gel-Zubereitung entwickelt, die zur Behandlung sowohl der Akne als auch der Psoriasis geeignet ist, und die Träger sowohl zum Solubilisieren des Wirkstoffes als auch zur Steuerung der Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Gel an das Hautleiden enthält.

Zusammenfassung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung, wie sie in den hierzu beigefügten Ansprüchen definiert ist, wird eine stabile Gel- Zubereitung zur topischen Behandlung von Hautleiden beim Menschen als ein wirksames Mittel bzw. Wirkstoff mit einer Aktivität zur Behandlung der Akne und Psoriasis verwendet, die in Wasser unlöslich ist. In Kombination hiermit wird eine Vielzahl von nicht wässrigen Trägern sowohl zum Solubilisieren des Wirkstoffes als auch zur Bildung eines Gels mit diesem verwendet. Die nicht wässrigen Träger ermöglichen die topische Verabreichung des Gels auf ein Hautleiden, wobei die Träger jeweils in Mengen in Kombination vorliegen, um die Löslichkeit des Wirkstoffes im Gel und die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Gel zum Hautleiden hin zu steuern.
Weitere Kombinationen der Träger stellen ein Mittel zur Maximierung der Löslichkeit des Wirkstoffes im Gel bereit.
Die Zubereitung umfaßt insbesondere drei Träger und die Wirkstoffe umfassen ein synthetisches Retinoid, nämlich Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl]nicotinat.
Es werden Träger sowohl zum Solubilisieren des Wirkstoffes als auch zur Bildung eines Gels verwendet und umfassen Polysorbat 40 (eine organische Polyhydroxy-Verbindung), Poloxamer 407 und Hexylenglykol.
Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere eine stabile Gel-Zubereitung mit einer wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel: Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6- yl]nicotinat (das hier nachstehend manchmal als AGN bezeichnet wird) zur Behandlung der Akne in einem pharmazeutischen Träger bereit, der Wasser, Dinatriumedetat, Ascorbinsäure, Carbomer 934P, Poloxamer 407, Polyethylenglykol, Polysorbat 40, Hexylenglykol, butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, Benzylalkohol und Tromethamin umfaßt.
Ein Verfahren (wie in Anspruch 6, hierzu beigefügt definiert) gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung einer Zubereitung zur topischen Behandlung sowohl der Akne als auch der Psoriasis schließt die Schritte ein, gereinigtes Wasser, Dinatriumedetat, Ascorbinsäure und Carbomer 934P (eine Polyacrylsäure) zu vermischen, bis das Carbomer zur Bildung eines Teiles I dispergiert ist, das gereinigte Wasser, Poloxamer 407 zur Bildung eines Teiles II zu vermischen und Teil II Teil I unter Homogenisieren derselben zuzusetzen.
Das Verfahren schließt weiterhin ein Mischen von Polyethylenglykol, Polysorbat 40, Hexylenglykol, butyliertem Hydroxytoluol und butyliertem Hydroxyanisol und ein Erhitzen derselben, um diese aufzulösen, ein. Danach wird das erhitzte Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Benzylalkohol und Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl]nicotinat werden hierzu zugesetzt, um einen Teil III zu bilden.
Gereinigtes Wasser wird mit Tromethamin vermischt um Teil IV zu bilden und Teil III wird den Teilen I und II unter Rühren vor Teil IV, unter Mischen, bis sie homogen sind, zugesetzt.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung sind besser durch die nachfolgende Beschreibung verständlich, wenn sie mit den begleitenden Zeichnungen betrachtet werden, die wie folgt bezeichnet sind:
Fig. 1: Ein Plot der Restfehler bzw. Residuen gegen die angepaßten Werte für die Solubilitäts-Daten;
Fig. 2: Normalplot der Residuen für die Löslichkeits- bzw. Solubilitäts-Daten;
Fig. 3: Wirkung der Transformation der Reaktion bzw. response (Solubilitäts-Daten);
Fig. 4: Reaktions-Oberflächen-Anpassung bzw. responsesurface-Anpassung der Löslichkeitsdaten (mit Hexylenglykol);
Fig. 5: Effekt der Quadratwurzel der Zeit auf die prozentuale Arzneistoff-Freisetzung aus den Gelen 1-6;
Fig. 6: Effekt der Quadratwurzel der Zeit auf die prozentuale Arzneistoff-Freisetzung aus den Gelen 7-10;
Fig. 7: Effekt der Quadratwurzel der Zeit auf die prozentuale Arzneistoff-Freisetzung aus den Gelen 11-14;
Fig. 8: Effekt der Quadratwurzel der Zeit auf die prozentuale Arzneistoff-Freisetzung aus den Gelen 15-18;
Fig. 9: Plots der Residuen gegen die angepaßten Werte für die Freisetzungsdaten;
Fig. 10: Normalplot der Residuen für die Freisetzungsdaten;
Fig. 11: Wirkung der Transformation der Response (Freisetzungsdaten);
Fig. 12: Response-surface-Einstellung der Freisetzungsdaten (mit Hexylenglykol);
Fig. 13: Korrelation zwischen der Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffes aus den Gelen und der Quadratwurzel der Arzneistoff-Löslichkeit;
Fig. 14: Freisetzungsprofile, die die Arzneistoff- Freisetzungen aus dem Prototyp-Gel (H) mit der Arzneistoff- Freisetzung aus einer gesättigten Lösung vergleichen; und
Fig. 15: Freisetzungsprofile, die die Wirkung der Erhöhung der Konzentration des Arzneistoffs im Gel-Träger auf die Freisetzungsgeschwindigkeit zeigen, 0,025%, 0,05% und 0,01%.

