DE69513057T2 - Zimtsäure mono- und di-Ester oder Ester von Derivaten und Vitamin C, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Antioxidantien in kosmetischen, pharmazeutischen oder Nahrungszusammensetzungen - Google Patents

Zimtsäure mono- und di-Ester oder Ester von Derivaten und Vitamin C, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Antioxidantien in kosmetischen, pharmazeutischen oder Nahrungszusammensetzungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Mono- und Diester der Zimtsäure oder ihrer Derivate mit Vitamin C, ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung als Antioxidantien in kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen, nicht nur zum Schutz gegen Oxidation, sondern gleichfalls um ihnen Schutzeigenschaften zu verleihen, bezüglich der Oxidation der Fettbestandteile der Haut.
  • Es ist bekannt, dass Vitamin C oder Ascorbinsäure ein Naturprodukte ist, das man in zahlreichen Früchten und Gemüsen findet, und Antiskorbuteigenschaften in dem Maße aufweist, dass es bei der Synthese von Kollagen teil hat, das der Hauptbestandteil von Eiweißfasern des menschlichen Gewebes ist.
  • Vitamin C erlaubt es, zwei Aminosäuren, Lysin und Prolin zu hydroxylieren, indem es das Eisen des Kofaktors der Lysinhydroxylase und der Prolinhydroxylase im reduzierten Zustand Fe²+ hält.
  • Vitamin C nimmt gleichfalls an anderen enzymatischen Oxidations- und Hydroxylierungsprozessen teil, im Besonderen bei der Hydroxylierung von Dopamin zu Noradrenalin, katalysiert durch die Dopamin-β-Hydroxylase oder auch der von Tryptophan zu 5-Hydroxytryptophan, katalysiert durch die Tryptophanhydroxylase.
  • Vitamin C besitzt auch reduzierende Eigenschaften, die ihm eine natürliche Rolle als Antioxidans verleihen, was in der Literatur, im Besonderen im Übersichtsartikel von G. W. Burton et Col., Adv. in Free Radical Biology and Medicine, 419 (1986), beschrieben wurde.
  • Obwohl Vitamin C, wie oben gesagt, zahlreiche wichtige biologische Eigenschaften aufweist, besitzt es auch gewisse Nachteile, da es autooxidierbar, wärmesensibel und "in vitro" in wässrigem Milieu, im Besonderen bei alkalischem pH instabil ist.
  • Um diese Autooxidationseigenschaften zu beheben, wurde von verschiedenen Autoren bereits vorgeschlagen, Vitamin C mit verschiedenen Mitteln zu stabilisieren.
  • Hierher gehört eine chemische Verbindung der Ascorbinsäure mit z. B. Gluconsäure oder Urocansäure.
  • Ein anderer Weg zur Stabilisierung von Vitamin C sind physikalische Verfahren, beispielsweise die Inkorporation bzw. Einarbeitung in Cyclodextrine, Zeolithe oder auch in Liposomen.
  • Es wurde auch bereits vorgeschlagen, Derivate von Vitamin C herzustellen, im Besonderen in Form beispielsweise der Phosphordiester mit Vitamin E.
  • Schließlich wurde auch ein Mittel der Stabilisierung vorgeschlagen, das darin besteht, dass man die Endiol-Gruppe des Vitamins C durch Bildung einer Phosphat- oder Sulfatfunktion oder durch Bildung einer Ether- oder Esterfunktion funktionalisiert.
  • Zu diesem Zweck haben zahlreiche Autoren die Monoester in 2-Stellung des Vitamins C zum Zweck ihrer Stabilisierung vorgeschlagen, die im Wesentlichen Alkylester mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Fluoralkylester mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen und 4 bis 15 Fluoratomen oder auch Arylester und im Besonderen gegebenenfalls substituierte Benzoate sind (vgl. FR-A-1 530 414, FR-A-1 374 746, FR-A-1 196 898).
  • Es wurde nun überraschend festgestellt, dass Ester der Zimtsäure oder einer seiner Derivate mit Vitamin C viel stabiler gegen Autooxidation sind als nicht nur das Vitamin C, sondern vielmehr auch bestimmte seiner Derivate, die bereits in der Literatur beschrieben sind. Außerdem hat man auf unerwartete Weise festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen viel wirksamer als Vitamin C und seine Derivate sind, was den Schutz von Zellen der Epidermis betrifft, die freien Radikalen ausgesetzt sind.
  • Das Hauptinteresse an den Mono- und Diestern von Vitamin C gemäß der Erfindung besteht in der Tatsache, dass die Acylgruppe dieser Ester sich im Wesentlichen von der Struktur eines Naturproduktes ableitet, das heißt der Zimtsäure oder einer ihrer Derivate, wie der Ferulasäure, Kaffeesäure oder der Sinapinsäure, die selbst Antioxidanseigenschaften haben.
