DE69522582T2 - NEUE VERWENDUNGEN VON INDOLO-[2,3b]-CHINOXALINEN - Google Patents
NEUE VERWENDUNGEN VON INDOLO-[2,3b]-CHINOXALINENInfo
- Publication number
- DE69522582T2 DE69522582T2 DE69522582T DE69522582T DE69522582T2 DE 69522582 T2 DE69522582 T2 DE 69522582T2 DE 69522582 T DE69522582 T DE 69522582T DE 69522582 T DE69522582 T DE 69522582T DE 69522582 T2 DE69522582 T2 DE 69522582T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- positions
- group
- hydrogen
- use according
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 claims description 7
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 claims description 4
- OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-methyl-1h-indazole Chemical compound CC1=CC(Br)=CC2=C1C=NN2 OIVUHPTVQVCONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005055 alkyl alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine Chemical group [CH2]N(C)C VMWJCFLUSKZZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 11
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 11
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 5
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 5
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 4
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 4
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZIHNRWJTSTCEX-UHFFFAOYSA-N 2 Acetylaminofluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(NC(=O)C)C=C3CC2=C1 CZIHNRWJTSTCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMTUOBLRDRAHGJ-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-9-amine Chemical compound CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(N)C=C4C3=NC2=C1 FMTUOBLRDRAHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXOVZLREWXNIDP-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrazino[2,3-c]carbazole Chemical class N1=CC=NC2=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC=C21 NXOVZLREWXNIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 3
- VJUUGOWHYDVBLT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-9-nitroindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C([N+]([O-])=O)C=C4C3=NC2=C1 VJUUGOWHYDVBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFOHWECQTFIEIX-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C([N+](=O)[O-])C=C3CC2=C1 XFOHWECQTFIEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHSFKJPSEUMXJL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dimethylindolo[3,2-b]quinoxalin-9-ol Chemical compound CC1=C(C)C=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(O)C=C4C3=NC2=C1 XHSFKJPSEUMXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 2
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101100311330 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) uap56 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- -1 diazonium ion Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- HDPHBMZUELVFPI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(9-nitroindolo[3,2-b]quinoxalin-6-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C([N+]([O-])=O)C=C4C3=NC2=C1 HDPHBMZUELVFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012753 partial hepatectomy Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 101150018444 sub2 gene Proteins 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- FQNVBVOKMHHXCE-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyindole-2,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(OC)C(=O)C(=O)C2=C1 FQNVBVOKMHHXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFSATOSKCGZSAK-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(dimethylamino)ethyl]indolo[3,2-b]quinoxalin-9-ol Chemical compound C1=CC=C2N=C3N(CCN(C)C)C4=CC=C(O)C=C4C3=NC2=C1 JFSATOSKCGZSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 206010014523 Embolism and thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000865 membrane-inlet mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004005 nitrosamines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004986 phenylenediamines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 201000008525 senile cataract Diseases 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verwendungen von Indolo-[2,3b]-chinoxaline der allgemeinen Formel I
- worin R&sub1; Wasserstoff oder ein oder mehrere, bevorzugt 1 bis 4, gleiche oder verschiedene Substituenten an den Positionen 1 bis 4 und/oder 7 bis 10, ausgewählt aus Halogen, bevorzugt Br, Niederalkyl-/Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe oder Trichlormethylgruppe, darstellt; und an einer der Positionen 7 bis 10 kann eine Hydroxylgruppe sein;
- X ist eine Gruppe -(CH&sub2;)n-R&sub2;, worin R&sub2; einen stickstoffhaltigen basischen Rest, wie NH&sub2;, NHR&sub4; oder NR&sub5;R&sub6;, darstellt, worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig voneinander Niederalkyl oder Cycloalkyl sind, und n ist eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
- R&sub3; stellt Wasserstoff und eine Niederalkyl-/Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen dar,
- und die physiologisch annehmbaren Additionsprodukte dieser Verbindungen mit Säuren und Halogenaddukten, bevorzugt Addukten mit Iod, Iodmonochlorid oder Iodmonobromid, als Mittel zum Schutz der DNA im Anfangsstadium und/oder im Ausbreitungsstadium der Karzinogenese, dieses Mittel reduziert oder eliminiert auch die Wirkung von Promotoren und dieses Mittel zeigt Wirkung als Schutz vor oxidativem Stress. Somit aktivieren die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen die Körperabwehr gegen Karzinogenese und oxidativem Stress.
