KR20010032869A

KR20010032869A - 지속성의 내화학성 피부 연화제, 보습제, 및 강화제

Info

Publication number: KR20010032869A
Application number: KR1020007006198A
Authority: KR
Inventors: 로즈세스디.; 하트만로즈마리에프.; 쵸우카르멘; 로즈케이.다니엘; 로즈캐스린엠.
Original assignee: 아리조나 보드 오브 리전츠
Priority date: 1997-12-08
Filing date: 1998-09-10
Publication date: 2001-04-25
Also published as: US6284258B1; DE69829993D1; WO1999029294A1; US20060233729A1; EP1037596A1; EP1037596B1; CA2311722A1; US20020006421A1; TW522019B; JP2001525353A; DE69829993T2; ATE293951T1

Abstract

본 발명은 한 부분은 피부에 공유결합되고(결합제) 다른 부분(특정한 용도의 제제)은 다음과 같은 특정한 용도를 제공하는 두 부분으로 이루어진 분자 화합물에 관한 것이다: 연화, 보습 효과, 여드름 방지, 주름 방지, 및 동통 방지, 항균, 항진균, 항바이러스, 자극 방지, 피부 탠닝 및 피부 라이트닝 효과, (예를 들면, 자외선으로부터, 햇볕 차단 성분의 침투에 의한; 독성 물질 및/또는 자극성 물질로부터; 곤충 및 피부 기생충으로부터, 살충제 및/또는 방충제에 의한; 자유 라디칼 또는 기타 제제로부터, 노화에 따른, 항산화제의 침투에 의한)지속적인 피부 보호, 또는 모발, 피부, 손발톱, 울 또는 모피의 염색. 또한, 공유결합된 부분은 (예를 들면, 전단력으로부터)피부 강화 효과를 제공하거나 상처 치료제로 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 특정한 용도의 제제를 결합제와 공유결합할 수 있는 화학기를 함유하거나 함유하도록 변형된 섬유와 같은 수불용성 기질에 부착시키는 방법에 관한 것이다.

Description

지속성의 내화학성 피부 연화제, 보습제, 및 강화제 {LONG-ACTING, CHEMICAL-RESISTANT SKIN EMOLLIENTS, MOISTURIZERS, AND STRENGTHENERS}

사람 신체의 표면 전체는 신체에서 가장 큰 기관으로 여겨지는 피부층으로 덮여있다. 피부는 내부 기관과 외부 환경 사이의 차단층을 제공해 독성 물질이 신체로 들어오는 것을 방지하고 신체의 과도한 수분 손질을 지연시킨다. 또한, 피부는 온도 조절, 비타민 합성, 분비, 감각인지, 및 항원 물질의 처리에서 중요한 역할을 담당한다.

피부는 안쪽에서 바깥쪽으로 피하 조직, 진피, 및 상피를 포함하는 중요한 3개의 조직층으로 이루어진다.

상피는 피부의 가장 바깥쪽 층으로서, 생존 가능한 세포로 이루어진 살아있는 내부층(말피기층; stratum Malpighii) 및 핵이 없는 건조하고 평평한 각질 세포로 이루어진 최외각 적층 시트(각질층; stratum corneum 또는 horny layer)로 나누어진다.

상피의 최저 세포층(기저층 또는 배아층)은 기저 세포로 이루어진다. 기저 세포는 계속적으로 피부의 표면으로 옮겨지면서 소위 케라틴화(keratinization)라 불리는 과정에서 변형되어 결국에는 떨어져 나간다. 정상 세포가 기저층에서 피부의 표면까지 이동해 떨어져 나가는데 까지는 대략 28일이 소요된다. 기저층 바로 위에는 가시층(stratum spinosum)이 놓인다. 가시층은 몇 개의 세포층으로 이루어지며, 이들 가시 세포의 형태는 이들이 바깥쪽으로 이동함에 따라 피부 표면과 평행한 방향으로 점차 더 평평해지게 된다. 가시 세포 위에는 3개의 세포층으로 이루어진 과립층이 있다. 과립층은 케라틴이 풍부하게 생성되는 부분에서 가장 잘 발달된다. 케라틴은 피부를 보호하는 외부 커버의 인성(toughness)을 주로 담당하는 섬유질의 불용성 단백질이다. 다음 층은 투명층으로서, 이 층은 각질층을 구성하는 평평한 무핵의 죽은 세포가 되어 가는 중인 세포로 이루어진다. 각질층은 상피의 배아 기저층으로부터 느리게 위쪽으로 이동하는 세포에 의하여 형성되고 끊임없이 다시 채워진다. 성인의 경우 각질층 전체가 교체되는데는 약 2주가 소요된다.

때때로 사람들을 괴롭히는 건조하고 갈라진 피부 상태는 외관상 피부 표면의 느낌을 다소 거칠게 하고 유연성을 저하시키는 것이 특징이다. 피부과 전문의들은 이러한 상태를 건조증이라 부른다. 이는 피부가 유연성을 상실하여 균열 및 열창이 형성되는 증상을 말한다. 이러한 상태를 초래하는 요인중 하나가 환경 인자이다. 습도 감소는 피부 표면의 수분 손실의 원인이 되고, 건조하고 차가운 바람은 대류 현상에 의한 증발을 촉진하고, 낮은 온도는 각질층의 신장성(extensibility)을 저하시킨다. 합성 세제의 사용 또한 각질층의 건조를 촉진한다.

피부의 물리적인 외형은 전적으로 각질층의 상태에 의하여 좌우된다. 이는 건성 피부를 유발하는 가장 중요한 인자가 각질층의 낮은 수분 함유량이라는 것을 뒷받침한다. 각질층의 수화 상태에 영향을 주는 인자는 일반적으로 다음과 같은 3개의 범주로 분류될 수 있다:

a) 수분이 각질층의 아래층에서 각질층까지 도달하는 속도;

b) 증발에 의하여 수분이 피부를 떠나는 속도; 및

c) 수분을 간직하는 각질층의 능력.

각질층은 확산작용을 통해 땀샘 및 하위 조직으로부터 수분을 받아들이는 동시에, 증발현상에 의해 수분을 주변으로 잃는다. 표준 상태에서, 물이 하위 조직으로부터 피부 표면으로 분산되는 속도는 느리고 일정하다. 많은 연구자들은 신체 대부분의 영역에서 수분 손실을 차단하는 주요 층은 각질층의 기저에 있는 매우 얇은 차단층이며, 이 차단층이 쉽게 이용 가능한 하위 조직의 수분과 각질층을 분리시킴으로써, 각질층이 수분에 대하여 주위환경에 의존하게 만든다고 지적하고 있다. 따라서, 상대습도가 낮은 경우에, 수분이 보다 빠른 속도로 표면에서 손실되므로 각질층이 건조해지기 쉬워진다.

피부의 유연성 및 탄력성은 각질층의 수분 함유량에 의해 결정된다. 오랜 기간 동안 믿어져 왔던 것과 반대로, 각질층의 유분 함량은 피부의 물리적인 외형을 조절하는데 있어 필수적인 인자가 아니다. 따라서, 수분으로 침지된 경질화된 각질층은 가용성이 증가된 반면, 다양한 유분으로 침지된 경질화된 각질층은 그들의 탄력성을 회복하지 못하였다. 그러나, 유기 용매를 처리한 후 피부 표면의 지질을 제거하면 건조성 필링이 초래된다. 이러한 현상은 피부 지질의 수분 보유능력을 입증해준다.

각질층의 세포간 영역에는 다양한 종류의 지질이 존재하며, 이로한 지질을 세포간 지질 또는 각질층 지질이라 부른다. 각질층 지질은 주로 세라마이드, 유리 지방산, 및 적은 비율의 트리글리세라이드, 스테롤 에스테르, 및 콜레스테롤 설페이트를 가지는 콜레스테롤로 이루어진다. 스핑고지질(sphingolipid) 함량은 물의 투과성과 직접적으로 관련 있다고 보고되어 있으며, 중성 지질 또한 각질층의 수분-보유 특성에 일정부분 기여하는 것으로 제안되고 있다. 돼지 상피의 상이한 세포군의 지질 조성물이 Goldsmith의 Biochemistry and Physiology of the Skin(New York 및 Oxford 소재의 Oxford University Press, 1983, 364)에 기재되어 있다.

사람과 동물의 진피 성분은 생물학적 노화를 동정하는 마커일 수 있다는 기대 때문에 많은 관심을 받아왔다. 진피는 주로 고도로 안정한 섬유, 우세한 콜라겐, 및 약 5%의 엘라스틴 섬유로 이루어진다. 콜라겐은 신장 강도가 크며 과도한 스트레칭시 피부가 찢어지는 것을 방지해준다. 엘라스틴은 정상 피부에 긴장 상태를 유지시켜 주는 탄성 단백질이다. 피부에 힘과 탄성을 주는 것은 콜라겐-엘라스틴 섬유의 네트워크이다. Hall은 The Aging of Connective tissue(New York 소재 Academic Press, 1976)에서 사람의 피부 내 콜라겐 다발로 이루어진 네트워크를 입증하기 위하여 "the rod and elastic band" 모델을 사용하였다. 콜라겐 다발은 서로 각을 이루며 가로놓인 개별적인 다발을 가지는 느슨한 마름모형 네트워크 형태로 배열된다. 서로 얽혀있는 콜라겐 다발 사이에 단일 엘라스틴 섬유가 위치한다. 콜라겐 다발의 네트워크는 한 방향으로 힘이 가해지면 파괴될 수 있으나, 힘이 제거될 때 각각의 교차점을 탄성 밴드로 제한하면 강성 로드의 네트워크가 그들의 형태를 되찾는 방식과 완전히 동일한 방식으로 본래의 형태로 되돌아간다.

콜라겐 다발 및 엘라스틴 섬유는 시간의 경과와 함께 특정한 변화를 거치는 것 같다. Imayama 및 Braverman(1989)은 Am. J. Pathol. 134:1019에서 쥐가 성장하는 동안 콜라겐 및 엘라스틴 섬유가 역동적으로 재배열된다고 보고하였다. 콜라겐 다발은 노화됨에 따라 풀려지고 두꺼워져서 비교적 곧은 격자 패턴의 다발로 전개된다. 콜라겐 다발은 곧아지면서 엘라스틴 섬유를 휘어지게 하고 어긋나게 한다. 성인기 동안, 엘라스틴 섬유는 점점 더 꼬여져서 피부 표면에 마모된 외형 또는 다공성 외형을 부여한다. 엘라스틴 섬유는 점점 더 신장되고 그들 본래의 탄성을 잃어간다. 이러한 현상은 노화된 피부를 느슨해지게 하고 늘어지게 하고 주름지게 한다.

스킨 케어 제품은 과도한 수분 손실을 방지하거나 각질층의 수분 함유량을 높게 회복시키는데 사용될 수 있다. 건조한 피부 상태를 치료하기 위하여 사용될 수 있는 화장품에는 연화제(emollient) 및 보습제(moisturizer) 두 종류가 있다.

종종 스킨 컨디셔너라 불리기도 하는 연화제는 피부 표면을 윤택하게 하거나 폐색(閉塞)하여 수화작용을 증가시키거나 유지시킨다. 이들은 피부 외부로부터 수분의 증발성 손실을 감소시키고 각질층 내의 수분 강화를 유도한다. 연화제는 매우 다양한 화합물을 포함하며, 이들 화합물은 모두 물에 대한 불용성 물질이다. 바셀린은 건조 피부의 보호하는 가장 효과적인 연화제이다. 라놀린(양털의 지방 분비물로서, 스테롤, 라노스테롤, 및 애그노스테롤(agnosterol)의 지방산 에스테르의 혼합물로 이루어짐), 지방산, 지방 알콜, 트리글리세라이드 에스테르, 왁스 에스테르, 및 다가 알콜 에스테르가 모두 보편적인 연화제들이다. Idson(1992) Cosm. ＆ Toil. 107: 69.