  • Es wurde auch festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Ester des Vitamins C lipophile Eigenschaften aufweisen, die wesentlich stärker sind als die des Vitamins C, was ein besseres Eindringen in das Stratum Corneum erlaubt.
  • Die erfindungsgemäßen Ester des Vitamins C können ausserdem als ausgezeichnete Vehikel des Vitamins C angesehen werden, in dem Maß, dass sie in Gegenwart epidermischer Enzyme vom Typ der Esterase hydrolysiert werden können und auf diese Weise Vitamin C freisetzen.
  • Die vorliegende Erfindung hat deshalb als neue Verbindungen zum Gegenstand Mono- und Diester der Zimtsäure oder eines seiner Derivate mit Vitamin C entsprechend folgender allgemeiner Formel:
  • in der:
  • R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Alkoxy-, Fluoralkoxy- oder Alkylcarbonyloxyrest bedeuten, und
  • R&sub4; ein Wasserstoffatom oder -COR&sub5; ist, wobei R&sub5; einen Alkylrest mit C&sub1;-C&sub2;&sub0; Kohlenstoffatomen oder folgenden Rest bedeutet:
  • Erfindungsgemäß ist der Alkoxyrest vorzugsweise ein Methoxy-, Ethoxy- oder Butoxyrest; der Fluoralkylrest ist vorzugsweise ein Trifluormethoxyrest und der Alkylcarbonyloxyrest ist vorzugsweise ein Acetoxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxyrest.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind im Besonderen zu nennen:
  • - 2-O-Ascorbylcinnamat,
  • - 2-O-Ascorbylferulat,
  • - 2-O-Ascorbylcafeat,
  • - 2-O-Ascorbylsinapat und
  • - 4'-Acetoxyferulat von 2-O-[6-Ascorbylpalmitoyl].
  • Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen kann leicht gemäß folgendem Reaktionsschema durchgeführt werden:
  • Wenn R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet, besteht die erste Herstellungsstufe der Monoester darin, die Hydroxyfunktionen in 5- und 6-Stellung der Ascorbinsäure durch Bildung eines cyclischen Ketals vom Typ 5,6-O-Tsopropyliden zu schützen, erhalten durch Umsetzung der Ascorbinsäure in Aceton und Anwesenheit von Acetylchlorid als Katalysator. Die 5,6-O-Isopropylidenascorbinsäure wird mit einer Ausbeute von ungefähr 65-70% in Form eines flockigen weißen Feststoffes erhalten.
  • Das Säurechlorid der Formel (2) kann handelsüblich sein, wie Cinnamoylchlorid oder durch Synthese erhalten werden, wenn es am aromatischen Kernsubstituenten trägt oder auch ausgehend von handelsüblichen Säuren, wie z. B. Ferulansäure.
  • Wenn einer der Substituenten R&sub1;, R&sub2; oder R&sub3; eine Hydroxygruppe ist, muss diese vorher beispielsweise durch Acylierung der entsprechenden hydroxylierten aromatischen Säure in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und einer Base, wie beispielsweise 4-N,N-Dimethylaminopyridin geschützt werden.
  • Das Säurechlorid wird dann durch Umsetzung der acetylierten aromatischen Säure mit Thionylchlorid in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol bei einer Temperatur zwischen 50 und 120ºC hergestellt.
  • Die Umsetzung des Säurechlorids (2) und der 5,6-O- Isopropylidenascorbinsäure (1) wird in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart von Imidazol durchgeführt, was zu dem erwarteten Ester (3) mit einer Ausbeute von ungefähr 90% führt.
  • Die Schutzgruppe der 5,6-Dihydroxyfunktionen der Ascorbinsäure und gegebenenfalls der oder den Hydroxyfunktion(en) des aromatischen Kerns wird durch Rühren des erhaltenen Monoesters (3) in Aceton in Anwesenheit von HCl (1N bis 3N) eliminiert.
  • Wenn R&sub4; in der Formel (I) den Rest -COR&sub5; bedeutet, werden die Verbindungen in Form des Diesters alle zuerst durch Acylierung in 6-Stellung der Ascorbinsäure gemäß bekannten Verfahren hergestellt und anschließend lässt man, wie oben, den erhaltenen Ascorbylester mit einem Säurechlorid der Formel (2) reagieren.
  • Bestimmte Ascorbylester in 6-Stellung sind handelsüblich, wie z. B. 6-O-Ascorbylpalmitat.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Mono- und Diester wurde in vitro dadurch untersucht, dass man Keratinocyten menschlicher Epidermis in Primärkultur verwendete, sie der Einwirkung von Oxidationsstress unterwarf, beispielsweise dem System Hypoxanthin/Xanthine-Oxidase, der Wirkung von UV-Licht oder auch der Zugabe von Eisensalzen.
