JP2001525353A - 長時間作用する、化学的に耐性な皮膚エモリエント剤、モイスチャライザー、および強化剤 - Google Patents
長時間作用する、化学的に耐性な皮膚エモリエント剤、モイスチャライザー、および強化剤Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、２部分分子である化合物およびそのような化合物を含む組成物に関し、２部分分子の一方の部分は、皮膚に共有結合するようにデザインされ(結合剤)、他方の部分(特性用途剤)は、幾つかの特性用途、例えば、エモリエント性、モイスチャライジング効果、抗アクネ、抗シワ、抗疼痛、抗菌、殺真菌、抗ウイルス、抗刺激、皮膚日焼けおよび皮膚明化効果、皮膚の長時間保護(例えば、日焼け止め成分の混入により紫外線から；毒性および／または刺激性物質から；殺虫剤および／または昆虫忌避剤の混入により昆虫および皮膚寄生虫から；抗酸化剤の混入により加齢におけるようなフリーラジカルまたは他の物質から)、または頭髪、皮膚、爪、羊毛もしくは毛皮の染色を付与するようにデザインされている。共有結合された部分は、(例えば、剪断力からの)皮膚強化効果を付与するのに、または創傷治癒剤として有用でもあり得る。
Description
【０００１】 (関連出願へのクロスリファレンス) 本出願は、1997年12月8日に出願された仮出願第60/067,943号の優先権を主張 するものであり、該出願の内容は、引用により本明細書の一部を構成する。
【０００２】 （発明の分野） 本発明は、２部分分子である化合物に関する。この２部分分子の一方の部分は
、皮膚に共有結合するようにデザインされ(結合剤)、他方の部分(特性用途剤)は
、幾つかの特性用途、例えば、エモリエント性、モイスチャライジング効果、抗
アクネ、抗シワ、抗疼痛、抗菌、殺真菌、抗ウイルス、抗刺激、皮膚日焼けおよ
び皮膚明化効果、皮膚の長時間保護(例えば、日焼け止め成分の混入により紫外 線から；毒性および／または刺激性物質から；殺虫剤および／または昆虫忌避剤
の混入により昆虫および皮膚寄生虫から；抗酸化剤の混入により加齢におけるよ
うなフリーラジカルまたは他の物質から)、または頭髪、皮膚、爪、羊毛もしく は毛皮の染色を付与するようにデザインされている。共有結合された部分は、( 例えば、剪断力からの)皮膚強化効果を付与するのに、または創傷治癒剤として 有用でもあり得る。本発明は、結合剤と共有結合し得る化学基を含む又は含むよ
うに修飾された繊維のような水不溶性物質に、特性用途剤を結合する方法にも関
する。
、皮膚に共有結合するようにデザインされ(結合剤)、他方の部分(特性用途剤)は
、幾つかの特性用途、例えば、エモリエント性、モイスチャライジング効果、抗
アクネ、抗シワ、抗疼痛、抗菌、殺真菌、抗ウイルス、抗刺激、皮膚日焼けおよ
び皮膚明化効果、皮膚の長時間保護(例えば、日焼け止め成分の混入により紫外 線から；毒性および／または刺激性物質から；殺虫剤および／または昆虫忌避剤
の混入により昆虫および皮膚寄生虫から；抗酸化剤の混入により加齢におけるよ
うなフリーラジカルまたは他の物質から)、または頭髪、皮膚、爪、羊毛もしく は毛皮の染色を付与するようにデザインされている。共有結合された部分は、( 例えば、剪断力からの)皮膚強化効果を付与するのに、または創傷治癒剤として 有用でもあり得る。本発明は、結合剤と共有結合し得る化学基を含む又は含むよ
うに修飾された繊維のような水不溶性物質に、特性用途剤を結合する方法にも関
する。
【０００３】 （発明の背景） ヒト身体の全表面は、一層の皮膚に覆われており、皮膚は、身体の最大の器官
であると考えられている。それは、生体内部および外部環境との間のバリヤーと
して機能し、毒性物質が身体内に入るのを防ぎ、身体の過剰な水分損失を妨げる
。さらに、皮膚は、温度調節、ビタミン合成、排泄、知覚、および抗原性物質の
プロセッシングに主要な役割も果たす。
であると考えられている。それは、生体内部および外部環境との間のバリヤーと
して機能し、毒性物質が身体内に入るのを防ぎ、身体の過剰な水分損失を妨げる
。さらに、皮膚は、温度調節、ビタミン合成、排泄、知覚、および抗原性物質の
プロセッシングに主要な役割も果たす。
【０００４】 皮膚は、３つの主要な組織層からなる。それらの層は、内側から、皮下組織、
真皮、および表皮である。
真皮、および表皮である。
【０００５】 表皮は、皮膚の最も表面に現れた層である。それは、生細胞(マルピーギ層)の
生きた内部層および乾燥した無核の平坦な角形細胞の最も外部に積層されたシー
ト(角質層(stratum corneum)または角層(horny layer))に分けられる。
生きた内部層および乾燥した無核の平坦な角形細胞の最も外部に積層されたシー
ト(角質層(stratum corneum)または角層(horny layer))に分けられる。
【０００６】 表皮の最も下層にある細胞層(基底層または胚芽層)は、基底細胞からなる。基
底細胞は、皮膚の表面に向かって絶え間なく上昇しており、角化と呼ばれる過程
で修飾を受け、やがて脱落する。基底層から皮膚表面への通常の細胞ターンオー
バー時間および脱落は、約28日間である。有棘層は、基底層のすぐ上に横たわる
。この層は、幾層もの細胞からなり、これらの有棘細胞の形状は、それらが外側
に進むにつれて皮膚表面に平行な面で、徐々により平坦になっていく。有棘細胞
の上は顆粒層で、それは、１〜３層の細胞からなる。顆粒層は、豊富なケラチン
が産生される領域で最も大きく発達する。ケラチンは、皮膚の保護的外側被覆の
強靱さに大きく関与する繊維性の不溶性タンパク質である。次の層は、淡明層で
あり、それは、角質層を構成する平坦で無核の死細胞になっていく途中の細胞か
らなる。角質層は、表皮の胚芽基底層からの細胞のゆっくりとした上昇移動によ
って形成され、絶え間なく補充される。成熟成体において、全角質層は、約２週
間ごとに置き代わる。
底細胞は、皮膚の表面に向かって絶え間なく上昇しており、角化と呼ばれる過程
で修飾を受け、やがて脱落する。基底層から皮膚表面への通常の細胞ターンオー
バー時間および脱落は、約28日間である。有棘層は、基底層のすぐ上に横たわる
。この層は、幾層もの細胞からなり、これらの有棘細胞の形状は、それらが外側
に進むにつれて皮膚表面に平行な面で、徐々により平坦になっていく。有棘細胞
の上は顆粒層で、それは、１〜３層の細胞からなる。顆粒層は、豊富なケラチン
が産生される領域で最も大きく発達する。ケラチンは、皮膚の保護的外側被覆の
強靱さに大きく関与する繊維性の不溶性タンパク質である。次の層は、淡明層で
あり、それは、角質層を構成する平坦で無核の死細胞になっていく途中の細胞か
らなる。角質層は、表皮の胚芽基底層からの細胞のゆっくりとした上昇移動によ
って形成され、絶え間なく補充される。成熟成体において、全角質層は、約２週
間ごとに置き代わる。
【０００７】 乾燥しひび割れた皮膚の状態は、時として誰をも悩ますもので、軽い肌荒れお
よび皮膚表面の肌ざわりの柔軟性の乏しさで視覚的に特徴付けられる。皮膚科医
の間で、この状態は乾皮症と呼ばれ、その状態では、皮膚はその柔軟性を失い、
ひび割れや裂溝を形成する。環境的ファクターが、この状態をもたらすのに重要
な役割を果たす。低下した湿度は、皮膚表面からの水分損失の一因となり、乾燥
した冷たい風は、対流によって蒸発を増加させ、低温は、角質層の進展性を低下
させる。合成洗剤の増加した使用も、角質層を乾燥するのに役割を果たす。
よび皮膚表面の肌ざわりの柔軟性の乏しさで視覚的に特徴付けられる。皮膚科医
の間で、この状態は乾皮症と呼ばれ、その状態では、皮膚はその柔軟性を失い、
ひび割れや裂溝を形成する。環境的ファクターが、この状態をもたらすのに重要
な役割を果たす。低下した湿度は、皮膚表面からの水分損失の一因となり、乾燥
した冷たい風は、対流によって蒸発を増加させ、低温は、角質層の進展性を低下
させる。合成洗剤の増加した使用も、角質層を乾燥するのに役割を果たす。
【０００８】 皮膚の物理的外観は、角質層の状態によって単独で決定される。乾燥皮膚に関
与する主要なファクターは、角質層の低下した水分含量であることが実証されて
いる。角質層の水和状態に影響するファクターは、３つの一般的カテゴリー：水
がその下の層から角質層に達する速度；水が蒸発によって皮膚表面から離れる速
度；および角質層の水分保持する能力、に分類され得る。
与する主要なファクターは、角質層の低下した水分含量であることが実証されて
いる。角質層の水和状態に影響するファクターは、３つの一般的カテゴリー：水
がその下の層から角質層に達する速度；水が蒸発によって皮膚表面から離れる速
度；および角質層の水分保持する能力、に分類され得る。
【０００９】 角質層は、汗腺から及び拡散によって下層組織から水を受ける。同時に、それ
は、蒸発によって水を環境に対して失う。通常の条件では、下層組織から皮膚表
面に水が拡散する速度は、ゆっくりで均一である。実験は、身体の殆どの領域に
おける水分損失に対する主要なバリヤーは、角質層の基底部の非常に薄いバリヤ
ーであり、それは、下層組織の容易に利用可能な水から角質層を分離し、それを
水分に関する周囲環境に依存させることを示している。結果として、低い相対湿
度では、水が、より速い速度で表面から失われる傾向にあるとき、角質層は、乾
燥する傾向がある。
は、蒸発によって水を環境に対して失う。通常の条件では、下層組織から皮膚表
面に水が拡散する速度は、ゆっくりで均一である。実験は、身体の殆どの領域に
おける水分損失に対する主要なバリヤーは、角質層の基底部の非常に薄いバリヤ
ーであり、それは、下層組織の容易に利用可能な水から角質層を分離し、それを
水分に関する周囲環境に依存させることを示している。結果として、低い相対湿
度では、水が、より速い速度で表面から失われる傾向にあるとき、角質層は、乾
燥する傾向がある。
【００１０】 皮膚の柔らかさと柔軟性は、角質層の水分含量によって決定される。古い考え
方とは反対に、角質層中のオイル量は、皮膚の物理的外観をコントロールする本
質的なファクターではない。従って、様々なオイルに浸漬された硬化した角質層
の断片は、それらの柔軟性を回復しないが、水中の浸漬は、それらの柔軟性を増
す。しかしながら、有機溶媒処理後の皮膚の表面脂質の除去も、乾燥感をもたら
す。この現象は、皮膚脂質の水保持能力を証明する。
方とは反対に、角質層中のオイル量は、皮膚の物理的外観をコントロールする本
質的なファクターではない。従って、様々なオイルに浸漬された硬化した角質層
の断片は、それらの柔軟性を回復しないが、水中の浸漬は、それらの柔軟性を増
す。しかしながら、有機溶媒処理後の皮膚の表面脂質の除去も、乾燥感をもたら
す。この現象は、皮膚脂質の水保持能力を証明する。
【００１１】 様々な種類の脂質は、角質層の細胞間領域に局在し、それらは、細胞間脂質ま
たは角質層脂質と呼ばれる。角質層脂質は、主として、セラミド、遊離脂肪酸、
およびコレステロール、さらに少量のトリグリセリド、ステロールエステル、お
よび硫酸コレステロールから構成される。スフィンゴ脂質含量は、水に対する浸
透性と直接的関連を示すことが報告される一方、中性脂質も、角質層の水分保持
特性に明確に寄与することが示唆されている。ブタ表皮における異なる細胞ポピ
ュレーションの脂質組成は、Goldsmith編, Biochemistry and Physiology of th e Skin , Oxford University Press, ニューヨークおよびオックスフォード, 198
3, 364に開示されている。
たは角質層脂質と呼ばれる。角質層脂質は、主として、セラミド、遊離脂肪酸、
およびコレステロール、さらに少量のトリグリセリド、ステロールエステル、お
よび硫酸コレステロールから構成される。スフィンゴ脂質含量は、水に対する浸
透性と直接的関連を示すことが報告される一方、中性脂質も、角質層の水分保持
特性に明確に寄与することが示唆されている。ブタ表皮における異なる細胞ポピ
ュレーションの脂質組成は、Goldsmith編, Biochemistry and Physiology of th e Skin , Oxford University Press, ニューヨークおよびオックスフォード, 198
3, 364に開示されている。
【００１２】 ヒトおよび動物の真皮成分は、生物学的老化のマーカーを同定しようという目
論見において、かなり興味を引いている。真皮は、主として高度に安定な繊維で
構成され、主としてコラーゲンおよび約５％のエラスチン繊維である。コラーゲ
ンは、高い引張り強度を有し、皮膚の過剰進展による引裂きを妨げる。エラスチ
ンは、正常な皮膚張力を維持する弾性タンパク質である。皮膚に、その強度と弾
性を与えるのはコラーゲン-エラスチン繊維ネットワークである。Hall (1976) T he Aging of Connective Tissue, Academic Press, ニューヨークは、「ロッド および弾性バンド」モデルを使用して、ヒト皮膚のコラーゲン束のネットワーク
を明示した。コラーゲン束は、菱形ネットワーク中にゆるく配置され、個々の束
は互いに角度なして横たわっている。コラーゲン束中でからみ合って、単一エラ
スチン繊維が横たわる。コラーゲン束のネットワークは一方向の力の適用で歪め
られ得るが、その力が取り除かれるとき、それぞれの交叉点が弾性バンドにより
制限される場合に固いロッドのネットワークがその形状に復元していく正に同じ
様式で、それは元の形態に戻る。
論見において、かなり興味を引いている。真皮は、主として高度に安定な繊維で
構成され、主としてコラーゲンおよび約５％のエラスチン繊維である。コラーゲ
ンは、高い引張り強度を有し、皮膚の過剰進展による引裂きを妨げる。エラスチ
ンは、正常な皮膚張力を維持する弾性タンパク質である。皮膚に、その強度と弾
性を与えるのはコラーゲン-エラスチン繊維ネットワークである。Hall (1976) T he Aging of Connective Tissue, Academic Press, ニューヨークは、「ロッド および弾性バンド」モデルを使用して、ヒト皮膚のコラーゲン束のネットワーク
を明示した。コラーゲン束は、菱形ネットワーク中にゆるく配置され、個々の束
は互いに角度なして横たわっている。コラーゲン束中でからみ合って、単一エラ
スチン繊維が横たわる。コラーゲン束のネットワークは一方向の力の適用で歪め
られ得るが、その力が取り除かれるとき、それぞれの交叉点が弾性バンドにより
制限される場合に固いロッドのネットワークがその形状に復元していく正に同じ
様式で、それは元の形態に戻る。
【００１３】 コラーゲン束およびエラスチン繊維もともに、時間とともに特徴的な変化を受
けるように見える。ImayamaおよびBraverman (1989) Am. J. Pathol. 134: 1019
は、ラットの成長期間中にコラーゲンおよびエラスチン繊維の動的な再配置があ
ることを報告した。コラーゲン束は、加齢とともに、巻きを解き、厚くなり、比
較的まっすぐな束の格子模様を発達させる。しかしながら、コラーゲン束がまっ
すぐになるにつれ、それらは曲がり、エラスチン繊維の位置を変える。成体期間
中、エラスチン繊維は、益々ねじれるようになり、皮膚表面にすり切れた又は多
孔性の外観を付与する。エラスチン繊維は、より伸張し、従って、その当初の弾
性効果は低下する。これらの現象は、老化した皮膚のゆるみ、たるみ及びシワを
もたらす。
けるように見える。ImayamaおよびBraverman (1989) Am. J. Pathol. 134: 1019
は、ラットの成長期間中にコラーゲンおよびエラスチン繊維の動的な再配置があ
ることを報告した。コラーゲン束は、加齢とともに、巻きを解き、厚くなり、比
較的まっすぐな束の格子模様を発達させる。しかしながら、コラーゲン束がまっ
すぐになるにつれ、それらは曲がり、エラスチン繊維の位置を変える。成体期間
中、エラスチン繊維は、益々ねじれるようになり、皮膚表面にすり切れた又は多
孔性の外観を付与する。エラスチン繊維は、より伸張し、従って、その当初の弾
性効果は低下する。これらの現象は、老化した皮膚のゆるみ、たるみ及びシワを
もたらす。
【００１４】 スキンケア製品は、過剰な水分損失を防ぐ又は角質層の高い水分含量を回復す
るために使用され得る。乾燥皮膚状態の処置に利用され得る２群の化粧製品、エ
モリエント剤およびモイスチャライザーがある。
るために使用され得る。乾燥皮膚状態の処置に利用され得る２群の化粧製品、エ
モリエント剤およびモイスチャライザーがある。
【００１５】 エモリエント剤は、しばしばスキンコンディショナーと称され、皮膚表面を湿
潤にし又は閉塞することにより水和を増加および維持する。それらは、皮膚の外
側からの水分の蒸発性損失を減らし、角質層中の水分の増量を生じる。エモリエ
ント剤は、非常に広範囲の化合物を含む。それらは全て、水に不溶性物質である
。ワセリンは、乾燥皮膚を保護するための最も有効なエモリエント剤である。ラ
ノリン(ヒツジの羊毛からの脂肪分泌物、ステロール、ラノステロールおよびア グノステロールの脂肪酸エステルの混合物からなる)、脂肪酸、脂肪族アルコー ル、トリグリセリドエステル、ワックスエステルおよび多価アルコールエステル
は、全て、一般的なエモリエント剤である。Idson (1992) Cosm. & Toil. 107:
69。
潤にし又は閉塞することにより水和を増加および維持する。それらは、皮膚の外
側からの水分の蒸発性損失を減らし、角質層中の水分の増量を生じる。エモリエ
ント剤は、非常に広範囲の化合物を含む。それらは全て、水に不溶性物質である
。ワセリンは、乾燥皮膚を保護するための最も有効なエモリエント剤である。ラ
ノリン(ヒツジの羊毛からの脂肪分泌物、ステロール、ラノステロールおよびア グノステロールの脂肪酸エステルの混合物からなる)、脂肪酸、脂肪族アルコー ル、トリグリセリドエステル、ワックスエステルおよび多価アルコールエステル
は、全て、一般的なエモリエント剤である。Idson (1992) Cosm. & Toil. 107:
69。
【００１６】 モイスチャライザーは、吸湿性の物質から構成される。それらは、しばしば保
湿剤、即ち、皮膚に水分を引きつける物質、例えば、尿素、グリセリン、プロピ
レングリコール、ソルビトール、ピロリドンカルボン酸(PCA)、または乳酸ナト リウムを含み、角質層中に水分を付与または回復する。Lodenら (1994) "Produc
t Testing --- Testing of Moisturizers" in Bioengineering of the Skin: Wa ter and the Stratum Corneum , Elsnerら編, CRC Press, Boca Raton, FL, 275 。
湿剤、即ち、皮膚に水分を引きつける物質、例えば、尿素、グリセリン、プロピ
レングリコール、ソルビトール、ピロリドンカルボン酸(PCA)、または乳酸ナト リウムを含み、角質層中に水分を付与または回復する。Lodenら (1994) "Produc
t Testing --- Testing of Moisturizers" in Bioengineering of the Skin: Wa ter and the Stratum Corneum , Elsnerら編, CRC Press, Boca Raton, FL, 275 。
【００１７】 石鹸および溶媒のモイスチャライザー有効性、ならびに刺激およびバリヤー崩
壊可能性を評価するために、用語「経表皮水分損失」(TEWL)が導入された。それ
は、受動拡散による、角質層を通過する水蒸気の量を示すのに使用される。換言
すれば、TEWLは、汗腺作用の非存在下でのみの、水に関する角質層バリヤー機能
の真の反映である。Rothman、"Insensible Water Loss" in Physiology and Bio chemistry of the Skin , University of Chicago, 1954, 233。
壊可能性を評価するために、用語「経表皮水分損失」(TEWL)が導入された。それ
は、受動拡散による、角質層を通過する水蒸気の量を示すのに使用される。換言
すれば、TEWLは、汗腺作用の非存在下でのみの、水に関する角質層バリヤー機能
の真の反映である。Rothman、"Insensible Water Loss" in Physiology and Bio chemistry of the Skin , University of Chicago, 1954, 233。
【００１８】 角質層を介しての水の拡散を支配する数学的原理は、フィックの法則である。
TEWLは、下記の統合された形態に従って、計算される。
TEWLは、下記の統合された形態に従って、計算される。
【００１９】 Ｊs ＝ ＫmＤ（ｃs／δ）式１ 式中、Ｊs ＝ 水の定常状態フラックス（gcm-2s-1）； Ｋm ＝ 分配係数； Ｄ ＝ 水の拡散係数（cm2s-1）； δ ＝ 膜の厚さ(cm)； ｃs ＝ 角質層を横断する水の濃度勾配（ｇcm-3）。
【００２０】 角質層の最内層の水分含量は、隣接する湿性顆粒層と平衡しており、該層は、
次に、皮膚を囲むより乾燥した環境と平衡している。従って、皮膚を通して身体
内部から環境中への水の連続的拡散を生じる、角質層内の水の濃度勾配が存在す
る。表面層がより湿っているほど、濃度勾配はより小さく、TEWLもより小さくあ
るべきである。
次に、皮膚を囲むより乾燥した環境と平衡している。従って、皮膚を通して身体
内部から環境中への水の連続的拡散を生じる、角質層内の水の濃度勾配が存在す
る。表面層がより湿っているほど、濃度勾配はより小さく、TEWLもより小さくあ
るべきである。
【００２１】 水和作用により、角質層の厚さδは、組織の膨潤によって増加する；拡散係数
Dも、水分含量の増加に伴ない増加する。従って、TEWLに対する角質層水和の変 化の全体的な結果は、必ずしも予測可能ではない。しかしながら、健康な皮膚に
おいては、Ｄが通常は支配的で、ＴＥＷＬは増加する。
Dも、水分含量の増加に伴ない増加する。従って、TEWLに対する角質層水和の変 化の全体的な結果は、必ずしも予測可能ではない。しかしながら、健康な皮膚に
おいては、Ｄが通常は支配的で、ＴＥＷＬは増加する。
【００２２】 分配係数Ｋmの式１への導入は、拡散過程における膜表面での濃度が、外部溶 液の濃度と必ずしも等しくないという事実を考慮する。Ｋmは、Ｋm＝ｃm／ｃsで