- Es ist bekannt, dass freie Radikale (oxidativer Stress) verschiedener Art assoziiert sind mit einer Reihe von Erkrankungen, wie ischämischer oder Reperfusionserkrankung, Thrombose und Embolie, Atheriosklerose, allergischen/entzündlichen Zuständen, wie Bronchialasthma und rheumatoider Arthritis, Erkrankungen hervorgerufen durch ioninisierende Bestrahlung oder ultraviolettes Licht, Bedingungen in Verbindung mit neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. Parkinson-Erkrankung und Alzheimer-Erkrankung, Alterung, Apoptose, Nekrose und Zirrhose, Altersstar, physikalischem Stress, Diabetes, Autoimmunerkrankungen, Vergiftungen, Kolitis, Hämatoerosis, Neoplasie und Toxizität von antineoplastischen oder immunsuppressiven Mitteln oder Konsequenzen aus viralen oder bakteriellen Infektionen und endogenen oder exogenen Chemikalien, die in der Luft, Nahrung, allgemein als Umweltverschmutzungen oder durch die Lebensumstände vorhanden sind. Eine Erklärung dieser Zustände und Erkrankungen kann sein, dass die endogene Kapazität für einen Schutz nicht ausreichend aktiv ist um das Gewebe gegen Schäden durch Radikale zu schützen. Lipidperoxidation oder DNA-Oxidation, hervorgerufen durch übermässiges Bilden von Radikalen, können signifikante Schädigungswege in den obigen Bedingungen und Zuständen hervorbringen. Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen gehen wahrscheinlich in die Zelle, wo sie Teile des Genoms aktivieren.
- Oxidativer Stress kann chemisch, physikalisch oder biologisch induziert sein. Chemisch induzierter oxidativer Stress wird hervorgerufen durch eine Verbindung die zu einer Gewebeschädigung führt. Physikalisch induzierter Stress wird hervorgerufen z. B. durch 1) Strahlung, wie radioaktive oder ionisierende Bestrahlung oder UV-Strahlung; 2) durch physikalische Blockierung des Blutflusses. Biologisch induzierter oxidativer Stress ist die Körperabwehr selbst, z. B. bei Asthma, rheumatoider Arthritis, Diabetes, usw., siehe oben.
- Verschiedene Bedingungen, wie Entzündungen, Infektionen, gamma-Bestrahlung, UV-Bestrahlung und Mangel an Vitaminen/Antioxidantien führen zu oxidativem Stress der zu verschiedenen Zuständen und Erkrankungen, wie sie oben genannt sind, führt. Die erfindungsgemässe Verwendung der Verbindungen in Präparationen, die mit Hilfe verschiedener Träger verabreicht werden können, können somit den Körper gegenüber oxidativem Stress schützen und den Ausbruch von verschiedenen Erkrankungen hervorgerufen durch oxidativem Stress verhindern.
- Indolo-[2-3b]-chinoxaline der allgemeinen Formel I wo R&sub1; eine Hydroxylgruppe in einer der Positionen 7 bis 10 ist, wird mit Hilfe eines Verfahrens, beschrieben im folgenden Abschnitt, hergestellt. Insbesondere Verbindungen, wo R&sub1; eine Hydroxylgruppe in der Position 9 ist zeigen interessante Eigenschaften für die erfindungsgemässe Verwendung.
- Für substituierte Indolochinoxaline der Formel I wurde bereits vorher gezeigt, dass sie wertvolle Aktivitäten gegenüber verschiedener Virenarten aufzeigen und verschiedene Verbindungen haben auch eine potente Antikrebswirkung aufgezeigt, siehe unsere vorherigen Patente EP 0 238 459 und US 4,990,510. Weiterhin wurde gezeigt, dass sie als Enzyminhibitoren inaktiv sind, siehe Harmenberg et al. Antimicrobial agents and chemotherapy, November 1988, 5. 1720-1724.
- Indolochinoxalinderivate hydroxyliert in Positionen 7, 8, 9 und 10, insbesondere in Position 9, sind als Metaboliten oder mögliche Metaboliten für biologisch aktive Chinoxalinderivate, wie 1b, interessant. Solche hydroxylierte Derivate zeigen interessante antivirale und Antikrebseigenschaften zusätzlich zu ihren Effekt als DNA- Schutzmittel und ihre Wirkungen gegenüber oxidativem Stress zu schützen.
- Die erfindungsgemässen hydroxylierten Substanzen können nicht durch ein Verfahren, wie sie in unseren vorherigen Patenten beschrieben wurden, hergestellt werden. Eine Reaktion von Phenylendiaminen und Methoxyisatin, wie in Schema 1 gezeigt, ergibt keine Indolochinoxaline sondern spirocyclische Substanzen, die nicht in die beschriebenen Substanzen umgewandelt werden können. SCHEMA I
- Hydroxylierung gemäss Schema 2 funktioniert ebenfalls nicht SCHEMA 2
- Eine Verbindung der allgemeinen Formel II
- kann hergestellt werden durch Unterwerfen einer Verbindung der allgemeinen Formel III
- einer Mononitrierung mit einem Äquivalent Kaliumnitrat oder Natriumnitrat in Schwefelsäure, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel IV erhalten wird
- diese letztere Verbindung wird umgewandelt zu der Verbindung der allgemeinen Formel II durch katalytische Hydrierung gefolgt von Deazotierung mit salpetriger Säure und anschliessender Umwandlung des erhaltenen Diazoniumions zu einer 9-OH-Gruppe durch Behandlung mit einem Katalysator auf Kupferbasis, zusammengesetzt aus Cu(NO&sub3;)&sub2; und Cu&sub2;O.