  • Der Oxidationsstress führt zu einem Ungleichgewicht des Antioxidans/Prooxidans-Gleichgewichts durch Bildung freier oxygenierter Radikale wie dem Superoxid-Anion oder dem Hydroxylradikal. Die Wirkung dieser freien Radikale überträgt sich durch oxidative Schäden auf die Zellbestandteile, im Besonderen die Zellmembranen, was den Tod der Zellen bewirkt.
  • Die Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei verschiedenen Konzentrationen untersucht, durch Messung des Prozentsatzes der noch lebenden Zellen, 1 Stunde nach der oxidativen Belastung.
  • Die erhaltenen Ergebnisse konnten beweisen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungeneine ausgezeichnete Schutzwirkung bei schwachen Konzentrationen aufweisen, verglichen mit Verbindungen, die herkömmlich in kosmetischen und pharmazeutischen Produkten verwendet werden, wie die Ascorbinsäure und deren hauptsächlichen in der Literatur beschriebenen Derivate, wie dem 2-Ascorbylbenzoat oder der 2-O- Glucopyranosylascorbinsäure. Ebenso werden für das System Hypoxanthin/Xanthin-Oxidase die Keratinocyten durch mikro molare Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindung geschützt, während für eine gleiche Schutzwirkung die Verwendung von mehr als dem tausendfachen von freiem Vitamin C erforderlich ist.
  • Obwohl der Wirkungsmechanismus nicht sicher geklärt werden konnte, ist anzunehmen, dass er entweder indirekt (Reduktionskraft) oder direkt (Abfangen der freien Radikale) ist.
  • Die vorliegende Erfindung hat auch kosmetische, pharmazeutische oder Nahrungszubereitungen enthaltend Fettstoffe zum Gegenstand, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie mindestens einen Mono- oder Diester des Vitamins C der Formel (I), wie oben definiert, als Antioxidationsmittel umfassen.
  • Die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen vorhandenen Fettstoffe sind beispielsweise tierische Fettstoffe, wie Acetin (Walrattfett), Bienenwachs, Lanolin, Perhydrosqualen, Schildkrötenöl etc.; pflanzliche Fettstoffe in Form von Öl, Fetten oder Wachsen, wie süßes Mandelöl, Avocadoöl, Olivenöl, Sesamöl, Macadamiaöl; hydrierte Koprah- oder Palmöle, Kakaobutter, Carnaubawachs, Montanwachs; wie auch synthetische Öle gebildet von Estern und/oder Glycerinethern oder Glykolethern, wie z. B. solche beschrieben in FR-B 75.24656 (2.281.916), 75.24657 (2.281.743) und 75.24658 (2.281.744).
  • Außer den mehr oder weniger oxidierbaren Fettstoffen können die kosmetischen oder pharmazeutischen Zubereitungen auch gegen Oxidation empfindliche Stoffe enthalten, wie beispielsweise Vitamin F oder β-Carotin.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in Form von öligen Lösungen, in einer Wasser-in-Öl- oder Öl-in-wasser- Emulsion, einem festen, gegebenenfalls wasserfreien Produkt, einer Lotion oder einer Mikrodispersion, einer vernetzten Dispersion, Vesikel konstituierenden Lipiden, die ionisch oder nicht-ionisch sein können, oder Gemischen derselben vorliegen. Sie stellen gleichfalls Milche für die Pflege der Haut, Cremes (Gesichtscreme, Handcreme, Körpercreme, Sonnenschutzcreme, Abschminkcreme, Teintgrundlagencreme (Foundations)), Teintgrundlagenflüssigkeiten, Abschminkmilch, Sonnenschutzmilch, Badeöle, Lippenstifte, Lidschatten, Deodorantsticks etc. dar.
  • Für die topische Anwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen umfasst die Erfindung Vehikel und erforderliche Ingredienzien, damit die Zubereitungen beispielsweise in Form einer Salbe, einer Creme, einer Milch, einer Pomade oder als ölige Lösung vorliegen kann.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform liegen die kosmetischen oder dermopharmazeutischen Zubereitungen in einer Form vor, die für die topische Anwendung bestimmt ist, im Besonderen als Cremes, die zum Schutz gegen Oxidation der Lipidbestandteile der Haut bestimmt sind.