Ausführliche Beschreibung

Die nachfolgenden Faktoren müssen bei der Zubereitung einer geeigneten pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung der Akne und Psoriasis berücksichtigt werden:
Probleme der Zubereitung und der Patienten-Compliance
- nicht reizend und nicht färbend
- geruchsfrei
- nicht ölig und nicht austrocknend
- mit Wasser abwaschbar
- leichte Aufbringung und Lagerung
- Inhaltsstoff-Markierung
Probleme der Zubereitung
- Entwicklung nur einer Formel sowohl für Akne als auch Psoriasis
- Lokale Arzneistoffabgabe und geringe systemische Wirkung
- Erleichterung des Scale-ups bzw. der Maßstabvergrößerung
- Stabilität für minimal zwei Jahre
- Verwendung sicherer und verträglicher Trägerstoffe
- Paraben-freie Zubereitung
- Propylenglykol-freie Zubereitung
- Arzneistoff mit nur geringer Affinität für die Grundlage
- Alkoholfreie Zubereitung
- Ölfreie Zubereitung
- Formel, die einen minimalen Placebo-Effekt zeigt
- eine gewisse Menge des Arzneistoffs in Lösung zur sofortigen Freisetzung
- Irritationsspiegel vergleichbar mit anderen vermarkteten Retinoiden.
Es hat sich herausgestellt, dass die Verbindung Ethyl-6-[2- (4,4-dimethylthiochroman-6-yl]nicotinat bei der Behandlung der Akne und der Psoriasis wirksam ist. Jedoch ist die Löslichkeit von AGN 190168 in Wasser extrem gering. Die Löslichkeit von Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6- yl]nicotinat in verschiedenen Lösungen bei 35º ± 0,5ºC ist in Tabelle I dargestellt.

Tabelle I

Löslichkeit von AGN in verschiedenen wässrigen Lösungen bei 35º ± 0,5ºC

wässrige Gemische durchschnittliche Löslichkeit (V/V) (mg/ml)

100% Wasser nicht nachgewiesen
20% Ethanol/Wasser nicht nachgewiesen
40% Ethanol/Wasser 0,1472 ± 0,0209
60% Ethanol/Wasser 2 : 2235 ± 0,000780%
40% Ethanol/Wasser 0,1472 ± 0,0209
80% Ethanol/Wasser 8,2248 ± 0,2206
20% PEG 400/Wasser nicht nachgewiesen
40% PEG 400/Wasser 0,0044 ± 0,0005
60% PEG 400/Wasser 0,0896 ± 0,0011
80% PEG 400/Wasser 2,1628 ± 0,0899
1% Oleth-20/Wasser 0,0733 ± 0,0030
2% Oleth-20/Wasser 0,1492 ± 0,0006
4% Oleth-20/Wasser 0,3112 ± 0,007
96% Oleth-20/Wasser 0,4352 ± 0,0011
0,07% Polysorbat 40 0,0037 ± 0,0006
0,15% Polysorbat 40 0,0092 ± 0,0014
0,30% Polysorbat 40 0,0183 ± 0,0018
0,50% Polysorbat 40 0,0332 ± 0,0003
Wie hierin vorstehend erwähnt, ist eine Dosierungsform als Lösung, die AGN enthält, im Hinblick auf den Wassergehalt, die Schwierigkeit, die Lösung handzuhaben und im Hinblick auf die Aufbringung auf die Haut erwünscht. Eine Salbenzubereitung ist realisierbar, jedoch ist das darin verwendete Öl ebenfalls nicht zur Aknebehandlung wie hierin vorstehend erwähnt, geeignet.
Die Zubereitung gemäß der vorliegenden Erfindung schließt eine Anzahl von Inhaltsstoffen ein, wie sie in Tabelle II dargelegt sind.

Tabelle II

Bei der Zubereitung eines AGN-Gels verwendete Inhaltsstoffe

Inhaltsstoff Funktion

AGN Arzneistoff
gereinigtes Wasser Träger
Dinatriumedetat Stabilisator
Ascorbinsäure Stabilisator
Carbomer 934P Verdickungsmittel
Poloxamer 407 oberflächenaktiver Stoff
PEG 400 Co-Lösungsmittel
Polysorbat 40 oberflächenaktiver Stoff
Hexylenglykol Co-Lösungsmittel
butyliertes Hydroxytoluol Stabilisator
butyliertes Hydroxyanisol Stabilisator
Benzylalkohol Konservierungsmittel
Triethanolamin/Tromethamin Neutralisierungsmittel