- Dieses Verfahren ist im folgenden Schema 3 dargestellt.
- 1a R&sub1; = H, R&sub2; = H
- 1b R&sub1; = Me, R&sub2; = H
- 1c R&sub1; = H, R&sub2; =CH&sub2;CH&sub2;NMe&sub2;
- 1d R&sub1; = Me, R&sub2; =CH&sub2;CH&sub2;NMe&sub2; SCHEMA 3
- Die Herstellung dieser Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung ist in den folgenden Beispielen 1 bis 5 dargestellt.
- Die gemäss der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen zeigten unerwarteterweise eine Zahl von spezifischen Eigenschaften auf. D. h. sie sind nicht mutagen oder karzinogen und sie induzieren keine preneoplastischen Läsionen und haben keine DNA-Addukt-bildende Aktivität. Weiterhin reduzieren die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen die spontane Mutationsrate in Salmonella-Assay.
- Zusätzlich eliminieren die Verbindungen die Mutagenität von bestimmten Mutagenen im Test, während die Mutageneffekte von anderen reduziert sind, d. h. sie sind Antimutagene.
- Allgemein bekannte chemische Substanzen die Mutagene sind und die somit die Tumorbildung initiieren (Karzinogenese) sind polycyclische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAH), nitrierte PAH-Verbindungen (Nitro-PAH), z. B. 2-Nitrofluoren (NF); Nitrosamine; verschiedene alkylierte Mittel, Nahrungsmutagene, usw.
- Weiterhin zeigen sowohl UV-Bestrahlung als auch gamma- Bestrahlung (Röntgenstrahlung) mutagene Effekte und bestimmte Metalle können Reaktionen, die die Bildung von DNA-Schäden beinhalten, katalysieren.
- Im ersten Schritt der chemischen Karzinogenese werden DNA- Addukte gebildet. Ein charakteristisches Merkmal der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen ist, dass sie keine DNA-Addukte bilden. Weiterhin reduzieren die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen die Kapazität von bestimmten potenten Mutagenen DNA-Addukte zu bilden, während andere Mutagene weniger beeinflusst werden.
- Bezüglich der Bildung von frühen Schritten der Tumorbildung (preneoplastische Foci) (in vivo) wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen keine Foci bilden und weiterhin die Kapazität von potenten Karzinogenen zur Bildung von Foci reduzieren.
- Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen wurden bezüglich ihrer Bildung von Tumoren (Hauttumoren) bei Mäusen, die starken tumorinitiierenden und tumorfördernden Bedingungen ausgesetzt waren, getestet. Bei diesem Testmodell wurde gefunden, dass die getesteten Verbindungen nicht zu irgendwelchen Tumoren führen und weiterhin, wenn eine erfindungsgemässe Verbindung zweimal die Woche den Mäusen gegeben wurde, diese keine Tumore entwickeln, was bedeutet, dass bei Anwesenheit der erfindungsgemässen Verbindungen weder die sehr starke Initiierung noch die sehr starke Förderung zu Tumoren führt. Wenn die Verabreichung der erfindungsgemäss verwendeten Verbindung beendet wird, entwickeln die Tiere die gleiche Tumormenge wie die Positivkontrolle. Das bedeutet, dass die ursprünglichen DNA- Verletzungen erhalten bleiben und dass der Tumorpromotor, der kontinuierlich verabreicht wurde, zu einer bemerkenswerten Entwicklung des Tumors führen kann. Entsprechend kann eine erfindungsgemäss verwendete Verbindung den Tumorprozess, hervorgerufen durch potente tumorfördernde Mittel in Kombination mit potenten Tumorinitiatoren stoppen.
- Bezüglich der toxischen Effekte der erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen wurden keine solche Effekte in vivo bemerkt.
- Während der Ausbreitungsphase der Karzinogenese sind ebenfalls chemische Verbindungen als potente Promotoren bekannt. Einer der stärksten Promotoren der heute bekannt ist ist Triphorbolester (TPA). Wenn eine erfindungsgemäss verwendete Verbindung durch Verabreichung an ein Tier, dem TPA gegeben wurde, getestet wurde, wurde gefunden, dass die Wirkung des Promotors eliminiert wurde.