  • In den erfindungsgemäßen Zubereitungen liegen die Mono- und Diester von Vitamin C der allgemeinen Formel (I), wie oben definiert, im Allgemeinen in einem Verhältnis zwischen 0,01 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vor.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können außerdem aktive Bestandteile oder Ingredienzien enthalten, die üblicherweise in oben genannten Zubereitungen verwendet werden, wie grenzflächenaktive Stoffe, Farbstoffe, Parfums, Astringenzien, UV-Licht absorbierende Stoffe, organische Lösungsmittel. Diese Zubereitungen werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.
  • Es folgen beispielhaft einige Herstellungsbeispiele der Mono- oder -Diester der Zimtsäure oder eines ihrer Derivate mit Vitamin C der allgemeinen Formel (I) sowie Beispiele für kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen auf ihrer Basis.
    • HERSTELLUNGSBEISPIELE BEISPIEL 1: Herstellung von 2-O-Ascorbylferulat (1) Herstellung der 4-Acetoxyferulasäure
  • In einen Dreihalskolben von 250 ml, ausgerüstet mit einem Kühler, einem Thermometer und einem Magnetrührer werden 16,4 g Ferulasäure (0,084 Mol) in 50 ml Essigsäureanhydrid und 0,51 g 4-N,N-Dimethylaminopyridin eingeführt. Nach Rühren des Reaktionsmediums bei Raumtemperatur während 3 h 45 wird das Medium mit 100 ml Wasser hydrolysiert.
  • Es wird eine Nacht gerührt, das Produkt abfiltriert, mit Wasser (2 · 100 ml) gewaschen und unter Vakuum über P&sub2;O&sub5; bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 20 g 4-Acetoxyferulasäure (0,084 Mol) gewonnen; Ausbeute (Rdt) = 100% als weißes Pulver.
  • Schmelzpunkt = 199-200ºC (Köfler)
  • Rf. (Kieselerdegel: Merck 60 F254) = 0,41 (CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH = 9 : 1).
  • ¹H-NMR (DMSO d&sub6;; 200 MHz) 2,09(S; CH&sub3;CO); 3,65(S; CH&sub3;O); 6,43(d; C=CH-CO; J = 16 Hz); 6,94(d; Ar-H; J&sub1; = 8,2 Hz); 7,09(dxd; Ar-H; J&sub1; = 8,2 Hz et J&sub2; = 1,4 Hz); 7,30(d; Ar-H; J&sub2; = 1,4 Hz); 7,74(d; Ar-CH=C; J = 16 Hz); 12,24 (goß S. CO-OH)
  • ¹³C-NMR (DMSO d6; 50 MHz) 20,3; 55,9; 111,8; 119,5; 121,3; 123,2 133,3; 140,8; 143,3; 151,2; 167,6; 168,4
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;O&sub5;; Molekulargewicht (P. M.) = 236
    • (2) Herstellung von 4-Acetoxyferulasäurechlorid
  • In einem Dreihalskolben von 50 ml, ausgerüstet mit Thermometer, einem Eintritt für Argon, einem Kühler mit einer Falle aus Calciumchlorid und einem Magnetrührer, werden 12,2 g der oben erhaltenen 4-Acetoxyferulasäure (0,051 Mol) und 15 ml Thionylchlorid (d = 1,64; 0,204 Mol) in 200 ml Toluol eingeführt. Man erhitzt das Medium unter Argon während 1 Stunde unter Rückfluss des Lösungsmittels und entfernt anschließend das Toluol mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Das erhaltene Rohprodukt wird direkt in der Stufe der Kupplung mit 5,6-O-Isopropylidenascorbinsäure verwendet, umkristallisiert in 50 ml Toluol. Nach 24 Stunden Trocknung im Vakuum und über P&sub2;O&sub5; bei Raumtemperatur gewinnt man 9,32 g 4-Acetoxyferulasäurechlorid (0,037 Mol); Rdt = 72% in Form von schwach gelben Kristallen.
  • Schmelzpunkt = 139-140ºC (Köfler)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 200 MHz) 2,24(S; AcO); 3,76(S; CH&sub3;O); 6,49(d; C =CH-CO; J = 15,5 Hz); 6,98 - 7,10(m; 3xAr-H); 7,68(d; Ar-CH=C; J = 15,5 Hz);
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;; 50 MHz) 21,5; 56,8; 112,8; 123,2; 123,4; 124,5 132,7; 143,7; 150,8; 152,5; 166,8; 169,4.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;ClO&sub5;; P. M. = 254
    • (3) Herstellung von 5,6-O-Isopropylidenascorbinsäure
  • In einen Dreihalskolben von 2 l, ausgerüstet mit mechanischem Rührer, Kühler und Thermometer, werden 100 g L- Ascorbinsäure (0,568 Mol) und 1,1 l Aceton eingeführt. Es werden 2 ml Acetylchlorid (0,028 Mol) zugegeben und das Medium auf 40ºC gebracht. Nach 3 h 30 Reaktionszeit wird das Reaktionsmilieu auf 15ºC abgekühlt und anschließend filtriert. Man nimmt den Feststoff unter Rühren in 400 ml Ethylacetat auf und filtriert erneut. Nach Trocknung unter Vakuum über P&sub2;O&sub5; während 24 Stunden werden 80,8 g 5,6-O- Isopropylidenascorbinsäure (0,374 Mol) gewonnen; Rdt = 65,8 % in Form eines flockigen weißen Feststoffes.