보습제는 흡습성 물질로 이루어진다. 이들은 종종 피부로 수분을 유도하는 습윤제를 함유하여 각질층으로 수분을 공급하거나 복귀시킨다. 이러한 물질의 예로는 요소, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 피롤리돈 카르복시산(PCA), 또는 소듐 락테이트가 있다. Loden et al.(1994) "Product Testing -- Testing of Moisturizer" in Bioengineering of the Skin: Water and the Stratum corneum, Elsner et al., eds., CRC Press, Boca Raton, FL, 275.

보습제의 효능, 및 비누와 용매의 자극 및 차단층 파괴 가능성을 측정하기 위하여 "경피 수분 손실"(transepidermal water loss; TEWL)이라는 용어를 도입하였다. 이 용어는 수동적인 확산에 의하여 각질층을 통과하는 수증기의 함량을 나타내는데 사용된다. 바꿔 말하면, TEWL은 땀샘의 활성이 없는 경우에 한하여 수분에 대한 각질층의 차단 기능을 그대로 반영한다. Rothman, "Insensible Water Loss" in Physiology and Biochemistry of the Skin, University of Chicago, 1954, 233.

각질층을 통한 물의 확산에 적용되는 수학적 원리가 Fick의 법칙이다. TEWL은 다음의 적분식에 따라 계산된다:

J_s= K_mD(c_s/δ) 방적식 1

상기 식에서,

J_s= 정상 상태의 수분 유량(gcm^-2s^-1);

K_m= 분할 상수;

D = 물의 확산 상수(cm²s^-1);

δ = 막 두께(cm);

c_s= 각질층에 걸리는 수분의 농도 구배(gcm^-3).

각질층의 가장 안쪽 층의 수분 함유량은 인접된 습한 과립층 및 피부를 둘러싼 보다 건조한 환경과 교대로 평형을 이룬다. 따라서, 피부를 통해 신체 내에서 주위 환경으로 끊임없이 물을 확산시키는 각질층 내의 수분 농도 구배가 존재한다. 표면층이 습해질수록 농도 구배가 작아지고 TEWL이 작아진다.

수화중에는 조직이 팽창하기 때문에 각질층의 두께 δ가 증가하고; 확산상수 D또한 수분 함유량의 증가와 함께 증가한다. 따라서, TEWL에 대한 각질층의 수분 공급에 있어서의 변화에 대한 최종 결과를 항상 예상할 수는 없다. 그러나, 일반적으로 건강한 피부에서 D가 상당히 크고 TEWL은 증가한다.

분할 상수 K_m을 방정식 1에 도입할 때에는 확산 과정에서 막 표면의 농도가 외부 용액의 농도와 반드시 동일할 필요가 없다는 점을 고려한다. K_m은 다음과 같이 정의된다: K_m= c_m/c_s, 여기서 c_m= 막의 H₂O 농도(습윤 조직의 g H₂O cm^-3); c_s= 용액의 H₂O 농도(용액의 g H₂O cm^-3). Blank et al.(1984) J. Invest. Dermatol. 188.

본 발명의 목적은 지속적인 스킨 케어 효과를 부여할 수 있는 화합물을 제공하는 것이다. 종래의 스킨 케어 제품은 본 발명의 편리하고, 지속적인 효과를 제공하지 못한다. 본 발명의 다른 목적은 예를 들면 연화, 보습 효과, 강화 효과 또는 UV-차단 효과를 제공하는 제제와 피부 사이에 발생하는 친핵성 첨가반응을 유도하여 건조한 피부 상태를 치료 및 보호하고, 피부를 강화시키거나 UV 광선에 대한 보호책을 제공하는데 사용될 수 있는 지속성 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 제제는 피부 단백질에 공유결합한다. 새로운 세포는 기저층에서 지속적으로 생성되어 결국에는 표면에서 떨어져 나가기 때문에, 수분 공급 및 피부 강화를 유지하는 결합 주기는 가능한 수주 동안 지속될 수 있다. 변형 단백질은 표면에 작용하여 모든 상층에 존재하기 때문에, 제제를 정기적으로 적용하여 주면 실질적으로 유익한 효과가 지속된다.

본 발명은 한 부분은 피부에 공유결합되고(결합제) 다른 부분(특정한 용도의 제제)은 다음과 같은 특정한 용도를 제공하는 두 부분으로 이루어진 분자 화합물에 관한 것이다: 연화, 보습 효과, 여드름 방지, 주름 방지, 및 동통 방지, 항균, 항진균, 항바이러스, 자극 방지, 피부 탠닝(tanning) 및 피부 라이트닝 효과, (예를 들면, 자외선으로부터, 햇볕 차단 성분의 침투에 의한; 독성 물질 및/또는 자극성 물질로부터; 곤충 및 피부 기생충으로부터, 살충제 및/또는 방충제에 의한; 자유 라디칼 또는 기타 제제로부터, 노화에 따른, 항산화제의 침투에 의한)지속적인 피부 보호, 또는 모발, 피부, 손발톱, 울 또는 모피의 염색. 또한, (예를 들면, 전단력으로부터)공유결합된 부분은 피부 강화 효과를 제공하거나 상처 치료제로 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 특정한 용도의 제제를 결합제와 공유결합할 수 있는 화학기를 함유하거나 함유하도록 변형된 섬유와 같은 수불용성 기질에 부착시키는 방법에 관한 것이다.

도 1은 설프하이드릴이 풍부한 부분을 포함하는 사람 피부의 해부학적 구조의 개략도.

본 발명은 적어도 하나의 결합제 및 적어도 하나의 특정한 용도의 제제를 포함하는 화합물을 제공한다. 결합제는 피부에서 하나 이상의 단백질과 공유결합할 수 있는 화학적 모이어티(chemical moiety)이다. 특정한 용도의 제제는 스킨 케어 효과를 제공할 수 있는 화학적 모이어티이다. 본 명세서에서 스킨 케어 효과란 특정한 용도의 제제에 의하여 부여되는 화장품 효과를 의미하는 것으로서, 이러한 효과로는 연화성, 보습 효과, 또는 피부 보호 효과 등을 제공하는 능력이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

몇몇 실시예에서, 결합제는 크로토닐 티올 에스테르, 소르빌 티올 에스테르, 또는 기타 적당한 α, β-불포화 에스테르 또는 티올 에스테르, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 특정한 용도의 제제는 연화제 및 피부 평활제(skin smoothing agent), 보습제, 햇볕 차단제, 살충제, 항균제, 살진균제, 항바이러스제, 피부 라이트닝제, 항여드름제, 인공 탠닝제, 자유 라디칼 제거제, 항산화제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

다른 실시예에서 특정한 용도의 제제는 불안정한 결합 또는 절단 가능한 결합을 통해 결합제에 연결시키면, 이들 특정한 용도의 제제를 지속적 또는 장기적으로 피부로 방출시킬 수 있다.

이러한 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 것들이 있다: 옥타데실 S-소르빌-3-메르캡토프로피오네이트(이하 "OSM"), 옥타데실 S-크로토닐-3-메르캡토프로피오네이트(이하 "OCM"), S-크로토닐-ω-메르캡토[폴리(에틸렌 글리콜)](이하 "CPEG"), S,S'-디크로토닐-α-티오-ω-메르캡토[폴리(에틸렌 글리콜)](이하 "DCPEG"), S-소르빌-ω-메르캡토[폴리(에틸렌 글리콜)](이하 "SPEG"), 및 S,S'-디소르빌-α-티오-ω-메르캡토[폴리(에틸렌 글리콜)](이하 "DSPEG"), S-크로토닐-2-메르캡토에틸-4-메톡시신나메이트(이하 "CMC"), 및 S-소르빌-2-메르캡토에틸-4-메톡시신나메이트(이하 "SMC").

본 발명은 본 발명의 화합물 및 화장품으로 수용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 포유류의 피부에 본 발명의 화합물을 함유하는 화합물 및 조성물을 가하여 스킨 케어 효과를 제공하는 방법을 포함한다.

다른 실시예에서, 하나 이상의 특정한 용도의 제제를 결합제와 반응할 수 있는 적당한 친핵성 그룹을 함유하거나 함유하도록 변형된 섬유에 결합시킬 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 피부 또는 모발에 유연성, 연화성, 및 보습 효과와 같은 지속적인 스킨 케어 효과를 제공한다. 결합제는 피부 단백질과 공유결합하여 특정한 용도의 제제가 손실되는 것(예를 들면, 세정에 의하여)을 방지하고 가능한 수주 동안 특정한 용도의 제제를 유지시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물을 함유하는 화합물 및 조성물은 화합물에 존재하는 특정한 용도의 제제에 따라, 피부가 세제 및 유기 용매와 같이 피부 지질을 제거하는 물질의 자극에 의하여 영향받지 않도록 하고, 환경에 피부가 노출될 때에 초래되는 건조화를 억제하거나, 장기적인 햇볕 차단의 보호효과를 제공한다.

본 발명은 결합제 및 특정한 용도의 제제를 포함하는 2부분으로 이루어진 분자 화합물을 제공한다.

본 발명의 화합물은 하기의 일반 화학식을 가진다:

또는

상기 식에서, y는 각각 독립적으로 1 또는 2이고, 크로토닐 티올 에스테르() 또는 소르빌 티올 에스테르 부분은 결합제이고, "X"는 특정한 용도의 제제임.

특정한 용도의 제제는 연화제 및 피부 평활제, 보습제, 햇볕 차단제, 살충제, 항균제, 살진균제, 피부 라이트닝제, 항바이러스제, 항여드름제, 인공 탠닝제, 자유 라디칼 제거제, 항산화제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 용도로 적합한 특정한 용도의 제제는 본 명세서에 참고로 인용된 Cosmetics, Toiletry ＆ Fragrance Association에 의하여 발행된 CTFA Cosmetic Ingredient Dictionary(3rd ed., 1982) 및 CTFA Cosmetic Ingredient Handbook(2nd ed., 1992)에서 찾아볼 수 있다.

연화제 및 피부 평할제는 당기술 분야에 공지되어 있으며, 예로는 오일, 바셀린, 라놀린, 지방산, 지방 알콜, 트리글리세라이드 에스테르, 왁스 에스테르, 및 다가 알콜 에스테르가 있다. 본 명세서에 참고로 인용된 Idson(1992) Cosm. ＆ Toil., 107:69 및 미국 특허 제5,607,980호에 적당한 연화제 및 오일이 기재되어 있다. 피부 평활제는 마취제와 같은 비스아볼올(bisabolol) 및 비-스테로이드성 항염증 활성제(NSAIDS)를 포함한다. NSAIDS의 예로는 프로피온산 유도체; 아세트산 유도체; 페남산(fenamic acid) 유도체; 바이페닐카르복시산 유도체; 및 옥시캄(oxicam)이 있다. NSAIDS에 대해서는 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제4,985,459호(1991년 2월 15일에 Sunshine et al.에 허여됨)에 상세하게 기재되어 있다. 특정한 NSAIDS의 예로는 아세틸 살리실산, 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 베녹사프로펜(benoxaprofen), 플루르바이오프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 및 부클록스산이 있다. 하이드로코르티손 등을 포함하는 스테로이드성 항염증약 또한 유용하다.

국부 마취약의 예로는 다음과 같은 것들이 있다: 벤조카인, 리도카인, 부비아카인, 클로르프로카인, 디부카인, 데티도카인, 메피바카인, 테스라카인, 다이클로닌, 헥시클라인, 프로카인, 코카인, 케타민, 프라목신, 페놀, 및 약리학적으로 수용 가능한 이들의 염.