定義される（式中、ｃm＝膜中のＨ2Ｏ濃度(湿組織のｇH2O cm-3)；およびｃs＝ 溶液中のＨ2Ｏ濃度(溶液のｇH2O cm-3)）。Blankら (1984) J. Invest. Dermato l . 188. 本発明の目的は、長く持続するスキンケア上の利点を付与し得る化合物を提供
することである。現在利用可能なスキンケア製品は、本発明の好都合な長期間作
用を提供しない。本発明のさらなる目的は、例えば、皮膚と、これらのエモリエ
ント性、モイスチャライジング効果、強化効果またはＵＶ保護効果を提供する薬
剤との間で起こる求核付加反応を誘発することによる、乾燥皮膚状態を処置およ
び予防し、皮膚を強化し、またはＵＶ光に対する保護を提供するのに使用され得
る長く持続する化合物を提供することである。結果として、該剤は、皮膚タンパ
ク質に共有結合される。新しい細胞は、終局的に表面から脱落する基底層から連
続的に産生されていくので、結合期間は、恐らく数週間続き、皮膚の水和および
強化を維持し得る。該剤の定期的な適用は、修飾されたタンパク質がその表面に
向かって働き、全ての上部層に存在するにつれて、有利な効果の実質的に持続的
な維持をもたらす。
定義される（式中、ｃm＝膜中のＨ2Ｏ濃度(湿組織のｇH2O cm-3)；およびｃs＝ 溶液中のＨ2Ｏ濃度(溶液のｇH2O cm-3)）。Blankら (1984) J. Invest. Dermato l . 188. 本発明の目的は、長く持続するスキンケア上の利点を付与し得る化合物を提供
することである。現在利用可能なスキンケア製品は、本発明の好都合な長期間作
用を提供しない。本発明のさらなる目的は、例えば、皮膚と、これらのエモリエ
ント性、モイスチャライジング効果、強化効果またはＵＶ保護効果を提供する薬
剤との間で起こる求核付加反応を誘発することによる、乾燥皮膚状態を処置およ
び予防し、皮膚を強化し、またはＵＶ光に対する保護を提供するのに使用され得
る長く持続する化合物を提供することである。結果として、該剤は、皮膚タンパ
ク質に共有結合される。新しい細胞は、終局的に表面から脱落する基底層から連
続的に産生されていくので、結合期間は、恐らく数週間続き、皮膚の水和および
強化を維持し得る。該剤の定期的な適用は、修飾されたタンパク質がその表面に
向かって働き、全ての上部層に存在するにつれて、有利な効果の実質的に持続的
な維持をもたらす。
【００２３】 (発明の概要） 本発明は、少なくとも１種の結合剤および少なくとも１種の特性用途剤を含む
化合物を提供する。結合剤は、皮膚中の１種以上のタンパク質に共有結合し得る
化学的部分である。特性用途剤は、スキンケア上の利点を提供し得る化学的部分
である。本明細書中で使用されるスキンケア上の利点とは、特定の特性用途剤に
よって付与される美容効果、例えば、エモリエント性、モイスチャライジング効
果、または皮膚保護剤効果などを提供する能力を意味するが、それらに限定され
ない。
化合物を提供する。結合剤は、皮膚中の１種以上のタンパク質に共有結合し得る
化学的部分である。特性用途剤は、スキンケア上の利点を提供し得る化学的部分
である。本明細書中で使用されるスキンケア上の利点とは、特定の特性用途剤に
よって付与される美容効果、例えば、エモリエント性、モイスチャライジング効
果、または皮膚保護剤効果などを提供する能力を意味するが、それらに限定され
ない。
【００２４】 特定の実施態様では、結合剤は、クロトニルチオールエステル、ソルビルチオ
ールエステルまたは任意の他の好適なα、β-不飽和エステルもしくはチオール エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される；特性用途剤は、エ
モリエント剤および皮膚鎮静剤(soothing agent)、モイスチャライザー、日焼け
止め剤、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、抗ウイルス剤、皮膚明化剤(lightening ag
ent)、抗アクネ剤、人工的日焼け剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤
、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
ールエステルまたは任意の他の好適なα、β-不飽和エステルもしくはチオール エステル、およびそれらの混合物からなる群から選択される；特性用途剤は、エ
モリエント剤および皮膚鎮静剤(soothing agent)、モイスチャライザー、日焼け
止め剤、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、抗ウイルス剤、皮膚明化剤(lightening ag
ent)、抗アクネ剤、人工的日焼け剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤
、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２５】 さらなる実施態様では、特性用途剤は、化学変化し易い又は開裂可能な連結に
よって結合剤に連結され得、特性用途剤の皮膚へのゆっくりとした又は長期間の
放出をもたらす。
よって結合剤に連結され得、特性用途剤の皮膚へのゆっくりとした又は長期間の
放出をもたらす。
【００２６】 代表的な化合物は、オクタデシルS-クロトニル3-メルカプトプロピオネート（
これ以降"OCM"）、S-クロトニル-ω-メルカプト[ポリ(エチレングリコール)]（ これ以降"CPEG"）、S,S'-ジクロトニル-α-チオ-ω-メルカプト[ポリ(エチレン グリコール)]（これ以降"DCPEG"）、S-ソルビル-ω-メルカプト[ポリ(エチレン グリコール)]（これ以降"SPEG"）、およびS,S'-ジソルビル-α-チオ-ω-メルカ プト[ポリ(エチレングリコール)]（これ以降"DSPEG"）、4-メトキシケイ皮酸S- クロトニル-2-メルカプトエチル（これ以降"CMC"）、および4-メトキシケイ皮酸
S-ソルビル-2-メルカプトエチル（これ以降"SMC"）を含む。
これ以降"OCM"）、S-クロトニル-ω-メルカプト[ポリ(エチレングリコール)]（ これ以降"CPEG"）、S,S'-ジクロトニル-α-チオ-ω-メルカプト[ポリ(エチレン グリコール)]（これ以降"DCPEG"）、S-ソルビル-ω-メルカプト[ポリ(エチレン グリコール)]（これ以降"SPEG"）、およびS,S'-ジソルビル-α-チオ-ω-メルカ プト[ポリ(エチレングリコール)]（これ以降"DSPEG"）、4-メトキシケイ皮酸S- クロトニル-2-メルカプトエチル（これ以降"CMC"）、および4-メトキシケイ皮酸
S-ソルビル-2-メルカプトエチル（これ以降"SMC"）を含む。
【００２７】 本発明は、さらに、本発明の化合物および化粧品に許容される担体を含む組成
物を提供する。本発明はまた、哺乳動物の皮膚に、本発明の化合物および該化合
物を含む組成物を適用することにより、スキンケア上の利点を付与する方法も包
含する。
物を提供する。本発明はまた、哺乳動物の皮膚に、本発明の化合物および該化合
物を含む組成物を適用することにより、スキンケア上の利点を付与する方法も包
含する。
【００２８】 代替的な実施態様では、１種以上の特性用途剤は、結合剤と反応し得る好適な
求核基を含む、または含むように修飾された繊維と結合し得る。
求核基を含む、または含むように修飾された繊維と結合し得る。
【００２９】 本発明の化合物および組成物は、長く持続するスキンケア上の利点、例えば、
柔軟性、エモリエント性およびモイスチャライジング効果を、皮膚および頭髪に
付与する。結合剤は、皮膚中のタンパク質に共有結合可能であり、それにより、
特性用途剤の(例えば、洗浄による)損失を防ぐことによって、恐らく数週間も、
特性用途剤効果を維持する。従って、本発明の化合物および該化合物を含む組成
物は、洗剤および有機溶媒のような皮膚脂質を除去する物質の刺激効果に対して
皮膚を抵抗性にさせ、環境への皮膚露出から生じる乾燥効果に抵抗性にさせ、ま
たは化合物中に存在する特定の特性用途剤に依存して長期間の日焼けからの防御
を提供する。
柔軟性、エモリエント性およびモイスチャライジング効果を、皮膚および頭髪に
付与する。結合剤は、皮膚中のタンパク質に共有結合可能であり、それにより、
特性用途剤の(例えば、洗浄による)損失を防ぐことによって、恐らく数週間も、
特性用途剤効果を維持する。従って、本発明の化合物および該化合物を含む組成
物は、洗剤および有機溶媒のような皮膚脂質を除去する物質の刺激効果に対して
皮膚を抵抗性にさせ、環境への皮膚露出から生じる乾燥効果に抵抗性にさせ、ま
たは化合物中に存在する特定の特性用途剤に依存して長期間の日焼けからの防御
を提供する。
【００３０】 （発明の詳細な説明） 本発明は、結合剤および特性用途剤を含む２部分分子である化合物を提供する
。
。
【００３１】 本発明の化合物は、一般式
【００３２】
【化９】
【００３３】 (式中、それぞれのyは、独立して１または２である)を有する。クロトニルチ オールエステルまたはソルビルチオールエステル部分
【００３４】
【化１０】
【００３５】 は、結合剤であり、"X"は、特性用途剤である。
【００３６】 特性用途剤は、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼
け止め剤、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚明化剤、抗ウイルス剤、抗アクネ剤
、人工日焼け剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤、およびそれらの混
合物からなる群から選択される。本明細書中で使用される好適な特性用途剤は、 CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary (第３版, 1982)およびCTFA Cosmetic In gredient Handbook (第２版, 1992)中に見出され得、ともにThe Cosmetic, Toile
try & Fragrance Association, Inc.により出版され、それらは全体として本明 細書中に参考として援用されている。
け止め剤、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚明化剤、抗ウイルス剤、抗アクネ剤
、人工日焼け剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗酸化剤、およびそれらの混
合物からなる群から選択される。本明細書中で使用される好適な特性用途剤は、 CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary (第３版, 1982)およびCTFA Cosmetic In gredient Handbook (第２版, 1992)中に見出され得、ともにThe Cosmetic, Toile
try & Fragrance Association, Inc.により出版され、それらは全体として本明 細書中に参考として援用されている。
【００３７】 エモリエント剤および皮膚鎮静剤は、当分野で公知であり、例えば、オイル、
ワセリン、ラノリン、脂肪酸、脂肪アルコール、トリグリセリドエステル、ワッ
クスエステル、および多価アルコールのエステルを含む。好適なエモリエント剤
およびオイルは、Idson (1992) Cosm. & Toil., 107: 69および米国特許第5,607
,980号に開示され、本明細書中に参考として援用されている。皮膚鎮静剤は、ビ
サボロールおよび、麻酔薬のような非ステロイド系抗炎症活性物(NSAIDS)を含む
。NSAIDSの例は、プロピオン酸誘導体；酢酸誘導体；フェナミックアシッド(fen
amic acid)誘導体ビフェニルカルボン酸誘導体；およびオキシカム(oxicams)を 含む。これらのNSAIDSの全ては、1991年1月15日に発行されたSunshineらの米国 特許第4,985,459号に充分に記載され、その全体として本明細書中に参考として 援用されている。具体的なNSAIDSの例は、アセチルサリチル酸、イブプロフェン
、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビオプロフェン(flurbioprofen) 、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン(ind
oprofen)、ピルプロフェン(pirprofen)、カルプロフェン(carprofen)、オキサプ
ロジン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン(microprofen)、チオキサプロフ ェン(tioxaprofen)、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、 フルプロフェン(fluprofen)およびブクロキシックアシッド(bucloxic acid)を含
む。さらに有用なのは、ヒドロコルチゾンなどを含むステロイド系抗炎症薬であ
る。
ワセリン、ラノリン、脂肪酸、脂肪アルコール、トリグリセリドエステル、ワッ
クスエステル、および多価アルコールのエステルを含む。好適なエモリエント剤
およびオイルは、Idson (1992) Cosm. & Toil., 107: 69および米国特許第5,607
,980号に開示され、本明細書中に参考として援用されている。皮膚鎮静剤は、ビ
サボロールおよび、麻酔薬のような非ステロイド系抗炎症活性物(NSAIDS)を含む
。NSAIDSの例は、プロピオン酸誘導体；酢酸誘導体；フェナミックアシッド(fen
amic acid)誘導体ビフェニルカルボン酸誘導体；およびオキシカム(oxicams)を 含む。これらのNSAIDSの全ては、1991年1月15日に発行されたSunshineらの米国 特許第4,985,459号に充分に記載され、その全体として本明細書中に参考として 援用されている。具体的なNSAIDSの例は、アセチルサリチル酸、イブプロフェン
、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビオプロフェン(flurbioprofen) 、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン(ind
oprofen)、ピルプロフェン(pirprofen)、カルプロフェン(carprofen)、オキサプ
ロジン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン(microprofen)、チオキサプロフ ェン(tioxaprofen)、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、 フルプロフェン(fluprofen)およびブクロキシックアシッド(bucloxic acid)を含
む。さらに有用なのは、ヒドロコルチゾンなどを含むステロイド系抗炎症薬であ
る。
【００３８】 局所麻酔薬の例は、ベンゾカイン(benzocaine)、リドカイン、ブビアカイン(b
uviacaine)、クロルプロカイン(chlorprocaine)、ジブカイン、エチドカイン(et
idocaine)、メピバカイン、テトラカイン、ジクロナイン(dyclonine)、ヘキシク
ライン(hexyclaine)、プロカイン、コカイン、ケタミン(ketamine)、プラモキシ
ン(pramoxine)、フェノール、および薬学的に許容されるその塩を含む。
uviacaine)、クロルプロカイン(chlorprocaine)、ジブカイン、エチドカイン(et
idocaine)、メピバカイン、テトラカイン、ジクロナイン(dyclonine)、ヘキシク
ライン(hexyclaine)、プロカイン、コカイン、ケタミン(ketamine)、プラモキシ
ン(pramoxine)、フェノール、および薬学的に許容されるその塩を含む。
【００３９】 モイスチャライザーまたは保湿剤は、当分野で公知であり、例えば、グリセロ
ール；グアニジン；グリコール酸およびグリコレート塩(例えば、アンモニウム および第四級アルキルアンモニウム)；乳酸および乳酸塩(例えば、アンモニウム
および第四級アルキルアンモニウム)；任意のその様々な形態でのアロエベラ(al
oe vera)(例えば、アロエベラゲル)；多価アルコール、例えば、ソルビトール、
グリセロール、ヘキサントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコー
ル、ヘキシレングリコールなど；ポリエチレングリコール；ソルビトールを含む
糖およびデンプン；糖およびデンプン誘導体(例えば、アルコキシレーティッド グルコース)；ヒアルロン酸；ピロリドンカルボン酸：ラクトアミドモノエタノ ールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；およびそれらの混合物を含む
。
ール；グアニジン；グリコール酸およびグリコレート塩(例えば、アンモニウム および第四級アルキルアンモニウム)；乳酸および乳酸塩(例えば、アンモニウム
および第四級アルキルアンモニウム)；任意のその様々な形態でのアロエベラ(al
oe vera)(例えば、アロエベラゲル)；多価アルコール、例えば、ソルビトール、
グリセロール、ヘキサントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコー
ル、ヘキシレングリコールなど；ポリエチレングリコール；ソルビトールを含む
糖およびデンプン；糖およびデンプン誘導体(例えば、アルコキシレーティッド グルコース)；ヒアルロン酸；ピロリドンカルボン酸：ラクトアミドモノエタノ ールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；およびそれらの混合物を含む
。
【００４０】 さらに有用なのは、その全体として本明細書中に参考として援用されている、
1990年12月11日に発行されたOrrらの米国特許第4,976,953号に記載されるような
、プロポキシレーティッドグリセロールである。好適なモイスチャライザーは、
Lodenら (1994), "Product Testing --- Testing of Moisturizers," in Bioeng ineering of the Skin: Water and the Stratum Corneum , Elsnerら編，CRC Pre
ss, Boca Raton，FL., 275によっても開示されている。
1990年12月11日に発行されたOrrらの米国特許第4,976,953号に記載されるような
、プロポキシレーティッドグリセロールである。好適なモイスチャライザーは、
Lodenら (1994), "Product Testing --- Testing of Moisturizers," in Bioeng ineering of the Skin: Water and the Stratum Corneum , Elsnerら編，CRC Pre
ss, Boca Raton，FL., 275によっても開示されている。
【００４１】 皮膚保護剤は、当分野で公知であり、本明細書中で特性用途剤として有用であ
り、日焼け止め剤、殺虫剤、昆虫忌避剤、抗アクネ添加剤、抗シワおよび抗皮膚
萎縮添加剤を含む。
り、日焼け止め剤、殺虫剤、昆虫忌避剤、抗アクネ添加剤、抗シワおよび抗皮膚
萎縮添加剤を含む。
【００４２】 広範囲の日焼け止め剤が、1992年2月11日に発行されたHaffeyらの米国特許第5
,087,445号；1991年12月17日に発行されたTurnerらの米国特許第5,073,372号；1
991年12月17日に発行されたTurnerらの米国特許第5,073,371号；およびSegarin ら、Cosmetic Science and Technologyの第VIII章、189ページ以下に記載され、
それら全ては、それら全体として本明細書中に参考として援用されている。本発
明の組成物中で有用である日焼け止め剤の非制限的例は、p-メトキシケイ皮酸2-
エチルヘキシル、N,N-ジメチル-p-アミノ安息香酸2-エチルヘキシル、p-アミノ 安息香酸、2-フェニルベンズイミダゾール-5-スルホン酸、オクトクリレン、オ キシベンゾン、ホモメンチルサリチレート、サリチル酸オクチル、4,4'-メトキ シ-t-ブチルジベンゾイルメタン、4-イソプロピ ジベンゾイルメタン、3-ベンジ
リデンカンファー、3-(4-メチルベンジリデン)カンファー、アンサニレート(ant
hanilate)、超微粒二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカおよび酸化鉄およびそれら の混合物からなる群から選択されるものである。更に他の有用な日焼け止め剤は
、1990年6月26日に発行されたSabatelliの米国特許第4,937,370号；1991年3月12
日に発行されたSabatelliらの米国特許第4,999,186号に開示されるものであり；
これら２つの参考文献は、それら全体として本明細書中に参考として援用されて
いる。本明細書中に開示される日焼け止め剤は、単一分子の中に、異なる紫外線
吸収スペクトルを示す２つの異なる発色団部分を有する。発色団部分の１つは、
UVB照射範囲を優先的に吸収し、他は、UVA照射範囲を強く吸収する。これらの日
焼け止め剤は、慣用されている日焼け止めと比較して、より高い効力、より広い
UV吸収、より低い皮膚浸透性およびより長い持続的効力を提供する。これらの日
焼け止め剤の例は、2,4-ジヒドロキシベンゾフェノンの4-N,N-(2-エチルヘキシ ル)メチルアミノ安息香酸エステル、4-ヒドロキシジベンゾイルメタンの4-N,N-(
2-エチルヘキシル)メチルアミノ安息香酸エステル、2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロ キシエトキシ)ベンゾフェノンの4-N,N-(2-エチルヘキシル)-メチルアミノ安息香
酸エステル、4-(2-ヒドロキシエトキシ)ジベンゾイルメタンの4-N,N(2-エチルヘ
キシル)-メチルアミノ安息香酸エステル、およびそれらの混合物を含む。
,087,445号；1991年12月17日に発行されたTurnerらの米国特許第5,073,372号；1