  • Schmelzpunkt = 202-203ºC (Köfler)
  • Rf (Kieselerdegel: Merck 60 F254) = 0,6 (CH&sub2;Cl&sub2; : CH; OH = 3 : 1).
  • ¹H-NMR (DMSO d&sub6;; 200 MHz) 1,29(S; 2xCH&sub3;); 3,88 - 3,95(m; C&sub6;-H); 4,07 - 4,17(m; C&sub6;-H); 4,26 - 4,34(m; C&sub5;-H); 4,72 - 4,75(m; C&sub4;-H); 8,49(groß S; C&sub3;-OH) 11,28(groß S; C&sub2;-OH)
  • ¹³C-NMR (DMSO d6; 50 MHz) 25,4; 25,8; 64,9; 73,5; 74,2; 109; 118,2; 152,3; 170,2
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub2;O&sub6;; P. M = 216
    • (4) Herstellung von 2-O-[5,6-O-Isopropylidenascorbyl]-4'- acetoxyferulat
  • In einen Dreihalskolben von 500 ml, ausgerüstet mit einem Kühler, Thermometer, einem Tropftrichter und einer magnetischen Rührvorrichtung, werden 7,70 g (113 mMol) Imidazol in 150 ml Dichlormethan zugegeben, anschließend werden tropfenweise bei Raumtemperatur (20ºC) 14,4 g (57 mMol) 4-Acetoxyferulasäurechlorid, gelöst in 120 ml Dichlormethan, zugegeben.
  • Nach 1 Stunde Rühren werden 12,2 g (57 mMol) 5,6-O-Iso propylidenascorbinsäure und 60 ml Dichlormethan zugegeben. Das Rühren wird während 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Dichlormethan wird abgedampft und das rohe Produkt in 100 ml tert.-Butanol bis zur Auflösung aufgenommen. Man gibt anschließend 60 ml HCl 1N (60 mMol) und 300 ml Wasser hinzu. Nach 30 min. Rühren wird der erhaltene Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über P&sub2;O&sub5; getrocknet. Man gewinnt 22,7 g 2-O-[5,6- O-Isopropylidenascorbyl]-acetoxyferulat (52 mMol): Rdt: 92%.
  • Nach Umkristallisation in Isopropylalkohol werden 15,3 g des reinen Produkts erhalten (Rdt: 62%).
  • Schmelzpunkt = 197-198ºC (Köfler)
  • Pf (Kieselerdegel: Merck 60 F254) = 0,63 (CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH : NH&sub4;OH à 20% = 78 : 20 : 2)
  • ¹H-NMR (DMSO d6; 500 MHz) 1,28(S; 2·CH&sub3;); 2,28(S; AcO); 3,84(S; OCH&sub3;); 3,96(dxd; C&sub6;-H); J&sub1; = 8,5 Hz et J&sub2; = 6 Hz); 4,15(dxd; C&sub6;-H; J&sub1; = 8,5 Hz et J&sub3; = 7 Hz); 4,41(dxdxd; C&sub5;-H; J&sub2; = 6 Hz; J&sub3; = 7 Hz; J&sub4; = 2,5 Hz); 5,03 (d; C&sub4;-H; J&sub4; = 2,5 Hz); 6,88 (d; C=CH-CO; J&sub5; = 16 Hz); 7,17 (d; Ar-H; J&sub6; = 8,5 Hz); 7,40(dxd; Ar-H J&sub6; = 8,5 Hz; J&sub7; = 2 Hz); 7,60(d; Ar-H; J&sub7; = 2 Hz); 7,82(d; Ar-CH=C; J&sub5; = 16 Hz); 12,94(groß S; C&sub3;-OH);
  • '3C-NMR (DMSO d6; 50 MHz) 20,5; 25,4; 25,8; 56, I; 73,3; 75,2; 109,3 112,3; 112,5; 116,6; 121,9; 123,4; 132,9; 141,5;
  • 146,4; 151,3; 163,5; 163,6; 167,9; 168,5.