연화제 또는 습윤제는 당 기술분야에 공지되어 있는 것으로서, 이러한 것들의 예로는 다음과 같은 것들이 있다: 글리세롤; 구아니딘; 글리콜산 및 글리콜레이트 염(예를 들면, 암모늄 및 4차 알킬 암모늄); 락트산 및 락테이트 염(예를 들면, 암모늄 및 4차 알킬 암모늄); 다양한 형태의 알로에 베라(예를 들면, 알로에 베라 겔); 소르비톨, 글리세롤, 헥산트리올, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜 등과 같은 다가 알콜; 폴리에틸렌 글리콜; 소르비톨을 포함하는 설탕 및 전분; 설탕 및 전분 유도체(예를 들면, 알콕시화 글루코스); 히알론산; 피롤리돈 카르복시산; 락트아미드 모노에탄올아민; 아세트아미드 모노에탄올아민; 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질.

본 명세서에 인용 참조된 미국 특허 제4,976,953호(Orr et al., December 11, 1990)에 기재된 프로폭시화 글리세롤도 유용하다. 또한, Loden et al.(1994) "Product testing --- Testing of Moisturizers" in Bioengineering of the Skin: Water and the Stratum Corneum, Elsner et al., eds, CRC Press, Boca Raton, FL., 275에도 적당한 보습제가 기재되어 있다.

피부 보호제는 당 기술 분야에 공지된 것으로서 본 발명의 특정한 용도의 제제로 적합하고 햇볕 차단제, 살충제, 방충제, 항여드름 활성제, 주름 방지 및 피부 위축 방지 활성제를 포함한다.

본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,087,445호(Haffey et al., December 11, 1992); 미국 특허 제5,073,372호(Turner et al., December 17, 1991); 미국 특허 제5,073,371호(Turner et al., December 17, 1991); 및 Segarin et al., at Chapter Ⅷ, pages 189 et seq., of Cosmetic Science and Technology에는 다양한 종류의 햇볕 차단제가 기재되어 있다. 본 발명의 조성물에 유용한 햇볕 차단제의 예로는 2-에틸헥실 p-메톡시신나메이트, 2-에틸헥실 N,N-디메틸-p-아미노벤조에이트, p-아미노벤조산, 2-페닐벤즈이미다졸-5-술폰산, 옥토크릴렌, 옥시벤존, 호모메틸 살리실레이트, 옥틸 살리실레이트, 4,4'-메톡시-t-부틸디벤조일메탄, 4-이소프로필 디벤조일메탄, 3-벤질리덴 캄포르(3-benzylidene champhor), 3-(4-메틸벤질리덴) 챔퍼, 안타닐레이트, 초미세 이산화티탄, 산화아연, 실리카 및 산화철, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것들이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제4,937,370호(Sabatelli, June 26, 1990); 및 미국 특허 제4,999,186호(Sabatelli et al., March 12, 1991)에도 다양한 종류의 유용한 햇볕 차단제가 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 햇볕 차단제는 한 분자 내에 서로 다른 자외선 흡수 스펙트럼을 나타내는 2개의 상이한 발색단을 가진다. 발색단중 하나는 UVB 방사선 범위를 월등하게 흡수하며, 다른 하나는 UVA 방사선 범위를 강하게 흡수한다. 이들 햇볕 차단제는 종래의 햇볕 차단제에 비하여 보다 우수한 효능, 보다 넓은 범위의 UV 흡수, 보다 낮은 피부 침투성, 및 보다 지속적인 효능을 제공한다. 이러한 햇볕 차단제의 예로는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것들이 있다: 2,4-디히드록시벤조페논의 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸아미노벤조산 에스테르, 4-히드록시디벤조일메탄의 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸아미노벤조산 에스테르, 2-히드록시-4-(2-히드록시에톡시)벤조페논의 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸아미노벤조산 에스테르, 4-(2-히드록시에톡시)디벤조일메탄의 4-N,N-(2-에틸헥실)메틸아미노벤조산 에스테르, 및 이들의 혼합물.

주름 방지 및 피부 위축 방지 활성제의 예로는 다음과 같은 것들이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다: 레티노산 및 이들의 유도체(예를 들면, 시스형 및 트랜스형); 레티놀, 레티닐 에스테르, 살리실산 및 이들의 유도체; 시스테인 및 이들의 유도체와 염, 특히 n-아세틸 유도체를 제외한 황-함유 D 및 L 아미노산; 알파-히드록시산, 예를 들면 글리콜산 및 락트산; 피트산(phytic acid), 리포산, 라이소포스패티드산(lysophosphatidic acid), 및 박피제(예를 들면, 페놀등).

살충제, 방충제, 및 절지동물 방지제의 예로는 다음과 같은 것들이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다: N,N-디에틸-M-톨루아미드, N-아릴 및 N-시클로알킬 네오알콘아미드 화합물(본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,434,190호에 기재됨), 테르페노이드류, 특히 테르페노이드 알콜 및 테르페노이드-에스테르, 테르펜의 알데하이드 및 케톤(본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,411,922호에 기재됨), 시트로넬라 오일, 세다(cedar) 오일, 및 윈터그린 오일(본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,106,622호에 기재됨), 1-노넨-3-올, 및 피레트럼/피레토이드(본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제4,668,666호에 기재됨).

항생제 및 살균제와 같은 항균제, 및 살진균제는 당 기술 분야에 공지된 것으로서 본 발명의 특정한 용도의 제제로 유용하다. 유용한 항균제 및 살진균제의 예로는 다음과 같은 것들이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다: β-락탐 약제, 퀴놀론 약제, 사이프로플록사신, 노플록사신, 테트라사이클린, 에리트로마이신, 아미카신, 2,4,4'-트리클로로-2'-히드록시 디페닐 에테르, 3,4,4'-트리클로로바닐라이드, 페녹시에탄올, 페녹시 프로판올, 페녹시이소프로판올, 독시사이클린(doxycycline), 카프레오마이신, 클로르헥시딘, 클로fm레트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클린다마이신, 에탐부톨, 헥사미딘 이세티오네이트, 메트로니다졸, 펜타미딘, 젠타마이신, 카나마이신, 리네오마이신, 메타사이클린, 메텐아민, 미노사이클린, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 미코나졸, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 에리트로마이신, wld크 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 아미카신 설페이트, 독시사이클린 하이드로클로라이드, 카프레오마이신 설페이트, 클로르헥시딘 글루코네이트, 클로르헥시딘 하이드로클로라이드, 클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드, 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드, 클린다마이신 하이드로클라이드, 에탐부톨 하이드로클로라이드, 메트로니다졸 하이드로클로라이드, 펜타미딘 하이드로클로라이드, 젠타마이신 설페이트, 카나마이신 설페이트, 리네오마이신 설페이트, 메타사이클린 하이드로클로라이드, 메텐아민 히푸레이트, 메텐아민 멘델레이트, 미노사이클린 하이드로클로라이드, 네오마이신 설페이트, 네틸마이신 설페이트, 파로모마이신 설페이트, 스트렙토마이신 설페이트, 토브라마이신 설페이트, 미코나졸 하이드로클로라이드, 아만파딘 하이드로클로라이드, 아만파딘 설페이트, 옥토피록스, 파라클로로메타 크실레놀, 나이스타틴, 톨나프테이트, 및 클로트리마졸.

스킨 라이트닝제는 공지된 것으로서 본 발명의 특정한 용도의 제제로 유용하다. 유용한 스킨 라이트닝제의 예로는 다음과 같은 것들이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다: 히드록시살리실산의 글리코사이드 및/또는 히드록시살리신산의 지방족 에스테르의 글리코사이드(본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,700,784호에 기재됨), 코즈산(kojic acid) 또는 이들의 유도체, 특히 이들의 염 또는 에스테르(본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,279,834호에 기재됨), 3-히드록시-4(H)-피란-4-온 및 이것의 3-아킬 유도체(본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제4,545,982호에 기재됨), 및 4-히드록시-5-메틸-3[2H]-푸라논.

인공 탠닝제 및 촉진제는 당 기술 분야에 공지된 것으로서 본 발명의 특정한 용도의 제제로 적합하다. 유용한 인공 탠닝제 및 촉진제의 예로는 디히드록시아세톤, 티로신, 에틸 티로시네이트와 같은 티로신 에스테르, 및 포스포-DOPA가 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

항여드름 활성제는 당 기술 분야에 공지된 것으로서 본 발명의 특정한 용도의 제제로 적합하다. 유용한 항여드름 활성제의 예로는 다음과 같은 것들이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다: 살리실산 (o-히드록시-벤조산), 5-옥타노닐 살리신산과 같은 살리신산의 유도체, 및 레소르시놀과 같은 각질 용해제; 레티노산 및 이들의 유도체(예를 들면, 시스형 및 트랜스형)와 같은 레티노이드; 시스테인 및 이들의 유도체와 염, 특히 n-아세틸 유도체를 제외한 황-함유 D 및 L 아미노산; 리포산, 벤조일 퍼옥사이드, 옥토피록스, 테트라사이클린, 2,4,4'-트리클로로-2'-히드록시디페닐 에테르, 3,4,4'-트리클로로바닐리드, 아젤라산 및 이들의 유도체, 페녹시에탄올, 페녹시프로판올, 페녹스이소프로판올, 에틸 아세테이트, 클린다마이신, 및 멜클로사이클린과 같은 항생제 및 항미생물제; 플라보노이드와 같은 세보스테이트; 및 사이놀 설페이트(scymnol sulfate) 및 이들의 유도체, 데옥시콜레이트, 및 콜레이트와 같은 담즙산 염.

항바이러스제 또한 당 기술 분야에 공지된 것으로서 본 발명의 특정한 용도의 제제로 적합하다. 유용한 항 바이러스제의 예로는 아사이클로비어(acyclovir), 비다라비딘, 펜시클로비어, 트리플루리딘, 이독스유리딘, 포도필로톡신, 및 카르벤옥솔론이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

자유 라디칼 제거제 및 항산화제는 당 기술 분야에 공지된 것으로서 본 발명의 특정한 용도의 제제로 적합하다. 유용한 자유 라디칼 제거제 및 항산화제의 예로는 다음과 같은 것들이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다: 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 토코페롤 및 이들의 유도체, 아스코르브산과 이들의 염, 및 아스코르빌 팔미테이트와 같은 이들의 유도체와 이들 유도체의 염, 레티놀 및 관련 카르테노이드, 헤스페리틴(hesperitin), 나린젠, 루틴, 및 퀘세틴(quercetin)과 같은 바이오플라보노이드, 인돌-3-카르비놀, 파이크노게놀, 멜라토닌, 설포라판, 프레그네놀렌, 리포산, 아미드 및 이들의 유도체, 4-히드록시-5-메틸-3[2H]-푸라논, 페루기놀 타입의 화합물(본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,552,158호에 기재됨), 및 신남산 에스테르(본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제5,536,500호에 기재됨).

WO 98/18447호에 따르면, 상기에 기재된 특정한 용도의 제제는 결합제와 반응할 수 있는 친핵성 그룹를 함유하거나 이를 함유하도록 변형된 섬유 및 기타 불용성 물질에 결합할 수 있다.

본 발명의 화합물은 공지된 화학 합성법을 사용하여 합성될 수 있다. 이러한 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 것들이 있다:

상기 식에서 n은 주로 8 내지 9임;

상기 식에서 n은 주로 7 내지 8임;

상기 식에서 n은 주로 8 내지 9임;

상기 식에서 n은 주로 7 내지 8임;

; 및

본 발명의 화합물은 반응을 촉매하는 효소 없이 본 발명의 화합물의 결합제와 피부 단백질의 친핵성 그룹(Nu^-1)의 반응에 의하여 피부에 공유결합한다. 본 명세서에서 Nu^-1는 피부에 함유된 다음과 같은 친핵성 그룹을 의미한다: 피부의 시스테인 잔기의 환원에 의하여 형성되는 시스테인 잔기를 포함한 시스테인 잔기의 중성 형태(-SH) 및 이온화된 형태(-S^-)의 설프하이드릴기, 리신 잔기 및 단백질의 N-말단의 -NH₂, 히스티딘 잔기의 이미다졸 측쇄, 및 티로신 잔기의 중성 형태(-OH) 및 이온화된 형태(-O^-)의 히드록시기.