- IDie Erfindung wird mit Hilfe der folgenden Beispiele dargestellt, wobei Beispiele 1 bis 6 die Herstellung von Zwischenprodukten der Verbindungen, verwendet gemäss der vorliegenden Erfindung beschreiben und Beispiele 7 bis 10 beschreiben Tests, durchgeführt mit den erfindungsgemässen Verbindungen.
- Zu einer Lösung von 15,9 g (50 mmol) von (1d) in 200 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; wurden 5,06 g (50 mmol) KNO&sub3; portionsweise zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 10ºC ging. Die Lösung wurde unter Rühren bei 5 bis 10ºC für 2 Stunden stehengelassen und anschliessend in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde mit 20% KOH-Lösung alkalisch gemacht. Dies führte 2u einem gelben Präzipitat der abfiltriert wurde. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol rekristallisiert um 13,1 g (2d) zu ergeben.
- Ausbeute: 72%
- Schmelzpunkt: 219ºC
- NMR: δH (DMSO): 9,1 (1H, s, Ar), 8,6 (1H, d, Ar), 8,1 (1H, s, Ar), 8,1 (1H, d, Ar), 7,9 (1H, s, Ar), 4,6 (2H, t, CH&sub2;), 2,8 (2H, t, CH&sub2;), 2,5 (3H, s, CH&sub3;), 2,5 (3H, s, CH&sub3;), 2,2 (6H, s, CH&sub3;) ppm.
- IR: Vmax 2940, 2760, 1620, 1580, 1510, 1460 br, 1320 br, 1190 br, 1135, 1100, 870, 810, 750 und 680 cm&supmin;¹.
- (2c) wurde in der gleichen Weise wie (2d) synthetisiert. Ausbeute: 86% (nicht rekristallisiert) Schmelzpunkt: 206 bis 208ºC
- NMR: δH (DMSO): 9,1 (1H, s, Ar), 8, 8 (1H, d, Ar), 8,4 (1H, s, Ar), 8,2 (1H, d, Ar) 8,1 (1H, d, Ar), 7,8-8,0 (2H, t, Ar), 4,7 (2H, t, CH&sub2;), 2,8 (2H, t, CH&sub2;), 2,2 (6H, s, CH&sub3;) ppm.
- IR: Vmax 3060, 2940, 2810, 1610, 1580, 1510, 1465 br, 1400, 1330 br, 1300, 1245, 1145, 1125, 1105, 1070, 1045, 960, 915, 835, 795, 760, 750, 730, 710 cm&supmin;¹.
- Eine Suspension von 3,63 g (10 mmol) (2d) und 0,36 g 10 Pd/C in 160 ml wurde bei 2,7 Atm Wasserstoffdruck für 24 Stunden stehengelassen. Das Produkt war in DMA löslich. Pd/C wurde mit Celite abfiltriert. Das Filtrat wurde in Eiswasser gegossen und der pH wurde mit 20% KOH basisch eingestellt, was zu einem braunen Präzipitat führt. Das Präzipitat wurde in 20% MeoH/CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, was zu einem Produkt (3d) mit 2,80 g führte.
- Ausbeute: 84%
- Schmelzpunkt: 250 bis 251ºC
- NMR: δH (DMSO): 7,9 (1H, s, Ar), 7, 8 (111, s, Ar), 7,5 (1H, s, Ar), 7,4 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 5,1 (2H, br, NH&sub2;), 4,4 (2H, t, CH&sub2;), 2,7 (2H, t, CH&sub2;), 2,5 (3H, s, CH&sub3;), 2,5 (3H, s, CH&sub3;), 2,2 (6H, s, CH&sub3;) ppm.
- δc (DMSO): 145, 0 (s), 143, 3 (s), 138, 7 (s), 138, 6 (s), 137,1 (s), 136,0 (s), 135,0 (s), 128,0 (d), 126,5 (d), 119,5 (s), 119,0 (d), 110,6 (d), 105,4 (d), 56,7 (t), 45,2 (q), 38, 9 (t), 19, 9 (q), 19, 6 (q) ppm.
- IR: Vmax 3390, 3320, 3200, 2960, 2940, 2920, 2820, 2770, 1580, 1480, 1400, 1330, 1190 br, 870, 810, 720 und 680 cm&supmin;¹.