  • Elementaranalyse: C21H&sub2;&sub2;010; P. M. = 434 C% Hs O%
  • Berechnet 58,08 5,10 36,83
  • Gefunden 58,13 5,26 36,60
  • (5) Herstellung von 2-O-Ascorbylferulat
  • In einen 250 ml Dreihalskolben, ausgerüstet mit Thermometer, Kühler und Magnetrührer werden 6,7 g 2-O-[5,6-Isopropylidenascorbyl]-4'-Acetoxyferulat (15,4 mMol) in 70 ml Aceton eingegeben und 48 ml HCl 1 N (48 mMol) zugegeben. Man rührt das Medium 48 h bei Raumtemperatur, dampft anschließend das Aceton mit einem Rotationsverdampfer ab. Man extrahiert anschließend die wässrige Phase mit 4 · 50 ml Ethylacetat, trocknet anschließend die vereinigten Phasen über Natriumsulfat. Nach Konzentration bis auf ein Volumen von etwa 15 ml Ethylacetat wird das Medium abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Man gewinnt 1,95 g 2-0- Ascorbylferulat (5,5 mMol); Ausbeute: 36%.
  • Schmelzpunkt = 157-158ºC (Köfler)
  • Rf. (Kieselerdegel: Merck 60 F254) = 0,14(CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub4;OH(20%)-78/20/2)
  • ¹H-NMR (DMSO d6; 500 MHz) 3,48(m; 2xC&sub6;-H); 3,80(m; C&sub5;-H+OCH&sub3;) 4,94(d; C&sub4;-H; J&sub1; = 11,5 Hz); 5,07(groß S); C&sub5;-OH et C&sub6;-OH); 6,61 (d; C=CH-CO; J&sub2; = 16 Hz) 6,81(d; Ar-H; J&sub3; = 8,5 Hz); 7,20(dxd; ArH; J&sub3; = 8,5 Hz et J&sub4; = 2 Hz); 7,40(d; Ar-H; J&sub4; = 2 Hz); 9,70(S; Ar-OH); 12,56(groß S; C&sub3;-OH)
  • ¹³C-NMR (DMSO d6; 125 MHz) 55,73 (C&sub1;&sub6;): 61,73 (C&sub6;); 68,60 (C&sub5;): 75,43 (C&sub4;); 111,60 (C&sub1;&sub1;); 112,34 (C&sub2;); 112,58 (C&sub8;); 113,36 (C&sub1;&sub4;); 123,59 (C&sub1;&sub5;); 125,35 (C&sub1;&sub0;); 147,32 (C&sub9;); 147,96 (C&sub1;&sub2;); 149,85 (C&sub1;&sub3;); 163,70 (C&sub3;); 163,73 (C&sub7;); 168,12 (C&sub1;)
  • Die Esterfunktion am Vitamin C wurde durch zweidimensionale (2D) NMR-Analyse am Kohlenstoffproton in DMSO-d6 bestimmt. Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;O&sub9;; P. M. = 352
    • BEISPIEL 2: Herstellung von 2-O-Ascorbylcinnamat (1) Herstellung von 2-O-[5,6-Isopropylidenascorbyl] - cinnamat
  • In einem geeigneten Kolben werden 2,70 g (0,04 Mol) Imidazol in 20 ml Chloroform aufgelöst und anschließend tropfenweise bei einer Temperatur von ungefähr 20ºC in einem kalten Wasserbad 3,3 g (0,02 Mol) Zimtsäurechlorid, gelöst in 40 ml Chloroform, zugegeben.
  • Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 4,30 g (0,02 Mol) 5,6-O-Isopropylidenascorbinsäure (erhalten wie in Beispiel 1(3)) in 50 ml Chloroformlösung zugegeben.
  • Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium mit 100 ml 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Wasserphase wird bis pH 1 mit verdünnter HCl angesäuert und zweimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert.
  • Nach dem Dekantieren und Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und anschließendem Abdampfen werden 5,20 g 2-O-[5,6-O-Isopropylidenascorbyl]-cinnamat erhalten (Rdt = 75%).
  • Nach Umkristallisation des Niederschlags in 25 ml Ethylacetat werden 4,05 g des erwarteten Esters (Rdt = 58%) erhalten.
  • Schmelzpunkt = 166-168ºC (Köfler)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 500 MHz) 1,40(S; CH&sub3;); 1,42(S; CH&sub3;) 4,12(dxd; C&sub6;-H); 4,22(dxd; C&sub6;-H); 4,45 (dxd; C&sub5;-H) 4,72(d; C&sub4;-H); 6,63(d; C=CH-CO); 7,45(m; 3xAr-H); 7,58(d; 2xAr-H); 7,93(d; Ar-CH=C); 10,29(S; C=C&sub3;-OH);
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, 125 MHz) 25,51; 65,07; 73,27; 74,38; 110,42; 114,08; 115,28; 128,55; 128,92; 131,52; 133,07; 150,14; 154,67; 166,05; 166,43. Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;O&sub7;; P. M. = 352
    • (2) Herstellung von 2-O-Ascorbylcinnamat
  • In einen 250 ml Dreihalskolben werden 4,85 g (0,014 Mol) 2-O-[5,6-O-Isopropylidenascorbyl]-cinnamat in 100 ml Methanol eingegeben, anschließend 14 ml Rd (1N) zugesetzt.
  • Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsmedium zur Trockne eingedampft, in 50 ml Wasser wieder aufgenommen und dann dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über Na&sub2;SO&sub4; und Abdampfen wird ein Niederschlag erhalten, der in 55 ml eines 90/10-Gemisches von Isopropylether/Aceton aufgenommen und 4 Stunden gerührt wird. Nach Filtrieren über eine Glasfritte werden 2,80 g 2-O-Ascorbylcinnamat erhalten (Rdt = 66%).
  • Schmelzpunkt = 144-146ºC (Köfler)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 500 MHz) 3,47(m; 2xC&sub6;-H); 3,81(m; C&sub5;H); 4,96(d; C&sub4;-H}; 5,1(S; C&sub5;-OH + C&sub6;OH); 6,80(d : C=CH-CO); 7,46(m; 3xAr-H); 7,80(m; 2xAr-H+Ar-CH=C); 12,62(S; =C&sub3;-OH);
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;; 125 MHz) 61,73; 68,82; 75,49; 112,19; 116,29; 128,65; 128,99; 130,94; 133,75; 146,76; 163,36; 163,91; 168,00. Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;O&sub7;; P. M. = 306
    • (3) Herstellung von 2-O-[6-Palmitoylascorbyl]-4'- acetoxyferulat
  • In einen 250 ml Dreihalskolben werden 2,95 g Imidazol in 130 ml Dichlormethan eingegeben. Anschließend werden tropfenweise bei Raumtemperatur 5,5 g 4-Acetoxyferulasäure (erhalten gemäß Beispiel 1(2)) in 50 ml Dichlormethanlösung zugegeben.
  • Nach 1 Stunde Rühren werden 8,95 g 6-Ascorbylpalmitat zugegeben und das Gemisch während 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wird abgedampft und man nimmt das Rohprodukt in 30 ml tert.-Butanol bis zum Erhalt eines Öles auf. Man gibt dann 25 ml Salzsäure (Chlorwasserstoffsäure) (1N) und anschließend 100 ml Wasser zu. Nach 30 Min. Rühren wird der erhaltene Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und über P&sub2;O&sub5; unter Vakuum getrocknet. Man gewinnt 13,75 g 2-O-[6-Palmitoylascorbyl]-4'-acetoxyferulat.
  • Charakterisierung: ¹³C 2D-Protonenspektren bestätigen die Struktur.
  • ¹H-NMR (CDCl): δ(ppm) 0,873(t, 3H); 1,26(m, 26H); 1,62(m, 2H); 2,32(s, 3H); 2,37(t, 2H); 3,88(s, 3H); 4,28(m, 2H); 4,41 (dd, 1H); 4,86(d, 1H); 6,58(d, 1H); 7,09(d, 1H); 7,15(d, 1H);
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): δ(ppm) 14,12; 20,64; 22,7; 24,86; 29,5; 31,93; 34,1; 56,03; 64,65; 68,13; 75,5; 111,59; 114,4; 115,46; 122,41; 123,6; 132,2; 142,76; 149,65; 151,7; 155,4; 166,47; 168,6; 173,98.
    • ZUBEREITUNGSBEISPIELE BEISPIEL A
  • Es wird eine Öl-in-Wasser-Emulsion als Gemisch folgender Bestandteile hergestellt:
  • 2-O-Ascorbylcinnamat 0,1%
  • Polyethylenglykol mit 50 Mol OE ethoxyliert 3%
  • Diglycerinmonostearat 3%
  • Vaselinöl 24%
  • Cetylalkohol 5%
  • Wasser q. s. p. 100%
    • BEISPIEL B
  • Es wird eine Öl-in-Wasser-Emulsion als Gemisch folgender Bestandteile hergestellt:
  • 2-O-Ascorbylferulat 0,1%
  • Octylpalmitat 10%
  • Glycerinmonoisostearat 4%
  • Vaselinöl 24%
  • Vitamin E 1%
  • Glycerin 3%
  • Wasser q. s. p. 100%
    • BEISPIEL C
  • Es wird eine Zubereitung in Form einer Creme aus einem Gemisch folgender Bestandteile hergestellt:
  • 2-O-Ascorbylferulat 0,1%
  • Jojobaöl 13%
  • Gemisch aus Methyl- und Propylparaben 0,05%
  • Kaliumsorbat 0,3%
  • Cyclopentadimethylsiloxan 10%
  • Stearylalkohol 1%
  • Stearinsäure 4%
  • Polyethylenglykolstearat 3%
  • Glycerin 3%
  • Wasser q. s. p. 100%
  • In diesem Beispiel kann das 2-O-Ascorbylferulat durch die gleiche Menge 2-O-[6-Palmitoylascorbyl]-4'-acetoxyferulat ersetzt werden.