피부에는 이러한 친핵성 그룹이 풍부하다. 단백질의 유리된 -SH 잔기는 사람 상피의 죽어있는 각질층과 살아있는 케라티노사이트가 접한 영역의 세포막 또는 세포간 공간에 농축되어 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 가시층-과립층의 경계면에는 시스테인의 중성 형태(-SH) 및 이온화된 형태(-S^-)의 설프하이드릴기가 풍부하다. 각질층에서, -SH기의 분포는 중간 각질층에서 다소 높고, 피부 표면으로 올라가면서 그 분포가 점점 감소한다. Ogawa et al.(1979) J. Histochem. Cytochem. 27:942.

본 발명의 화합물의 반응성은 피부를 자극하거나, 필수 생체분자를 손상시키거나, 유해한 부산물을 만들 정도로 크지는 않고, 이들 화합물이 비교적 온후한 상태 하에서 피부의 친핵체(예를 들면, -S^-)와 반응하기에는 충분한 정도이다. 본 발명은 새로운 종류의 반응, 즉 친핵체가 티올 에스테르 작용기와 공액된 C=C를 공격하는 공액 첨가 반응을 사용하였다. 이러한 첨가 반응은 친핵성 치환 반응에 의하여 생성될 수 있는 어떠한 부산물(예를 들면, Nu^-+ R-X → Nu-R + X^-, 여기서는 X^-가 바람직하지 못한 부산물임)도 만들어내지 않는다. 본 발명의 다른 새로운 특징은 티올 에스테르기를 사용한다는 것이며, 이는 티올 에스테르기가 보통의 에스테르기보다 공액되는 C=C의 반응성을 증가시키기 때문이다. 따라서, 예를 들면 OSM의 α,β, γ,δ-불포화 티올 에스테르기[C-C=C-C=C-C(=O)-S-R] 및 OCM, CPEG, 및 CMC의 α,β-불포화 티올 에스테르기[C-C=C-C(=O)-S-R]가 피부의 친핵체와 원하는 반응에 이상적으로 적합한 새로운 기이다.

본 발명의 화합물과 피부의 친핵체간의 반응을 촉진하기 위하여, 바이카르보네이트 또는 트리에탄올아민과 같은 염기를 본 발명의 화합물과 혼합하여 사용하면 친핵성이 작은 -SH를 친핵성이 큰 -S^-기로 전환시킬 수 있다. 염기는 몇몇 약한 친핵체를 강한 친핵체로 전환시킨다(예를 들면, -SH를 -S^-로, 티로신의 -OH를 -O^-로, 비친핵성 -NH₃ ⁺형태를 -NH₂로 전환시킴).

본 발명의 화합물의 대표적인 예로는 OSM, OCM, CPEG, DCPEG, SPEG, DSPEG, CMC, 및 SMC가 있다. OSM 화합물은 2부분의 분자로 이루어진다. 한 부분은 피부에 연화/보습 효과를 제공하도록 고안되었고, 다른 부분은 피부에 공유결합하도록 고안되었다. OSM을 합성하는 개략적인 방법은 하기 실시예 1에 기재하였다. 피부와 반응하도록 고안된 분자의 부분은 2개의 상이한 피부 단백질 분자 또는 동일한 분자의 상이한 부위와 반응하여 피부와 교차결합함으로써 피부의 강도를 증가시켜서, 갈라지고 트기 쉬운 피부를 가지는 나이든 사람들에게 중요한 효능을 제공할 수 있다.

OSM의 피부와의 공유결합은 피부 내 Nu^-기의 친핵성 공격에 따라 좌우된다. 대표적인 화학 반응은 다음과 같다:

상기 화학반응식에서 Nu^-는 상기에 정의된 바와 같다. 상기 화학반응식은 수중에서 이루어질 수 있는 OSM과 피부의 공유결합 방법중의 하나를 나타낸 것이므로, 기타 다른 용매 및 다른 공유결합 방식도 가능하다.

피부 단백질 내 시스테인 잔기의 피부-결합 설프하이드릴기 모델로서, N-아세틸시스테아민 화합물을 클로로포름 용액 내 촉매적 함량의 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 염기의 존재 하에서 OSM과 반응시켰다. 피부-결합 친핵체(예를 들면, 피부 단백질 내의 시스테인 잔기)를 OSM에 첨가하는 방식과 유사한 방식으로 N-아세틸시스테아민을 OSM에 첨가하면 공유결합이 형성되어 하기의 화합물 또는 관련 부가 생성물이 얻어진다:

또한, 유사한 조건하에서 피부 단백질 내 피부-결합 시스테인 잔기에 대한 다른 모델인 시스테인 에틸 에스테르와 OSM 사이에도 공유결합이 형성된다. 피부-결합 친핵체(예를 들면, 피부 단백질 내의 시스테인 잔기)를 OSM에 첨가하는 방식과 유사한 방식으로 또는 유사한 부가생성물 형성경로에 의하여 시스테인 에틸 에스테르를 OSM에 첨가하면 하기와 같은 반응이 이루어질 것이다:

피부 친핵체의 경우에는, 피부-결합 설프하이드릴기(여기서는 시스테인 설프하이드릴기로 기재됨)가 OSM과 반응할 친핵체인 하기의 반응 또는 유사한 첨가 생성물 형성반응이 이루질 것이다:

OCM 화합물은 2부분의 분자로 이루어진다. 한 부분은 피부에 연화/보습 효과를 제공하도록 고안되었고, 다른 부분은 피부에 공유결합하도록 고안되었다. OCM을 합성하는 개략적인 방법은 하기 실시예 2에 기재하였다.

OCM과 피부의 공유결합은 피부 내 Nu^-기의 친핵성 공격에 따라 좌우된다. 대표적인 화학반응식은 다음과 같다:

상기 화학반응식에서 Nu^-는 상기에 정의된 바와 같다. 상기 화학반응식은 수중에서 이루어질 수 있는 OCM과 피부의 공유결합 방법중의 하나를 나타낸 것이므로, 기타 다른 용매 및 다른 공유결합 방식도 가능하다.

피부 단백질 내 시스테인 잔기의 피부-결합 설프하이드릴기 모델로서, N-아세틸시스테아민 화합물을 클로로포름 용액 내 촉매적 함량의 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 염기의 존재 하에서 OCM과 반응시켰다. 피부-결합 친핵체(예를 들면, 피부 단백질 내의 시스테인 잔기)를 OCM에 첨가하는 방식과 유사한 방식으로 N-아세틸시스테아민을 OCM에 첨가하면 공유결합이 형성되어 하기의 화합물 또는 관련 부가 생성물이 얻어진다:

또한, 유사한 조건하에서 피부 단백질 내 피부-결합 시스테인 잔기에 대한 다른 모델인 시스테인 에틸 에스테르와 OCM 사이에도 공유결합이 형성된다. 피부-결합 친핵체(예를 들면, 피부 단백질 내의 시스테인 잔기)를 OCM에 첨가하는 방식과 유사한 방식으로 또는 유사한 부가생성물 형성경로에 의하여 시스테인 에틸 에스테르를 OCM에 첨가하면 하기와 같은 반응이 이루어질 것이다.

피부의 경우에는, 피부-결합 설프하이드릴기(여기서는 시스테인 설프하이드릴기로 기재됨)가 OCM과 반응할 친핵체인 하기의 반응 또는 유사한 첨가 생성물 형성반응이 이루질 것이다.

피부가 환경에 노출되거나 세제 및 유기 용매에 의하여 피부의 지질이 제거되면 피부가 건조해지고 자극을 받게된다. OSM 및 OCM 분자는 주로 (CH₂)₁₇CH₃기로부터 기인되는 피부의 지질 손실에 의해 유도되는 건조화 및 자극을 제거하는 지질과 유사한 특성을 가진다. 지질과 유사한 특성을 가지는 그룹은 세제 및 유기 용매에 의하여 쉽게 제거되지 않는 피부 단백질과 같은 피부 성분에 공유결합하기 때문에, 세제 및 유기 용매에 의한 이탈을 방지하고 이러한 제제에 노출된 피부를 보호하는 효과를 제공한다.

OSM 및 OCM과 피부의 결합이 보다 깊은 층, 예를 들면 가시층-과립층의 경계 부분에서 이루어진 경우에는, 하나 이상의 결합된 OSM 및 OCM의 지질-유사 그룹을 함유하는 이러한 층들은 시간이 경과와 함께 정상적인 피부의 성장 과정을 통해 피부의 표면층으로 방출될 것이다. 결합된 지질-유사 그룹은 피부의 바깥층에 존재하기 때문에, THIS 피부에 보다 바람직한 보호 효과를 제공할 수 있다. 따라서, 시간에 걸쳐 OSM 및 OCM을 반복적으로 피부에 가해주면, 실질적으로 비교적 깊은 부분(예를 들면, 가시층-과립층 경계 부분)으로부터 표면(예를 들면, 각질층)에 이르는 피부의 모든 층이 OSM 또는 OCM의 지질-유사 사슬에 의하여 화학적으로 변형될 수 있다.

본 발명의 화합물은 피부에 지속적인 내화학성 연화/보습 효과를 제공하는 것 외에도 피부-강화 효과를 제공할 수 있다. 이는 피부 성분을 교차결합시켜 피부 내의 상이한 단백질 분자 또는 동일한 분자의 다른 부분을 서로 결합시키는 OSM에 의한 것이다. 이러한 바람직한 효과는 피부 단백질과 같은 폴리머 상에서의 교차결합이 가지는 강화 효과이다. 따라서, 통상적으로 쉽게 트고 손상된 피부를 가지는 나이든 사람에게 OSM을 적용하면 피부가 강화되고 피부가 덜 손상된다. 상기에 기재된 바와 같이, 교차결합된 단백질 분자를 간직하는 피부의 낮은 층은 피부 표면으로 방출되기 때문에, 시간에 걸쳐 본 발명의 화합물을 반복적으로 가해줄 때에 이러한 효과가 증가될 수 있다.

상기에 기재된 용도 외에도, 당업자에게 공지된 형태의 적당한 소르베이트 티올 에스테르 및 크로토네이트 티올 에스테르는 (예를 들면, 자외선으로부터, 햇볕 차단제의 티올 에스테르로의 도입으로부터; 우루시올(urushiol) 및/또는 뇨(urinary) 부산물과 같은 독성 및/또는 자극성 물질로부터; 또는 곤충 및 기생충으로부터, 살충제 및/또는 방충제의 결합으로 부터)피부, 모발, 손발톱, 울, 및 모피를 지속적으로 보호하고 (예를 들면, 탠닝 또는 마킹, 반사제(reflectant) 또는 착색 물질에 의한)모발 및 피부의 염색, 그리고 천연 친핵성 그룹, 또는 적당한 화학 물질 및/또는 물리적인 처리에 의하여 첨가되거나 나타날 수 있는 친핵성 작용기로 손발톱, 울, 모피, 및 그 밖의 물질을 염색하는 데 사용된다.

CPEG, DCPEG, SPEG, 및 DSPEG 화합물은 2부분으로 이루어진 분자이다. 한 부분은 피부에 공유결합되도록 고안되었고, 다른 부분은 피부에 보습 효과 또는 습윤 효과를 제공하도록 고안되었다. 당업자는 대체로 이와 동일한 결과를 나타낼 수 있는 유사한 화합물을 알고 있을 것이다. DCPEG를 합성하는 개략적인 방법은 하기 실시예 3에 기재하였다.