991年12月17日に発行されたTurnerらの米国特許第5,073,371号；およびSegarin ら、Cosmetic Science and Technologyの第VIII章、189ページ以下に記載され、
それら全ては、それら全体として本明細書中に参考として援用されている。本発
明の組成物中で有用である日焼け止め剤の非制限的例は、p-メトキシケイ皮酸2-
エチルヘキシル、N,N-ジメチル-p-アミノ安息香酸2-エチルヘキシル、p-アミノ 安息香酸、2-フェニルベンズイミダゾール-5-スルホン酸、オクトクリレン、オ キシベンゾン、ホモメンチルサリチレート、サリチル酸オクチル、4,4'-メトキ シ-t-ブチルジベンゾイルメタン、4-イソプロピ ジベンゾイルメタン、3-ベンジ
リデンカンファー、3-(4-メチルベンジリデン)カンファー、アンサニレート(ant
hanilate)、超微粒二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカおよび酸化鉄およびそれら の混合物からなる群から選択されるものである。更に他の有用な日焼け止め剤は
、1990年6月26日に発行されたSabatelliの米国特許第4,937,370号；1991年3月12
日に発行されたSabatelliらの米国特許第4,999,186号に開示されるものであり；
これら２つの参考文献は、それら全体として本明細書中に参考として援用されて
いる。本明細書中に開示される日焼け止め剤は、単一分子の中に、異なる紫外線
吸収スペクトルを示す２つの異なる発色団部分を有する。発色団部分の１つは、
UVB照射範囲を優先的に吸収し、他は、UVA照射範囲を強く吸収する。これらの日
焼け止め剤は、慣用されている日焼け止めと比較して、より高い効力、より広い
UV吸収、より低い皮膚浸透性およびより長い持続的効力を提供する。これらの日
焼け止め剤の例は、2,4-ジヒドロキシベンゾフェノンの4-N,N-(2-エチルヘキシ ル)メチルアミノ安息香酸エステル、4-ヒドロキシジベンゾイルメタンの4-N,N-(
2-エチルヘキシル)メチルアミノ安息香酸エステル、2-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロ キシエトキシ)ベンゾフェノンの4-N,N-(2-エチルヘキシル)-メチルアミノ安息香
酸エステル、4-(2-ヒドロキシエトキシ)ジベンゾイルメタンの4-N,N(2-エチルヘ
キシル)-メチルアミノ安息香酸エステル、およびそれらの混合物を含む。
【００４３】 抗シワおよび抗皮膚萎縮活性物の非制限的例は、レチノイン酸およびその誘導
体(例えば、シスおよびトランス)；レチノール、レチニルエステル、サリチル酸
およびその誘導体；システイン以外の硫黄含有ＤおよびＬアミノ酸およびそれら
の誘導体および塩、特にN-アセチル誘導体；α-ヒドロキシ酸、例えば、グリコ ール酸、および乳酸；フィチン酸、リポ酸、リゾフォスファチジン酸、および皮
膚剥脱剤(例えば、フェノールなど)を含む。
体(例えば、シスおよびトランス)；レチノール、レチニルエステル、サリチル酸
およびその誘導体；システイン以外の硫黄含有ＤおよびＬアミノ酸およびそれら
の誘導体および塩、特にN-アセチル誘導体；α-ヒドロキシ酸、例えば、グリコ ール酸、および乳酸；フィチン酸、リポ酸、リゾフォスファチジン酸、および皮
膚剥脱剤(例えば、フェノールなど)を含む。
【００４４】 殺虫剤、昆虫忌避剤および抗節足動物剤は、本明細書中に参考として援用され
ている米国特許第5,434,190号に記載されるようなN,N-ジエチル-m-トルアミド、
N-アリールおよびN-シクロアルキルネオアルコンアミド化合物、本明細書中に参
考として援用されている米国特許第5,411,992号に記載されるようなテルペノイ ド、特にテルペノイドアルコールやテルペノイドエステル、テルペンのアルデヒ
ドおよびケトン、本明細書中に参考として援用されている米国特許第5,106,622 号に記載されるようなシトロネラ油、セダー油およびウィンターグリーン油、本
明細書中に参考として援用されている米国特許第4,668,666号に記載されるよう な1-ノネン-3-オール、およびピレスラム(pyrethrum)／ピレソイズ(pyrethoids)
を含む。
ている米国特許第5,434,190号に記載されるようなN,N-ジエチル-m-トルアミド、
N-アリールおよびN-シクロアルキルネオアルコンアミド化合物、本明細書中に参
考として援用されている米国特許第5,411,992号に記載されるようなテルペノイ ド、特にテルペノイドアルコールやテルペノイドエステル、テルペンのアルデヒ
ドおよびケトン、本明細書中に参考として援用されている米国特許第5,106,622 号に記載されるようなシトロネラ油、セダー油およびウィンターグリーン油、本
明細書中に参考として援用されている米国特許第4,668,666号に記載されるよう な1-ノネン-3-オール、およびピレスラム(pyrethrum)／ピレソイズ(pyrethoids)
を含む。
【００４５】 抗生物質および殺菌剤、ならびに殺真菌剤のような抗菌剤は、当分野で公知で
あり、本明細書中で特性用途剤として有用である。有用な抗菌剤および殺真菌剤
の非制限的例は、β-ラクタム薬、キノロン薬、シプロフロキサシン、ノルフロ キサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、2,4,4'-トリク ロロ-2'-ヒドロキシジフェニルエーテル、3,4,4'-トリクロロバニリド(trichlor
obanilide)、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソ
プロパノール、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロ
ルエトラサイクリン(chloretracycline)、オキシテトラサイクリン、クリンダマ
イシン、エタンブトール、ヘキサミジンイセチオネート、メトロニダゾール、ペ
ンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン(lineomycin)、メ
タサイクリン(methacycline)、メタンアミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、
ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコ
ナゾール、塩酸テトラサイクリン、エリスロマイシン、エリスロマイシン亜鉛、
エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンステアレート、硫酸アミカシ
ン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カプレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジ
ン、塩酸クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、塩酸塩、塩酸オキシテト
ラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾ
ール、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオ
マイシン、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、メテナミンメンデレート(m
ethanamine mendelate)、塩酸ミノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチル マイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン
、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンファジン(amanfadine hydrochloride)、硫酸ア
マンファジン(amanfadine sulfate)、オクトピロックス(octopirox)、パラクロ ロメタキシレネオール(parachlorometaxyleneol)、ナイスタチン、トルナフテー
トおよびクロトリマゾールを含む。
あり、本明細書中で特性用途剤として有用である。有用な抗菌剤および殺真菌剤
の非制限的例は、β-ラクタム薬、キノロン薬、シプロフロキサシン、ノルフロ キサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、2,4,4'-トリク ロロ-2'-ヒドロキシジフェニルエーテル、3,4,4'-トリクロロバニリド(trichlor
obanilide)、フェノキシエタノール、フェノキシプロパノール、フェノキシイソ
プロパノール、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロ
ルエトラサイクリン(chloretracycline)、オキシテトラサイクリン、クリンダマ
イシン、エタンブトール、ヘキサミジンイセチオネート、メトロニダゾール、ペ
ンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン(lineomycin)、メ
タサイクリン(methacycline)、メタンアミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、
ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコ
ナゾール、塩酸テトラサイクリン、エリスロマイシン、エリスロマイシン亜鉛、
エリスロマイシンエストレート、エリスロマイシンステアレート、硫酸アミカシ
ン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カプレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジ
ン、塩酸クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、塩酸塩、塩酸オキシテト
ラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾ
ール、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオ
マイシン、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、メテナミンメンデレート(m
ethanamine mendelate)、塩酸ミノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチル マイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン
、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンファジン(amanfadine hydrochloride)、硫酸ア
マンファジン(amanfadine sulfate)、オクトピロックス(octopirox)、パラクロ ロメタキシレネオール(parachlorometaxyleneol)、ナイスタチン、トルナフテー
トおよびクロトリマゾールを含む。
【００４６】 皮膚明化剤は、当分野で公知であり、本明細書中で特性用途剤として有用であ
る。有用な皮膚明化剤の非制限的例は、本明細書中に参考として援用されている
米国特許第5,700,784号に記載されるようなヒドロキシサリチル酸のグリコシド および／またはヒドロキシサリチル酸の脂肪族エステルのグリコシド、本明細書
中に参考として援用されている米国特許第5,279,834号に記載されるようなヒド ロキノン、コウジ酸またはその誘導体、特にその塩またはエステル、本明細書中
に参考として援用されている米国特許第4,545,982号に記載されるような3-ヒド ロキシ-4(H)-ピラン-4-オンおよびその3-アシル誘導体、および4-ヒドロキシ-5-
メチル-3[2H]-フラノンを含む。
る。有用な皮膚明化剤の非制限的例は、本明細書中に参考として援用されている
米国特許第5,700,784号に記載されるようなヒドロキシサリチル酸のグリコシド および／またはヒドロキシサリチル酸の脂肪族エステルのグリコシド、本明細書
中に参考として援用されている米国特許第5,279,834号に記載されるようなヒド ロキノン、コウジ酸またはその誘導体、特にその塩またはエステル、本明細書中
に参考として援用されている米国特許第4,545,982号に記載されるような3-ヒド ロキシ-4(H)-ピラン-4-オンおよびその3-アシル誘導体、および4-ヒドロキシ-5-
メチル-3[2H]-フラノンを含む。
【００４７】 人工日焼け剤および促進剤は、当分野で公知であり、本明細書中で特性用途剤
として有用である。有用な人工日焼け剤および促進剤の非制限的例は、ジヒドロ
キシアセトン、チロシン、エチルチロシネートのようなチロシンエステル、およ
びホスホ-DOPAを含む。
として有用である。有用な人工日焼け剤および促進剤の非制限的例は、ジヒドロ
キシアセトン、チロシン、エチルチロシネートのようなチロシンエステル、およ
びホスホ-DOPAを含む。
【００４８】 抗アクネ活性物は、当分野で公知であり、本明細書中で特性用途剤として有用
である。有用な抗アクネ活性物の非制限的例は、サリチル酸(o-ヒドロキシ-安息
香酸)、5-オクタノイルサリチル酸のようなサリチル酸の誘導体、およびレゾル シノール；レチノイン酸およびその誘導体(例えば、シスおよびトランス)のよう
なレチノイド；システイン以外の硫黄含有ＤおよびＬアミノ酸およびそれらの誘
導体および塩、特にそれらのn-アセチル誘導体；リポ酸；抗生物質および抗菌剤
、例えば、ベンゾイルペルオキシド、オクトピロックス(octopirox)、テトラサ イクリン、2,4,4'-トリクロロ-2'-ヒドロキシジフェニルエーテル、3,4,4'-トリ
クロロバニリド、アゼライン酸およびその誘導体、フェノキシエタノール、フェ
ノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイ
シンおよびメルクロサイクリン(melclocycline)；フラボノイドのようなセボス タッツ(sebostats)；および硫酸スシムノール(scymnol sulfate)およびその誘導
体、デオキシコール酸、およびコール酸のような胆汁酸塩を含む。
である。有用な抗アクネ活性物の非制限的例は、サリチル酸(o-ヒドロキシ-安息
香酸)、5-オクタノイルサリチル酸のようなサリチル酸の誘導体、およびレゾル シノール；レチノイン酸およびその誘導体(例えば、シスおよびトランス)のよう
なレチノイド；システイン以外の硫黄含有ＤおよびＬアミノ酸およびそれらの誘
導体および塩、特にそれらのn-アセチル誘導体；リポ酸；抗生物質および抗菌剤
、例えば、ベンゾイルペルオキシド、オクトピロックス(octopirox)、テトラサ イクリン、2,4,4'-トリクロロ-2'-ヒドロキシジフェニルエーテル、3,4,4'-トリ
クロロバニリド、アゼライン酸およびその誘導体、フェノキシエタノール、フェ
ノキシプロパノール、フェノキシイソプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイ
シンおよびメルクロサイクリン(melclocycline)；フラボノイドのようなセボス タッツ(sebostats)；および硫酸スシムノール(scymnol sulfate)およびその誘導
体、デオキシコール酸、およびコール酸のような胆汁酸塩を含む。
【００４９】 抗ウイルス剤も、当分野で公知であり、本明細書中で特性用途剤として有用で
ある。抗ウイルスの非制限的例は、アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル
、トリフルリジン(trifluridine)、イドクスウリジン、ポドフィロトキシン(pod
ophyllotoxin)およびカルベノキソロン(carbenoxolone)を含む。
ある。抗ウイルスの非制限的例は、アシクロビル、ビダラビン、ペンシクロビル
、トリフルリジン(trifluridine)、イドクスウリジン、ポドフィロトキシン(pod
ophyllotoxin)およびカルベノキソロン(carbenoxolone)を含む。
【００５０】 フリーラジカルスカベンジャーおよび抗酸化剤は、当分野で公知であり、本明
細書中で特性用途剤として有用である。有用なフリーラジカルスカベンジャーお
よび抗酸化剤の非制限的例は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒ ドロキシアニソール(BHA)、トコフェロールおよびその誘導体、アスコルビン酸 、その塩、例えば、アスコルビルパルミテートのような誘導体およびその塩、レ
チノールおよび関連カロテノイド、ヘスペリチン(hesperitin)、ナリンゲン、ル
チン、およびケルセチンのようなビオフラボノイド、インドール-3-カルビノー ル、ピクノゲノール、メラトニン、スルホラファン(sulforaphane)、プレグネノ
ロン、リポ酸、アミドおよび誘導体、4-ヒドロキシ-5-メチル-3[2H]-フラノン、
米国特許第5,552,158号に記載されるようなフェルギノールタイプの化合物およ び本明細書中に参考として援用されている米国特許第5,536,500号、Galeyに記載
されるようなケイ皮酸のエステルを含む。
細書中で特性用途剤として有用である。有用なフリーラジカルスカベンジャーお
よび抗酸化剤の非制限的例は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒ ドロキシアニソール(BHA)、トコフェロールおよびその誘導体、アスコルビン酸 、その塩、例えば、アスコルビルパルミテートのような誘導体およびその塩、レ
チノールおよび関連カロテノイド、ヘスペリチン(hesperitin)、ナリンゲン、ル
チン、およびケルセチンのようなビオフラボノイド、インドール-3-カルビノー ル、ピクノゲノール、メラトニン、スルホラファン(sulforaphane)、プレグネノ
ロン、リポ酸、アミドおよび誘導体、4-ヒドロキシ-5-メチル-3[2H]-フラノン、
米国特許第5,552,158号に記載されるようなフェルギノールタイプの化合物およ び本明細書中に参考として援用されている米国特許第5,536,500号、Galeyに記載
されるようなケイ皮酸のエステルを含む。
【００５１】 上述の特性用途剤は、WO98/18447に記載されるような繊維および他の不溶性物
質に結合され得、それらは、結合剤と反応し得る求核基を含む又は含むように修
飾されているのいずれかである。
質に結合され得、それらは、結合剤と反応し得る求核基を含む又は含むように修
飾されているのいずれかである。
【００５２】 本発明の化合物は、公知の有機化学合成法を適用して合成され得る。例示的な
化合物は、下記を含む：
化合物は、下記を含む：
【００５３】
【化１１】
【００５４】 本発明の化合物は、反応を触媒する酵素を必要とすることなく、本化合物の結
合剤と皮膚タンパク質の求核基(Nu-)との反応により、皮膚に共有結合する。本 明細書中で使用されるように、Nu-という呼称は、皮膚に含まれる求核基を指し 、皮膚システイン残基の還元によりin situ形成されたシステイン残基を含む中 性(-SH)およびイオン化形態(-S-)の両方のシステイン残基のスルフヒドリル基、
リシン残基の-NH2およびタンパク質のN-末端、ヒスチジン残基のイミダゾール側
鎖、および中性(-OH)およびイオン化形態(-O-)の両方のチロシン残基のヒドロキ
シル基を含むがそれらに限定されない。
合剤と皮膚タンパク質の求核基(Nu-)との反応により、皮膚に共有結合する。本 明細書中で使用されるように、Nu-という呼称は、皮膚に含まれる求核基を指し 、皮膚システイン残基の還元によりin situ形成されたシステイン残基を含む中 性(-SH)およびイオン化形態(-S-)の両方のシステイン残基のスルフヒドリル基、
リシン残基の-NH2およびタンパク質のN-末端、ヒスチジン残基のイミダゾール側
鎖、および中性(-OH)およびイオン化形態(-O-)の両方のチロシン残基のヒドロキ
シル基を含むがそれらに限定されない。
【００５５】 皮膚は、これらの求核基が豊富である。タンパク質の遊離SH残基は、生きたケ
ラチノサイトとヒト表皮の死んだ角層との接合ゾーン中の細胞膜または細胞内区
スペースに集中している。有棘層と顆粒層との境界は、図１に図示されるように
、システインのスルフヒドリル基の中性(-SH)およびイオン化(-S-)形態の両方が
豊富である。角層では、-SH基の分布は、中間角質層中で中程度に高く、続いて 、皮膚の表面に上昇するにつれて徐々に減少する。Ogawaら (1979) J. Histoche m. Cytochem. 27: 942。
ラチノサイトとヒト表皮の死んだ角層との接合ゾーン中の細胞膜または細胞内区
スペースに集中している。有棘層と顆粒層との境界は、図１に図示されるように
、システインのスルフヒドリル基の中性(-SH)およびイオン化(-S-)形態の両方が
豊富である。角層では、-SH基の分布は、中間角質層中で中程度に高く、続いて 、皮膚の表面に上昇するにつれて徐々に減少する。Ogawaら (1979) J. Histoche m. Cytochem. 27: 942。
【００５６】 本発明の化合物の反応性は、該化合物が、皮膚刺激を誘発するほど反応性では
なく、必須の生物学的分子を障害せず、有害な副産物を産生しないが、該化合物
は、比較的穏やかな条件下で皮膚求核剤(例えば、-S-)と反応するのに充分な反 応性を有する点で、最適である。本発明は、新規な種類の反応、即ち、複合体付
加反応を使用し、そこでは、求核剤は、チオールエステル官能基に共役している
Ｃ＝Ｃを攻撃する。付加反応は、求核置換反応によって生じるであろうようない
かなる副産物も産生しない(例えば、Nu-+R-X→Nu-R+X-、ここでX-は潜在的に望 ましくない副産物である)。本化合物の他の新規な局面は、チオールエステル基 の使用であり、なぜなら通常のチオールエステル基が行なうよりも共役している