  • Die Zubereitungen der Beispiele A bis C sind besonders zeitstabil. Sie verleihen außerdem den Epidermiszellen einen wirksamen Schutz gegen die Einwirkung freier Radikale.

Claims (13)

1. Mono- und Diester der Zimtsäure oder von deren Derivaten mit Vitamin C, dadurch gekennzeichnet, daß sie folgender allgemeiner Formel entsprechen:
in der
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, einen Hydroxy-, Alkoxy-, Fluoralkoxy- oder Alkylcarbonyloxyrest bedeuten, und
R&sub4; ein Wasserstoffatom oder -COR&sub5; bedeutet, wobei R&sub5; einen C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest oder einen Rest der Formel
bedeutet.
2. Mono- und Diester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkoxyrest aus der Gruppe, bestehend aus Methoxy-, Ethoxy- und Butoxyresten, ausgewählt ist.
3. Mono- und Diester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Fluoralkoxyrest der Trifluormethoxyrest ist.
4. Mono- und Diester nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet; daß der Alkylcarbonyloxyrest aus der Gruppe, bestehend aus Acetoxy-, Propionyloxy- und Butyryloxyresten, ausgewählt ist.
5. Mono- und Diester nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der Gruppe:
- 2-O-Ascorbylcinnamat,
- 2-O-Ascorbylferulat,
- 2-O-Ascorbylcafeat,
- 2-O-Ascorbylsinapat, und
- 2-O-[6-Palmitoylascorbyl]-4'-acetoxyferulat.
6. Verfahren zur Herstellung von Monoestern der Zimtsäure oder eines ihrer Derivate mit Vitamin C der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man:
(a) in einem ersten Schritt 5,6-O-Isopropylidenascorbinsäure der Formel
durch Umsetzung von Ascorbinsäure in Aceton in Anwesenheit von Acetylchlorid herstellt, um die Hydroxyfunktionen in den Stellungen 5 und 6 der Ascorbinsäure zu schützen,
(b) die 5,6-O-Isopropylidenascorbinsäure mit einem Säurechlorid der Formel
zur Umsetzung bringt, in der
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit von Imidazol durchgeführt wird, und
(c) die Hydroxyfunktionen in den Stellungen 5 und 6 in Aceton in Gegenwart von HCl (1N bis 3N) entschützt.
7. Verfahren zur Herstellung von Diestern der Zimtsäure oder eines ihrer Derivate mit Vitamin C der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub4; den -COR&sub5;-Rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) zuerst einen Ester in 6-Stellung der Ascorbinsäure der Formel
durch Acylierung herstellt, in der 1% die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
(b) den Ascorbylester in 6-Stellung mit einem Säurechlorid der Formel
zur Umsetzung bringt,
R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Imidazol durchgeführt wird.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel der Stufe (b) Dichlormethan ist.
9. Verfahren nach den Ansprüchen b bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn mindestens einer der Reste R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; ein Hydroxyrest ist, dieser vorher durch Bildung eines Acetoxyrestes geschützt wird, und anschließend in Aceton in Anwesenheit von HCl (1N bis 3N) die Schutzgruppe entfernt wird.
10. Zubereitung auf Fettbasis, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Mono- oder Diester der Zimtsäure oder eines ihrer Derivate mit Vitamin C gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder erhalten nach einem der Ansprüche 6 bis 9 enthält.
11. Kosmetische Zubereitung, pharmazeutische Zubereitung oder Nährstoffzubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens einen Mono- oder Diester der Zimtsäure oder eines ihrer Derivate mit Vitamin C nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9 erhalten in einem Verhältnis zwischen 0,01 und 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthält.
12. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß der Mono- oder Diester der Zimtsäure oder eines ihrer Derivate mit Vitamin C ausgewählt ist aus der Gruppe:
- 2-O-Ascorbylcinnamat,
- 2-O-Ascorbylferulat,
- 2-O-Ascorbylcafeat,
- 2-O-Ascorbylsinapat, und
- 2-O-[6-Palmitoylascorbyl]-4'-acetoxyferulat.
13. Zubereitung nach den Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer kosmetischen oder dermopharmazeutischen Creme zum Schutz vor Oxidation von Lipiden der Haut vorliegt.
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