피부 단백질 내 시스테인 잔기의 피부-결합 설프하이드릴(-SH)기에 대한 모델로서, N-아세틸시스타민 화합물을 클로로포름 용액 내 촉매적 함량의 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN) 염기의 존재 하에서 DCPEG과 반응시켰다. 피부-결합 친핵체(예를 들면, 피부 단백질 내의 시스테인 잔기)를 DCPEG에 첨가하는 방식과 유사한 방식으로 N-아세틸시스테아민을 DCPEG에 첨가하면 공유결합이 형성되어 하기의 화합물 또는 관련 부가 생성물이 얻어진다:

CPEG, DCPEG, SPEG, 및 DSPEG와 피부의 공유결합은 피부 내 Nu^-기의 친핵성 공격에 따라 좌우된다. CPEG를 사용하는 대표적인 화학 반응은 다음과 같다:

상기 화학식에서 Nu^-는 상기에 정의된 바와 같다. 상기 화학반응식은 수중에서 이루어질 수 있는 CPEG와 피부의 공유결합 방법중의 하나이므로. 기타 다른 용매 및 다른 공유결합 방식도 가능하다.

DCPEG를 사용하는 대표적인 화학 반응은 다음과 같다:

상기 화학반응식에서 Nu^-는 상기에 정의된 바와 같다. 이러한 화학반응식은 수중에서 이루어질 수 있는 DCPEG와 피부의 공유결합 방법중의 하나를 나타낸 것이므로, 기타 다른 용매 및 다른 공유결합 방식도 가능하다. 이 경우, 2개의 피부-결합 친핵체가 DCPEG 한 분자에 결합되어 피부와 교차결합될 수 있다. 이는 나이가 든 사람의 연약한 피부를 강화하는 바람직한 효과를 가진다.

SPEG를 사용하는 대표적인 화학 반응은 다음과 같다:

상기 화학반응식에서 Nu^-는 상기에 정의된 바와 같다. 이러한 화학반응식은 수중에서 이루어질 수 있는 SPEG와 피부의 공유결합 방법중의 하나를 나타낸 것이므로, 기타 다른 용매 및 다른 공유결합 방식도 가능하다. 피부에 바람직한 효과를 제공하기 위해서, SPEG 상에 있는 2개의 반응성 자리가 모두 피부 친핵체와 반응할 필요는 없다.

DSPEG를 사용하는 대표적인 화학 반응은 다음과 같다:

상기 화학반응식에서 Nu^-는 상기에 정의된 바와 같다. 이러한 화학반응식은 수중에서 이루어질 수 있는 DSPEG와 피부의 공유결합 방법중의 하나를 나타낸 것이므로, 기타 다른 용매 및 다른 공유결합 방식도 가능하다. DSPEG는 친핵체를 통해 피부와 교차결합할 수 있다. 그러나, 피부에 바람직한 효과를 제공하기 위하여 DSPEG에 있는 4개의 반응성 자리 모두가 피부 친핵체와 반응할 필요는 없다.

CPEG, DCPEG, SPEG, 및 DSPEG와 피부 친핵체간의 반응을 촉진하기 위하여, CPEG, DCPEG, SPEG, 및 DSPEG와 염기를 혼합해서 사용하면 친핵성이 작은 -SH를 친핵성이 큰 -S^-기로 전환시킬 수 있다. 염기는 몇몇 약한 친핵체를 강한 친핵체로 전환시킨다(예를 들면, -SH를 -S^-로, 티로신의 -OH를 -O^-로, 비친핵성 -NH₃ ⁺형태를 -NH₂로 전환시킴).

예를 들면, 피부 친핵체의 경우, 피부-결합 설프하이드릴기가 CPEG와 반응할 친핵체인 하기의 반응 또는 이와 유사한 첨가 생성물 형성반응이 이루어질 것이다:

세제 및 유기 용매의 작용 또는 환경으로의 노출로 인한 피부의 수분 손실은 피부 건조화(예를 들면, 각질 박리), 자극, 및 노화를 초래한다. CPEG, DCPEG, SPEG, 및 DSPEG 분자는 폴리(에틸렌 글리콜)로부터 유도된 습윤성 또는 친수성 사슬을 가진다. 이러한 사슬은 피부의 수분 손실을 억제시키고 피부의 수분 축적을 용이하게 하여, 건조화로 인해 유도되는 자극 및 기타의 영향을 억제시킨다. 습윤 효과는 CPEG 및 SPEG의 경우 말단 히드록시기에 의하여 증대되는 폴리에테르 사슬(-CH₂CH₂-O-)에서 유래될 것이다. 세제 및 유기 용매에 의하여 쉽게 제거되지 않는 단백질과 같은 피부의 성분과 친수성의 수분-보유 그룹의 공유결합은 이러한 제제에 노출된 피부에 보호효과 및 회복 효과를 제공한다.

CDPEG, DCPEG, SPEG, 및 DSPEG와 피부의 결합이 보다 깊은 층, 예를 들면 가시층-과립층의 경계 부분에서 이루어진 경우에는, 하나 이상의 결합된 OSM 및 OCM의 습윤제 그룹을 함유하는 이러한 층들은 시간이 경과와 함께 정상적인 피부의 성장 과정을 통해 피부의 표면층으로 방출될 것이다. 결합된 습윤제 그룹은 피부의 바깥층에 존재하기 때문에, 피부에 보다 바람직한 보호 효과를 제공할 수 있다. 따라서, 시간에 걸쳐 OSM 및 OCM을 반복적으로 피부에 가해주면, 실질적으로 비교적 깊은 부분(예를 들면, 가시층-과립층 경계 부분)으로부터 표면(예를 들면, 각질층)에 이르는 피부의 모든 층이 OSM 또는 OCM의 습윤제에 의하여 화학적으로 변형될 수 있다.

CMC 및 SMC 화합물은 두 부분으로 이루어진 분자이다. 한 부분은 피부에 공유결합되도록 고안되었고 다른 한 부분은 햇볕 차단책으로서 자외선 노출로 인한 유해한 효과에 대하여 피부를 보호하도록 고안된 것이다. 당업자는 대체로 이와 동일한 결과를 나타낼 수 있는 유사한 화합물을 알고 있을 것이다.

본 명세서에 참고로 인용된 프랑스 특허 제2,566,400호에는 햇볕 차단제 용도의 황-함유 p-메톡시신나메이트의 제법이 기재되어 있다. 본 명세서에 기재된 바에 따라 결합제를 첨가하여 CMC 또는 SMC를 제조한다.

CMC를 합성하는 개략적인 방법은 다음과 같다:

마찬가지로, SMC를 합성하는 개략적인 방법은 다음과 같다:

CMC 및 SMC와 피부의 공유결합은 피부 내 Nu^-기의 친핵성 공격에 따라 좌우된다. CMC를 사용하는 대표적인 화학 반응의 예는 다음과 같다:

상기 화학반응식에서 Nu^-는 상기에 정의된 바와 같다. 상기 화학반응식은 수중에서 이루어질 수 있는 CMC와 피부의 공유결합의 방법중 하나를 나타낸 것이므로, 기타 다른 용매 및 다른 방식의 공유결합도 가능하다.

SMC를 사용하는 대표적인 화학 반응은 다음과 같다:

상기 화학반응식에서 Nu^-는 상기에 정의된 바와 같다. 이러한 화학반응식은 수중에서 이루어질 수 있는 SMC와 피부의 공유결합의 방법중 하나를 나타낸 것이므로, 기타 다른 용매 및 다른 방식의 공유결합도 가능하다. 피부에 바람직한 효과를 제공하기 위하여 SMC에 있는 두 개의 반응성 자리 모두가 피부 친핵체와 반응할 필요는 없다.

CMC 및 SMC와 피부 친핵체간의 반응을 촉진하기 위하여, CMC 및 SMC와 염기를 혼합해서 사용하면 친핵성이 작은 -SH를 친핵성이 큰 -S^-기로 전환시킬 수 있다. 염기는 몇몇 약한 친핵체를 강한 친핵체로 전환시킨다(예를 들면, -SH를 -S^-로, 티로신의 -OH를 -O^-로, 비친핵성 -NH₃ ⁺형태를 -NH₂로 전환시킴).

예를 들면, 피부 친핵체의 경우, 피부-결합 설프하이드릴기가 CMC과 반응하는 친핵체인 하기의 반응 또는 이와 유사 첨가 생성물 형성반응이 이루어질 것이다:

피부 친핵체 및 SMC의 경우에도 이와 유사한 반응 또는 유사한 부가생성물 형성반응이 일어날 것이다.

피부가 자외선에 노출된다는 것은 피부 노화 및 피부암과 같은 유해한 생물학적 결과를 유도할 수 있는 인자에 노출됨을 의미한다. CMC 및 SMC 분자는 자외선 노출로부터 보호책을 제공하는 자외선-흡수 그룹(4-메톡시신나메이트)을 가진다. 자외선-흡수 그룹은 세제 및 유기 용매 또는 환경(예를 들면, 물, 바람, 및 마찰)에 의하여 쉽게 제거되지 않는 단백질과 같은 피부 성분에 결합제를 통해 공유결합하기 때문에, 자외선-흡수 부분은 이러한 제제에 의해 쉽게 제거되지 않는다.

CMC 및 SMC와 피부의 결합이 보다 깊은 층, 예를 들면 가시층-과립층의 경계 부분에서 이루어진 경우에는, 결합된 SMC 및 CMC의 자외선-흡수 그룹을 하나 이상 함유하는 이러한 층들은 시간이 경과와 함께 정상적인 피부의 성장 과정을 통해 피부의 표면층으로 방출될 것이다. 결합된 자외선-흡수 그룹은 피부의 바깥층에 존재하기 때문에, THIS 피부에 보다 바람직한 보호 효과를 제공할 수 있다. 따라서, 시간에 걸쳐 SMC 및 CMC을 반복적으로 피부에 가해주면, 실질적으로 비교적 깊은 부분(예를 들면, 가시층-과립층 경계 부분)으로부터 표면(예를 들면, 각질층)에 이르는 피부의 모든 층이 SMC 또는 CMC의 자외선-흡수 햇볕 차단 그룹에 의하여 화학적으로 변형될 수 있다.

상기에 기재된 내용을 참조하면, 새롭고 유용한 지속성의 내화학성 피부 연화제, 보습제, 햇볕 차단제, 및 강화제를 쉽게 이해하게 될 것이다. 상기에 기재된 본 발명의 모든 목적을 충족시키는 이들의 제법을 본 명세서에 기재하고 설명하였다. 당업자는 본 발명의 범위 내에서 본 발명이 변형, 변경 및 응용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상 포함하고 본 발명의 화합물과 상용될 수 있는 화장품용으로 수용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 화장품용으로 수용 가능한 담체는 물, 알콜, 오일, 및 활성 성분을 용해시키거나 분산시키는데 적합한 기타의 담체를 포함한다. 상기 조성물은 유동성 촉진제, 착색제, 향료 등과 같은 부가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 적합한 화장품용으로 수용 가능한 담체 및 부가의 성분은 본 명세서에 참고로 인용된 CTFA The Cosmetic, Toiletry ＆ Fragrance Association, Inc., 발행의 Cosmetic Ingredient Dictionary(3rd ed., 1982) 및 Cosmetic Ingredient Handbook (2nd ed., 1992)에 기재되어 있다. 상기 조성물은 본 발명의 혼합물에 존재하는 특정한 용도의 제제에 따라 보습제, 연화제, 햇볕 차단제 또는 피부 강화제로서 피부 또는 모발에 유용하게 적용될 수 있다.

화장품 화합물의 제조 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 로션, 크림, 젤 또는 고체, 즉 스틱 형태를 포함하는 국부적인 용도에 적합한 형태를 취할 수 있다. 화장품 조성물은 2부분 화합물의 특정한 용도의 제제 의 비율 및 예정된 조성물의 용도에 따라 좌우되는 함량으로 본 발명의 화합물을 함유한다. 상기 조성물은 조성물의 약 0.1 내지 35 중량%의 함량으로 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들면, 특정한 용도의 제제가 햇볕 차단제인 경우, 본 발명의 화합물은 조성물의 0.1 내지 15 중량%, 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 함량으로 존재하게 될 것이다. 특정한 용도의 제제가 연화제인 경우, 본 발명의 화합물은 조성물의 1 내지 35 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%의 함량으로 존재하게 될 것이다. 특정한 용도의 제제가 습윤제인 경우, 본 발명의 화합물은 조성물의 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 5 내지 15 중량%의 함량으로 존재하게 될 것이다. 제조 방법은 하기 실시예 4 및 5에 기재하였다.