ことがＣ＝Ｃの反応性を増強するからである。従って、例えば、OSMのα，β， γ，δ-不飽和チオールエステル基[C-C=C-C=C-C(=O)-S-R]およびOCM、CPEGおよ びCMCのα，β-不飽和チオールエステル基[C-C=C-C(=O)-S-R]は、皮膚求核剤と の所望の反応に理想的に好適である新規な基である。
なく、必須の生物学的分子を障害せず、有害な副産物を産生しないが、該化合物
は、比較的穏やかな条件下で皮膚求核剤(例えば、-S-)と反応するのに充分な反 応性を有する点で、最適である。本発明は、新規な種類の反応、即ち、複合体付
加反応を使用し、そこでは、求核剤は、チオールエステル官能基に共役している
Ｃ＝Ｃを攻撃する。付加反応は、求核置換反応によって生じるであろうようない
かなる副産物も産生しない(例えば、Nu-+R-X→Nu-R+X-、ここでX-は潜在的に望 ましくない副産物である)。本化合物の他の新規な局面は、チオールエステル基 の使用であり、なぜなら通常のチオールエステル基が行なうよりも共役している
ことがＣ＝Ｃの反応性を増強するからである。従って、例えば、OSMのα，β， γ，δ-不飽和チオールエステル基[C-C=C-C=C-C(=O)-S-R]およびOCM、CPEGおよ びCMCのα，β-不飽和チオールエステル基[C-C=C-C(=O)-S-R]は、皮膚求核剤と の所望の反応に理想的に好適である新規な基である。
【００５７】 本発明化合物と皮膚求核剤との反応を増強するために、重炭酸塩またはトリエ
タノールアミンのような塩基が、本化合物と組合せて使用され得、より求核性の
低い-SH基をより求核性の高い-S-基に変換する。塩基は、幾つかの弱い求核剤を
強い求核剤に変換する(例えば、-SHを-S-に、チロシンの-OHを-O-に、非求核性-
NH3 +形態から-NH2を現す)。
タノールアミンのような塩基が、本化合物と組合せて使用され得、より求核性の
低い-SH基をより求核性の高い-S-基に変換する。塩基は、幾つかの弱い求核剤を
強い求核剤に変換する(例えば、-SHを-S-に、チロシンの-OHを-O-に、非求核性-
NH3 +形態から-NH2を現す)。
【００５８】 本発明の例示的な化合物は、OSM、OCM、CPEG、DCPEG、SPEG、DSPEG、CMCおよ びSMCを含む。化合物OSMは、２部分分子からなる。一方の部分は、エモリエント
性／モイスチャライジング効果を皮膚に付与するようデザインされ、他方の部分
は、皮膚に共有結合するようデザインされている。OSMを合成する例示的な方法 は、下記の実施例１に示す。皮膚と反応するようデザインされた分子の部分は、
２つの異なる皮膚タンパク質分子または同じ分子の異なる領域と反応するようデ
ザインされ得、それによって、皮膚を架橋して皮膚強度を加え、このようにして
、しばしば薄く裂かれ易い皮膚を有する老いた個人に重要な利点を提供する。
性／モイスチャライジング効果を皮膚に付与するようデザインされ、他方の部分
は、皮膚に共有結合するようデザインされている。OSMを合成する例示的な方法 は、下記の実施例１に示す。皮膚と反応するようデザインされた分子の部分は、
２つの異なる皮膚タンパク質分子または同じ分子の異なる領域と反応するようデ
ザインされ得、それによって、皮膚を架橋して皮膚強度を加え、このようにして
、しばしば薄く裂かれ易い皮膚を有する老いた個人に重要な利点を提供する。
【００５９】 OSMの皮膚への共有結合は、皮膚中のNu-基の求核性攻撃に基づく。代表的な化
学反応は、次の通りである：
学反応は、次の通りである：
【００６０】
【化１２】
【００６１】 ここで、化学式中のNu-は、上記のように定義される。この化学反応は、皮膚 へのOSMの共有結合が水中で起こり得る１つの方法を記載しているけれども、他 の溶媒および共有結合の他の様式が可能である。
【００６２】 皮膚タンパク質中のシステイン残基の皮膚結合したスルフヒドリル基(-SH)の モデルとして、化合物N-アセチルシステアミンを、クロロホルム溶液中で、触媒
量の塩基1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)存在下に、OSMと反応させ
た。皮膚結合求核剤(例えば、皮膚タンパク質のシステイン残基)のOSMへの付加 に平行することが予想される様式でのN-アセチルシステアミンのOSMへの付加は 、共有結合形成が起こり、下記の化合物または関連する付加物が生じることを示
した。
量の塩基1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)存在下に、OSMと反応させ
た。皮膚結合求核剤(例えば、皮膚タンパク質のシステイン残基)のOSMへの付加 に平行することが予想される様式でのN-アセチルシステアミンのOSMへの付加は 、共有結合形成が起こり、下記の化合物または関連する付加物が生じることを示
した。
【００６３】
【化１３】
【００６４】 共有結合は、皮膚タンパク質中の皮膚結合システイン残基の別のモデルである
システインエチルエステルとOSMとの間でも、類似の条件下で起きる。皮膚結合 求核剤(例えば、皮膚タンパク質のシステイン残基)のOSMへの付加に平行するこ とが予想される様式でのシステインエチルエステルのOSMへの付加は、下記に示 すように、または類似の付加物形成経路によって起こると考えられる。
システインエチルエステルとOSMとの間でも、類似の条件下で起きる。皮膚結合 求核剤(例えば、皮膚タンパク質のシステイン残基)のOSMへの付加に平行するこ とが予想される様式でのシステインエチルエステルのOSMへの付加は、下記に示 すように、または類似の付加物形成経路によって起こると考えられる。
【００６５】
【化１４】
【００６６】 皮膚求核剤の場合、下記に示す反応または類似の付加物形成が起こると予想さ
れ、そこでは、皮膚結合スルフヒドリル基(ここでは、システインスルフヒドリ ル基と共に示される)は、OSMと反応することが示される求核剤である。
れ、そこでは、皮膚結合スルフヒドリル基(ここでは、システインスルフヒドリ ル基と共に示される)は、OSMと反応することが示される求核剤である。
【００６７】
【化１５】
【００６８】 化合物OCMは、２部分分子からなる。一方の部分は、エモリエント性／モイス チャライジング効果を皮膚に付与するようデザインされ、他方の部分は、皮膚と
共有結合するようデザインされている。OCMを合成する例示的方法を、下記の実 施例２に示す。
共有結合するようデザインされている。OCMを合成する例示的方法を、下記の実 施例２に示す。
【００６９】 OCMの皮膚への共有結合は、皮膚中のNu-基の求核性攻撃に基づく。代表的化学
反応は、次の通りである：
反応は、次の通りである：
【００７０】
【化１６】
【００７１】 ここで、化学式中のNu-は、上記のように定義される。この化学反応は、皮膚 へのOCMの共有結合が水中で起こり得る１つの方法を記載しているけれども、他 の溶媒および共有結合の他の様式が可能である。
【００７２】 皮膚タンパク質中のシステイン残基の皮膚結合したスルフヒドリル基(-SH)の モデルとして、化合物N-アセチルシステアミンを、クロロホルム溶液中で、触媒
量の塩基1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)存在下に、OCMと反応させ
た。皮膚結合求核剤(例えば、皮膚タンパク質中のシステイン残基)のOCMへの付 加に平行することが予想される様式でのN-アセチルシステアミンのOCMへの付加 は、共有結合形成が起こり、下記に示す化合物または関連付加物が生じることを
示した。
量の塩基1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)存在下に、OCMと反応させ
た。皮膚結合求核剤(例えば、皮膚タンパク質中のシステイン残基)のOCMへの付 加に平行することが予想される様式でのN-アセチルシステアミンのOCMへの付加 は、共有結合形成が起こり、下記に示す化合物または関連付加物が生じることを
示した。
【００７３】
【化１７】
【００７４】 反応は、皮膚タンパク質中の皮膚結合システイン残基の別のモデルであるシス
テインエチルエステルとOCMとの間でも、類似の条件下で起きた。皮膚結合求核 剤(例えば、皮膚タンパク質中のシステイン残基)のOCMへの付加に平行すること が予想される様式でのシステインエチルエステルのOCMへの付加は、下記のよう に、または類似の付加物形成経路によって起こると考えられる：
テインエチルエステルとOCMとの間でも、類似の条件下で起きた。皮膚結合求核 剤(例えば、皮膚タンパク質中のシステイン残基)のOCMへの付加に平行すること が予想される様式でのシステインエチルエステルのOCMへの付加は、下記のよう に、または類似の付加物形成経路によって起こると考えられる：
【００７５】
【化１８】
【００７６】 皮膚の場合、皮膚結合求核剤の付加は、下記に示すように、または類似の付加
物形成のように起こると予想され、そこでは、皮膚結合スルフヒドリル基は、OC
Mと反応することが示される求核剤である。
物形成のように起こると予想され、そこでは、皮膚結合スルフヒドリル基は、OC
Mと反応することが示される求核剤である。
【００７７】
【化１９】
【００７８】 皮膚の環境への露出または洗剤および有機溶媒による皮膚脂質の除去は、皮膚
乾燥効果および刺激をもたらす。OSMおよびOCM分子は、主として、乾燥効果およ
び皮膚脂質の損失が誘発する苛立たしさと戦う(CH2)17CH3基によって、脂質様特
性を有する。洗剤および有機溶媒によって容易に除去されないタンパク質のよう
な皮膚成分への脂質様基の共有結合ゆえに、脂質様部分は、洗剤および有機溶媒
による除去に抵抗し、これらの物質にさらされた皮膚に保護効果を付与する。
乾燥効果および刺激をもたらす。OSMおよびOCM分子は、主として、乾燥効果およ
び皮膚脂質の損失が誘発する苛立たしさと戦う(CH2)17CH3基によって、脂質様特
性を有する。洗剤および有機溶媒によって容易に除去されないタンパク質のよう
な皮膚成分への脂質様基の共有結合ゆえに、脂質様部分は、洗剤および有機溶媒
による除去に抵抗し、これらの物質にさらされた皮膚に保護効果を付与する。
【００７９】 OSMおよびOCMの皮膚への結合が、より深い層、例えば、有棘-顆粒境界で起こ る程度まで、OSMおよびOCMの結合した脂質様基を含むこれらの層は、時間にわた
り皮膚の通常の増殖過程を通して、皮膚の表面層にまで進化していく。脂質様結
合基は、皮膚の外側層になるので、これは、さらにより有利な保護効果を皮膚上
で生じ得る。従って、OSMおよびOCMの皮膚への繰返し適用は、一定期間にわたり
、比較的深い所(例えば、有棘-顆粒境界)から表面(例えば、角質層)までの皮膚 の実質的に全ての層で、OSMまたはOCMの脂質様鎖による化学的修飾をもたらすか
もしれない。
り皮膚の通常の増殖過程を通して、皮膚の表面層にまで進化していく。脂質様結
合基は、皮膚の外側層になるので、これは、さらにより有利な保護効果を皮膚上
で生じ得る。従って、OSMおよびOCMの皮膚への繰返し適用は、一定期間にわたり
、比較的深い所(例えば、有棘-顆粒境界)から表面(例えば、角質層)までの皮膚 の実質的に全ての層で、OSMまたはOCMの脂質様鎖による化学的修飾をもたらすか
もしれない。
【００８０】 化学的抵抗性および長期のエモリエント／モイスチャライジング効果を皮膚に
付与することに加えて、本発明の化合物は、皮膚強化効果を付与し得る。これは
、皮膚成分を架橋する、例えば、皮膚中の異なるタンパク質分子または皮膚中の
同じタンパク質分子の異なる部分を一緒に連結するOSMの能力の帰結である。こ の可能性のある有利な効果は、架橋が、皮膚タンパク質のようなポリマー上に有
する強化効果である。従って、代表的には裂かれ易く傷つきやすい皮膚を有する
老齢者にとって、OSMの適用は、皮膚の強化および皮膚創傷の減少傾向をもたら し得る。前記のように、架橋したタンパク質分子を有する皮膚のより低い層が皮
膚の表面に進化するので、この効果は、本発明の繰返し適用により、時間が経つ
につれて増加し得る。
付与することに加えて、本発明の化合物は、皮膚強化効果を付与し得る。これは
、皮膚成分を架橋する、例えば、皮膚中の異なるタンパク質分子または皮膚中の
同じタンパク質分子の異なる部分を一緒に連結するOSMの能力の帰結である。こ の可能性のある有利な効果は、架橋が、皮膚タンパク質のようなポリマー上に有
する強化効果である。従って、代表的には裂かれ易く傷つきやすい皮膚を有する
老齢者にとって、OSMの適用は、皮膚の強化および皮膚創傷の減少傾向をもたら し得る。前記のように、架橋したタンパク質分子を有する皮膚のより低い層が皮
膚の表面に進化するので、この効果は、本発明の繰返し適用により、時間が経つ
につれて増加し得る。
【００８１】 上記の使用に加えて、この開示に関心を有する当業者に明らかなデザインの好
適なソルべートチオールエステルおよびクロトネートチオールエステルは、皮膚
、毛髪、爪、羊毛、および毛皮(例えば、日焼け止め剤をチオールエステルに混 入することにより紫外線から；ウルシオールまたは尿副産物のような毒性および
／または刺激性物質から；または殺虫剤および／または昆虫忌避剤を混入するこ
とにより昆虫および寄生虫から)の拡大された保護、毛髪、皮膚(例えば、反射剤
または着色物質を用いるような日焼けまたはマーキング)、爪、羊毛、毛皮、お よび他の物質の天然の求核基または付加され若しくは好適な化学的および／また
は物理的処理により明示され得る求核基による染色において、有用性を有する。
適なソルべートチオールエステルおよびクロトネートチオールエステルは、皮膚
、毛髪、爪、羊毛、および毛皮(例えば、日焼け止め剤をチオールエステルに混 入することにより紫外線から；ウルシオールまたは尿副産物のような毒性および
／または刺激性物質から；または殺虫剤および／または昆虫忌避剤を混入するこ
とにより昆虫および寄生虫から)の拡大された保護、毛髪、皮膚(例えば、反射剤
または着色物質を用いるような日焼けまたはマーキング)、爪、羊毛、毛皮、お よび他の物質の天然の求核基または付加され若しくは好適な化学的および／また
は物理的処理により明示され得る求核基による染色において、有用性を有する。
【００８２】 化合物CPEG、DCPEG、SPEGおよびDSPEGは、２部分分子である。一方の部分は、
皮膚に共有結合するようデザインされ、他方の部分は、皮膚にモイスチャライジ
ング効果または保湿性を付与するようデザインされている。実質的に同じ結果を
達成するであろう類似化合物は、この開示に関心を有する当業者に容易に明らか
である。DCPEGを合成する例示的な方法は、下記の実施例３に示す。
皮膚に共有結合するようデザインされ、他方の部分は、皮膚にモイスチャライジ
ング効果または保湿性を付与するようデザインされている。実質的に同じ結果を
達成するであろう類似化合物は、この開示に関心を有する当業者に容易に明らか
である。DCPEGを合成する例示的な方法は、下記の実施例３に示す。
【００８３】 皮膚タンパク質中のシステイン残基の皮膚結合したスルフヒドリル基(-SH)の モデルとして、化合物N-アセチルシステアミンを、クロロホルム溶液中で、触媒
量の塩基1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)存在下に、DCPEGと反応さ
せた。皮膚結合求核剤(例えば、皮膚タンパク質中のシステイン残基)のDCPEGへ の付加に平行することが予想される様式でのN-アセチルシステアミンのDCPEGの 付加は、共有結合形成が起こり、下記の化合物または関連付加物が生じることを
示した。
量の塩基1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN)存在下に、DCPEGと反応さ
せた。皮膚結合求核剤(例えば、皮膚タンパク質中のシステイン残基)のDCPEGへ の付加に平行することが予想される様式でのN-アセチルシステアミンのDCPEGの 付加は、共有結合形成が起こり、下記の化合物または関連付加物が生じることを
示した。
【００８４】
【化２０】
【００８５】 CPEG、DCPEG、SPEG、およびDSPEGの皮膚への共有結合は、皮膚中のNu-基の求 核性攻撃に基づく。CPEGを用いる代表的な化学反応は、次の通りである：
【００８６】
【化２１】
【００８７】 ここで、化学式中のNu-は、上記のように定義される。この化学反応は、皮膚 へのCPEGの共有結合が水中で起こり得る１つの方法を記載しているけれども、他
の溶媒および共有結合の他の様式が可能である。DCPEGを用いる代表的な化学反 応は、次の通りである：
の溶媒および共有結合の他の様式が可能である。DCPEGを用いる代表的な化学反 応は、次の通りである：
【００８８】
【化２２】
【００８９】 ここで、化学式中のNu-は、上記のように定義される。この化学反応は、皮膚 へのDCPEGの共有結合が水中で起こり得る１つの方法を記載しているけれども、 他の溶媒および共有結合の他の様式が可能である。この場合、２つの皮膚結合求
核剤は、１つのDCPEG分子に結合するようになり得、皮膚の架橋をもたらす。こ れは、老人の薄い皮膚のような、皮膚を強化する有利な効果を有する。
核剤は、１つのDCPEG分子に結合するようになり得、皮膚の架橋をもたらす。こ れは、老人の薄い皮膚のような、皮膚を強化する有利な効果を有する。
【００９０】 SPEGを用いる代表的な化学反応は、次の通りである：
【００９１】
【化２３】
【００９２】 ここで、化学式中のNu-は、上記のように定義される。この化学反応は、皮膚 へのSPEGの共有結合が水中で起こり得る１つの方法を記載しているけれども、他
の溶媒および共有結合の他の様式が可能である。SPEG上の両方の反応部位は、皮
膚に有利な効果があるように、皮膚求核剤と必ずしも反応する必要はない。
の溶媒および共有結合の他の様式が可能である。SPEG上の両方の反応部位は、皮
膚に有利な効果があるように、皮膚求核剤と必ずしも反応する必要はない。
【００９３】 DSPEGを用いる代表的な化学反応は、次の通りである：
【００９４】
【化２４】
【００９５】 ここで、化学式中のNu-は、上記のように定義される。この化学反応は、皮膚 へのDSPEGの共有結合が水中で起こり得る１つの方法を記載しているけれども、 他の溶媒および共有結合の他の様式が可能である。DSPEGは、求核剤を介して皮 膚を架橋し得る。しかしながら、DSPEGの４種の反応部位の全てが、皮膚上で有 利な効果を有するために、皮膚求核剤と必ずしも反応する必要はない。
【００９６】 CPEG、DCPEG、SPEG、およびDSPEGと皮膚求核剤との反応を増強するために、塩
基をCPEG、DCPEG、SPEGおよびDSPEGと組合せて用い、より低い求核性-SH基を、 より高い求核性-S-基に変換し得る。塩基は、幾つかの弱い求核剤を、強い求核 剤に変換する(例えば、-SHを-S-に、チロシンの-OHを-O-に、および非求核性-NH 3 + 形態から-NH2を現す)。
基をCPEG、DCPEG、SPEGおよびDSPEGと組合せて用い、より低い求核性-SH基を、 より高い求核性-S-基に変換し得る。塩基は、幾つかの弱い求核剤を、強い求核 剤に変換する(例えば、-SHを-S-に、チロシンの-OHを-O-に、および非求核性-NH 3 + 形態から-NH2を現す)。
【００９７】 例えば、皮膚求核剤の場合、下記に示す反応または類似の付加物形成が起こる
ことが予想され、そこでは、皮膚結合スルフヒドリル基は、CPEGと反応すること
が示される求核剤である：
ことが予想され、そこでは、皮膚結合スルフヒドリル基は、CPEGと反応すること
が示される求核剤である：
【００９８】
【化２５】
【００９９】 洗剤および有機溶媒の作用または環境への暴露による皮膚水分の損失は、皮膚
乾燥効果(例えば、フレーキング)および過敏性または老化した外観をもたらす。
CPEG、DCPEG、SPEGおよびDSPEG分子は、皮膚水分の損失に抵抗し皮膚による水分
の蓄積、即ち、皮膚の再水和を援助するポリ(エチレングリコール)から誘導され
る保湿性または親水性の鎖を有し、それにより、刺激および乾燥が誘発する他の
効果と戦う。保湿性は、CPEGおよびSPEGの場合には、末端ヒドロキシル基により
強化されるポリエーテル鎖(-CH2CH2-O-)から恐らく誘導される。洗剤および有機
溶媒によって容易に除去されないタンパク質のような皮膚成分への親水性の水分
保持基の共有結合によって、これらの剤にさらされた皮膚に保護および回復効果
が付与される。
乾燥効果(例えば、フレーキング)および過敏性または老化した外観をもたらす。
CPEG、DCPEG、SPEGおよびDSPEG分子は、皮膚水分の損失に抵抗し皮膚による水分
の蓄積、即ち、皮膚の再水和を援助するポリ(エチレングリコール)から誘導され
る保湿性または親水性の鎖を有し、それにより、刺激および乾燥が誘発する他の
効果と戦う。保湿性は、CPEGおよびSPEGの場合には、末端ヒドロキシル基により
強化されるポリエーテル鎖(-CH2CH2-O-)から恐らく誘導される。洗剤および有機
溶媒によって容易に除去されないタンパク質のような皮膚成分への親水性の水分
保持基の共有結合によって、これらの剤にさらされた皮膚に保護および回復効果
が付与される。
【０１００】 １種以上のCPEG、DCPEG、SPEG、およびDSPEGの皮膚への結合が、より深い層、
例えば、有棘-顆粒境界で起こる程度まで、CPEG、DCPEG、SPEG、およびDSPEGの 結合した１種以上の保湿性基を含むこれらの層は、時間にわたり、皮膚の正常な
増殖過程であるが皮膚の表面層に進化していく。結合した保湿性基は皮膚の外層
にくるので、これは、更により有利な保護効果を皮膚に生じ得る。従って、１種
以上のCPEG、DCPEG、SPEG、およびDSPEGの皮膚への繰返し適用は、一定期間にわ
たり、比較的深く(例えば、有棘-顆粒境界)から表面(例えば、角質層)への皮膚 の実質的に全ての層が、CPEG、DCPEG、SPEG、およびDSPEGの保湿性部分で化学的
に修飾されるようにし得る。
例えば、有棘-顆粒境界で起こる程度まで、CPEG、DCPEG、SPEG、およびDSPEGの 結合した１種以上の保湿性基を含むこれらの層は、時間にわたり、皮膚の正常な
増殖過程であるが皮膚の表面層に進化していく。結合した保湿性基は皮膚の外層
にくるので、これは、更により有利な保護効果を皮膚に生じ得る。従って、１種
以上のCPEG、DCPEG、SPEG、およびDSPEGの皮膚への繰返し適用は、一定期間にわ
たり、比較的深く(例えば、有棘-顆粒境界)から表面(例えば、角質層)への皮膚 の実質的に全ての層が、CPEG、DCPEG、SPEG、およびDSPEGの保湿性部分で化学的