Grundprinzip zur Auswahl der Trägerstoffe

Das Grundprinzip zur Auswahl der Trägerstoffe, die im topischen AGN-Gel verwendet werden, ist nachstehend dargelegt.
PEG 400: Polyethylenglykol 400 wird in einer topischen AGN- Gel-Zubereitung als Lösungsmittel zur Solubilisierung bzw. bzw. löslich Machung bzw. Lösung des aktiven Wirkstoffes, AGN, verwendet. Die Löslichkeit von AGN in PEG 400 ist 2,2 mg/ml. Bei Umgebungsbedingungen ist PEG 400 eine Flüssigkeit, die vollständig mit Wasser mischbar ist und die topischen Zubereitungen können einfach vermischt werden. PEG 400 ist chemisch stabil und unterstützt ein mikrobielles Wachstum nicht. PEG 400 ist hygroskopisch und topische Zubereitungen, die mit PEG 400 hergestellt sind, trocknen die Haut nach der Aufbringung nicht leicht aus. Die nachfolgenden vermarkteten Rx-Produkte in den USA enthalten PEG 400 als Trägerstoff: Retin A Liquid®, Lotrimin® solution®, Cleocin T® Gel, Halotex® 1% Creme, Halog® 0,1% Salbe und Mycelex® Lösung. PEG 400 ist ein Bestandteil der "Polyethylenglykolsalbe NEU".
Carbomer 943P wird als ein Viskositätsbildner in topischen AGN-Gel-Zubereitungen verwendet. Carbomer 934P weist die Fähigkeit auf, nach Neutralisierung hohe Viskositäten in niedriger Konzentration zu erzeugen und dies mit einer viel größeren Konsistenz zwischen den Chargen als die natürlichen Gummen und unterstützt kein mikrobielles Wachstum. Carbomer 934P-Gele zeigen gute plastische Fließeigenschaften, weisen einen signifikanten Ertragswert auf (üblicherweise als Anfangswiderstand gegen einen Fluß bzw. eine Strömung unter aufgebrachten Belastungen). Ein topisches AGN-Gel, das mit Carbomer 934P hergestellt ist, zeigt eine akzeptable Dicke und verteilt sich gleichmäßig bei Aufbringung auf die Haut.
Dinatriumedetat wird in topischen AGN-Gelen als Komplexbildner zur Stabilisierung der Gesamtzubereitung verwendet. Spurenmengen an Eisen und anderer Übergangsmetalle bauen bekanntlich Carbopol-Harze (die als Verdickungsmittel verwendet werden) und PEG 400 (verwendet als Lösungsmittel) in AGN-Gels ab. Dinatriumedetat wird zur Maskierung von Spuren von Metallionen verwendet, die eine Oxidation von AGN und Ascorbinsäure, die in der Zubereitung verwendet werden, katalysieren würden. Wässrige Zubereitungen von Polysorbat 40 machen ebenfalls bekanntlicherweise eine Autoxidation durch.
Polysorbat 40 wird als oberflächenaktiver Stoff dazu verwendet, das AGN zu solubilisieren. Polysorbat 40 ist bei Umgebungsbedingungen flüssig und ist mit PEG 400- Wassergemischen mischbar und trübt die Lösung nicht. Polysorbat 40 weist einen HLB-Wert von 15,6 auf und dieser oberflächenaktive Stoff mit hohem HLB-Wert wird ausgewählt, um AGN in PEG 400 zu solubilisieren.
Poloxamer 407 wird als ein oberflächenaktiver Stoff in der Wasserphase der AGN-Gel-Zubereitung verwendet. Poloxamer 407 ist wasserlöslich und weist einen HLB-Wert von 20 auf.
Hexylenglykol ist mit Wasser-PEG 400-Mischungen mischbar und wird als Co-Lösungsmittel bzw. Cosolvens zum Solubilisieren von AGN zusammen mit PEG 400 verwendet.
Tromethamin wird dazu verwendet, Carbomer 934P zu neutralisieren und wird als Mittel zur pH-Einstellung verwendet, während das topische AGN-Gel hergestellt wird.
Ascorbinsäure wird als Antioxidans verwendet und wird der Wasserphase zugesetzt, während das topische AGN-Gel hergestellt wird. Eine Laborzubereitung von AGN, das ohne Ascorbinsäure hergestellt wurde, zeigt eine schlechte Stabilität.
Benzylalkohol wird zusammen mit PEG 400 und Polysorbat 40 verwendet, um das aktive bzw. wirksame AGN zu solubilisieren. Benzylalkohol wird ebenfalls als Konservierungsmittel verwendet.
Butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol werden in der topischen AGN-Gel-Zubereitung als Antioxidantien verwendet und schützen das Gesamtprodukt vor restlichen Peroxiden, die in den Trägerstoffen zu finden sind. Diese Antioxidantien sind nicht wasserlöslich und werden der PEG 400-Phase während der Herstellung zugesetzt. Alkoholische Lösungen, die AGN enthalten, werden durch BHT (Vor- Zubereitungsreport) stabilisiert.
Stickstoff, als Inertgas, wird während der Herstellung eines topischen AGN-Gels dazu verwendet, jede potentielle Autoxidation des aktiven Inhaltsstoffs und anderer Träger zu reduzieren.
Gereinigtes Wasser wird als Träger in der topischen Gel- Zubereitung verwendet. Eine typische Konzentration jedes Inhaltsstoffs im Gel ist in Tabelle III dargestellt. Tabelle III
Die Inhaltsstoffe werden miteinander kombiniert, um die nachfolgenden vier Teile herzustellen:

Teil I:

Inhaltsstoff Funktion
Gereinigtes Wasser Trägerstoff
Dinatriumedetat Stabilisator
Ascorbinsäure Stabilisator
Carbomer 934P Verdickungsmittel

Teil II:

gereinigtes Wasser Trägerstoff
Poloxamer 407 Oberflächenaktiver Stoff

Teil III:

PEG 400 Co-Lösungsmittel
Polysorbat 40 Oberflächenaktiver Stoff
Hexylenglykol Co-Lösungsmittel
Butyliertes Stabilisator
Hydroxytoluol
Butyliertes Stabilisator
Hydroxyanisol
Benzylalkohol Konservierungsmittel
AGN Arzneistoff

Teil IV:

gereinigtes Wasser Trägerstoff
Tromethamin Neutralisierungsmittel

Verfahren zur Herstellung des Gels

Das Verfahren zur Herstellung des Gels ist wie folgt:
1. Die Inhaltsstoffe in Teil I werden unter Homogenisierung mit geringer Geschwindigkeit vermischt, bis das Carbomer dispergiert ist.
2. Die Inhaltsstoffe in Teil II werden vermischt.
3. Teil II wird Teil I zugesetzt und das Gemisch wird homogenisiert.
4. Die ersten vier Inhaltsstoffe in Teil III werden vereinigt und auf 65ºC erhitzt, bis alle Verbindungen gelöst sind.
5. Man läßt das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Darauf werden Benzylalkohol und der Arzneistoff langsam unter Mischen vereinigt (im gelben Raum).
6. Teil III wird Teil I/II unter Rühren unter Verwendung eines Homogenisiergerätes mit niedriger Geschwindigkeit zugesetzt.
7. Die Inhaltsstoffe in Teil IV werden vereinigt und dem obigen Gemisch zugesetzt und gemischt, bis sie homogen sind.
Es hat sich herausgestellt, dass drei Träger die Arzneistoffsolubilität bzw. Löslichkeit und Freisetzung beeinflußten; nämlich Polysorbat 40, Poloxamer 407 und Hexylenglykol. Unter Verwendung eines experimentellen Entwurfs wurden Variationen des Gels zubereitet, die Polysorbat 40 und Poloxamer 407 jeweils in drei Konzentrationen und Hexylenglykol in zwei Konzentrationen enthielten. Auf Grundlage dieses 2 · 3² Einflußgrößen-Designs wurden achtzehn Variationen des Gels zubereitet und der Effekt der Konzentration des oberflächenaktiven Stoffs und des Co-Lösungsmittels auf die Arzneistoff-Löslichkeit und die in vitro Freisetzung wurden evaluiert.

Materialien

Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl]nicotinat (erhältlich von SK&F, Cambridge), Ascorbinsäure, USP (Hoffman-La Roche), Benzylalkohol, NF (Akzo), butyliertes Hydroxyanisol, NF (Penta), butyliertes Hydroxytoluol, NF (Penta), Carbomer 934P, NF (Carbopol 947P, B. F. Goodrich), Dinatriumedetat, USP (Akzo), Ethylalkohol (Quantum Chemical Corp.), Hexylenglykol, NF (Union Carbide), Poloxamer 407, NF (BASF), Polyethylenglykol 400, NF (Union Carbide), Polysorbat 40, NF (ICI), gereinigtes Wasser, USP, Silastic® Beschichtung medizinischer Güte (Dow Corning Wright), Tromethamin, USP, (American Biorganic).

Ausrüstung

Brookfield-Zähler-Drehmischer (Brookfield Engineering laboratories Inc.), Nova II Hot plate/stirrer (Baxter).