하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다.

실시예 1

OSM 및 n-옥타데실 소르베이트의 합성 및 분석

물질 및 방법

옥타데실 3-메르캡토프로피오네이트를 제외하고 소르베이트계 에스테르 및 티올 에스테르의 합성에 사용되는 모든 시료는 Aldrich Chemical Co. 또는 Lancaster Chemical Co.로부터 구입하였다. 옥타데실 3-메르캡토프로피오네이트는 Hampshire Chemical Corp.로부터 구입하였다. 감압 상태, Buchi 회전 증발기 상에서 용매를 증발시켰다. THF는 테트라하이드로푸란을 의미하고, DBN은 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]온-5-엔을 의미하며, TEA는 트리에틸렌아민을 의미한다. 사용 직전에 영구적인 자주색이 될 때까지 나트륨 및 벤조페논 상에서 환류시켜 THF를 미리 건조시켜 N₂하에서 증류시켰다. 박막 크로마토그래피(TLC)에는 Analtech 실리카겔 GF(0.25 mm) 플레이트를 사용하여 다양한 용매로 전개시켰다. 스폿을 가시화하기 위해서는 형광 지시약 또는 요오드 챔버를 사용하였다. 실리카겔 박막 크로마토그래피 플레이트(10 cm × 20 cm, 1000 미크론)는 Analtech사로부터 구입하였다. 중력 칼럼 크로마토그래피에 사용되는 정지상은 Baxter 70-230 메쉬 실리카겔(VMR SCientific Co.)이다. 테트라메틸실란 및 잔류 CHCl₃를 Varian AM 300 Gemini 분광기로 측정되는 모든 핵자기 공명 측정값의 내부(integral)로 사용하였다. 화학적 이동은 ppm 단위로 기록하였다. 스핀 다중도에 대한 피크 약자는 다음과 같다: s = singlet; d = doublet; t = triplet; dd = doublet of doublet; dt = doublet of triplet; m = multiplet; br = broad. 중수소클로로포름을 NMR 용매로 사용하였다. 구조적인 데이터의 배열은 2D COSY 실험을 통해 정해졌다. 용융점은 전열 Mel-템프 장치상에서 측정되었으며 보정되지 않았다.

시간에 따른 NMR 스펙트럼 연구

0.3 ㎖의 CDCl₃내의 옥타데실 S-소르빌-3-메르캡토프로피오네이트(10.9 mg, 0.024 mmol) 용액을 0.3 ㎖의 CDCl₃내의 N-아세틸시스테아민(5.2㎕, 0.048 mmol) 및 DBN(3.1 ㎕, 0.025 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 즉시 NMR 튜브로 옮기고 시간 0일 때의 제1 스펙트럼을 기록하였다. NMR 튜브 내에서 2일 동안 실온으로 반응 용액을 유지시키고,¹H NMR 스펙트럼을 주기적으로 기록하여 반응의 추이를 관찰하였다. 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 4.5, 12, 20.5, 26, 및 39시간에서 전체 10번의¹H NMR 실험을 수행하였다.

합 성

소르빌 클로라이드(1): 실온에서 100 ㎖의 시클로헥산을 함유하는 500 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에 3.85 g의 소르브산을 첨가하였다. 온도를 60℃로 높이고 8.9 ㎖의 티오닐 클로라이드를 1시간에 걸쳐 점적하여 첨가하였다. 용매 및 반응하지 않은 티오닐 클로라이드를 진공 상태에서 증발시킨 후, 혼합물을 환류 하에서 17시간 동안 가열하고 농축시켜 갈색 잔기를 얻었다: 수득율 4.05 g(90%),¹H NMR(300 MHz) δ 7.30 및 7.70(전체 1 H, m, HC=CCOCl), 5.8-6.6(3 H, m, 올레핀), 1.9(전체 3 H, d, J = 5 Hz, CH₃CH=).

n-옥타데실 소르베이트(OS): 6 ㎖ THF 내의 0.9 g(6.9 mol) 소르빌 클로라이드 용액을 천천히 교반하면서 40℃의 10 ㎖ THF 내의 1.87 g(6.9 mol) n-옥타데칸올 혼합물에 첨가하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 용리액으로 클로로포름을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 걸어 원료 물질을 정제하였다. 적합한 분리물들을 혼합하고 진공 상태에서 증발 건조시켜 백색의 고형 생성물을 얻었다: 수득율 1.04 g(42%). TLC(CHCl₃)R_f= 0.75.¹H NMR(300 MHz) δ 0.89[3H, t, -(CH₂)₁₅CH₃], 1.25[30H, brm, -(CH₂)₁₅-], 1.62[2H, t, -OCH₂CH₂-], 1.86[2H, d, -CH₃CH=], 4.14[2H, t, -OCH₂-], 5.79[1H, d, -OCCH=], 6.19[2H, m, -CH₃CH=CH-], 7.22[1H, m, -CH₃CH=CH-CH=].

옥타데실 S-소르빌-3-메르캡토프로피오네이트(OSM): 45℃, 30 ㎖의 시클로헥산에 용해된 11.1 g(31.1 mmol)의 옥타데실 3-메르캡토프로피오네이트 용액을 35 ㎖의 시클로헥산 내 4.05 g(31.0 mmol)의 소르빌 클로라이드에 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15시간 동안 교반 환류시켰다. 진공 상태에서 용매를 증발시키고 갈색 액체를 얻었다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼에 가하고 생성물을 10%의 에틸 아세테이트 헥산 용액으로 용리시켰다. 적합한 분리물들을 혼합하고 농축시켜 백색 고체를 얻었다: 수득율 7.5 g(67%). TLC(에xlf 아세테이트/헥산[10:90]) R_f= 0.55.¹H NMR(300 MHz) δ 0.89[3H, t, -(CH₂)₁₅CH₃], 1.24[30H, broad m, -(CH₂)₁₅-], 1.61[2H, t, -OCH₂CH₂-], 1.94[3H, d, -CH₃CH=], 2.63[2H, t, -SCH₂CH₂-], 3.20[2H, t, -SCH₂CH₂-], 3.20[2H, t, -SCH₂-], 4.08[2H, t, -OCH₂-], 6.02[1H, d, OCCH=], 6.02[2H, m, -CH₃CH=CH-], 7.20[1H, m, -OCCH=CH-].

n-옥타데실 소르베이트-N-아세틸시스테아민 단일 부가생성물(2): 6 ㎖의 시클로헥산/클로로포름(50:50)에 용해된 109 mg(0.30 mmol)의 n-옥타데실 소르베이트 용액을 31.9 ㎕의 N-아세틸시스테아민 및 18 ㎕(0.15 mmol)의 DBN에 첨가하였다. 진공 상태에서 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 15시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼에 걸고 생성물을 클로로포름 내의 5% 메탄올 용액으로 용리시켰다. 적합한 분리물들을 혼합하고 농축시켜 무색의 오일을 얻었다(0.05 g, 37%). TLC(시클로헥산/클로로포름[50:50])R_f= 0.66.¹H NMR(300 MHz) δ 0.89[3H, t, -CH₃(CH₂)₁₅-], 1.22[30H, br m, CH₃(CH₂)₁₅-], 1.31[3H, d, CH₃CH(S-)CH₂-], 1.61[2H, t, -OCH₂CH₂-], 2.00[3H, s, 아세틸], 2.44-2.72[2H, 2 dd, -NHCHH¹-], 3.16[2H, d, -O=CCH₂-], 3.31-3.42[3H, m, -CH₃CH(SCH₂-)CH=], 4.08[2H, t, -OCH₂-], 5.40[1H, dd, C(3) 올레핀], 5.55[1H, dd, C(4) 올레핀], 6.02[1H, br m, 아미드 양성자].

옥타데실 S-소르빌-3-메르캡토프로피오네이트-N-아세틸시스테아민 단일 부가생성물(3 및 4): 사용 전 15분 동안 질소를 주입한 50 ㎖의 둥근 바닥 플라스크 내에서 181 mg(0.04 mmol)의 OSM을 10 ㎖의 클로로포름에 용해시켰다. 30 ㎕(0.28 mmol)의 N-아세틸시스테아민 및 39 ㎕(0.28 mmol)의 xm리에틸아민을 첨가하고, 질소 대기의 환류 하에서 2시간 동안 용액을 교반하였다. 용매를 증발시키고 단일 부가생성물의 혼합물을 3%의 에탄올 클로로포름 용액으로 TLC하여 분리하였다. 다른 TLC 플레이트 상에 분리된 단일 부가생성물의 혼합물로 점을 찍고, 3%의 메탄올 클로로포름 용액을 사용하여 반복적으로 전개시켜 단일 부가생성물들을 분리하였다.¹H NMR(300 MHz)(단일 부가생성물 3) δ 0.89[3H, t, -(CH₂)₁₅CH₃], 1.30[30H, br m, -(CH₂)₁₅-], 1.31[3H, d, CH₃CH(S-)CH=], 1.61[2H, t, -OCH₂CH₂-], 2.00[3H, s, 아세틸], 2.55[1H, m, -NHCH₂CHH¹-], 2.62[2H, t, -OC(O)CH₂], 2.65[1H, m, -NHCH₂CHH¹-], 3.12[2H, t, O=CSCH₂-], 3.32[3H, m, CH₃C H(SCH₂CH₂)CH=], 3.29[2H, d, -SC(O)CH₂-], 4.10[2H, t, OCH₂(CH₂)₁₆-], 5.42-5.62[2H, m, 올레핀], 6.00[1H, br s, 아미드 양성자]. COSY 상관관계: δ0.89/1.30, 1.30/1.61, 1.31/3.44, 1.61/4.10, 10.2/2.65, 2.62/3.12, 3.29/5.52, 3.32/5.35, 5.35/5.52.¹H NMR(300 MHz)(단일 부가생성물 4) δ 0.89[3H, t, -(CH₂)₁₅CH₃], 1.30[30H, br m, -(CH₂)₁₅-], 1.61[2H, t, -OCH₂CH₂-], 1.71[3H, d, CH₃CH=], 2.00[3H, s, 아세틸], 2.55[1H, m, -SCHH¹CH₂NH-], 2.65[1H, m, -SCHH¹CH₂NH-], 2.61[2H, t, -OC(O)CH₂-], 2.79[2H, d, -SC(O)CH₂-], 3.18[2H, t, O=CSCH₂-], 3.24[1H, dt, -NHCHH¹-], 3.62[1H, m, CH₃CH=CHCH(S-)CH₂-], 4.08[2H, t, OCH₂(CH₂)₁₆-], 5.28[1H, m, C(4)올레핀], 5.55[1H, m, C(5)올레핀], 6.00[1H, br s, 아미드 양성자]. COSY 상관관계: δ0.89/1.30, 1.30/1.61, 1.61/4.10, 1.71/5.55, 2.55/2.65, 2.61/3.18, 2.55-2.65/3.40-3.42, 2.79/3.63, 3.40/3.42, 3.63/5.28, 5.28/5.55.

반응 부산물 제조

건조 튜브가 장착된 25 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 45.2 mg(0.10 mmol)의 OSM, 21.3 ㎕(0.02 mmol)의 N-아세틸시스테아민, 및 12.3 ㎕(0.20 mmol)의 DBN을 5 ㎖의 CHCl₃에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, TLC(아세테이트/헥산[50:50])하여 주기적으로 출발 물질의 소멸을 관찰하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 메틸렌 클로라이드 내의 3% 헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 반응 원료 혼합물을 정제하였다. 분리된 생성물을 NMR 분광기를 사용하여 개별적으로 동정하고 그들의 스펙트럼 데이터를 다음과 같이 정리하였다:

비스(옥타데실 3-메르캡토프로피오닐) 디설파이드(6): TLC(에틸 아세테이트/헥산[50:50])R_f= 0.93,¹H NMR(300 MHz) δ 0.89[6H, t, 메틸], 1.23[60H, br m, -(CH₂)₁₅-], 1.61[4H, t, -OCH₂CH₂-], 2.72[4H, t, -SCH₂CH₂-], 2.94[4H, t, -SCH₂-], 2.72[4H, t, -OCH₂-].