に修飾されるようにし得る。
【０１０１】 化合物CMCおよびSMCは、２部分分子である。一方の部分は、皮膚に共有結合す
るようデザインされ、他方の部分は、日焼け止め剤として作用し、紫外線への露
出による有害効果に対して皮膚に保護を付与するようデザインされる。実質的に
同じ結果を達成するであろう類似化合物は、この開示に関心を有する当業者に容
易に明らかである。
るようデザインされ、他方の部分は、日焼け止め剤として作用し、紫外線への露
出による有害効果に対して皮膚に保護を付与するようデザインされる。実質的に
同じ結果を達成するであろう類似化合物は、この開示に関心を有する当業者に容
易に明らかである。
【０１０２】 本明細書中に参考として援用されている仏国特許第2,566,400号は、日焼け止 め剤として使用される硫黄含有p-メトキシシンナメートの作製を記載している。
本発明により記載されるような結合剤の付加は、CMCまたはSMCを形成する。
本発明により記載されるような結合剤の付加は、CMCまたはSMCを形成する。
【０１０３】 CMCを合成する例示的方法は、以下の通りである：
【０１０４】
【化２６】
【０１０５】 同様に、SMCを合成する例示的方法は、以下の通りである。
【０１０６】
【化２７】
【０１０７】 CMCおよびSMCの皮膚への共有結合は、皮膚中のNu-基の求核性攻撃に基づく。C
MCを用いる代表的な化学反応は、次の通りである：
MCを用いる代表的な化学反応は、次の通りである：
【０１０８】
【化２８】
【０１０９】 ここで、化学式中のNu-は、上記のように定義される。この化学反応は、皮膚 へのCMCの共有結合が水中で起こり得る１つの方法を記載しているけれども、他 の溶媒および共有結合の他の様式が可能である。
【０１１０】 SMCを用いる代表的な化学反応は、次の通りである：
【０１１１】
【化２９】
【０１１２】 ここで、化学式中のNu-は、上記のように定義される。この化学反応は、皮膚 へのSMCの共有結合が水中で起こり得る１つの方法を記載しているけれども、他 の溶媒および共有結合の他の様式が可能である。SMCの両方の反応部位は、皮膚 に有利な効果があるように、皮膚求核剤と必ずしも反応する必要はない。
【０１１３】 CMCおよびSMCと皮膚求核剤との反応を増強するために、塩基をCMCおよびSMCと
組合せて用い、より低い求核性-SH基を、より高い求核性-S-基に変換し得る。塩
基は、幾つかの弱い求核剤を、強い求核剤に変換する(例えば、-SHを-S-に、チ ロシンの-OHを-O-に、および非求核性-NH3 +形態から-NH2を現す)。
組合せて用い、より低い求核性-SH基を、より高い求核性-S-基に変換し得る。塩
基は、幾つかの弱い求核剤を、強い求核剤に変換する(例えば、-SHを-S-に、チ ロシンの-OHを-O-に、および非求核性-NH3 +形態から-NH2を現す)。
【０１１４】 例えば、皮膚求核剤の場合、下記に示す反応または類似の付加物形成が起こる
ことが予想され、そこでは、皮膚結合スルフヒドリル基は、CMCと反応すること が示される求核剤である：
ことが予想され、そこでは、皮膚結合スルフヒドリル基は、CMCと反応すること が示される求核剤である：
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】 類似の反応または類似付加物の形成は、皮膚求核剤とSMCの場合に起こるであろ う。
【０１１７】 紫外線への皮膚の露出は、皮膚の老化および癌のような、多くの有害な生物学
的効果の誘発において、可能性のあるファクターとして暗示されている。CMCお よびSMC分子は、紫外線曝露の効果からの保護を付与する紫外線吸収基(4-メトキ
シシンナメート)を有する。紫外線吸収基は、洗剤および有機溶媒または環境へ の露出(例えば、水、風、および剥離)によって容易に除去されないタンパク質の
ような皮膚成分に、結合剤を介して共有結合するので、紫外線吸収部分は、これ
らの剤による除去に抵抗する。
的効果の誘発において、可能性のあるファクターとして暗示されている。CMCお よびSMC分子は、紫外線曝露の効果からの保護を付与する紫外線吸収基(4-メトキ
シシンナメート)を有する。紫外線吸収基は、洗剤および有機溶媒または環境へ の露出(例えば、水、風、および剥離)によって容易に除去されないタンパク質の
ような皮膚成分に、結合剤を介して共有結合するので、紫外線吸収部分は、これ
らの剤による除去に抵抗する。
【０１１８】 １種以上のCMCおよびSMCの皮膚への結合が、より深い層、例えば、有棘-顆粒 境界で起こる程度まで、SMCおよびCMCの１種以上の結合した紫外線吸収基を含む
これらの層は、時間にわたり、皮膚の通常の増殖過程であるが皮膚の表面層に進
化していく。紫外線吸収基は皮膚の外層にくるので、これは、更により有利な保
護効果を皮膚に生じ得る。従って、１種以上のCMCおよびSMCの皮膚への繰返し適
用は、一定期間にわたり、比較的深く(例えば、有棘-顆粒境界)から表面(例えば
、角質層)への皮膚の実質的に全ての層が、CMCおよびSMCの紫外線吸収性日焼け 止め基で化学的修飾されるようにし得る。
これらの層は、時間にわたり、皮膚の通常の増殖過程であるが皮膚の表面層に進
化していく。紫外線吸収基は皮膚の外層にくるので、これは、更により有利な保
護効果を皮膚に生じ得る。従って、１種以上のCMCおよびSMCの皮膚への繰返し適
用は、一定期間にわたり、比較的深く(例えば、有棘-顆粒境界)から表面(例えば
、角質層)への皮膚の実質的に全ての層が、CMCおよびSMCの紫外線吸収性日焼け 止め基で化学的修飾されるようにし得る。
【０１１９】 上述のことから、それは、容易に明らかな、新規で有用な長時間作用する化学
的に抵抗性の皮膚エモリエント剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤および強
化剤となり、上記目的の全てを満たすそれらの製剤が、本明細書に記載されてお
り例示されている。この開示に向き合う当業者に容易に起こるであろうような修
飾、改変および適合が、本発明の範囲内に意図されることが、もちろん理解され
る。
的に抵抗性の皮膚エモリエント剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤および強
化剤となり、上記目的の全てを満たすそれらの製剤が、本明細書に記載されてお
り例示されている。この開示に向き合う当業者に容易に起こるであろうような修
飾、改変および適合が、本発明の範囲内に意図されることが、もちろん理解され
る。
【０１２０】 本発明は、さらに、１種以上の本発明の化合物および本発明化合物と適合性で
ある化粧品に許容される担体を含む組成物を提供する。化粧品に許容される担体
は、水、アルコール、オイル、および活性成分を溶解または分散するのに好適な
他の担体を含む。組成物は、さらに、流動促進剤、着色剤、香料などのような更
なる成分を含み得る。本明細書中で使用される、好適な化粧品に許容される担体
および更なる成分は、CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary (第３版, 1982)お
よびCTFA Cosmetic Ingredient Handbook, (第２版, 1992)に見い出され得、両 方ともThe Cosmetic, Toiletry & Fragrance Association, Inc.により出版され
、それら文献はそれらの全体として本明細書中に参考として援用されている。組
成物は、本発明化合物中に存在する特定の特性用途剤に依存して、モイスチャラ
イザー、エモリエント剤、日焼け止め剤または皮膚強化剤として皮膚または毛髪
に適用するのに有用である。
ある化粧品に許容される担体を含む組成物を提供する。化粧品に許容される担体
は、水、アルコール、オイル、および活性成分を溶解または分散するのに好適な
他の担体を含む。組成物は、さらに、流動促進剤、着色剤、香料などのような更
なる成分を含み得る。本明細書中で使用される、好適な化粧品に許容される担体
および更なる成分は、CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary (第３版, 1982)お
よびCTFA Cosmetic Ingredient Handbook, (第２版, 1992)に見い出され得、両 方ともThe Cosmetic, Toiletry & Fragrance Association, Inc.により出版され
、それら文献はそれらの全体として本明細書中に参考として援用されている。組
成物は、本発明化合物中に存在する特定の特性用途剤に依存して、モイスチャラ
イザー、エモリエント剤、日焼け止め剤または皮膚強化剤として皮膚または毛髪
に適用するのに有用である。
【０１２１】 化粧品化合物の配合のための方法は、当業者に周知である。組成物は、例えば
、ローション、クリーム、ゲル、または固体、例えばスティック形態、組成物を
含む、局所適用に好適な形態を取り得る。化粧品組成物は、２部分化合物の特性
用途剤部分および組成物の意図される使用に依存する量で、本発明の化合物を含
む。組成物は、本発明の化合物を、組成物の約0.1〜35重量％の量で含み得る。 例えば、特性用途剤が日焼け止め剤である本発明の化合物は、好ましくは、組成
物の0.1〜15重量％、より好ましくは1〜10重量％の量で存在する。特性用途剤が
エモリエント剤である本発明の化合物は、好ましくは、組成物の1〜35重量％、 より好ましくは5〜20重量％の量で存在する。特性用途剤が保湿剤である本発明 の化合物は、好ましくは、組成物の1〜20重量％、より好ましくは5〜15重量％の
量で存在する。配合は、下記の実施例４および５に記載される。
、ローション、クリーム、ゲル、または固体、例えばスティック形態、組成物を
含む、局所適用に好適な形態を取り得る。化粧品組成物は、２部分化合物の特性
用途剤部分および組成物の意図される使用に依存する量で、本発明の化合物を含
む。組成物は、本発明の化合物を、組成物の約0.1〜35重量％の量で含み得る。 例えば、特性用途剤が日焼け止め剤である本発明の化合物は、好ましくは、組成
物の0.1〜15重量％、より好ましくは1〜10重量％の量で存在する。特性用途剤が
エモリエント剤である本発明の化合物は、好ましくは、組成物の1〜35重量％、 より好ましくは5〜20重量％の量で存在する。特性用途剤が保湿剤である本発明 の化合物は、好ましくは、組成物の1〜20重量％、より好ましくは5〜15重量％の
量で存在する。配合は、下記の実施例４および５に記載される。
【０１２２】 下記の実施例は、本発明をさらに例示する役割を果たす。 実施例1 OSMおよびn-オクタデシルソルベート（OS）の合成および特徴付け 材料および方法 ソルベートに基づくエステルおよびチオールエステルの合成に使用される全て
の試薬は、オクタデシル3-メルカプトプロピオネートがHampshire Chemical Cor
p.から入手されたのを除いて、Aldrich Chemical Co.またはLancaster Chemical
Co.から購入された。溶媒を、使用前に蒸留した。溶媒の蒸発は、Buchiロータ リーエバポレーター上で、減圧下に行われた。THFはテトラヒドロフランを指し 、DBNは1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンを指し、TEAはトリエチルアミン
を指す。THFは、永久に紫色になるまでナトリウムおよびベンゾフェノン上で還 流することによって予備乾燥され、使用直前にN２雰囲気下で蒸留された。Analt
echシリカゲルGF（0.25mm）プレートを、薄層クロマトグラフィー（TLC）に使用
し、様々な溶媒で展開した。蛍光指示薬またはヨウ素チャンバーを、スポットの
可視化のために使用した。プレパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィープ
レート（10cm×20cm, 1000ミクロン）を、Analtechから入手した。重力カラムク
ロマトグラフィーに使用された固相は、Baxter 70-230メッシュシリカゲル（VMR
Scientific Co.）であった。テトラメチルシランおよび残余のCHCl３（7.256pp
m）を、全ての核磁気共鳴測定において内部リファレンスとして使用し、Varian
AM 300 Gemini分光計で測定した。化学シフトをppmで記録し、スピンの多様性に
対するピークの略語は：s, シングレット；d, ダブレット；t, トリプレット；d
d, ダブレットのダブレット：dt, トリプレットのダブレット：m, マルチプレッ
ト：br, ブロードである。 ジュウテリオクロロホルムを、NMRの溶媒として使用した。構造データの確認は 、2D COSY実験により得られた。融点を電熱Mel-temp装置で測定し、補正してい ない。
の試薬は、オクタデシル3-メルカプトプロピオネートがHampshire Chemical Cor
p.から入手されたのを除いて、Aldrich Chemical Co.またはLancaster Chemical
Co.から購入された。溶媒を、使用前に蒸留した。溶媒の蒸発は、Buchiロータ リーエバポレーター上で、減圧下に行われた。THFはテトラヒドロフランを指し 、DBNは1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エンを指し、TEAはトリエチルアミン
を指す。THFは、永久に紫色になるまでナトリウムおよびベンゾフェノン上で還 流することによって予備乾燥され、使用直前にN２雰囲気下で蒸留された。Analt
echシリカゲルGF（0.25mm）プレートを、薄層クロマトグラフィー（TLC）に使用
し、様々な溶媒で展開した。蛍光指示薬またはヨウ素チャンバーを、スポットの
可視化のために使用した。プレパラティブシリカゲル薄層クロマトグラフィープ
レート（10cm×20cm, 1000ミクロン）を、Analtechから入手した。重力カラムク
ロマトグラフィーに使用された固相は、Baxter 70-230メッシュシリカゲル（VMR
Scientific Co.）であった。テトラメチルシランおよび残余のCHCl３（7.256pp
m）を、全ての核磁気共鳴測定において内部リファレンスとして使用し、Varian
AM 300 Gemini分光計で測定した。化学シフトをppmで記録し、スピンの多様性に
対するピークの略語は：s, シングレット；d, ダブレット；t, トリプレット；d
d, ダブレットのダブレット：dt, トリプレットのダブレット：m, マルチプレッ
ト：br, ブロードである。 ジュウテリオクロロホルムを、NMRの溶媒として使用した。構造データの確認は 、2D COSY実験により得られた。融点を電熱Mel-temp装置で測定し、補正してい ない。
【０１２３】 タイムコースNMRスペクトル研究 0.3 mLのCDCl３中オクタデシルS-ソルビル-3-メルカプトプロピオネート（10.
9 mg, 0.024 mmol）溶液を、0.3 mLのCDCl３中N-アセチルシステアミン（5.2 μ
L, 0.048 mmol）およびDBN（3.1μL, 0.025 mmol）の溶液に添加した。その混合
物を、すぐにNMRチューブに移し、最初のスペクトルを時間＝0の時点で記録した
。その反応溶液は、室温で2日間NMRチューブに入ったままにしておき、反応の経
路を、定期的に１H NMRスペクトルを記録することによりモニターした。合計10 の１H NMR実験を、時間＝0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 4.5, 12, 20.5, 26, 39時間の
時点で行った。
9 mg, 0.024 mmol）溶液を、0.3 mLのCDCl３中N-アセチルシステアミン（5.2 μ
L, 0.048 mmol）およびDBN（3.1μL, 0.025 mmol）の溶液に添加した。その混合
物を、すぐにNMRチューブに移し、最初のスペクトルを時間＝0の時点で記録した
。その反応溶液は、室温で2日間NMRチューブに入ったままにしておき、反応の経
路を、定期的に１H NMRスペクトルを記録することによりモニターした。合計10 の１H NMR実験を、時間＝0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 4.5, 12, 20.5, 26, 39時間の
時点で行った。
【０１２４】 合成 塩化ソルボイル（1）。110 mLのシクロヘキサンを含んだ500 mLの丸底フラス コに、3.85 gのソルビン酸を室温で添加した。温度を60℃まで上昇させ、8.9 ml
の塩化チオニルを1時間にわたって滴下した。その混合物を17時間還流下に加熱 し、その後、溶媒および未反応の塩化チオニルを真空で蒸発させ、その混合物を
茶色の残渣になるまで濃縮した：収量4.05 g（90%）、１H NMR（300 MHz）δ7.3
0および7.70（合計1 H, m, HC=CCOCl）、5.8-6.6（3 H, m, オレフィン性）およ
び1.9（合計3 H, d, J =5 Hz, CH ３CH=）.
の塩化チオニルを1時間にわたって滴下した。その混合物を17時間還流下に加熱 し、その後、溶媒および未反応の塩化チオニルを真空で蒸発させ、その混合物を
茶色の残渣になるまで濃縮した：収量4.05 g（90%）、１H NMR（300 MHz）δ7.3
0および7.70（合計1 H, m, HC=CCOCl）、5.8-6.6（3 H, m, オレフィン性）およ
び1.9（合計3 H, d, J =5 Hz, CH ３CH=）.
【０１２５】 n-オクタデシルソルベート（OS）。6 mLのTHF中0.9 g（6.9 mmol）の塩化ソル
ボイルの溶液を、10 mLのTHF中1.87 g（6.9 mmol）のn-オクタデカノールの混合
物に、40℃で攪拌しながらゆっくりと添加した。得られた混合物を16時間還流し
た。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物を溶離剤としてクロロホルムを使用した
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクショ
ンを合わせ、真空で蒸発乾固し、白色固体の生成物を得た：収量1.04 g（42%） 、TLC（CHCl３）Rｆ=0.75. １H NMR（300 MHz）δ0.89 [3H, t, -(CH３)１５CH ３ )], 1.25 [30H, br m, -(CH３)１５-], 1.62 [2H, t, -OCH２CH ２-], 1.86 [3
H, d, CH ３CH=], 4.14 [2H, t, -OCH２-], 5.79 [1H, d, OCCH=], 6.19 [2H, m,
CH３CH= CH-], 7.22 [1H, m, CH３CH=CH-CH=].
ボイルの溶液を、10 mLのTHF中1.87 g（6.9 mmol）のn-オクタデカノールの混合
物に、40℃で攪拌しながらゆっくりと添加した。得られた混合物を16時間還流し
た。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗生成物を溶離剤としてクロロホルムを使用した
シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクショ
ンを合わせ、真空で蒸発乾固し、白色固体の生成物を得た：収量1.04 g（42%） 、TLC（CHCl３）Rｆ=0.75. １H NMR（300 MHz）δ0.89 [3H, t, -(CH３)１５CH ３ )], 1.25 [30H, br m, -(CH３)１５-], 1.62 [2H, t, -OCH２CH ２-], 1.86 [3
H, d, CH ３CH=], 4.14 [2H, t, -OCH２-], 5.79 [1H, d, OCCH=], 6.19 [2H, m,
CH３CH= CH-], 7.22 [1H, m, CH３CH=CH-CH=].
【０１２６】 オクタデシルS-ソルビル-3-メルカプトプロピオネート（OSM）。30 mLのシク ロヘキサンに溶解している11.1 g（31.1 mmol）のオクタデシル3-メルカプトプ ロピオネートに、45℃で、35 mLのシクロヘキサン中4.05 g（31.0 mmol）の塩化
ソルボイルを、ゆっくりと添加した。得られた混合物を、15時間攪拌及び還流し
た。溶媒を真空で蒸発させると、茶色の液体が残った。得られた残渣をシリカゲ
ルのカラムにかけ、生成物をヘキサン溶液中10％酢酸エチルで溶出させた。適切
なフラクションを合わせ、濃縮して白色固体を得た：収量7.5 g（67%）。TLC（ 酢酸エチル／ヘキサン[10:90]）Rｆ=0.55. １H NMR（300 MHz）δ0.89 [3H, t,
-(CH２)１５−CH ３)], 1.24 [30H, broad m, -(CH２)１５-], 1.61 [2H, t, -OC
H２CH ２-], 1.94 [3H, d, CH ３CH=], 2.63 [2H, t, -SCH２CH ２-], 3.20 [2H, t,
-SCH２-], 4.08 [2H, t, -OCH２-], 6.02 [H, d, OCCH=]1, 6.20 [2H, m, CH３C H =CH-], 7.20 [1H, m, OCCH=CH-].
ソルボイルを、ゆっくりと添加した。得られた混合物を、15時間攪拌及び還流し
た。溶媒を真空で蒸発させると、茶色の液体が残った。得られた残渣をシリカゲ
ルのカラムにかけ、生成物をヘキサン溶液中10％酢酸エチルで溶出させた。適切
なフラクションを合わせ、濃縮して白色固体を得た：収量7.5 g（67%）。TLC（ 酢酸エチル／ヘキサン[10:90]）Rｆ=0.55. １H NMR（300 MHz）δ0.89 [3H, t,
-(CH２)１５−CH ３)], 1.24 [30H, broad m, -(CH２)１５-], 1.61 [2H, t, -OC
H２CH ２-], 1.94 [3H, d, CH ３CH=], 2.63 [2H, t, -SCH２CH ２-], 3.20 [2H, t,
-SCH２-], 4.08 [2H, t, -OCH２-], 6.02 [H, d, OCCH=]1, 6.20 [2H, m, CH３C H =CH-], 7.20 [1H, m, OCCH=CH-].