Diffusionsgerät

Cassette® Pumpenantriebseinheit (Manostat), Posi BlocTM Diffusion Cell Heater (Crown glass company, Inc.), Retriever IV Fraction Collector (ISCO, Inc.), Teflon® Durchflußdiffusionszellen (Crown Glass Company, Inc.).

Chromatograliegeräte

Programmierbares Lösungmittelmodul 116 (Beckmann), Detektor 166 (Beckmann), Beckmann Ultrasphere XL HPLC-Säule, 4,6 mm · 7,0 cm (Beckmann), Auto-Injector WISPTM Modell 712 (Waters).

uVAX® Software

Access Chrom® Data Collection System (Perkin-Elmer Nelson), RS/Discover® (BBN Software).

Verfahren

Herstellung der experimentellen Gele

Die im Prototyp-Gel (Formel 8606X) verwendeten Inhaltsstoffe sind in Tabelle III dargestellt. Auf Grundlage des experimentellen Designs wurden Variationen des Prototyp-Gels hergestellt, die unterschiedliche Konzentrationen dreier Inhaltsstoffe aufwiesen, die im Gel vorlagen; Polysorbat 40 (PS), Poloxamer 407 (PX) und Hexylenglykol (HG). Ziel war es, die Wirkung dieser Faktoren auf die Freisetzungsgeschwindigkeit und Löslichkeit von AGN im Träger der Gele zu untersuchen. Das Verfahren zur Herstellung der Gele ist im Zubereitungs-Bericht beschrieben.

Experimentelles Design

Ein experimentelles Design wurde dazu verwendet, die Anzahl der Zubereitungen, die zur Bereitstellung der erwünschten Information notwendig sind, auf dem effizientesten Weg zu bestimmen. Die untersuchten Variablen waren die Konzentrationen von Hexylenglykol, Poloxamer 407 und Polysorbat 40. Hexylenglykol wurde in zwei Konzentrationen bzw. Ebenen untersucht und jeder der oberflächenaktiven Stoffe wurde in drei Konzentrationen untersucht. Deswegen wurde ein 2 · 3² Einflußgrößendesign erzeugt, das die Zubereitung von 18 Zubereitungen erforderlich machte. Tabelle IV zeigt die tatsächlichen Konzentrationen, die für jeden dieser Inhaltsstoffe verwendet wurden. Für alle Inhaltsstoffe zeigt die Konzentration 0 an, dass der Inhaltsstoff nicht vorhanden ist. Tabelle IV
Das experimentelle Design ist in Tabelle V dargestellt. Dieses Design macht die Herstellung von 18 Gels erforderlich, die alle möglichen Kombinationen der oberflächenaktiven Stoffe und Co-Lösungsmittel in den erwünschten Konzentrationen enthielten. Weil das Prototyp-Gel (Gel B) eines dieser Gele repräsentiert, war es notwendig, 17 weitere Gele zuzubereiten. Tabelle V

Löslichkeit von AGN in den Gels

Um die Sättigungslöslichkeit des Arzneistoffes im Träger jeder der 18 Gelzubereitungen zu bestimmen, wurden Lösungsmittel-Systeme, die die selben Inhaltsstoffe wie die Gels enthielten, hergestellt. Die Sättigungslöslichkeit wurde einmal in Lösungen des Trägers ohne Carbomer und Base bzw. Grundlage und ein anderes Mal durch Ersetzen von Carbomer durch Propionsäure bestimmt, um die Filtration der Lösung zu erleichtern, während die Ionenstärke der Lösung so nahe zu der des Gels gehalten wurde wie möglich. Die Lösungen wurden durch eine 0,45 um Filter filtriert, um alle Kristalle zu entfernen, die sich gebildet haben könnten. Die sich ergebenden Lösungen wurden dann verdünnt und deren Arzneistoffgehalt unter Verwendung einer Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie (High Performance Liquid Chromatography = HPLC), wie in Verfahren HL036 beschrieben, untersucht.

Freisetzung von AGN aus den Gels

Die Freisetzung von AGN durch jedes der 0,1 Gele wurde unter Verwendung eines früher entwickelten Freisetzungs-Verfahrens untersucht. Die gesammelten Fraktionen wurden dann direkt unter Verwendung von HPLC-Verfahren HL036 untersucht.

Steigungen der Freisetzungsprofile

Die aus dem Assay der gesammelten Fraktionen für jedes Gel erzeugten Daten wurden dazu verwendet, das Freisetzungsprofil des Arzneistoffes als die prozentuale Arzneistofffreisetzung gegen die Quadratwurzel der Zeit zu plotten. Für jedes Freisetzungsprofil wurde die Steigung des linearen Bereiches, der zumindest 6 Punkte enthielt, unter Verwendung einer linearen Regression berechnet. Die Standardabweichung und der Korrelationskoeffizient jeder Steigung wurde ebenfalls berechnet.

Untersuchung der Löslichkeits- und Freisetzungsdaten

Die Sättigungslöslichkeits-Werte und Steigungen der aus dem Plot der prozentualen Arzneistofffreisetzung gegen die Quadratwurzel der Zeit für jedes Gel gewonnenen Linie wurden statistisch untersucht. Die Differenz zwischen den Steigungen und den Löslichkeiten von Gel zu Gel wurden unter Verwendung eines zweiseitigen t-Tests untersucht, um die Gels herauszufinden, die signifikant unterschiedliche Werte zur Folge haben. RS/Discover® wurde dazu verwendet, die Gleichungen zu berechnen, die am besten zu den Daten passen und um die Reaktions-Flächen (response surfaces) zu konstruieren.

Maximierung der Löslichkeit und Freisetzung

Die sich ergebende Steigung und die Löslichkeits-Daten wurden ebenfalls unter Verwendung von RS/Discover® untersucht, um diese Reaktionen zu maximieren. Anfangs wurde die Steigung maximiert, um das Gel herauszufinden, das die maximale Arzneistoff-Freisetzung zeigte, darauf wurde die Löslichkeit maximiert, um das Gel herauszufinden, das die höchste Arzneistoff-Löslichkeit aufwies. Zuletzt wurden sowohl Löslichkeit als auch Steigung simultan maximiert, um das Gel herauszufinden, das optimale Arzneistoff-Freisetzung und Löslichkeit bereitstellte.