N-아세틸시스테아미노 옥타데실 3-메르캡토프로피오닐 디설파이드(7): TLC(에틸 아세테이트/헥산[50:50])R_f= 0.67,¹H NMR(300 MHz) δ 0.89[3H, t, 메틸], 1.25[30H, br m, -(CH₂)₁₅-], 1.62[2H, t, -OCH₂CH₂-], 2.00[3H, s, 아세틸], 2.74[2H, t, OC(O)CH₂-], 2.81[2H, t, -NHCH₂CH₂-], 2.94[2H, t, -OC(O)CH₂CH₂-], 0.36[2H, q, -NHCH₂-], 5.89[1H, br s, 아미드 양성자].

S-소르빌 2-메르캡토(N-아세틸)에틸아민(8): TLC(에틸 아세테이트/헥산[50:50])R_f= 0.48,¹H NMR(300 MHz) δ 1.87[3H, d, 메틸], 1.99[3H, s, 아세틸], 3.11[2H, t, -SCH₂-], 3.44[2H, t, -SCH₂CH₂-], 5.89[1H, br s, 아미드 양성자], 6.09[1H, d, -OCCH=], 6.21[2H, m, CH₃CH=CH-], 7.20[1H, m, -CH₃CH=].

상기에 기재된 바와 같이, OSM 및 OS는 각각 소르빌 클로라이드와 해당 티올 또는 알콜의 친핵성 아실 치환반응을 통해 합성하였다. 이들 화합물의 제조 경로는 다음과 같다.

소르빌 클로라이드는 소르브산이 유해하다는 점에 고려하여 GRAS 화학 물질 리스트에 포함된 것(일반적으로 안전한 것)을 선택하였다. 소르빌 클로라이드 출발 물질(1) 제조시, 증류기 대신에 회전 증발기를 사용하여 휘발성 물질을 제거하는 것을 제외하고는 MacMilan et al.(1973)J. Org Chem., 2982의 방법에 따라 소르브산 및 티올 클로라이드의 시클로헥산 용액을 환류시켜 제조하였다. 소르빌 클로라이드의 수득율(90%)은 MacMilan 등이 보고한 것과 동일하였다. Tieke(1995)Colloid Poly. Sci. 236:966에 기재된 바와 같이 환류 하에서 1 당량의 n-옥탄올 THF를 출발물질(1)에 처리하여 42% 수득율로 OS를 제조하였다. OS 제조에 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 OSM을 제조하였다; 16시간 동안 환류 시클로헥산 내 1당량의 옥타데실 3-메르캡토프로피오네이트로 출발물질(1)을 처리하여 67%의 OSM을 얻었다.

모형 피부 단백질, N-아세틸시스테아민과 OSM 및 OS간의 반응에 대한 연구는 연화제 제제인 OSM 및 OS 모두가 다음과 같은 친핵성 첨가반응을 통해 피부에 공유결합할 수 있음을 입증하였다:

환류 시클로헥산/클로로포름 혼합물 내 0.5 당량의 DBN 염기의 존재 하에서 1 당량의 N-아세틸시스테아민과 OS를 반응시켰다; 이 반응에서 수득율 39%의 해당 단일 부가생성물(2)이 얻어졌다. 단일 부가생성물(2)의 구조는¹H NMR 스펙트럼 데이터 및 2D COSY 상관관계를 기준으로 지정되었다.

N₂대기 하에서 환류 클로로포름 내 0.7 당량의 트리에틸아민의 존재하에서 2시간 동안 OSM과 0.7 당량의 N-아세틸시스테아민을 반응시켜 2개의 단일 부가생성물 이성체(3 및 4)의 혼합물을 얻었다. 원료 반응 혼합물을 작은 부피로 농축시켜, 분리를 위하여 칼럼 크로마토그래피의 실리카겔 상에 걸어 분리하였다. 칼럼 크로마토 그래피 방법만으로는 고순도로 정제하기에 부족하였다; 2종류의 단일 부가 생성물이 함께 용리되었다. 단일 부가생성물(3 및 4)을 분리하기 위하여, TLC 정제 과정을 반복하였다. OS와 N-아세틸시스테아민의 반응과 유사하게, OSM은 단일 부가생성물(3)을 제공할 것으로 기대된다. 또한, 단일 부가 생성물(4)이 얻어질 것이다.

단일 부가 생성물(3 및 4) 모두의¹H NMR 스펙트럼은 각각 한 쌍의 다중도로서 δ 5.6-5.4 및 δ5.6-5.2에서 해당 올레핀 양성자를 나타내었으며, δ 6.2-6.0 및 δ 7.2에서는 소르베이트 그룹(-CH=CH-CH=CH-)의 원형 디에닐 양성자에서 기인되는 올레핀 양성자에 감지 가능한 시그널이 나타나지 않았다. 올레핀 양성자 시그널의 감지는 2D COSY 스펙트럼의 상관관계를 기초로 이루어진다. 이들 상관관계는 δ 5.35 및 δ 5.52에서의 시그널은 단일 부가생성물(3)의 올레핀 양성자 H-3 및 H-4에서 기인된 것이며; δ 5.28 및 δ 5.55에서의 시그널은 단일 부가생성물(4)의 올레핀 양성자 H-4 및 H-5에서 기인된 것임을 나타낸다. 단일 부가생성물(3)의 C-4에 대한 업필드-이동 올레핀 양성자 시그널은 C-5에 대한 δ 3.32에서의 멀티플릿 시그널 및 C-6에 대한 δ 1.31에서의 메틸 시그널과 교대로 상호관련 된다. C-6에 대한 δ 1.71에서의 메틸 더블릿은 단일 부가생성물(4)의 C-5에 대한 δ 5.55에서의 다운필드-이동 올레핀 시그널과 상호관련 되며; C-3에 대한 δ 3.63에서의 지방족 시그널은 C-4에 대한 δ 5.28에서의 업필드-이동 올레핀 시그널뿐 아니라 C-2에 대한 δ 2.79에서의 더블릿과 상호관련 된다. 2D COSY 스펙트럼에서의 상관관계와 함께¹H NMR 스펙트럼 결과는 2,5-첨가반응 생성물(3) 및 2,3-첨가반응 생성물(4)이 상기 반응에서 형성됨을 입증해준다.

39시간 동안 다양한 시간에서¹H NMR 스펙트럼을 기록하여 0.6 ㎖의 CDCl₃내 1 당량의 DBN의 존재 하에서 OSM과 2 당량의 N-아세틸시스테아민의 반응의 시간에 따른 경과를 연구하였다. OSM의 소르베이트 그룹에서 기인되는 올레핀 양성자의 시그널(δ 6.2-6.0 및 δ 7.2) 및 단일 부가생성물의 새로 형성된 C=C 결합의 올레핀 양성자 시그널(δ 5.6-5.2) 각각을 관측하였다. 이 실험 과정에서, δ 6.2-6.0 및 δ 7.2에서는 시그널이 나타나지 않은 반면, δ 5.6-5.2에서는 처음 1.5시간에 걸쳐 시그널이 나타났다. 이는 단일 부가생성물이 형성을 의미한다. 단일 부가 생성물의 올레핀 양성자 시그널은 1.5시간 후부터 점차 사라지기 시작하였으며, 대략 39시간이 경과된 후에는 매우 약해졌다. 이러한 스펙트럼은 이중 부가생성물의 형성을 의미한다.

OS와 N-아세틸시스테아민의 반응에서는 단지 1종류의 단일 부가생성물(2)이 분리된 반면, OSM과 N-아세틸시스테아민의 반응에서는 2종류의 상이한 단일 부가생성물(3 및 4)이 분리되었다. 상이한 시료의 소르베이트 그룹 내 C=C 결합의 반응성을 친핵성 공격으로 변경시키면 차이점이 설명된다.

N₂/불활성 기체가 없는 상태에서 반응이 수행되는 경우에는, 단백질 결합 설프하이드릴기와 OSM을 결합시키면서, 부산물의 범위를 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리하였다.

옥타데실-3-메르캡토프로피오네이트 2분자를 산화시켜 대칭성 비스(옥타데실 3-메르캡토프로피오닐) 디설파이드(6)를 제조하였다. 옥타데실 3-메르캡토프로피오네이트 1분자와 N-아세틸시스테아민 1분자를 산화시키고 결합시켜 비대칭성 N-아세틸시스테아미노 옥타데실 3-메르캡토프로피오닐 디설파이드(7)를 제조하였다. 이 반응에서 부산물인 S-소르빌 2-메르캡토(N-아세틸)에틸아민(8)도 형성되었다. 이는 OSM의 카르보닐탄소의 공격 후, 양성자를 잃은 N-아세틸시스테아민 티오네이트 음이온에 의한 OSM의 옥타데실 3-메르캡토프로피오네이트 그룹의 치환에 의하여 형성 가능하다. 반대로, 디설파이드 부산물은 OS와의 유사한 반응에서 형성 가능하다.

제안된 상기 반응의 메커니즘은 다음과 같이 정리된다.

OS 또는 OSM의 소르베이트 그룹의 δ-탄소 원자에 대한 티올레이트 음이온(-RS-)의 친핵성 공격으로 엔올레이트 중간체가 얻어진다. 이는 C-2 위치에 양성자를 첨가하여 2,5-첨가 단일 부가생성물(2 또는 3)을 만든다(경로 1). 2,5-첨가 단일 부가생성물은 카르보닐기와 공액되지 않는 이중결합을 가지며, 친핵성 첨가반응을 추가로 수행하여 원하는 이중부가생성 화합물을 만든다. 시간에 따른 반응의 NMR 스펙트럼 연구 결과에 따르면 이중 부가생성물이 형성될 가능성이 가장 크다. 관찰 결과를 설명하기 위하여, 4,5-첨가 단일 부가생성물이 형성되는 경로 2는 부가 생성물의 형성 가능성을 보다 잘 설명해 준다. 얻어진 엔올레이트 중간물질은 C-4 위치에 양성자를 첨가해 단일 부가생성물을 형성시킨다. 이 부가생성물은 카르보닐기와 공액되는 이중결합을 가지며 친핵성 반응에서 추가 반응할 수 있다. 이어서, 티올 음이온 친핵체가 4,5-첨가 단일 부가생성물의 3-탄소를 공격해 원하는 이중 부가생성물을 형성시킬 것이다. Khandelwal(1990) Food Chemistry 37:159는 강염기의 존재 하에서 2,5-첨가 단일 부가생성물 내 γ-탄소 원자에서 α-양성자를 빼낸 뒤 양성자를 첨가하면 2,5-첨가 단일 부가생성물이 4,5-첨가 단일 부가생성물로 전환될 수 있다고 제안하였다. 그러나,¹H NMR 분석으로 측정한 결과, DBN의 존재 하에서 분리된 2,5-첨가 부가생성물을 4,5-첨가 단일 부가생성물로 전환시킬 수 없었다. 또한, OSM과 N-아세틸시스테아민(경로 3)의 반응으로부터 생성된 2,3-첨가 단일 부가생성물(4)은 친핵체에 대한 반응성이 없는 것으로 여겨진다; 따라서, 이중 부가생성물은 단일 부가생성물(4)로부터 형성되지 않는 것 같다. 상기에 기재된 결과와 시간에 걸친¹H NMR 스펙트럼 연구의 실험 관찰 결과의 차이는 실험 조건의 차이로 설명될 수 있다.