【０１２７】 n-オクタデシルソルベート-N-アセチルエイステアミン モノアダクト（2）。6
mlのシクロヘキサン／クロロホルム（50:50）中に溶解している109 mg（0.30 m
mol）のn-オクタデシルソルベート溶液に、31.9μL（0.30 mmol）のN-アセチル システアミンおよび18μL（0.15 mmol）のDBNを添加した。その混合物を、15時 間還流しながら加熱した。その後、溶媒を真空で蒸発させた。その残渣をシリカ
ゲルのカラム上に載せ、生成物をクロロホルム中5％メタノールで溶出させた。 適切なフラクションを合わせ、濃縮して無色オイルを得た（0.056 g, 39%）。TL
C（シクロヘキサン／クロロホルム[50:50]）Rｆ= 0.66. １H NMR（300 MHz）δ0
.89 [3H, t, CH ３CH２)１５-)], 1.22 [30H, br m, CH３(CH ２)１５-], 1.31 [3
H, d, CH ３CH(S-)CH２-], 1.61 [2H, t, -OCH２CH ２-], 2.00 [3H, s, アセチル
] 2.44-2.72 [2H, 2 dd, -NHCHH´-] 3.16 [2H, d, O=CCH２-], 3.31-3.42 [3H,
m, CH３CH(SCH ２-)CH=], 4.08 [2H, t, -OCH２-], 5.40 [1H, dd, C(3) オレフ
ィン性], 5.55 [1H, dd, C(4) オレフィン性], 6.02 [1H, br s, アミドプロト ン].
mlのシクロヘキサン／クロロホルム（50:50）中に溶解している109 mg（0.30 m
mol）のn-オクタデシルソルベート溶液に、31.9μL（0.30 mmol）のN-アセチル システアミンおよび18μL（0.15 mmol）のDBNを添加した。その混合物を、15時 間還流しながら加熱した。その後、溶媒を真空で蒸発させた。その残渣をシリカ
ゲルのカラム上に載せ、生成物をクロロホルム中5％メタノールで溶出させた。 適切なフラクションを合わせ、濃縮して無色オイルを得た（0.056 g, 39%）。TL
C（シクロヘキサン／クロロホルム[50:50]）Rｆ= 0.66. １H NMR（300 MHz）δ0
.89 [3H, t, CH ３CH２)１５-)], 1.22 [30H, br m, CH３(CH ２)１５-], 1.31 [3
H, d, CH ３CH(S-)CH２-], 1.61 [2H, t, -OCH２CH ２-], 2.00 [3H, s, アセチル
] 2.44-2.72 [2H, 2 dd, -NHCHH´-] 3.16 [2H, d, O=CCH２-], 3.31-3.42 [3H,
m, CH３CH(SCH ２-)CH=], 4.08 [2H, t, -OCH２-], 5.40 [1H, dd, C(3) オレフ
ィン性], 5.55 [1H, dd, C(4) オレフィン性], 6.02 [1H, br s, アミドプロト ン].
【０１２８】 オクタデシルS-ソルビル-3-メルカプトプロピオネート-N-アセチルシステアミ
ンモノアダクト（3および4）。50 mLの丸底フラスコで、181 mg (0.40 mmol)のO
SMを10 mLのクロロホルムに溶解し、それを使用前に15分間窒素でパージした。3
0μL (0.28 mmol)のN-アセチルシステアミンおよび39μL (0.28 mmol)のトリエ チルアミンを添加し、その溶液を2時間、窒素雰囲気中還流下に攪拌した。溶媒 を蒸発させ、モノアダクトの混合物をクロロホルム中3％メタノールを用いたプ レパラティブTLCで分離した。Rf= 0.66. 分離されたモノアダクト混合物を、他 のプレパラティブTLCプレートにスポットし、そのモノアダクトをクロロホルム 中3％メタノールを用いた反復展開によって分離した。１H NMR（300 MHz）（モ ノアダクト3）δ0.89 [3H, t, -(CH２)１５CH３], 1.30 (30H, br m, -(CH２)１ ５ -], 1.31 [3H, d, CH ３CH(S-)CH=], 1.61 (2H, t, -OCH２CH ２-], 2.00 (3H,
s, アセチル], 2.55 [1H, m, -NHCH２CHH´-], 2.62 [2H, t, OC(O)CH２], 2.65
[1H, m, -NHCH２CHH´-], 3.12 [2H, t, O=CSCH２-], 3.32 [3H, m, CH３CH(SC
H２CH ２)CH=], 3.29 [2H, d, -SC(O)CH２-], 4.10 [2H, t, -OCH ２(CH２)１６-]
, 5.42-5.62 [2H, m, オレフィン性], 6.00 [1H, br s, アミドプロトン]. COSY
相関：δ0.89/1.30,1.30/1.61,1.31/3.44,1.61/4.10,2.55/2.65,2.62/3.12,3.29
/5.52,3.32/5.35,5.35/5.52. １H NMR（300 MHz）（モノアダクト4）δ0.89 [3H
, t, -(CH２)１５CH ３)], 1.30 [30H, br m, - CH ２)１５-], 1.61 [2H, t, -OC
H２CH ２-], 1.71 (3H, d, CH ３CH =], 2.00 [3H, s, アセチル], 2.55 [1H, m,
-SCHH´CH２NH-], 2.65 [1H, m, -SCHH´CH２NH-], 2.61 [2H, t, -OC(O)CH２-]
, 2.79 [2H d, -SC(O)CH２-], 3.18 [2H, t, O=CSCH２-], 3.40 [1H, dt, -NHCH H´-], 3.42 [1H, dt, -NHCHH´-], 3.63 [1H, m, CH３CH=CHCH(S-)CH２-], 4.0
8 [2H, t, -OCH ２(CH２)１６-], 5.28 [1H, m, C(4) オレフィン性], 5.55 [1H,
m, C(5)オレフィン性], 6.00 [1H, br s, アミドプロトン]. COSY相関：δ 0
.89/1.30, 1/30/1.61, 1.61/4.10, 1.71/5.55, 2.55/2.65, 2.61/3.18, 2.55-2.
65/3.40-3.42, 2.79-3.63, 3.40/3.42, 3.63/5.28, 5.28/5.55.
ンモノアダクト（3および4）。50 mLの丸底フラスコで、181 mg (0.40 mmol)のO
SMを10 mLのクロロホルムに溶解し、それを使用前に15分間窒素でパージした。3
0μL (0.28 mmol)のN-アセチルシステアミンおよび39μL (0.28 mmol)のトリエ チルアミンを添加し、その溶液を2時間、窒素雰囲気中還流下に攪拌した。溶媒 を蒸発させ、モノアダクトの混合物をクロロホルム中3％メタノールを用いたプ レパラティブTLCで分離した。Rf= 0.66. 分離されたモノアダクト混合物を、他 のプレパラティブTLCプレートにスポットし、そのモノアダクトをクロロホルム 中3％メタノールを用いた反復展開によって分離した。１H NMR（300 MHz）（モ ノアダクト3）δ0.89 [3H, t, -(CH２)１５CH３], 1.30 (30H, br m, -(CH２)１ ５ -], 1.31 [3H, d, CH ３CH(S-)CH=], 1.61 (2H, t, -OCH２CH ２-], 2.00 (3H,
s, アセチル], 2.55 [1H, m, -NHCH２CHH´-], 2.62 [2H, t, OC(O)CH２], 2.65
[1H, m, -NHCH２CHH´-], 3.12 [2H, t, O=CSCH２-], 3.32 [3H, m, CH３CH(SC
H２CH ２)CH=], 3.29 [2H, d, -SC(O)CH２-], 4.10 [2H, t, -OCH ２(CH２)１６-]
, 5.42-5.62 [2H, m, オレフィン性], 6.00 [1H, br s, アミドプロトン]. COSY
相関：δ0.89/1.30,1.30/1.61,1.31/3.44,1.61/4.10,2.55/2.65,2.62/3.12,3.29
/5.52,3.32/5.35,5.35/5.52. １H NMR（300 MHz）（モノアダクト4）δ0.89 [3H
, t, -(CH２)１５CH ３)], 1.30 [30H, br m, - CH ２)１５-], 1.61 [2H, t, -OC
H２CH ２-], 1.71 (3H, d, CH ３CH =], 2.00 [3H, s, アセチル], 2.55 [1H, m,
-SCHH´CH２NH-], 2.65 [1H, m, -SCHH´CH２NH-], 2.61 [2H, t, -OC(O)CH２-]
, 2.79 [2H d, -SC(O)CH２-], 3.18 [2H, t, O=CSCH２-], 3.40 [1H, dt, -NHCH H´-], 3.42 [1H, dt, -NHCHH´-], 3.63 [1H, m, CH３CH=CHCH(S-)CH２-], 4.0
8 [2H, t, -OCH ２(CH２)１６-], 5.28 [1H, m, C(4) オレフィン性], 5.55 [1H,
m, C(5)オレフィン性], 6.00 [1H, br s, アミドプロトン]. COSY相関：δ 0
.89/1.30, 1/30/1.61, 1.61/4.10, 1.71/5.55, 2.55/2.65, 2.61/3.18, 2.55-2.
65/3.40-3.42, 2.79-3.63, 3.40/3.42, 3.63/5.28, 5.28/5.55.
【０１２９】 反応副生成物形成 乾燥チューブを備えた25 mLの丸底フラスコに、45.2 mg（0.10 mmol）のOSM,
21.3μL（0.20 mmol）のN-アセチルシステアミンおよび12.3μL（0.10 mmol）の
DBNを、5 mLのCHCl３に溶解させた。その反応混合物は、6時間室温で攪拌させ、
出発物質の消失を、TLC（酢酸エチル／ヘキサン[50:50]）で定期的にモニターし
た。溶媒を減圧下に蒸発させ、反応粗混合物を、塩化メチレン溶液中3％ヘキサ ンを使用したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。分離した
生成物をそれぞれNMR分光学により同定し、それらのスペクトルデータを以下の ように要約した： ビス（オクタデシル3-メルカプトプロピオニル）ジスルフィド（6）。TLC（酢
酸エチル／へキサン[50:50]）Rf = 0.93. １H NMR（300 MHz）δ0.89 [6H, t, メチル], 1.23 [60H, br m, -(CH２)１５-], 1.61 [4H, t, -OCH２CH ２-], 2.72
[4H, t, - SCH２CH ２-], 2.94 [4H, t, -SCH２-], 4.09 [4H, t, -OCH２-].
21.3μL（0.20 mmol）のN-アセチルシステアミンおよび12.3μL（0.10 mmol）の
DBNを、5 mLのCHCl３に溶解させた。その反応混合物は、6時間室温で攪拌させ、
出発物質の消失を、TLC（酢酸エチル／ヘキサン[50:50]）で定期的にモニターし
た。溶媒を減圧下に蒸発させ、反応粗混合物を、塩化メチレン溶液中3％ヘキサ ンを使用したシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーで精製した。分離した
生成物をそれぞれNMR分光学により同定し、それらのスペクトルデータを以下の ように要約した： ビス（オクタデシル3-メルカプトプロピオニル）ジスルフィド（6）。TLC（酢
酸エチル／へキサン[50:50]）Rf = 0.93. １H NMR（300 MHz）δ0.89 [6H, t, メチル], 1.23 [60H, br m, -(CH２)１５-], 1.61 [4H, t, -OCH２CH ２-], 2.72
[4H, t, - SCH２CH ２-], 2.94 [4H, t, -SCH２-], 4.09 [4H, t, -OCH２-].
【０１３０】 N-アセチルシステアミノオクタデシル3-メルカプトプロピオニルジスルフィド
（7）。TLC（酢酸エチル／へキサン[50:50]）Rf = 0.67, １H NMR（300 MHz） δ0.89 [3H, t,メチル], 1.25 [30H, br m, -(CH ２)１５-], 1.62 [2H, t, -OCH ２ CH ２-], 2.00 [3H, s,アセチル], 2.74 [2H, t, -OC(O)CH２-], 2.81 [2H, t,
-NHCH２CH ２-], 2.94 [2H, t, -OC(O)CH ２CH２-], 3.60 [2H, q, - NHCH２-],
5.89 [ 1 H, br s,アミドプロトン].
（7）。TLC（酢酸エチル／へキサン[50:50]）Rf = 0.67, １H NMR（300 MHz） δ0.89 [3H, t,メチル], 1.25 [30H, br m, -(CH ２)１５-], 1.62 [2H, t, -OCH ２ CH ２-], 2.00 [3H, s,アセチル], 2.74 [2H, t, -OC(O)CH２-], 2.81 [2H, t,
-NHCH２CH ２-], 2.94 [2H, t, -OC(O)CH ２CH２-], 3.60 [2H, q, - NHCH２-],
5.89 [ 1 H, br s,アミドプロトン].
【０１３１】 S-ソルビル2-メルカプト（N-アセチル）エチルアミン（8）。TLC（酢酸エチル
／へキサン[50:50]）Rf = 0.48, １H NMR（300 MHz）δ1.87 [3H, d,メチル],
1.99 [3H, s,アセチル], 3.11 [2H, t, -SCH２-], 3.44 [2H, t, -SCH２CH ２-],
5.89 [1 H, br s,アミドプロトン], 6.09 [ 1 H, d, OCCH=], 6.21 [2H, m, CH ３ CH=CH-], 7.20 (1H, m, CH３CH=]. 上述のように、OSMおよびOSは、それぞれ対応するチオールまたはアルコール と、塩化ソルボイルの求核性アシル置換反応を経て合成された。これらの化合物
の調整のための経路は、以下のとおりである。
／へキサン[50:50]）Rf = 0.48, １H NMR（300 MHz）δ1.87 [3H, d,メチル],
1.99 [3H, s,アセチル], 3.11 [2H, t, -SCH２-], 3.44 [2H, t, -SCH２CH ２-],
5.89 [1 H, br s,アミドプロトン], 6.09 [ 1 H, d, OCCH=], 6.21 [2H, m, CH ３ CH=CH-], 7.20 (1H, m, CH３CH=]. 上述のように、OSMおよびOSは、それぞれ対応するチオールまたはアルコール と、塩化ソルボイルの求核性アシル置換反応を経て合成された。これらの化合物
の調整のための経路は、以下のとおりである。
【０１３２】
【化３１】
【０１３３】 ソルビン酸が無害であると考えられており、且つ（一般に安全であると考えら
れている）GRAS化学のリストに含まれているという事実に基いて、塩化ソルボイ
ルが選択された。塩化ソルボイル出発物質1の調製は、蒸留の代わりにロータリ ーエバポレーションによって、揮発性物質を除去するということを除いては、Ma
cMilan（マックミラン）ら(1973) J. Org Chem., 2982の手順に従って、ソルビ ン酸および塩化チオニルのシクロへキサン溶液を還流することによって成された
。塩化ソルボイルの収率（90％）は、マックミランらにより報告されたのと同じ
だった。OSは、Tieke (1995) Colloid Poly. Sci. 236:966により述べられたよ うに、1を1当量のTHF中n-オクタノールと16時間還流下に処理することにより調 製され、収率は42％だった。OSの調整に使用されたのと同様の手順が、OSMを調 整するのに用いられた；1を1当量のオクタデシル3-メルカプトプロピオネートと
、還流シクロヘキサン中で16時間処理させると、67％のOSMが得られた。
れている）GRAS化学のリストに含まれているという事実に基いて、塩化ソルボイ
ルが選択された。塩化ソルボイル出発物質1の調製は、蒸留の代わりにロータリ ーエバポレーションによって、揮発性物質を除去するということを除いては、Ma
cMilan（マックミラン）ら(1973) J. Org Chem., 2982の手順に従って、ソルビ ン酸および塩化チオニルのシクロへキサン溶液を還流することによって成された
。塩化ソルボイルの収率（90％）は、マックミランらにより報告されたのと同じ
だった。OSは、Tieke (1995) Colloid Poly. Sci. 236:966により述べられたよ うに、1を1当量のTHF中n-オクタノールと16時間還流下に処理することにより調 製され、収率は42％だった。OSの調整に使用されたのと同様の手順が、OSMを調 整するのに用いられた；1を1当量のオクタデシル3-メルカプトプロピオネートと
、還流シクロヘキサン中で16時間処理させると、67％のOSMが得られた。
【０１３４】 OSMとOSとの間の、モデル皮膚蛋白質であるN-アセチルシステアミンとの反応 の研究により、両方の予想されるエモリエント剤、つまりOSMおよびOSが、以下 のような求核反応を経由して皮膚に共有結合的に結合し得るということが実証さ
れた：
れた：
【０１３５】
【化３２】
【０１３６】 OSは、還流シクロヘキサン／クロロホルム混合物中で、0.5当量の塩基DBN存在
下に1当量のN-アセチルシステアミンと反応させた；その反応により、対応する モノアダクト2が39％の収率で得られた。モノアダクト2の構造の帰属は、１H NM
Rのスペクトルデータおよび2D COSY相関に基いて、明確になされた。2,5-付加生
成物の形成が確認された。
下に1当量のN-アセチルシステアミンと反応させた；その反応により、対応する モノアダクト2が39％の収率で得られた。モノアダクト2の構造の帰属は、１H NM
Rのスペクトルデータおよび2D COSY相関に基いて、明確になされた。2,5-付加生
成物の形成が確認された。
【０１３７】 OSMを、N２雰囲気下に還流しながら、クロロホルム中0.7当量のトリエチルア ミン存在下に、0.7当量のN-アセチルシステアミンと2時間反応させると、2つの 異性体のモノアダクト3および4の混合物が得られた。粗反応混合物は少量になる
まで濃縮され、分離のためにシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにかけ
られた。カラムクロマトグラフィーの方法だけでは、高レベルの精製を成すには
不十分であった；つまり、2つのモノアダクトが一緒に溶出した。モノアダクト3
および4を分離するために、我々は反復プレパラティブTLC精製手順を用いた。OS
の、N-アセチルシステアミンとの反応への類似性により、OSMは、モノアダクト3
を与えると予想されるだろう。さらに、モノアダクト4もまた得られた。
まで濃縮され、分離のためにシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにかけ
られた。カラムクロマトグラフィーの方法だけでは、高レベルの精製を成すには
不十分であった；つまり、2つのモノアダクトが一緒に溶出した。モノアダクト3
および4を分離するために、我々は反復プレパラティブTLC精製手順を用いた。OS
の、N-アセチルシステアミンとの反応への類似性により、OSMは、モノアダクト3
を与えると予想されるだろう。さらに、モノアダクト4もまた得られた。
【０１３８】 2つのモノアダクト3および4両方の１H NMRスペクトルは、それぞれδ5.6-5.4
およびδ5.6-5.2に、一対のマルチプレットとして、対応するオレフィン性プロ トンを示し、そして、もとのソルベート基のジエニル部分、-CH=CH-CH=CH-に帰 属される、δ6.2-6.0およびδ7.2にオレフィン性プロトンと帰属できるシグナル
はない。オレフィン性プロトンのシグナルの帰属は、2D COSYスペクトルにおけ る相関に基いてなされた。これらの相関は、δ5.35およびδ5.52のシグナルが、
モノアダクト3のオレフィン性プロトンH-3およびH-4によること：そして、δ5.2
8およびδ5.55のシグナルが、モノアダクト4のオレフィン性プロトンH-4およびH
-5によることを示した。アップフィードにシフトした、モノアダクト3におけるC
-4のオレフィン性プロトンのシグナルは、C-5のδ3.32のマルチプレットシグナ ルと相関する。そして今度はそれが、C-6のδ1.31のメチルシグナルと相関する 。C-6のδ1.71でのメチルのダブレットは、モノアダクト4において、δ5.55でC-
5のダウンフィールドにシフトしたオレフィン性シグナルと相関する；そして、 δ3.63でのC-3の脂肪族のシグナルは、δ2.79でのC-2のダブレットだけでなく、
C-4のδ5.28でのアップフィールドにシフトしたオレフィン性シグナルと相関す る。１H NMRスペクトルの結果は、2D COSYスペクトルにおける相関と共に、2,5-
付加生成物、つまり3、および2,3-付加生成物、つまり4の両方ともが、その反応
において形成されたことが、実証された。
およびδ5.6-5.2に、一対のマルチプレットとして、対応するオレフィン性プロ トンを示し、そして、もとのソルベート基のジエニル部分、-CH=CH-CH=CH-に帰 属される、δ6.2-6.0およびδ7.2にオレフィン性プロトンと帰属できるシグナル
はない。オレフィン性プロトンのシグナルの帰属は、2D COSYスペクトルにおけ る相関に基いてなされた。これらの相関は、δ5.35およびδ5.52のシグナルが、
モノアダクト3のオレフィン性プロトンH-3およびH-4によること：そして、δ5.2
8およびδ5.55のシグナルが、モノアダクト4のオレフィン性プロトンH-4およびH
-5によることを示した。アップフィードにシフトした、モノアダクト3におけるC
-4のオレフィン性プロトンのシグナルは、C-5のδ3.32のマルチプレットシグナ ルと相関する。そして今度はそれが、C-6のδ1.31のメチルシグナルと相関する 。C-6のδ1.71でのメチルのダブレットは、モノアダクト4において、δ5.55でC-
5のダウンフィールドにシフトしたオレフィン性シグナルと相関する；そして、 δ3.63でのC-3の脂肪族のシグナルは、δ2.79でのC-2のダブレットだけでなく、