- 660 mg (2 mmol) (3d) wurden in 6 ml 30% H&sub2;SO&sub4; bei 15ºC gelöst. Die Lösung wurde auf 5ºC gekühlt. Eine Lösung von 179 mg (2,6 mmol) NaNO&sub2; in 2 ml H&sub2;O wurde ohne Erhöhung der Temperatur auf über 5ºC zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Harnstoff zugegeben um nicht-reagiertes NaNO&sub2; aufzubrauchen. Zu der Lösung wurde bei 0ºC eine Cu(NO&sub3;)2-Lösung (4 g Cu(NO&sub3;)&sub2;·3H&sub2;O in 50 ml H&sub2;O) von 0ºC zugegeben und anschliessend wurden 286 mg Cu&sub2;O zugefügt. Dies führte zu einer starken Bildung von N&sub2;-Gas. Wenn die N&sub2;-Gasbildung beendet war, wurde die Mischung für 30 Minuten stehengelassen und anschliessend wurde der pH auf leicht alkalisch erhöht. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;C&sub1;&sub2;-Phase wurde getrocknet und roll-evaporiert. Das gebildete Rohprodukt wurde chromatographiert in 10% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2; was zu 133 mg des gewünschten Produkts führte.
- Ausbeute: 20%
- Schmelzpunkt: > 260ºC
- NMR: δH (DMSO): 9,5 (1H, s, OH), 8,0 (111, s, Ar), 7,8 (1H, s, Ar), 7,6 (1H, 5, Ar), 7,6 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, d, Ar), 4,5 (2H, t, CH&sub2;), 2,7 (2H, t, CH&sub2;), 2,5 (3H, s, CH&sub3;) 2,5 (3H, s, CH&sub3;), 2,2 (6H, s, CH&sub3;).
- δc (DMSO): 152,0 (s), 138,9 (s), 138,7 (s), 138,3 (s), 137,3 (s), 137,2 (s), 135,3 (s), 128,0 (d), 126,6 (d), 119,5 (d), 111,1 (d), 106,7 (d), 56,8 (t), 45,3 (q), 39,7 (t), 19,9 (q), 19,6 (q) ppm.
- IR: Vmax 3420 (br), 3130 (br), 2940, 2765, 1585, 1490, 1425, 1350, 1240, 1210, 1155, 1025, 1000, 865 und 725 cm&supmin;¹.
- Schmelzpunkt: 222 bis 223ºC
- NMR: δH (DMSO): 8,2 (1H, d, OH), 8,0 (1H, d, Ar), 7,7 (1H, dd, Ar), 7,6 (1H, dd, Ar), 7,5 (1H, s, Ar), 7,5 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 5,3 (2H, br, NH&sub2;), 4,5 (2H, t, CH&sub2;), 2,8 (2H, t, CH&sub2;), 2,3 (6H, s, CH&sub3;) ppm.
- δc (DMSO): 145,1 (s), 143,6 (s), 139,7 (s), 138,1 (s), 136,2 (s), 128,9 (d), 128,4 (d), 127,2 (d), 125,3 (d), 119,4 (d), 119,2 (s), 110,8 (d), 105,6 (d), 56,2 (t), 44,8 (q), 38,6 (t) ppm.
- IR: Vmax 3405, 3362, 3329, 3054, 2964, 2943, 2920, 2816, 2767, 1582, 1494, 1411, 1324, 1125, 809, 766, 621 und 592 cm&supmin;¹.
- Ausbeute: 18%
- Schmelzpunkt: 269 bis 270ºC
- NMR: δH (DMSO): 9,6 (111, s, OH), 8,2 (1H, d, Ar), 8,0 (1H, d, Ar), 7,8 (1H, dd, Ar), 7,6-7,7 (2H, m, Ar), 7,6 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 4,5 (2H, t, CH&sub2;), 2,7 (2H, t, CH&sub2;), 2,2 (6H, s, CHg).
- δc (DMSO): 152, 1 (s), 145, 2 (s), 139, 8 (s), 139,4 (s), 138,2 (s), 137,7 (s), 128,9 (d), 128,7 (d), 127,3 (d), 125,5 (d), 119,9 (d), 119,1 (s), 111,2 (d), 106,8 (d), 56,7 (t), 45,2 (q), 39,1 (t) ppm.
- IR: Vmax: 3127 br, 2964, 2941, 2771, 1586, 1489, 1425, 1261, 1239, 1210, 1119, 1048, 1021, 805 und 756 cm&supmin;¹.
- Dieses Beispiel stellt das mutagene Potential im bakteriellen Mutagenitätstest, "Ames-Test", mit dem Teststamm TA100 von B- 220 (Fig. 1a) und 9-OH-B-220 (Fig. 1b) dar. S9 zeigt die Anwesenheit von (+S9) oder Abwesenheit (-S9) einer zellulären enzymatischen Fraktion, die in der Lage ist die getesteten Substanzen zu metabolisieren, dar. Die metabolische Aktivierung ist eine Leberfraktion, enthaltend Enzyme die zur Metabolisierung notwendig sind. Die Ergebnisse sind in Fig. 1a und 1b dargestellt. In den Figuren ist aufgetragen Revertanten/Platte, eine Intensitätsmessung der mutagenen Aktivität gegen ug B-220 und ug 9-OH-B-220.