4,5-첨가 단일 부가생성물의 형성은 상기 반응에서¹H NMR 분석에 의하여 검출되지 않는다; Khandelwal 등은 다른 티올과 에틸 및 메틸 소르베이트의 반응에 대한 유사한 결과를 보고하였다. 4,5-첨가 단일 부가생성물은 카르보닐기와 공액되는 C=C 결합을 함유하기 때문에 보다 안정된 반응 생성물인 것으로 여겨진다. 이러한 보다 안정된 단일 부가생성물의 형성에 대한 증거는 얻지 못했다. 이에 대한 가능한 설명중 하나는 4,5-첨가 단일 부가생성물은 반응 과정 중에 형성될 수 있으나, 즉시 2 당량의 티올 음이온의 공격을 받아 원하는 이중 부가생성물을 형성한다는 것이다.

상기 결과는 선별된 티올 에스테르의 OSM 및 보통 에스테르의 OS 모두가 염기의 존재 하에서 N-아세틸시스테아민과 반응하여 해당 2,5-단일 부가생성물을 형성하고, OSM은 2,3-첨가 단일 부가생성물을 형성한다는 것을 뒷받침한다. 이러한 반응은 이들 연화제가 피부 단백질 잔류물의 설프하이드릴기에 부착되어 지속적인 연화효과를 부여할 수 있음을 입증한다.

실시예 2

OCM 합성

크로토닐 클로라이드는 Aldrich Chemical사로부터 구입하고 옥타데실 3-메르캡토프로피오네이트(이하 "OSM")은 Evans Chemetics(Lexington, MA)사로부터 구입하여; 추가로 정제하지 않고 사용하였다. BaO로부터 피리미딘을 증류하여 3Å 분자체 위에 저장하였다. 나트륨/벤조페논으로부터 테트라하이드로푸란(이하 "THF")을 다시 증류시켰다. 모든 유리제품은 사용 전에 불꽃으로 건조시켰다.

대략 250 ㎖의 THF에 용해된 13.5 g(0.129 mol)의 크로토닐 클로라이드를 함유하는 1 리터 플라스크에 75 ㎖ THF 내의 35.2 g(0.098 mol)의 OSM 및 7.7 g(0.097 mol)의 피리미딘 용액에 점적하여 첨가하였다. 얻어진 용액을 10분 동안 교반시켰다. 즉시, 백색 고체가 연속적으로 형성되었다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과시켰다. 40℃의 항온조를 사용하여 여과물을 회전 증발시켜 35.6 g(수득율 88%)의 슬러리를 얻었다. 이 슬러리는 냉각되면 백색의 왁스 고체로 응고된다. 230 내지 400 메쉬의 60Å 실리카 건조 칼럼(3.5 cm × 60 cm; Baxter)을 부었다. 대략 2.5 g의 고형 반응생성물을 소량의 클로로포름에 용해시켰다. 소량의 실리카를 첨가하고 혼합물을 회전 증발시켰다. 흡수된 OCM을 가지는 실리카를 칼럼의 헤드에 놓았다. 3%(v/v) 헥산의 메틸 클로라이드 용액으로 용리시켜 빳빳한 백색 고체인 1.0 g의 순수한 OCM(동일한 용매에서 R_f= 0.47)을 얻었다.¹H NMR(CDCl₃) δ 0.90 ppm[t,3H, -(CH₂)₁₇CH₃], 1.2-1.3[s, 30H, CH₃(CH₂)₁₅-], 1.6[m, 2H, -OCH₂CH₂-], 1.9[dd, 3H, CH₃CH=CH-], 2.6[t, 2H, -CH₂C(O)-], 3.18[t, 2H, -SCH₂-], 4.10[t, 2H, -COCH₂-], 6.09[m, 1H, CH₃CH=CH-], 6.9[m, Ih, CH₃CH=CH-].

OCM과 N-아세틸시스테아민의 반응은 실온에서 다음과 같이 수행하였다: 22.0 mg의 OCM을 0.6㎖의 CDCl₃에 용해시키고 5.7 ㎕의 N-아세틸시스테아민(1 당량)을 첨가하였다. NMR 스펙트럼을 기록하여 반응이 이루어지지 않았음을 관찰하였다. 이어서, 촉매적 함량(0.1 딩량)의 DBN 염기를 첨가하고, 즉시 NMR 스펙트럼을 기록하고 5분 후에 다시 기록하였다. OCM의 크로토닐 부분의 비닐 양성자에서 기인되는 6.9 ppm 및 6.1 ppm에서의 공명이 감소하는 것으로 판단할 때, 5분 동안 60% 이상의 OCM이 반응하였다. 27분 후, NMR은 완전한 반응이 이루어졌음을 나타내었다. COSY 스펙트럼은 앞에서 나온 기대되는 생성물이 형성되었음을 확인시켰다. N-아세틸시스테아민의 황 원자는 티올레이트 음이온과 같이 불포화 티올 에스테르의 β-위치를 친핵성 공격하여 기대되는 공유결합 부가생성물을 형성시킨다. 생성물의 NMR 특성은 다음과 같다:

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.85 ppm[t,3H, -CH₃(CH₂)₁₇-], 1.2-1.3[m, 30H, -(CH₂)₁₅-], 1.24[dd, 3H, -CH₃CH(S-)CH₂-], 1.6[m, 2H, -COCH₂CH₂-], 2.0[s, 3H, 시스테아민 CH₃], 2.6[m, 2H, -C(O)SCH₂CH₂-], 2.65[m, 2H, 시스테아민 SCH₂CH₂-], 2.7[m, 2H, CH₃CH(S)CH₂-], 3.2[t, 2H, -C(O)SCH₂CH₂-], 3.3[q, 1H, CH₃CH(S)CH₂-], 3.45[m, 2H, 시스테아민 -SCH₂CH₂NH-], 4.1[t, 3H, -CO₂CH₂(CH₂)₁₆CH₃], 6.2[br s, 1H, 시스테아민 NH].

실시예 3

DCPEG 합성

다음 도식에 따라 DCPEG를 합성하였다.

약 400의 평균 분자량(M_n)을 가지는 폴리(에틸렌 글리콜)(이하 "PEG")를 Aldrich사로부터 구입하여 진공 상태에서 3시간 동안 70℃로 가열하여 건조시켰다. 트리에틸렌아민, 메틸렌 클로라이드, 및 피리딘을 증류시켜 정제하였다. Na/벤젠페논으로부터 THF을 증류시켰다.

PEG 디메실레이트를 다음과 같이 제조하였다. PEG(3.65 g, 18 mmol OH-말단) 및 3.95 g의 트리에틸렌아민을 메틸렌 클로라이드에 용해시켜 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸렌 클로라이드에 용해된 4배 가량의 메탄술포닐 클로라이드를 점적하여 첨가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 회전 증발시켜 물을 흡수한 시럽을 얻었다. NaHCO₃를 첨가하여 미반응 메탄술포닐 클로라이드를 소실시켰다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고 MgSO₄로 건조시킨 뒤, 회전 증발시켜 9.96 g의 연노란색 오일을 얻었다(수득율 95%).¹H NMR(CDCl₃) δ 3.07 ppm[s, 6H, CH₃SO₂-], 3.6[m, 28H, -OCH₂CH₂O-], 3.8[m, 4H, -SO₃CH₂C H₂-], 4.4[m, 4H, -SO₃CH₂CH₂-].

PEG 디티올을 제조하기 위하여, 5.0 g의 peg 디메실레이트를 53.8 mg의 디에틸렌트리아민펜타아세트산 및 2.85 g(2 당량)의 티오우레아를 함유하는 수용액에 첨가하였다. pH를 6.7로 조절하고, 반응물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 그런 다음, 반응물을 냉각시키고, 2.35 g의 NaHCO₃(1.5 당량)를 첨가하고 1.5시간 동안 환류시켜 이소티오우로늄 염을 가수분해하였다. 1 M의 MgSO₄를 사용하여 용액을 중화시키고 PEG 디티올을 클로로포름으로 추출하여 MgSO₄로 건조시킨 뒤, 회전 증발시켜 2.18 g의 호박색 오일을 얻었다.

다음과 같이 PEG 티올과 크로토닐 클로라이드를 결합시켜 DCPEG를 제조하였다. 10 ㎖의 THF에 용해된 2.1 g의 PEG 티올(9.0 mmol, SH-말단) 및 0.656 G(8.3 mmol)의 피리딘을 첨가 깔때기에 넣고 20 ㎖의 THFDP 용해된 0.857 g(8.5 mmol)의 크로토닐 클로라이드 교반 용액에 점적하여 첨가하였다. 용액은 즉시 탁해지기 시작하였다. 16시간 후, 반응물을 회전 증발시켜 건조시키고 잔류물은 클로로포름에 녹여 NaHCO₃수용액으로 세척하고 건조시켜 1.7 g의 호박색 오일을 얻었다(수득율 70%).¹H NMR(CDCl₃) δ 1.88 ppm[d,J = 7.6, 1.7 Hz, 6H, 2 CH₃-], 2.88[t, J = 6.6 Hz, 4H,CH₂-], 3.15[t, J = 6.6 Hz, 4H,CH₂-], 3.6-3.75[m, -OC H₂CH₂O-], 6.14[m, 2H, -CH₃CH=CH-], 6.91[m, 2H, -CH₃CH=CH-].

DCPEG와 N-아세틸시스테아민을 반응시킨 뒤 NMR을 측정하였다: 35.6 mg의 DCPEG를 7.0 ㎖의 CDCl₃에 용해시키고 N-아세틸시스테아민(단위 크로토닐 모이어티 당 1당량)을 첨가하기 전후에 스펙트럼을 기록하였다. 0.1 당량의 DBN을 첨가하였다. 크로토닐 이중결합 상의 양성자에 해당하는 6.14 및 6.91 ppm에서 공명이 사라진 것으로 볼 때, 5분 후에 반응이 완결되었다. 공유결합 N-아세틸시스테아민 부가생성물의 NMR은 α,β-불포화 티올 에스테르의 β-위치에서 첨가반응이 이루어졌음을 확신시킨다.

크로토닐 클로라이드 대신에 소르빌 클로라이드가 사용된 것을 제외하고는 상기에 기재된 DCPEG의 제법과 유사한 방법으로 DSPEG를 합성하였다.

PEG, PEG 모노메실레이트, 및 PEG 디메실레이트 혼합물을 제조하는데 메탄술포닐 클로라이드의 함량이 5배정도에서 대략(-OH 말단부당) 1/2 당량으로 줄어든 것을 제외하고는 상기에 기재된 DCPEG의 제법과 유사한 방법으로 CPEG 및 SPEG를 합성하였다. 그런 다음, 정제된 PEG 모노메실레이트를 디에틸렌트리아민펜타아세트산 및 티오우레아와 반응시킨 뒤, NaHCO₃와 반응시켜 PEG 모노티올을 제조할 수 있다. PEG 모노티올과 크로토닐 크로라이드를 결합시켜 CPEG를 제조하거나 소르빌 클로라이드와 결합시켜 SPEG를 제조할 수 있다.

실시예 4

조성물 제조

피부용으로 적당한 OCM을 함유하는 크림을 다음과 같은 조성을 가진다.

성분 중량%(wt%)

A: 물 67.7

애쿨린 33 2.5

B: 미네럴 오일 20.0

라놀린 4.0

바셀린 4.0

에토민 c-25 0.7

C: 트리에탄올아민 1.1

혼합 절차:

먼저, OCM이 용해될 때까지 86 g의 OCM 및 287 g의 파트 B를 2초 동안 서서히 가열한 다음, 대략 5초 동안 용액을 60 내지 70℃의 중탕에 놓았다. 그런 뒤에, 60 내지 70℃의 702 g 파트 A를 용액에 첨가하였다. 11 mg의 파트 C를 첨가한 후, 샘플을 빠르게 와동 혼합시키고 냉각시켜 크림을 얻었다. pH는 시스테인의 설프하이드릴기, 티로신의 -OH기, 및 단백질의 -NH₃ ⁺기의 양성자가 제거되는데 요구되는 범위인 8.2로 관찰되었다.

실시예 5