C-4のδ5.28でのアップフィールドにシフトしたオレフィン性シグナルと相関す る。１H NMRスペクトルの結果は、2D COSYスペクトルにおける相関と共に、2,5-
付加生成物、つまり3、および2,3-付加生成物、つまり4の両方ともが、その反応
において形成されたことが、実証された。
【０１３９】 0.6 mLのCDCl３中1当量のDBN存在下における、OSMの、2当量のN-アセチルシス
テアミンとの反応のタイムコースは、39時間までの様々な時間の１H NMRスペク トルを記録することにより研究された。OSMのソルベート基（δ6.2-6.0およびδ
7.2）によるオレフィン性プロトンのシグナル、および新たに形成されたモノア ダクトのC=C結合（δ5.6-5.2）のシグナルは、特にモニターされた。これらの実
験の中で、δ6.2-6.0およびδ7.2のシグナルは消失したが、一方、δ5.6-5.2の シグナルが、反応の初めの1.5時間にわたって出現することが観察され、このこ とが、モノアダクトの形成を示した。モノアダクトのオレフィン性プロトンのシ
グナルは、1.5時間後に徐々に消失し始め、およそ39時間でかなり弱くなった。 これらのスペクトルは、ジアダクトの形成を意味するかもしれない。
テアミンとの反応のタイムコースは、39時間までの様々な時間の１H NMRスペク トルを記録することにより研究された。OSMのソルベート基（δ6.2-6.0およびδ
7.2）によるオレフィン性プロトンのシグナル、および新たに形成されたモノア ダクトのC=C結合（δ5.6-5.2）のシグナルは、特にモニターされた。これらの実
験の中で、δ6.2-6.0およびδ7.2のシグナルは消失したが、一方、δ5.6-5.2の シグナルが、反応の初めの1.5時間にわたって出現することが観察され、このこ とが、モノアダクトの形成を示した。モノアダクトのオレフィン性プロトンのシ
グナルは、1.5時間後に徐々に消失し始め、およそ39時間でかなり弱くなった。 これらのスペクトルは、ジアダクトの形成を意味するかもしれない。
【０１４０】 たった1つのモノアダクト2を、OSのN-アセチルシステアミンとの反応において
分離した。一方、2つの異なるモノアダクト3および4は、N-アセチルシステアミ ンのOSMとの反応において得られた。求核攻撃に対する様々な試薬の、ソルベー ト基のC=Cの変化する反応性は、その違いの原因を示すかもしれない。
分離した。一方、2つの異なるモノアダクト3および4は、N-アセチルシステアミ ンのOSMとの反応において得られた。求核攻撃に対する様々な試薬の、ソルベー ト基のC=Cの変化する反応性は、その違いの原因を示すかもしれない。
【０１４１】 反応をN２／不活性ガス雰囲気の非存在下で行ったとき、蛋白質結合スルフヒ ドリル基を、OSMと一緒に結合しようとするので、以下に示されるように、ある 範囲の副生成物が、カラムクロマトグラフィーにより分離された。
【０１４２】
【化３３】
【０１４３】 2分子のオクタデシル-3-メルカプトプロピオネートを、対称のビス（オクタデシ
ル3-メルカプトプロピオニル）ジスルフィド6を形成するために酸化した。1分子
のオクタデシル3-メルカプトプロピオネートおよび1分子のN-アセチルシステア ミンが、酸化され、結合される時に、非対称のN-アセチルシステアミノオクタデ
シル3-メルカプトプロピオニルジスルフィド7が作られた。副生成物のS-ソルビ ル2-メルカプト（N-アセチル）エチルアミン8もまた、その反応混合物中に得ら れた。恐らくそれは、OSMのカルボニル炭素を攻撃し、引き続いてOSMのオクタデ
シル3-メルカプトプロピオネート基の、脱プロトン化N-アセチルシステアミンチ
オレートアニオンにより置換されることによって作られた。それとは対照的に、
ジスルフィド副生成物の形成は、OSとの同様の反応においては不可能であった。
ル3-メルカプトプロピオニル）ジスルフィド6を形成するために酸化した。1分子
のオクタデシル3-メルカプトプロピオネートおよび1分子のN-アセチルシステア ミンが、酸化され、結合される時に、非対称のN-アセチルシステアミノオクタデ
シル3-メルカプトプロピオニルジスルフィド7が作られた。副生成物のS-ソルビ ル2-メルカプト（N-アセチル）エチルアミン8もまた、その反応混合物中に得ら れた。恐らくそれは、OSMのカルボニル炭素を攻撃し、引き続いてOSMのオクタデ
シル3-メルカプトプロピオネート基の、脱プロトン化N-アセチルシステアミンチ
オレートアニオンにより置換されることによって作られた。それとは対照的に、
ジスルフィド副生成物の形成は、OSとの同様の反応においては不可能であった。
【０１４４】 その反応の提案されたメカニズムは、以下に要約される。
【０１４５】
【化３４】
【０１４６】 OSまたはOSMのソルベート基のδ-炭素原子での、チオレートアニオン（-RS-）に
よる求核的攻撃により、エノレート中間体が生じ、それがC-2位をプロトン化し 、2,5-付加モノアダクト2または3ができる（経路1）。2,5-付加モノアダクトは 、カルボニル基に共役していない二重結合を有しており、更なる求核攻撃反応を
受けて、所望のジアダクト化合物を得ることができない。該反応のタイムコース
のNMRスペクトル研究の結果に従えば、ジアダクトを形成する可能性は最大であ る。その観察を説明するために、4,5-付加モノアダクトの形成を導く経路2は、 反応物ジアダクトを形成する可能性に関するより良い説明を示唆する。得られた
エノレート中間体は、C-4位にプロトンを付加し、カルボニル基に共役して求核 反応において更に反応することができる二重結合を有する、モノアダクトを形成
する。チオールアニオン求核剤による、4,5-付加モノアダクトの3-炭素への引き
続いて起こる攻撃により、所望のジアダクトを得るだろう。Khandelwal（カンデ
ルワル）(1990) Food Chemistry 37:159は、強塩基存在下に、2,5-付加モノアダ
クトは、2,5-付加モノアダクト中のα-プロトンの引抜き、そして結果として生 ずるγ-炭素へのプロトン付加によって、4,5-付加モノアダクトに変換されるか もしれないと示唆した。しかし、DBN存在下に、分離された2,5-付加モノアダク ト3を4,5-付加モノアダクトに変換しようとする試みは、１H NMR解析によって測
定されたように不成功だった。更に、分離された、OSMおよびN-アセチルシステ アミンの間の反応（経路3）由来の2,3-付加モノアダクト4は、求核試薬に対して
反応性が無いと思われていた；このようにして、4からジアダクトを形成するこ とは見込みがない。前述の結果における相違、およびタイムコース１H NMRスペ クトル研究の実験的観察は、実験条件の相違により説明されるのかもしれない。
よる求核的攻撃により、エノレート中間体が生じ、それがC-2位をプロトン化し 、2,5-付加モノアダクト2または3ができる（経路1）。2,5-付加モノアダクトは 、カルボニル基に共役していない二重結合を有しており、更なる求核攻撃反応を
受けて、所望のジアダクト化合物を得ることができない。該反応のタイムコース
のNMRスペクトル研究の結果に従えば、ジアダクトを形成する可能性は最大であ る。その観察を説明するために、4,5-付加モノアダクトの形成を導く経路2は、 反応物ジアダクトを形成する可能性に関するより良い説明を示唆する。得られた
エノレート中間体は、C-4位にプロトンを付加し、カルボニル基に共役して求核 反応において更に反応することができる二重結合を有する、モノアダクトを形成
する。チオールアニオン求核剤による、4,5-付加モノアダクトの3-炭素への引き
続いて起こる攻撃により、所望のジアダクトを得るだろう。Khandelwal（カンデ
ルワル）(1990) Food Chemistry 37:159は、強塩基存在下に、2,5-付加モノアダ
クトは、2,5-付加モノアダクト中のα-プロトンの引抜き、そして結果として生 ずるγ-炭素へのプロトン付加によって、4,5-付加モノアダクトに変換されるか もしれないと示唆した。しかし、DBN存在下に、分離された2,5-付加モノアダク ト3を4,5-付加モノアダクトに変換しようとする試みは、１H NMR解析によって測
定されたように不成功だった。更に、分離された、OSMおよびN-アセチルシステ アミンの間の反応（経路3）由来の2,3-付加モノアダクト4は、求核試薬に対して
反応性が無いと思われていた；このようにして、4からジアダクトを形成するこ とは見込みがない。前述の結果における相違、およびタイムコース１H NMRスペ クトル研究の実験的観察は、実験条件の相違により説明されるのかもしれない。
【０１４７】 4,5-付加モノアダクトの形成は、この反応では１H NMR解析によっては検出さ れなかった；カンデルワルらは、他のチオールの、エチルおよびメチルソルベー
トとの反応について同様の結果を報告している。4,5-付加モノアダクトは、カル
ボニル基に共役されているC=C結合を含むので、より安定な反応生成物であると 考えられている。このより安定なモノアダクトの形成に関する証拠は、得られな
かった。4,5-付加モノアダクトが反応経路中に作られたかもしれないが、それが
すぐにチオールアニオンの第2の当量によって攻撃されて、所望のジアダクトを 形成した、というのが1つの説明である。
トとの反応について同様の結果を報告している。4,5-付加モノアダクトは、カル
ボニル基に共役されているC=C結合を含むので、より安定な反応生成物であると 考えられている。このより安定なモノアダクトの形成に関する証拠は、得られな
かった。4,5-付加モノアダクトが反応経路中に作られたかもしれないが、それが
すぐにチオールアニオンの第2の当量によって攻撃されて、所望のジアダクトを 形成した、というのが1つの説明である。
【０１４８】 前述の結果は、塩基存在下に、選択されたチオールエステルOSMと通常のエス テルOSの両方が、N-アセチルシステアミンと反応して、それらの対応する2,5-モ
ノアダクトを形成し、更に、OSMが2,3-付加モノアダクトを形成した、というこ とを実証する。これらの反応は、これらの予想されるエモリエント剤が、皮膚の
蛋白質残基のスルフヒドリル基に結合し、そうすることにより長期にわたるエモ
リエント効果を得る、という可能性を実証する。
ノアダクトを形成し、更に、OSMが2,3-付加モノアダクトを形成した、というこ とを実証する。これらの反応は、これらの予想されるエモリエント剤が、皮膚の
蛋白質残基のスルフヒドリル基に結合し、そうすることにより長期にわたるエモ
リエント効果を得る、という可能性を実証する。
【０１４９】 実施例2 OCMの合成 塩化クロトニルをAldrich Chemicalから入手し、オクタデシル3-メルカプトプ
ロピオネート（以下“OMP”）をEvans Chemetics (Lexington, MA)から入手した
；両方とも更なる精製をしないで使用した。ピリジンをBaOから蒸留し、3Åのモ
レキュラーシーブにかけて保存した。テトラヒドロフラン（以下“THF”）をナ トリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留した。全てのガラス製品を、使用前に
炎で乾燥させた。
ロピオネート（以下“OMP”）をEvans Chemetics (Lexington, MA)から入手した
；両方とも更なる精製をしないで使用した。ピリジンをBaOから蒸留し、3Åのモ
レキュラーシーブにかけて保存した。テトラヒドロフラン（以下“THF”）をナ トリウム／ベンゾフェノンから新たに蒸留した。全てのガラス製品を、使用前に
炎で乾燥させた。
【０１５０】 約250 mLのTHFに溶解している、13.5 g (0.129 mol)の塩化クロトニルを含む1
リットルのフラスコに、約75 mLのTHF中35.2 g (0.098 mole)のOMPおよび7.7 g
(0.097 mole)のピリジンの溶液を滴下した。攪拌された溶液への添加は、10分間
にわたって続けられた。すぐに白色固体が生じ、そして生じ続けた。室温で1時 間攪拌した後、この混合物をろ過した。ろ液を、40℃の浴を用いてロータヴァッ
プ（rotavapped）し、冷えるつれて蝋のような白色固体に固化した、35.6 g (収
率88%)のスラリーが得られた。この物質は、シリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製された。60Åのシリカ、230-400メッシュ（Baxter）の乾燥カラム（3.5 c
m×60 cm）を注いだ。約2.5 gの固体反応生成物を、少量のクロロホルムに溶解 した。少量のシリカが添加され、その混合物がロータヴァップされた。OCMを吸 収したシリカをカラムの上部に置いた。塩化メチレン中3％（v/v）へキサンを用
いて溶出させると、パリパリとした白色固体として1.0 gの純粋なOCMを得た（同
じ溶媒中でRｆ= 0.47）。 １H NMR（CDCl３）δ0.90 ppm [t, 3 H, -(CH２)１７ CH ３], 1.2-1.3 [s, 30 H, CH３(CH ２)１５-], 1.6 [m, 2 H, -OCH２CH ２-], 1.
9 [dd, 3 H, CH ３CH=CH-], 2.6 [t, 2 H, -CH ２C(O)-], 3.18 [t, 2H, -SCH２-]
, 4.10 [t, 2H, -CO２CH ２-], 6.09 [m, 1 H, CH３CH=CH-], 6.9 [m, 1H, CH３C H =CH-]. OCMのN-アセチルシステアミンとの反応は、以下のように室温で行われた；22.
0 mgのOCMを0.6 mLのCDCl３に溶解させ、5.7μLのN-アセチルシステアミン（1当
量）を添加した。NMRスペクトルを記録し、反応が起こっていなかったことを示 した。次に、塩基DBNの触媒量（0.1当量）を添加し、すぐにNMRスペクトルを記 録し、5分後に再びNMRスペクトルを記録した。OCMのクロトニル部分のビニルプ ロトンによる、6.9 ppmおよび6.1 ppmの共鳴の積分が減少したことから判断して
、5分で60%を超えるOCMが反応した。27分後、NMRは、完全な反応が起こったこと
を示した。COSYスペクトルにより、本明細書の以前に示した、所望の生成物が形
成されたことを、確認した。N-アセチルシステアミンの硫黄原子による、恐らく
チオレートアニオンとして、不飽和チオールエステルのβ-位への求核攻撃によ り、所望の共有結合付加物が作られた。該生成物のNMRの特徴は、以下のようで ある： １H NMR（CDCl３）δ0.85 ppm [t, 3 H, CH ３(CH２)１７-], 1.2-1.3 [m, 30 H
, -(CH ２)１５-], 1.24 [dd, 3 H, CH ３CH(S-)CH２-], 1.6 [m, 2 H, -CO２CH２ CH ２-], 2.0 [s, 3 H, システアミンCH ３], 2.6 [m, 2H, -C(O)SCH ２CH２-], 2.
65 [m, 2H, システアミンSCH ２CH２-], 2.7 [m, 2H, CH３CH(S-)CH ２-], 3.2 [t
, 2H, -C(O)SCH ２CH２-], 3.3 [q, 1 H, CH３CH(S-)CH２-], 3.45 [m, 2 H,シス
テアミン-SCH２CH ２NH-], 4.1 [t, 3 H, -CO２CH ２ (CH２)１６CH３], 6.2 [br
s, 1 H, システアミンNH]. 実施例3 DCPEGの合成 DCPEGを以下のスキームに従って合成した。
リットルのフラスコに、約75 mLのTHF中35.2 g (0.098 mole)のOMPおよび7.7 g
(0.097 mole)のピリジンの溶液を滴下した。攪拌された溶液への添加は、10分間
にわたって続けられた。すぐに白色固体が生じ、そして生じ続けた。室温で1時 間攪拌した後、この混合物をろ過した。ろ液を、40℃の浴を用いてロータヴァッ
プ（rotavapped）し、冷えるつれて蝋のような白色固体に固化した、35.6 g (収
率88%)のスラリーが得られた。この物質は、シリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製された。60Åのシリカ、230-400メッシュ（Baxter）の乾燥カラム（3.5 c
m×60 cm）を注いだ。約2.5 gの固体反応生成物を、少量のクロロホルムに溶解 した。少量のシリカが添加され、その混合物がロータヴァップされた。OCMを吸 収したシリカをカラムの上部に置いた。塩化メチレン中3％（v/v）へキサンを用
いて溶出させると、パリパリとした白色固体として1.0 gの純粋なOCMを得た（同
じ溶媒中でRｆ= 0.47）。 １H NMR（CDCl３）δ0.90 ppm [t, 3 H, -(CH２)１７ CH ３], 1.2-1.3 [s, 30 H, CH３(CH ２)１５-], 1.6 [m, 2 H, -OCH２CH ２-], 1.
9 [dd, 3 H, CH ３CH=CH-], 2.6 [t, 2 H, -CH ２C(O)-], 3.18 [t, 2H, -SCH２-]
, 4.10 [t, 2H, -CO２CH ２-], 6.09 [m, 1 H, CH３CH=CH-], 6.9 [m, 1H, CH３C H =CH-]. OCMのN-アセチルシステアミンとの反応は、以下のように室温で行われた；22.
0 mgのOCMを0.6 mLのCDCl３に溶解させ、5.7μLのN-アセチルシステアミン（1当
量）を添加した。NMRスペクトルを記録し、反応が起こっていなかったことを示 した。次に、塩基DBNの触媒量（0.1当量）を添加し、すぐにNMRスペクトルを記 録し、5分後に再びNMRスペクトルを記録した。OCMのクロトニル部分のビニルプ ロトンによる、6.9 ppmおよび6.1 ppmの共鳴の積分が減少したことから判断して
、5分で60%を超えるOCMが反応した。27分後、NMRは、完全な反応が起こったこと
を示した。COSYスペクトルにより、本明細書の以前に示した、所望の生成物が形
成されたことを、確認した。N-アセチルシステアミンの硫黄原子による、恐らく
チオレートアニオンとして、不飽和チオールエステルのβ-位への求核攻撃によ り、所望の共有結合付加物が作られた。該生成物のNMRの特徴は、以下のようで ある： １H NMR（CDCl３）δ0.85 ppm [t, 3 H, CH ３(CH２)１７-], 1.2-1.3 [m, 30 H
, -(CH ２)１５-], 1.24 [dd, 3 H, CH ３CH(S-)CH２-], 1.6 [m, 2 H, -CO２CH２ CH ２-], 2.0 [s, 3 H, システアミンCH ３], 2.6 [m, 2H, -C(O)SCH ２CH２-], 2.
65 [m, 2H, システアミンSCH ２CH２-], 2.7 [m, 2H, CH３CH(S-)CH ２-], 3.2 [t
, 2H, -C(O)SCH ２CH２-], 3.3 [q, 1 H, CH３CH(S-)CH２-], 3.45 [m, 2 H,シス
テアミン-SCH２CH ２NH-], 4.1 [t, 3 H, -CO２CH ２ (CH２)１６CH３], 6.2 [br
s, 1 H, システアミンNH]. 実施例3 DCPEGの合成 DCPEGを以下のスキームに従って合成した。
【０１５１】
【化３５】
【０１５２】 約400の平均分子量約（Mｎ）を有する、ポリ（エチレングリコール）（以下“
PEG”）をAldrichから入手し、3時間真空下で70℃で加熱することにより、乾燥 させた。トリエチルアミン、塩化メチレンおよびピリジンを蒸留により精製した
。THFをNa／ベンゾフェノンから蒸留した。
PEG”）をAldrichから入手し、3時間真空下で70℃で加熱することにより、乾燥 させた。トリエチルアミン、塩化メチレンおよびピリジンを蒸留により精製した
。THFをNa／ベンゾフェノンから蒸留した。
【０１５３】 PEGジメシレートの調製は、次のように行われた。PEG（3.65 g, 18 mmol OH- 末端）および3.95 gのトリエチルアミンを、塩化メチレンに溶解させ、0℃まで 冷やし、次に5倍過剰の、塩化メチレンに溶解している塩化メタンスルフォニル を滴下した。該溶液を0℃で3時間攪拌し、そしてシロップになるまでロータヴァ
ップし、水に溶解させて、NaHCO３を添加することにより未反応の塩化メタンス ルフォニルを破壊した。次に、該生成物をクロロホルムに抽出し、MgSO４で乾燥
させてロータヴァップして、9.96 gの明るい黄色オイルを得た（収量95％）。 １ H NMR（CDCl３）δ3.07 ppm [s, 6 H, CH ３SO２-], 3.6 [m, 28 H, -OCH ２CH ２ O-], 3.8 [m, 4 H, -SO３CH２CH ２-], 4.4 [m, 4 H, -SO３CH ２CH２-]. PEGジチオールを調製するために、5.0 gのPEGジメシレートを、53.8 mgのジエ
チレントリアミンペンタ酢酸および2.85 g（2当量）のチオ尿素を含んだ水溶液 に添加した。pHを6.7に調整し、該反応物を2.5時間還流した。次に、該反応物を
冷やし、2.35 gのNaHCO３（1.5当量）を添加した後に1.5時間還流することによ り、イソチオウロニウム塩を加水分解した。その溶液を1MのH２SO４で中和し、P
EGジチオールをクロロホルムに抽出し、MgSO４で乾燥させてロータヴァップして
、2.18 gの明るい琥珀色のオイルを得た。
ップし、水に溶解させて、NaHCO３を添加することにより未反応の塩化メタンス ルフォニルを破壊した。次に、該生成物をクロロホルムに抽出し、MgSO４で乾燥
させてロータヴァップして、9.96 gの明るい黄色オイルを得た（収量95％）。 １ H NMR（CDCl３）δ3.07 ppm [s, 6 H, CH ３SO２-], 3.6 [m, 28 H, -OCH ２CH ２ O-], 3.8 [m, 4 H, -SO３CH２CH ２-], 4.4 [m, 4 H, -SO３CH ２CH２-]. PEGジチオールを調製するために、5.0 gのPEGジメシレートを、53.8 mgのジエ
チレントリアミンペンタ酢酸および2.85 g（2当量）のチオ尿素を含んだ水溶液 に添加した。pHを6.7に調整し、該反応物を2.5時間還流した。次に、該反応物を
冷やし、2.35 gのNaHCO３（1.5当量）を添加した後に1.5時間還流することによ り、イソチオウロニウム塩を加水分解した。その溶液を1MのH２SO４で中和し、P
EGジチオールをクロロホルムに抽出し、MgSO４で乾燥させてロータヴァップして
、2.18 gの明るい琥珀色のオイルを得た。
【０１５４】 DCPEGを得るための、PEGジチオールの塩化クロトニルとの結合は、以下のよう
に行われた。10 mLのTHF中2.1 gのPEGジチオール（9.0 mmol SH-末端）および0.