- Die Ergebnisse zeigen, dass die Substanzen nicht mutagen sind und ebenfalls antimutagen (reduzieren den spontanen Hintergrund). Das antimutagene Potential ist für B-220 und 9- OH-B-220 ähnlich.
- Das folgende Beispiel zeigt die Tatsache, dass die Verbindung B-220 die Mutagenität von potenten Mutagenen beim bakteriellen Mutagenitätstest, dem "Ames-Test", reduziert. Beim Test wurde der bakterielle Stamm TA 100 verwendet. Bei den Experimenten wurden zwei starke Mutagene mit oder ohne Zugabe von B-220 verwendet. Diese Mutagene waren MIMS = Methylmethansulphonat und EMS = Ethylmethansulphonat. Die Ergebnisse der durchgeführten Experimente sind graphisch in Fig. 2a und 2b dargestellt. In den Figuren sind Revertante/Platte gegen ug MMS und EMS plus 70 ug B-220 aufgetragen.
- Aus der Fig. 2a wird deutlich, dass MMS ein starkes Mutagen ist, wenn B-220 aber zugegeben wird, verschwindet die Mutagenizität.
- Aus der Fig. 2b ist ersichtlich, dass EMS ein starkes Mutagen ist, es aber andere Wege für die DNA-Reparatur benötigt als MMS. Die Zugabe von B-220 reduziert die Mutagenizität aber nicht so stark wie bei MMS.
- Diese Tests zeigen, dass starke Mutagene in ihrer Fähigkeit Mutationen zu bilden reduziert oder nicht in der Lage ist, wenn B-220 anwesend ist. Die Reduktion der Mutagenizität wird nicht durch Zelltod verursacht, da die verschiedenen Substanzen sich unterschiedlich verhalten (mechanistische gründe).
- Die in vivo Toxizität von B-220 wurde in Ratten getestet. Ein Teil der Leber wurde entfernt (partielle Hepatektomie, PH) durch Operation und die Regeneration von Lebergewebe wurde untersucht. Die Regeneration wurde als lebersomatischer Index (LSI) gemessen, mit anderen Worten, das relative Lebergewicht in Prozent Körpergewicht.
- AAF (2-Acetylaminofluoren) ist eine sehr toxische Substanz, die als Mito-Inhibiotr wirkt, d. h. es inhibiert die Zellteilung von normalen Leberzellen.
- Die Ergebnisse sind in der Fig. 3 gezeigt, wo LSI gegenüber die Tage nach partieller Hepatektomie aufgetragen ist.
- Wie aus der Fig. 3 zu ersehen ist, ist die Regeneration des Lebergewebes bei der AAF-Gruppe sehr gering. Die Kontrollgruppe die nichts erhalten hat, zeigte eine schnelle Regeneration des Gewebes. Bei der Gruppe der B-220 verabreicht wurde, zeigte sich kein Unterschied zu der Kontrolle B-220 zeigte keine toxischen Effekte bei Ratten in vivo gemessen mittels intensiver Zellteilung.
- Aus diesen Ergebnissen kann gesehen werden, dass B-220 in vivo nicht toxisch bei Zellen, die einer Zellteilung unterworfen sind, ist.
- Dieses Beispiel zeigt ein Tumormodell, das auf einer in vivo Tumorinitiation mit einer Dosis Dimethylbenzanthracen (DMBA) und anschliessender zweimaliger Gabe pro Woche eines potenten Tumorpromotors Triphorbolester (TPA) beruht. Nach einer Zahl von Wochen konnten Hauttumore erkannt werden und während der Studie untersucht werden. Nach ca. 100 Tagen (A) erreichten die Positivkontrollen das Maximum, wobei danach die Gesamtzahl aufgrund des Verhaltens der Tiere abnahm. Bei der Gruppe, denen B-220 eine Stunde vor TPA verabreicht wurde, traten keine Tumore zu diesem Zeitpunkt auf. Nach 6 Monaten, der normalen Zeit für Beendigung dieses Modells, entwickelte die B-220-Gruppe eine sehr geringe Zunahme der Tumore. Nach 6 Monaten Aussetzung gegenüber B-220 + TPA in der B-220- Gruppe wurde B-220 nicht länger verabreicht (B). Sofort wurde Eine starke Zunahme der Tumore beobachtet. Diese Ergebnisse sind in der Fig. 4 dargestellt.
- Die anfängliche DNA-Schädigung war die ganze Zeit vorhanden, taar aber "still" in den mit B-220 behandelten Mäusen. Selbst die sehr potente Tumorförderung zeigte keinen Effekt bei 13-220-Vorbehandlung. Nach Beendigung der B-220-Behandlung trat eine schnelle Entwicklung von Tumoren auf, was zeigt, dass sowohl die anfängliche DNA-Schädigung anwesend war als auch der Tumorprömotor die Tumorbildung katalysieren kann. Die Tumorinitiation war ein genotoxisches Ereignis und die Tumorförderung war ein oxidativer Stress bei diesem Modell.