Wirkung der Arzneistoff-Teilchenlöslichkeit auf die Arzneistofffreisetzung

Aus den Löslichkeits-Daten ist offensichtlich, dass ungefähr 90% des Arzneistoffes im Wasser-basierten Gel in Form von festen Teilchen vorliegt. Um zu bestimmen, ob die Auflösungsgeschwindigkeit der Teilchen die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung limitiert wurden die aus der in vitro Freisetzungsstudie gewonnenen Daten untersucht.

Wirkung der Membran auf die Arzneistofffreisetzung

Um die Möglichkeit zu untersuchen, dass die Silikonmembran geschwindigkeitslimitierend ist, wurde die Steigung des Freisetzungsprofils für die Arzneistoffdiffusion durch das Gel mit der Steigung des Freisetzungsprofils verglichen, das aus einer gesättigten Lösung des Arzneistoffs gewonnen wurde.

Wirkung der Arzneistoffkonzentration auf die Freisetzungsgeschwindigkeit

Eine Freisetzungsstudie, die die Wirkung der Arzneistoffkonzentration auf die in vitro-Freisetzung von AGN aus drei Gelzubereitungen zeigt, wurde durchgeführt. Die drei Gels waren Formel 8606X (0,1%), 8607X (0,05%) und 8649X (0,025%) und Plots der Mengen der Arzneistoff-Freisetzung gegen die Quadratwurzel der Zeit wurden verglichen.

Ergebnisse und Diskussion

Löslichkeit von AGN in den Gels

Die Löslichkeit des Arzneistoffes wurde im Träger des Prototyp-Gels (Gel B) und in allen anderen zubereiteten Gels bestimmt, um die Wirkung des Zusatzes der oberflächenaktiven Stoffe und der Co-Lösungsmittel auf die Arzneistoff- Solubilisierung im Gel zu untersuchen. Die Löslichkeitswerte, die unter Verwendung der beiden Verfahren gewonnen wurden (ohne Carbomer und Base gegen Propionsäure und Base) waren nicht signifikant unterschiedlich. Die Arzneistofflöslichkeitswerte, die unter Verwendung von Propionsäure anstatt von Carbomer gewonnen wurden, sind in Tabelle VI dargestellt.

Statistische Untersuchung der Löslichkeitsdaten

Es war interessant zu bestimmen, ob die Menge an oberflächenaktivem Stoff im Referenzgel B (PS = 0,2, PX = 0,2, HG = 2) eine signifikante Erhöhung der Arzneistoff-Solubilität zur Folge hatten. Deswegen wurde ein Student-t-Test durchgeführt, um die Löslichkeit von Arzneistoff im Gel B mit der Löslichkeit in den beiden Gels ohne oberflächenaktive Stoffe zu vergleichen. Diese beiden Gels waren Gel 3 (PS = 0, PX = 0, HG = 2), und Gel 10 (PS = 0, PX = 0, HG = 0). Der einzige Unterschied zwischen den Gels 3 und 10 waren die Konzentration an Hexylenglykol. Der t-Test (Tabelle VII) zeigte, dass der Zusatz an oberflächenaktivem Stoff eine signifikante Zunahme der Arzneistoff-Löslichkeit zur Folge hatte. Acht Gels wiesen Löslichkeitswerte auf, die nicht vom Referenzgel signifikant verschieden waren. Diese Gele waren Nummer 5, 6, 11, 12, 13, 16, 17 und 18, die die höchste Konzentration an oberflächenaktiven Stoffen enthielten (Tabelle V). Tabelle VI Tabelle VII
Die Löslichkeitsdaten wurden unter Verwendung der RS/Discover® Software und der Reaktionsflächen- bzw. Antwortflächen-Methodologie (RSM = Response Surface Methodology) untersucht. Ziel war es, die Kombination an Polysorbat 40, Poloxamer 407 und Hexylenglykol- Konzentrationen herauszufinden, die zu einer maximalen Arzneistoff-Löslichkeit führten (innerhalb des Bereichs untersuchter Faktoren). Wenn einmal die Daten für die Faktoren und die Antworten in das Arbeitsblatt eingegeben wurden, wurde ein Modell an die Daten angepaßt. Tabelle VIII zeigt die Koeffizienten der kleinsten Quadrate (Least Square Coefficients). Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass zwei der Interaktionsterme, die Hexylenglykol beinhalten, nicht signifikant sind. Deswegen wurden die beiden Terme eliminiert. Die Koeffizienten der kleinsten Quadrate für das verfeinerte Modell sind in Tabelle IX dargestellt. Tabelle VIII Tabelle IX
Das Modell wurde einfacher. Die Gleichung, die zu den Daten paßt lautet:
Löslichkeit = 76,91 + 17,14 PS + 13,90 PX + 7,44 HG - 20,48 PS·PX
Die Residuenwerte sind der Unterschied zwischen den beobachteten Werten und den angepaßten Werten der Reaktion, die mit dem Modell assoziiert sind. RS/Discover® untersucht die Residuen automatisch, so dass sie eine konstante Varianz von eins aufweisen. Um zu überprüfen, ob irgendeine Beziehung zwischen der Größenordnung der Residuen und der angepaßten Werte der Reaktion besteht, wurde ein Plot der absoluten Wert der untersuchten Residuen gegen die angepaßten Werte aufgestellt (Fig. 1). Irgendeine Art einer Beziehung kann den Bedarf anzeigen, die Reaktion zu transformieren. Der Plot legt nahe, dass kein eindeutiger Trend in den Residuen vorliegt und das Modell mußte nicht verfeinert werden.
Ein Normalverteilungs-Plot der Residuen, die in Fig. 2 dargestellt sind, zeigt, dass Punkte auf dem Plot sehr nahe an der Linie liegen, was anzeigt, dass die Residuen des Modells normalverteilt sind.
Um zu bestimmen, ob das Modell durch Transformieren der Reaktion bzw. Response bzw. Antwort verbessert werden kann, wurde die Anpassung des Modells überprüft. PS/Discover® erzeugt einen Graphen, der auf mögliche Tranformationen hinweist und auf deren Wirkungen auf den Algorithmus der Summe der Quadrate der Residuen (Fig. 3). Die Transformation, die den kleinsten Wert für diese Zahl zur Folge hat, erzeugt die beste Anpassung. Transformationen unter der gestrichelten Linie liegen innerhalb des 95% Konfidenzintervalls für die beste Transformation. Weil die nicht transformierte Antwort unterhalb der Linie liegt, wurde die Antwort nicht transformiert.
Eine dreidimensionale Response Surface bzw. Antwortfläche ist in Fig. 4 dargestellt. Um die Faktor-Konzentrationen zu bestimmen, die eine maximale Arzneistoff-Löslichkeit zur Folge haben, wurde eine Optimierung durchgeführt. Wie in Tabelle 10 ersichtlich ist, kann eine maximale Löslichkeit von 103,17 ug/ml mit Polysorbat 40 bei Konzentration 0,4, Poloxamer 407 bei Konzentration 0,0 und Hexylenglykol bei Konzentration 2 erreicht werden, wenn ein Gel hergestellt wird, dass zwischen 0 bis 0,4 Polysorbat 40, Poloxamer 407 und Hexylenglykol enthält. Tabelle X

In vitro-Freisetzung der Gels

Die Arzneistoff-Freisetzung wurde aus allen siebzehn zubereiteten Gels wie vorher beschrieben untersucht. Die Freisetzungsprofile für jedes Gel waren ein Durchschnitt von sechs Durchläufen und wurden als %uale Arzneistofffreisetzung gegen die Quadratwurzel der Zeit geplottet. Die Freisetzungsprofile für diese Gels sind in den Fig. 5-8 dargestellt.

Freisetzungsstudien der hergestellten Gels

Aus den Plots von %ualen Arzneistofffreisetzung gegen die Quadratwurzel der Zeit ist ersichtlich, dass die durchschnittliche Menge an Arzneistoff, die aus 200 mg jeder der Zubereitungen freigesetzt wurde, ungefähr 70% über eine 44 stündige Zeitspanne hinweg betrug. Die höchste Freisetzungsgeschwindigkeit wurde für das Prototyp-Gel beobachtet, das 0,2% Polysorbat 40, 0,2% Poloxamer 407 und 2% Hexylenglykol enthielt. Die niedrigste Freisetzungsgeschwindigkeit wurde bei Gel 3 (PS = 0, PX = 0, HG = 2) beobachtet. Die durchschnittliche Variabilität, die innerhalb jedes Durchlaufs beobachtet wurde, war ungefähr 5,56%.

Steigungen der Freisetzungsprofile

Um die Freisetzungsgeschwindigkeiten des Arzneistoffs aus jeder Zubereitung zu vergleichen, wurde die Steigung des linearen Anteils des Plottes der %ualen Arzneistofffreisetzung gegen die Quadratwurzel der Zeit für jedes der 18 Gels berechnet. Der Wert der berechneten Steigungen ist in Tabelle XI dargestellt. Die Steigung für jeden Plot wurde als ein Durchschnitt von sechs Durchläufen erzielt und basiert auf einem Korrelationskoeffizienten (R²) > 0,94800. Tabelle XI

Statistische Analyse der Steigungs-Daten

Wie bei der Arzneistoff-Löslichkeit war von Interesse zu bestimmen, ob die Menge an oberflächenaktivem Stoff im Referenzgel B (PS = 0,2, PX = 0,2, HG = 2) eine signifikante Zunahme der Arzneistoff-Freisetzung zur Folge hatte. Deswegen wurde der Student-t-Test durchgeführt, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs im Gel 8 mit der Freisetzungsgeschwindigkeit aus den beiden Gels ohne oberflächenaktivem Stoff zu vergleichen; Gel 3 (PS = 0, PX = 0, HG = 2) und Gel 10 (PS = 0, PX = 0, HG = O). Der t-Test (Tabelle XII) zeigte, dass der Zusatz des oberflächenaktiven Stoffes eine signifikante Zunahme der Freisetzung des Arzneistoffs aus Gel B zur Folge hatte. Zusätzlich enthüllte der t-Test, dass die Freisetzung des Arzneistoffs aus dem Referenzgel signifikant höher als bei den meisten Gels außer Gel 6 (0,4, 0, 2), Gel 7 (0,2, 0,2, 0) und Gel 17 (0,4, 0,4, 2) war. Tabelle XII
Als nächstes wurden die von allen Gels gewonnenen Freisetzungs-Daten unter Verwendung der RS/Discover® Software und der Response Surface Methodologie (RSM) untersucht. Ziel war es, die Kombination an Polysorbat 40, Poloxamer 407 und Hexylenglykol-Konzentrationen herauszufinden, die zu einer maximalen Arzneistoff-Freisetzung innerhalb des Bereichs der untersuchten Faktoren führten.
Ein Modell, das Interaktionsterme enthielt, wurde an die Freisetzungsdaten angepaßt. Die Gleichung ist nachstehend dargestellt. Tabelle XIII zeigt die Koeffizienten der kleinsten Quadrate.
Steigung = 10,94 + 0,88 PS + 0,38 PX + 0,30 HG - 0,42
PS·PX + 0,48 PS·HG + 0,04 PX·HG Tabelle XIII
Aus der Tabelle ist zu beobachten, dass die Interaktionskoeffizienten nicht signifikant waren. Es wurde deswegen entschieden, die Arzneistoff-Freisetzungsdaten in zwei Kategorien zu unterteilen, auf Grundlage der Menge an Hexylenglykol, die in den Gels vorlag (HG = 0 vs. HG = 2). Jede Gruppe wurde getrennt untersucht.
Zuerst wurden die Freisetzungsdaten aus den neun Gels untersucht, die kein Hexylenglykol enthielten. Ein quadratisches Modell wurde dazu verwendet, die Freisetzungsdaten anzupassen. Tabelle XIV zeigt die Koeffizienten der kleinsten Quadrate. Die Gleichung ist nachstehend dargestellt:
Steigung = 11,29 + 0,40 PS + 0,34 PX + 0,19 PS·PX - 0,31 PS² - 0,66 PX² Tabelle XIV
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, sind die Interaktionsterme nicht signifikant. Eine Eliminierung dieser Terme führt zu einem linearen Modell, das die Daten nicht besonders gut anpaßt. Dies zeigt an, dass keine ausreichenden Daten innerhalb des untersuchten Bereiches vorliegen, um ein geeignetes Modell anzupassen. Die Gleichung, die die Daten anpaßt, lautet:
Steigung = 11,29 + 0,40 PS + 0,34 PX
Die aus den Gels, die Hexylenglykol zu 2% enthielten, gewonnenen Freisetzungs-Daten wurden ebenfalls unter Verwendung eines quadratischen Modells angepaßt. Die Koeffizienten der kleinsten Quadrate sind in Tabelle XV dargestellt.
Es wurde beobachtet, dass alle Interaktionsterme signifikant sind. Die Gleichung, die am besten zu den Daten paßt lautet:
Steigung = 13,20 + 1,16 PS + 0,28 PX - 0,88 PS·PX - 1,02 PS² Tabelle XV
Um zu bestimmen, ob irgendein Verhältnis zwischen der Größenordnung der Residuen und der angepaßten Werte der Antwort besteht, wurde ein Plot der absoluten Werte der studentisierten Residuen gegen die angepaßten Werte konstruiert (Fig. 9). Der Plot legt nahe, dass kein klarer Trend in den Residuen vorliegt und das Modell muß nicht verfeinert werden.
Ein Normalverteilungs-Plot der Residuen, dargestellt in Fig. 10, zeigt an, dass die Punkte auf dem Plot sehr nahe der Linie liegen, was anzeigt, dass die Residuen des Modells normalverteilt sind.
Um zu bestimmen, ob das Modell durch Transformieren der Antwort verbessert werden kann, wird die Anpassung des Modells überprüft. Der Graph, der die möglichen Transformationen und deren Wirkungen auf den Logarithmus der Summe der Quadrate der Residuen zeigt, ist in Fig. 11 dargestellt. Transformationen unterhalb der gestrichelten Linie sind innerhalb des 95% Konfidenzintervalls für die beste Transformation. Weil die untransformierte Antwort unterhalb der Linie liegt, ist die Antwort nicht transformiert.
Ein dreidimensionaler Plot, der die Wirkung von Polysorbat 40 und Poloxamer 407 (wenn HG = 2) auf die Steigung zeigt, ist in Fig. 12 dargestellt.
Um die Konzentrationen der oberflächenaktiven Stoffe zu bestimmen, die eine maximale Arzneistoff- Freisetzungsgeschwindigkeit zur Folge haben, wird eine Optimierung durchgeführt. Wie in Tabelle XVI ersichtlich ist, kann eine Steigung von 13,53 mit 0,32% Polysorbat 40, 0,18% Poloxamer 407 und 2% Hexylenglykol erzielt werden, wenn ein Gel zubereitet wird, das zwischen 0 bis 0,4% Polysorbat 40 und Poloxamer 407 und 0 bis 2% Hexylenglykol enthält. Tabelle XVI

Korrelation zwischen der Löslichkeit und der Freisetzung

Um eine mögliche Korrelation zwischen der Arzneistoff- Freisetzung und der Geschwindigkeit der Arzneistoff- Freisetzung zu untersuchen, wurde ein Plot der Steigung des Freisetzungsprofils gegen die Quadratwurzel der Löslichkeit des Arzneistoffs, im Gel konstruiert. Der höchste Korrelationskoeffizient der erzielt wurde war 0,5553 für die Arzneistoff-Löslichkeit in Lösungen ohne Carbomer oder Base (Fig. 13). Es wurde deswegen geschlossen, dass innerhalb des untersuchten Bereichs an oberflächenaktivem Stoff und Co- Lösungsmittel keine Korrelation zwischen Arzneistoff- Freisetzung und Löslichkeit beobachtet wurde.

Maximierung der Löslichkeit und der Freisetzung

Die finalen statistischen Untersuchungen schlossen die gleichzeitige Optimierung der beiden untersuchten Antworten; die Arzneistoff-Freisetzung und die Freisetzungsgeschwindigkeit ein. Diese Analyse wurde durchgeführt, um die Konzentration der beiden oberflächenaktiven Stoffe und des Co-Lösungsmittels herauszufinden, die bei der Herstellung eines Gels mit maximaler Löslichkeit und Freisetzung verwendet werden könnten. RS/Discover® führt keine simultanen Optimierungen durch, es ist jedoch möglich, eine der Antworten zu optimieren während der Bereich der anderen Antwort beschränkt wird. Dies ist ein iteratives Verfahren.
Zu diesem Zweck wurde die Steigung maximiert, während der Bereich der Löslichkeit eingeschränkt wurde. Die Ergebnisse des Verfahrens sind in Tabelle XVII dargestellt. Es wurde geschlossen, dass eine maximale Steigung von 12,02 bei der Herstellung eines Gels erzielt werden kann, das 0,4% Polysorbat 40, 0,0% Poloxamer 407 und 2% Hexylenglykol enthielt. Der Bereich der Arzneistoff-Löslichkeit in diesem Gel wird als zwischen 102 bis 108 ug/ml liegend berechnet. Tabelle XVII

Wirkung der Löslichkeit der Arzneistoff-Teilchen auf die Arzneistoff-Freisetzung

Aus den in Tabelle VII angezeigten Löslichkeitsdaten ist offensichtlich, dass ungefähr 90% des Arzneistoffes in dem auf Wasser basierenden Gel in Form von festen Teilchen vorliegen. Um zu bestimmen, ob die Auflösungsgeschwindigkeit der Teilchen die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung limitiert, wurden die aus der in vitro-Freisetzungsstudie gewonnenen Daten untersucht (Tabelle XVIII). Aus den Daten ist zu beobachten, dass die Geschwindigkeit der Arzneistoff- Freisetzung sogar nach drei Stunden konstant bleibt, über den Punkt hinaus, an dem 10% des Arzneistoffes (die Gesamtmenge an Arzneistoff, die das wässrige Gel sättigt) freigesetzt ist. Es wird deswegen geschlossen, dass die Löslichkeit der Arzneistoff-Teilchen im Gel nicht geschwindigkeitsbeschränkend ist. Tabelle XVIII

Wirkung der Membran auf die Arzneistoff-Freisetzung

Um die Möglichkeit zu untersuchen, ob die Silikon-Membran geschwindigkeitslimitierend ist, wurde die Steigung des Freisetzungsprofils für die Arzneistoff-Diffusion durch das Gel mit der Steigung des Freisetzungsprofils verglichen, das aus einer gesättigten Lösung des Arzneistoffs gewonnen wurde (Fig. 14). Die Steigung des linearen Anteils der Kurve für das Gel betrug 13,587 ± 0,973 und die Steigung, die aus der gesättigten Lösung erzielt wurde, betrug 46, 652 ± 0,998, was anzeigt, dass die Arzneistoff-Freisetzung aus der gesättigten Lösung viel größer als die Arzneistoff-Freisetzung durch das Gel war. Deswegen wurde befunden, dass die Membran als eine geeignete Trägermembran dient, die keinen Widerstand gegenüber der Diffusion des Arzneistoffs bietet.

Wirkung der Arzneistoff-Konzentration auf die Freisetzungsgeschwindigkeit

Die Ergebnisse der Arzneistoff-Freisetzungsstudie unter Verwendung von 0,1%, 0,05% und 0,025% haben gezeigt, dass die Arzneistoff-Freisetzung aus dem Gel, das 0,1% enthält ungefähr 60% größer als die Freisetzung des Arzneistoffs aus dem 0,05% Gel ist, wohingegen die Arzneistoff-Freisetzung aus dem 0,05% Gel ebenfalls 60% höher als diejenige des 0,025% Gels ist (Fig. 15). Deswegen hat das in vitro Freisetzungs- Verfahren Veränderungen der Arzneistoff-Freisetzungen unterschieden, die auf Veränderungen der Arzneistoff- Konzentration zurückzuführen sind. Die Ergebnisse weisen ebenfalls darauf hin, dass die Arzneistoff-Freisetzung aus dem Gel der Arzneistoff-Freisetzung aus der Lösung ähnlicher ist, weil erwartet wird, dass die Arzneistoff-Freisetzung aus Suspensionen, die zweimal mehr Arzneistoff enthalten, eine nur 40%ige Zunahme der Arzneistoff-Freisetzungsgeschwindigkeit ergeben (gemäß Higuchi's Theorie).

Schlußfolgerung

Die Wirkung des Variierens der Konzentrationen von Polysorbat 40, Poloxamer 407 und Hexylenglykol auf die Freisetzung und Löslichkeit von AGN in einem Gel zeigt an, dass das Gel eine maximale Löslichkeit und Freisetzung des Arzneistoffs, nämlich AGN, zeigte. Dieses Gel enthielt 0,2% Polysorbat 40, 0,2% Poloxamer 407 und 2% Hexylenglykol. Zusätzlich wurde ebenfalls ein weiteres Gel identifiziert, das eine Arzneistoff-Löslichkeit und Arzneistoff-Freisetzung zeigte, die nicht signifikant vom Prototyp-Gel verschieden war. Dieses zweite Gel (Gel 6) enthielt 0,4% Polysorbat 40 und 2% Hexylenglykol, enthielt jedoch kein Poloxamer. Alle weiteren Inhaltsstoffe waren für beide Gels in denselben Konzentrationen verfügbar.
Obwohl hierin vorstehend eine stabile Gelzubereitung und ein Verfahren, das zur Anwendung in der topischen Behandlung der Akne und Psoriasis gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet ist, beschrieben wurde, und zwar für den Zweck, die Art und Weise zu veranschaulichen, in der die Erfindung vorteilhaft verwendet werden kann, sollte klar sein, dass die Erfindung nicht darauf beschränkt ist. Demgemäß sollten alle Modifikationen, Variationen und äquivalenten Anordnungen, die sich für den Fachmann ergeben können, als innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet werden, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist.

Claims

1. Stabile Gelzubereitung zur topischen Behandlung von Hautleiden bei Menschen, wobei die stabile Gelzubereitung folgendes umfaßt:

einen Wirkstoff mit einer Wirksamkeit zur Behandlung von Akne und Psoriasis, wobei der Wirkstoff folgendes umfaßt:

Ethyl-6-[2-(4,4-dimethylthiochroman-6-yl]nicotinat; und

eine Vielzahl von nichtwässrigen Trägern sowohl zum Solubilisieren des Wirkstoffes als auch zum damit Bilden eines Gels, wobei die nichtwässrigen Träger eine topische Anwendung des Gels für ein Hautleiden ermöglichen, wobei die Vielzahl von Trägern jeweils in Mengen und in Kombination vorliegt, um die Löslichkeit des Wirkstoffes im Gel zu kontrollieren und um die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Gel zum Hautleiden zu kontrollieren, wobei die Vielzahl von nichtwässrigen Trägern drei Träger umfaßt, die Polysorbat 40, Poloxamer 407 und Hexylenglykol umfassen.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, bei der die Träger in Mengen vorliegen, die so ausgewählt sind, daß eine maximale Löslichkeit des Wirkstoffes in dem Gel erzeugt wird.

3. Stabile Gelzubereitung nach Anspruch 1, die folgendes umfaßt:

(a) Wasser;

(b) Dinatriumedetat;

(c) Ascorbinsäure;

(d) Carbomer 934P;

(e) Poloxomer 407;

(f) Polyethylenglykol;

(g) Polysorbat 40;

(h) Hexylenglykol;

(i) butyliertes Hydroxytoluol;

(j) butyliertes Hydroxyanisol;

(k) Benzylalkohol; und

(l) Tromethamin.

4. Zubereitung nach Anspruch 3, bei der das Polysorbat 40 in einer Menge bis zu ungefähr 0,4 Gew-% vorliegt, Poloxamer 407 in einer Menge bis zu ungefähr 0,4 Gew-% vorliegt und Hexylenglykol in einer Menge von bis zu ungefähr 2 Gew- % vorliegt.

5. Zubereitung nach Anspruch 3, bei der das Polysorbat 40 in einer Menge von ungefähr 0,32 Gew-% vorliegt, das Poloxamer 407 in einer Menge von ungefähr 0,18 Gew-% vorliegt und Hexylenglycol in einer Menge von ungefähr 2 Gew-% vorliegt.

6. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung zur topischen Behandlung von sowohl Akne als auch Psoriasis, das die folgenden Schritte umfaßt;

1) Mischen von gereinigtem Wasser, Dinatriumedetat, Ascorbinsäure und Carbomer 934P, bis das Carbomer dispergiert ist, zur Bildung eines Teiles I;

2) Mischen von gereinigtem Wasser, Poloxamer 407, zur Bildung eines Teiles (I;

3) Zusetzen von Teil II zu Teil I und Homogenisieren von Teil I und Teil II;

4) Mischen von Polyethylenglykol, Polysorbat 40, Hexylenglykol, butyliertem Hydroxytoluol und butyliertem Hydroxyanisol und Erhitzen, um selbiges zu lösen;

5) Abkühlen des Gemisches aus Schritt 4) auf Raumtemperatur und Zusetzen von Benzylalkohol und Ethyl-6-[2-(4,4- dimethylthiochroman-6-yl] nicotinat hierzu, um Teil III zu bilden;

6) Mischen von gereinigtem Wasser und Tromethamin zur Bildung von Teil IV;

7) Zusetzen von Teil III zu den Teilen I und II unter Rühren und danach Zusetzen von Teil IV unter Mischen bis zur Homogenität.