656 g (8.3 mmol)のピリジンの溶液を更なる漏斗に入れて、20 mL THF中0.857 g
(8.5 mmol)の塩化クロトニルの攪拌された溶液に滴下した。その溶液はすぐに 濁り始めた。16時間後に、その反応物を乾燥するまでロータヴァップし、残渣を
クロロホルムに溶解し、NaHCO３水で十分に洗浄して乾燥させ、1.7 gの琥珀色の
オイルを得た（収率70%）。１H NMR（CDCl３）δ1.88 ppm, [dd, J = 7.6, 1.7
Hz, 6 H, 2 CH ３-], 2.88 [t, J = 6.6 Hz, 4 H, CH ２-], 3.15 [t, J = 6.6 Hz
, 4H, -CH ２-], 3.6-3.75 [m, -OCH ２CH ２O-], 6.14 [m, 2 H, 2 CH３CH=CH-],
6.91 [m, 2 H, 2 CH３CH=CH-]. DCPEGのN-アセチルシステアミンとの反応は、NMRで追跡した：35.6 mgのDCPEG
を0.7 mLのCDCl３に溶解させ、N-アセチルシステアミン（クロトニル部分当たり
1当量）を添加する前後に、スペクトルを記録した。次に、0.1当量のDBNを添加 した。クロトニルの二重結合のプロトンに対応する、6.14および6.91 ppmの共鳴
が消失したことで証明されたように、反応は5分後に完了したことがわかった。 共有結合のN-アセチルシステアミンアダクトのNMRにより、β-位にα,β-不飽和
チオールエステルが付加したことを確認した。
に行われた。10 mLのTHF中2.1 gのPEGジチオール（9.0 mmol SH-末端）および0.
656 g (8.3 mmol)のピリジンの溶液を更なる漏斗に入れて、20 mL THF中0.857 g
(8.5 mmol)の塩化クロトニルの攪拌された溶液に滴下した。その溶液はすぐに 濁り始めた。16時間後に、その反応物を乾燥するまでロータヴァップし、残渣を
クロロホルムに溶解し、NaHCO３水で十分に洗浄して乾燥させ、1.7 gの琥珀色の
オイルを得た（収率70%）。１H NMR（CDCl３）δ1.88 ppm, [dd, J = 7.6, 1.7
Hz, 6 H, 2 CH ３-], 2.88 [t, J = 6.6 Hz, 4 H, CH ２-], 3.15 [t, J = 6.6 Hz
, 4H, -CH ２-], 3.6-3.75 [m, -OCH ２CH ２O-], 6.14 [m, 2 H, 2 CH３CH=CH-],
6.91 [m, 2 H, 2 CH３CH=CH-]. DCPEGのN-アセチルシステアミンとの反応は、NMRで追跡した：35.6 mgのDCPEG
を0.7 mLのCDCl３に溶解させ、N-アセチルシステアミン（クロトニル部分当たり
1当量）を添加する前後に、スペクトルを記録した。次に、0.1当量のDBNを添加 した。クロトニルの二重結合のプロトンに対応する、6.14および6.91 ppmの共鳴
が消失したことで証明されたように、反応は5分後に完了したことがわかった。 共有結合のN-アセチルシステアミンアダクトのNMRにより、β-位にα,β-不飽和
チオールエステルが付加したことを確認した。
【０１５５】 DSPEGの合成は、塩化ソルボイルが塩化クロトニルの代わりに使用されること を除いては、上記のDCPEGの場合に述べられたものと類似した手順によって、な され得る。
【０１５６】 CPEGおよびSPEGは、塩化メタンスルフォニルの量が5倍過剰から約1.5当量（OH
-末端当たり）に減らされ、修飾されていないPEG、PEGモノメシレートおよびPEG
ジメシレートの混合物が得られることを除いては、上記のDCPEGの場合に述べら れたものと類似した手順によって合成され得る。そして、精製されたPEGモノメ シレートを、ジエチレントリアミンペンタ酢酸およびチオ尿素、次いでNaHCO３ と反応させることができ、PEGモノチオールが得られる。PEGモノチオールを塩化
クロトニルに結合させて、CPEGを得ることができるか、または塩化ソルボイルに
結合させて、SPEGを得ることができる。
-末端当たり）に減らされ、修飾されていないPEG、PEGモノメシレートおよびPEG
ジメシレートの混合物が得られることを除いては、上記のDCPEGの場合に述べら れたものと類似した手順によって合成され得る。そして、精製されたPEGモノメ シレートを、ジエチレントリアミンペンタ酢酸およびチオ尿素、次いでNaHCO３ と反応させることができ、PEGモノチオールが得られる。PEGモノチオールを塩化
クロトニルに結合させて、CPEGを得ることができるか、または塩化ソルボイルに
結合させて、SPEGを得ることができる。
【０１５７】 実施例4 組成物の調製 皮膚に適用するためにOCMを含有する適切なクリームを、以下のように処方した 。
【０１５８】 成分 重量パーセント（wt.%） A: 水 67.7 アキュリン33 2.5 B: 鉱油 20.0 ラノリン 4.0 ワセリン 4.0 エトミーンC-25 0.7 C: トリエタノールアミン 1.1 混合手順： 先ず最初に、86 mgのOCMおよびBの部分287 mgを、OCM が溶けるまで、2,3秒間
緩やかに温めた。次に、その溶液を約5秒間、60-70℃の浴に入れた。そして、A の部分702 mgもまた60-70℃で、その溶液に添加した。Cの部分11 mgを添加した 後、そのサンプルをすぐにヴォルテックスで混合して冷やすと、クリームが得ら
れた。pHは8.2、つまりシステインのスルフヒドリル基、チロシンの-OH基および
蛋白質の-NH３ ＋基の脱プロトンにとって、望ましい範囲だった。
緩やかに温めた。次に、その溶液を約5秒間、60-70℃の浴に入れた。そして、A の部分702 mgもまた60-70℃で、その溶液に添加した。Cの部分11 mgを添加した 後、そのサンプルをすぐにヴォルテックスで混合して冷やすと、クリームが得ら
れた。pHは8.2、つまりシステインのスルフヒドリル基、チロシンの-OH基および
蛋白質の-NH３ ＋基の脱プロトンにとって、望ましい範囲だった。
【０１５９】 実施例5 組成物の調製 皮膚に適用するための適切なクリームを、以下のように処方した。
【０１６０】 成分 重量パーセント（wt.%） A: 水 67.7 アキュリン33 2.5 B: 鉱油 20.0 ラノリン 4.0 ワセリン 4.0 エトミーンC-25 0.7 C: トリエタノールアミン 1.1 混合手順： 適量のCPEG, DCPEG, SPEG, DSPEG, OSM, OCM, CMCまたはSMC、またはそのいく
つかの混合物を、Bの部分に添加し、その混合物を60-70℃にする。Aの部分を添 加した後、60-70℃でCの部分を添加し、そのサンプルを混合し、急速に冷やして
クリームを得る。Cの部分の量をpHが約8.2、つまりシステインのスルフヒドリル
基、チロシンのヒドロキシル基およびリシンの-NH３ ＋基および蛋白質のN-末端 の脱プロトンにとって望ましい範囲になるように調整した。
つかの混合物を、Bの部分に添加し、その混合物を60-70℃にする。Aの部分を添 加した後、60-70℃でCの部分を添加し、そのサンプルを混合し、急速に冷やして
クリームを得る。Cの部分の量をpHが約8.2、つまりシステインのスルフヒドリル
基、チロシンのヒドロキシル基およびリシンの-NH３ ＋基および蛋白質のN-末端 の脱プロトンにとって望ましい範囲になるように調整した。
【０１６１】 本明細書中に引用された全ての参考文献は、それらの全体として本明細書中に
援用される。
援用される。
【図１】 スルフヒドリルに富む領域を含む、ヒト皮膚の解剖を示す概略図である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１１年１２月８日（１９９９．１２．８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 yは、１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリーラジカルス
カベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化
剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤である］ によって特徴付けられる、請求項１に記載のスキンケア化合物。
カベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化
剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤である］ によって特徴付けられる、請求項１に記載のスキンケア化合物。
【化２】 ［式中、 それぞれのyは、独立して１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリーラジカルス
カベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化
剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤である］ によって特徴付けられる、請求項１に記載のスキンケア化合物。
カベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化
剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤である］ によって特徴付けられる、請求項１に記載のスキンケア化合物。
【化３】 それらの混合物 からなる群から選択される、請求項１に記載のスキンケア化合物。
【化４】 ［式中、 yは、１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚鎮静剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリ
ーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎
縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤で
ある］ によって特徴付けられる、請求項６に記載のスキンケア組成物。
ーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎
縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤で
ある］ によって特徴付けられる、請求項６に記載のスキンケア組成物。
【化５】 ［式中、 それぞれのyは、独立して１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚鎮静剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリ
ーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎
縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤で
ある］ によって特徴付けられる、請求項６に記載のスキンケア組成物。
ーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎
縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤で
ある］ によって特徴付けられる、請求項６に記載のスキンケア組成物。
【化６】 それらの混合物 からなる群から選択される、請求項６に記載のスキンケア組成物。
【化７】 ［式中、 それぞれのyは、独立して１または２である；および それぞれのXは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日 焼け止め剤、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚鎮静剤、皮膚明化剤、人工的日焼
け剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよ
び抗皮膚萎縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特
性用途剤である］、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１５に
記載の方法。
け剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよ
び抗皮膚萎縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特
性用途剤である］、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１５に
記載の方法。
【化８】 およびそれらの混合物 からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】 特性用途剤が染料であり、求核剤が毛髪、爪、羊毛、毛皮
、および繊維からなる群から選択される水不溶性物質中で構成される、請求項１
８に記載の化合物。
、および繊維からなる群から選択される水不溶性物質中で構成される、請求項１
８に記載の化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年６月１３日（２０００．６．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、 yは、１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリーラジカルス
カベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化
剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤である］ によって特徴付けられる、請求項１に記載のスキンケア化合物。
カベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化
剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤である］ によって特徴付けられる、請求項１に記載のスキンケア化合物。
【化２】 ［式中、 それぞれのyは、独立して１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリーラジカルス
カベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化
剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤である］ によって特徴付けられる、請求項１に記載のスキンケア化合物。
カベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化
剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤である］ によって特徴付けられる、請求項１に記載のスキンケア化合物。
【化３】 それらの混合物 からなる群から選択される、請求項１に記載のスキンケア化合物。
【化４】 ［式中、 yは、１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚鎮静剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリ
ーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎
縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤で
ある］ によって特徴付けられる、請求項６に記載のスキンケア組成物。
ーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎
縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤で
ある］ によって特徴付けられる、請求項６に記載のスキンケア組成物。
【化５】 ［式中、 それぞれのyは、独立して１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚鎮静剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリ
ーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎
縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤で
ある］ によって特徴付けられる、請求項６に記載のスキンケア組成物。
ーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎
縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤で
ある］ によって特徴付けられる、請求項６に記載のスキンケア組成物。
【化６】 それらの混合物 からなる群から選択される、請求項６に記載のスキンケア組成物。
【化７】 ［式中、 それぞれのyは、独立して１または２である；および それぞれのXは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日 焼け止め剤、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚鎮静剤、皮膚明化剤、人工的日焼
け剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよ
び抗皮膚萎縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特
性用途剤である］、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１５に
記載の方法。
け剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよ
び抗皮膚萎縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特
性用途剤である］、およびその混合物からなる群から選択される、請求項１５に
記載の方法。
【化８】 およびそれらの混合物 からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チョウ カーメン アメリカ合衆国 アリゾナ 85296 ギル バート イー．アッパルーサ ロード 450 (72)発明者 ローズ ケー．ダニエル アメリカ合衆国 カリフォルニア 95448 ヒールズバーグ ダブリュ．ソーダ ロ ック レーン 4050 (72)発明者 ローズ キャスリン エム． アメリカ合衆国 カリフォルニア 95448 ヒールズバーグ ダブリュ．ソーダ ロ ック レーン 4050 Ｆターム(参考） 4C083 AC022 AC422 AC542 AC761 AC762 AC851 AC852 AD092 AD512
Claims (17)
- 【請求項１】 少なくとも１種の結合剤および少なくとも１種の特性用途剤
を含むスキンケア化合物であって、ここで、該結合剤は、皮膚のタンパク質中の
スルフヒドリル基、皮膚のタンパク質中のリシン残基、皮膚のタンパク質のN-末
端、皮膚のタンパク質中のヒスチジン残基、および皮膚のタンパク質中のチロシ
ン残基からなる群から選択される少なくとも１種に共有結合し得る化学的部分で
あり、および該特性用途剤はスキンケア上の利点を提供し得る化学的部分である
、スキンケア化合物。 - 【請求項２】 前記結合剤がクロトニルチオールエステル、ソルビルチオー
ルエステル、およびその混合物からなる群から選択され、前記特性用途剤がエモ
リエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤、殺虫剤、抗
菌剤、殺真菌剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリーラジカルスカベンジャー
、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、人工的日焼け剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗
酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載のス
キンケア化合物。 - 【請求項３】 前記スキンケア化合物が、一般式 【化１】 ［式中、 yは、１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリーラジカルス
カベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化
剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途剤である］ によって特徴付けられる、請求項１に記載のスキンケア化合物。 - 【請求項４】 前記スキンケア化合物が、一般式 【化２】 ［式中、 それぞれのyは、独立して１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリーラジカルス
カベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、人工的日焼け剤、抗シワおよび抗皮
膚萎縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される特性用途
剤である］ によって特徴付けられる、請求項１に記載のスキンケア化合物。 - 【請求項５】 下記 【化３】 それらの混合物 からなる群から選択される、請求項１に記載のスキンケア化合物。
- 【請求項６】 化粧品に許容される担体；および少なくとも１種の結合剤お
よび少なくとも１種の特性用途剤を含むスキンケア化合物を含むスキンケア組成
物であって、ここで、該結合剤は、皮膚のタンパク質中のスルフヒドリル基、皮
膚のタンパク質中のリシン残基、皮膚のタンパク質のN-末端、皮膚のタンパク質
中のヒスチジン残基、および皮膚のタンパク質中のチロシン残基からなる群から
選択される少なくとも１種に共有結合し得る化学的部分であり、および該特性用
途剤は皮膚の利点を提供し得る化学的部分である、スキンケア組成物。 - 【請求項７】 前記結合剤がクロトニルチオールエステル、ソルビルチオー
ルエステル、およびその混合物からなる群から選択され、前記特性用途剤がエモ
リエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤、殺虫剤、抗
菌剤、殺真菌剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリーラジカルスカベンジャー
、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、人工的日焼け剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗
酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載のス
キンケア組成物。 - 【請求項８】 前記スキンケア化合物が、一般式 【化４】 ［式中、 yは、１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚鎮静剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリ
ーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、人工的日焼け剤、抗シ
ワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択さ
れる特性用途剤である］ によって特徴付けられる、請求項６に記載のスキンケア組成物。 - 【請求項９】 前記スキンケア化合物が、一般式 【化５】 ［式中、 それぞれのyは、独立して１または２である；および Xは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤 、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚鎮静剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリ
ーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、人工的日焼け剤、抗シ
ワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択さ
れる特性用途剤である］ によって特徴付けられる、請求項６に記載のスキンケア組成物。 - 【請求項１０】 前記スキンケア化合物が 【化６】 それらの混合物 からなる群から選択される、請求項６に記載のスキンケア組成物。
- 【請求項１１】 さらに触媒量の塩基を含む、請求項６に記載のスキンケア
組成物。 - 【請求項１２】 前記塩基が、脂肪族、複素環および芳香族アミン、イミン
、有機および無機酸の塩、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請
求項１１に記載のスキンケア組成物。 - 【請求項１３】 前記塩基が、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン、重
炭酸塩、炭酸塩、トリエタノールアミン、リン酸塩、およびそれらの混合物から
なる群から選択される、請求項１２に記載のスキンケア組成物。 - 【請求項１４】 少なくとも１種の結合剤および少なくとも１種の特性用途
剤を含むスキンケア化合物を哺乳動物の皮膚に適用することによってスキンケア
上の利点を付与する方法であって、ここで、該結合剤は、皮膚のタンパク質中の
スルフヒドリル基、皮膚のタンパク質中のリシン残基、皮膚のタンパク質中のN-
末端、皮膚のタンパク質中のヒスチジン残基、および皮膚のタンパク質中のチロ
シン残基からなる群から選択される少なくとも１種に共有結合し得る化学的部分
であり、および該特性用途剤はスキンケア上の利点を提供し得る化学的部分であ
る、方法。 - 【請求項１５】 前記結合剤がクロトニルチオールエステル、ソルビルチオ
ールエステル、およびその混合物からなる群から選択され、前記特性用途剤がエ
モリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日焼け止め剤、殺虫剤、
抗菌剤、殺真菌剤、皮膚鎮静剤、皮膚明化剤、人工的日焼け剤、フリーラジカル
スカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、人工的日焼け剤、抗シワおよび抗
皮膚萎縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求
項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 前記スキンケア化合物が、 【化７】 およびその混合物からなる群から選択され； ［式中、 それぞれのyは、独立して１または２である；および それぞれのXは、エモリエント剤および皮膚鎮静剤、モイスチャライザー、日 焼け止め剤、殺虫剤、抗菌剤、殺真菌剤、皮膚鎮静剤、皮膚明化剤、人工的日焼
け剤、フリーラジカルスカベンジャー、抗ウイルス剤、抗アクネ剤、人工的日焼
け剤、抗シワおよび抗皮膚萎縮剤、抗酸化剤、およびそれらの混合物からなる群
から選択される特性用途剤である］、請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 前記スキンケア化合物が、 【化８】 およびそれらの混合物 からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6794397P | 1997-12-08 | 1997-12-08 | |
| US60/067,943 | 1997-12-08 | ||
| PCT/US1998/018962 WO1999029294A1 (en) | 1997-12-08 | 1998-09-10 | Long-acting, chemical-resistant skin emollients, moisturizers, and strengtheners |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000523966A Pending JP2001525353A (ja) | 1997-12-08 | 1998-09-10 | 長時間作用する、化学的に耐性な皮膚エモリエント剤、モイスチャライザー、および強化剤 |
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| TW (1) | TW522019B (ja) |
| WO (1) | WO1999029294A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| MXPA03008111A (es) | 2001-03-07 | 2003-12-12 | Procter & Gamble | Composicion topica que comprende un agente cosmetico enlazante basado en aldehido o cetona. |
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| MXPA03008100A (es) | 2001-03-07 | 2003-12-12 | Procter & Gamble | Composicion topica que comprende un agente cosmetico enlazante con base de compuesto ciclico de tres miembros. |
| JP2004536039A (ja) | 2001-03-07 | 2004-12-02 | ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー | 環式イミドカーボネートに基づく化粧品結合剤を含む局所用組成物 |
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| US6607737B2 (en) | 2001-05-30 | 2003-08-19 | The Procter & Gamble Company | Topical composition comprising an activated, trans-structured cosmetic bonding agent |
| CN1536983A (zh) * | 2001-05-30 | 2004-10-13 | 宝洁公司 | 包括取代的化妆品键合剂的局部组合物 |
| US20050025737A1 (en) * | 2003-07-30 | 2005-02-03 | Sebagh Jean Louis | Compositions containing melon extracts |
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| CN101534788B (zh) * | 2006-11-17 | 2012-05-30 | 荷兰联合利华有限公司 | 使用反应性聚乙二醇衍生化头发的方法 |
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