- Diese Ergebnisse zeigen, dass B-220 selbst kein Karzinogen ist und zeigen weiter, dass B-220 die Wirkungen der Tumorinitiationen durch das potente Karzinogen DMBA eliminiert und die Tumorförderung durch den potenten Tumorpromotor TPA blockiert. Wenn B-220 entfernt wird, kann die anfängliche DNA-Schädigung zusammen mit einem Promotor so viele Tumore bilden wie bei der Positivkontrolle. Mit anderen Worten, B-220 kann in vivo den Tumorprozess an- und ausschalten.
Claims (6)
1. Verwendung einer der Formel (I):
worin R&sub1; Wasserstoff oder ein oder mehrere, bevorzugt 1
bis 4, gleiche oder verschiedene Substituenten an den
Positionen 1 bis 4 und/oder 7 bis 10, ausgewählt aus
Halogen, bevorzugt Br, Niederalkyl-/Alkoxygruppe mit
nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe
oder Trichlormethylgruppe, darstellt; und an einer der
Positionen 7 bis 10 kann eine Hydroxylgruppe sein;
X ist eine Gruppe -(CH&sub2;)n-R&sub2;, worin R&sub2; einen
stickstoffhaltigen basischen Rest, wie NH&sub2;, NHR&sub4; oder
NR&sub5;R&sub6;, darstellt, worin R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; unabhängig
voneinander Niederalkyl oder Cycloalkyl sind, und n ist
eine ganze Zahl von 1 bis 4; und
R&sub3; stellt Wasserstoff und eine
Niederalkyl-/Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als 4
Kohlenstoffatomen dar,
und die physiologisch annehmbaren Additionsprodukte
dieser Verbindungen mit Säuren und Halogenaddukten,
bevorzugt Addukten mit Iod, Iodmonochlorid oder
Iodmonobromid,
zur Herstellung eines Medikaments zum Schutz der DNA im
Anfangsstadium und/oder im Ausbreitungsstadium der
Karzinogenese und zur Verhinderung von oxidativem Stress
bei Patienten mit Erkrankungen, bei denen freie Radikale
eine Rolle spielen.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1 zur Reduzierung oder
Eliminierung der Wirkungen von Promotoren in der
Ausbreitungsphase der Karzinogenese.
3. Verwendung gemäss Ansprüchen 1 oder 2 zur Herstellung
eines Medikaments, das Personen verabreicht werden kann,
die mutagenen Substanzen oder mutagenen Bestrahlungen
ausgesetzt sind.
4. Verwendung gemäss Anspruch 1 zur Herstellung eines
Medikaments zur Verabreichung an Personen, die mit
Arzneimitteln behandelt werden, die als solche Tumore
entstehen lassen können.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäss einem
der vorherigen Ansprüche, worin R&sub1; in den Positionen 2
und 3 Methyl und in den anderen Positionen Wasserstoff
ist, und worin X CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; und R&sub3; Wasserstoff sind.
6. Verwendung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R&sub1;
in den Positionen 1, 4, 7, 8 und 10 Wasserstoff, in den
Positionen 2 und 3 Methyl und in Position 9 Hydroxy ist,
X CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2; und R&sub3; Wasserstoff sind.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9404525A SE504862C2 (sv) | 1994-12-27 | 1994-12-27 | Användning av vissa indolo-§2,3b¤-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för skydd av DNA i initieringsfasen och/eller promotionsfasen av karcinogenes och för förhindrande av oxidativ stress i patienter med sjukdomar relaterade till fria radikaler |
PCT/SE1995/001581 WO1996019996A1 (en) | 1994-12-27 | 1995-12-22 | NEW USES OF INDOLO-[2,3b]-QUINOXALINES |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69522582D1 DE69522582D1 (de) | 2001-10-11 |
DE69522582T2 true DE69522582T2 (de) | 2002-07-11 |
Family
ID=20396484
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69522582T Expired - Fee Related DE69522582T2 (de) | 1994-12-27 | 1995-12-22 | NEUE VERWENDUNGEN VON INDOLO-[2,3b]-CHINOXALINEN |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6248742B1 (de) |
EP (1) | EP0799038B1 (de) |
JP (1) | JPH11501293A (de) |
AU (1) | AU4361696A (de) |
DE (1) | DE69522582T2 (de) |
ES (1) | ES2163536T3 (de) |
SE (1) | SE504862C2 (de) |
WO (1) | WO1996019996A1 (de) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE504289C2 (sv) * | 1994-06-23 | 1996-12-23 | Leif J I Lundblad | Användning av vissa indolo-2,3b-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för inhibering av enzymet HIV-integras |
SE9704723D0 (sv) * | 1997-12-17 | 1997-12-17 | Leif J I Lundblad | Ligands |
SE516133C2 (sv) * | 1999-02-25 | 2001-11-19 | Lundblad Leif J I | Användning av vissa substituerade indolokinoxaliner för framställning av ett medel för skydd av vävnader, organ och celler vid transplantation |
EP1064854A1 (de) * | 1999-06-15 | 2001-01-03 | Société des Produits Nestlé S.A. | Verfahren zur Verstärkung des Fruchtgeschmacks von Nahrungsmitteln mit angesäuertem und/oder fermentiertem Getreidemehl |
SE527639C2 (sv) * | 2004-06-17 | 2006-05-02 | Oxypharma Ab | Alkylsubstituerade indolokinoxaliner |
US7863918B2 (en) * | 2007-11-13 | 2011-01-04 | International Business Machines Corporation | Disposable built-in self-test devices, systems and methods for testing three dimensional integrated circuits |
WO2022002897A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Vironova Medical Ab | 6h-indolo[2,3-b]quinoxaline derivatives useful in therapy |
WO2022002898A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Vironova Medical Ab | 6h-indolo(2,3-b)quinoxaline derivatives useful in therapy in particular in a virus infection |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8600260D0 (sv) * | 1986-01-21 | 1986-01-21 | Lundblad Leif | Substituerade indolokinoxaliner |
SE504289C2 (sv) * | 1994-06-23 | 1996-12-23 | Leif J I Lundblad | Användning av vissa indolo-2,3b-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för inhibering av enzymet HIV-integras |
-
1994
- 1994-12-27 SE SE9404525A patent/SE504862C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-22 WO PCT/SE1995/001581 patent/WO1996019996A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-22 AU AU43616/96A patent/AU4361696A/en not_active Abandoned
- 1995-12-22 EP EP95942370A patent/EP0799038B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 ES ES95942370T patent/ES2163536T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 JP JP8520413A patent/JPH11501293A/ja active Pending
- 1995-12-22 DE DE69522582T patent/DE69522582T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-06-24 US US08/881,389 patent/US6248742B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0799038A1 (de) | 1997-10-08 |
SE9404525D0 (sv) | 1994-12-27 |
ES2163536T3 (es) | 2002-02-01 |
US6248742B1 (en) | 2001-06-19 |
SE504862C2 (sv) | 1997-05-20 |
JPH11501293A (ja) | 1999-02-02 |
WO1996019996A1 (en) | 1996-07-04 |
AU4361696A (en) | 1996-07-19 |
SE9404525L (sv) | 1996-06-28 |
DE69522582D1 (de) | 2001-10-11 |
EP0799038B1 (de) | 2001-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69522582T2 (de) | NEUE VERWENDUNGEN VON INDOLO-[2,3b]-CHINOXALINEN | |
CH634310A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyrimidonderivate. | |
EP0217372B1 (de) | Neue polyoxygenierte Labdan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente | |
DE69612540T2 (de) | Verwendung von Hydantoin-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten in Zusammenhang mit aktivem Sauestoff und freien Radikalen | |
CH615410A5 (en) | Process for the preparation of novel alpha-ethylbenzhydrol derivatives | |
DE19547958A1 (de) | Anthracyclin-Derivate | |
DE3033895A1 (de) | Psoralene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
DE68907392T2 (de) | Dysmnesie modifizierende Arzneimittel. | |
DE10065482A1 (de) | Mit schwereren Halogenatomen substituierte Farbstoffe auf Squarain-Basis, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Sensibilisatoren für photodynamische, therapeutische und industrielle Anwendungen | |
DE3940021A1 (de) | Adenosin-derivate, deren herstellung und verwendung | |
EP2072584A1 (de) | Phthalocyanin-Farbstoffe, ihre Herstellung und Verwendung | |
DE2632118B2 (de) | Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
DE102012006903B4 (de) | Neue aromatische Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend neue aromatische Heterocyclen | |
DE2243777A1 (de) | Dihydrochinolinderivate, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2618223C2 (de) | ||
DE1445731B2 (de) | Halogenierte Chinoxalindenvate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende fungizide Mittel | |
DE3337207C2 (de) | ||
DE3025656C2 (de) | ||
DE2924077C2 (de) | ||
DE1620177C3 (de) | N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE10053799A1 (de) | Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden | |
DE2738498B2 (de) | l-(2-Chloräthyl)-l-nitroso-3-<2- acetamido-2desoxy- ß -D-glucopyranosyl)- harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE3122689C2 (de) | N-Trifluoracetyl-adriamycin-14-0-hemiglutarat und -hemiadipat und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
DE69829905T2 (de) | Heilmittel für durch Helicobacter verursachte Krankheit | |
EP0350742A1 (de) | 6-Merkaptopurin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Retrovirusinfektionen |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |