EP2049075A2 - Verwendung von ascorbinsäurederivaten zur funktionalisierung von matrices - Google Patents

Verwendung von ascorbinsäurederivaten zur funktionalisierung von matrices

Info

Publication number
EP2049075A2
EP2049075A2 EP07785853A EP07785853A EP2049075A2 EP 2049075 A2 EP2049075 A2 EP 2049075A2 EP 07785853 A EP07785853 A EP 07785853A EP 07785853 A EP07785853 A EP 07785853A EP 2049075 A2 EP2049075 A2 EP 2049075A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
nha
radical
hydroxy
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07785853A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Rudolph
Philipp Buehle
Herwig Buchholz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP2049075A2 publication Critical patent/EP2049075A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to the use of at least one ascorbic acid derivative for the functionalization of matrices, and more particularly
  • the functionalization according to the invention of proteinaceous matrices is effected by covalent anchoring or strong electrostatic interaction.
  • a preferred field of application of the use according to the invention is the UV protection.
  • Human skin is subject to certain aging processes that are partly due to intrinsic processes (chronoaging) and partly due to exogenous factors (environmental, e.g., photoaging).
  • the exogenous factors include, in particular, sunlight or artificial radiation sources with a comparable spectrum and compounds which can be formed by the radiation, such as undefined reactive photoproducts, which can also be free-radical or ionic.
  • UV filters and antioxidants There are a variety of organic and inorganic UV filters and antioxidants known that can absorb UV radiation and trap free radicals. They are thus able to protect human skin. These compounds catalyze the transformation from UV light to heat. Due to lack of skin adhesion but the protection period is limited, especially because conventional UV filters can be washed off very easily, for example, sweat or water. It is a strategy known, for example, from WO 2006/018104 to derivatize UV filters or self-tanning substances in such a way that they can bind covalently to the stratum corneum of the epidermis via a reactive molecular part and thus functionalize the skin with the UV filter or self-tanner.
  • UV filter derivatives or derivatives of other active substances such as pharmacological, antimicrobial, fungicidal, herbicidal, insecticidal or cosmetic active ingredients, X-ray contrast agents or dyes, as high as possible Reactivity of their bondable moieties have.
  • ascorbic acid derivatives in particular of ascorbic acid derivatives substituted in the 6- and / or 5-position by active substance radicals, are outstandingly suitable for the functionalization of matrices.
  • Preferred matrices are skin, hair and / or nails, whereby the general principle can also be applied to the functionalization of synthetic polymer matrices containing amino groups or thiol groups, isolated proteins or gelatin.
  • the products formed by binding to such matrices may also themselves be used as cosmetic agents for the preparation of cosmetic products. It can be derivatized according to the invention both D- and L-ascorbic acid or mixtures thereof.
  • a first subject of the invention is therefore the use of at least one ascorbic acid derivative, in particular of ascorbic acid derivatives substituted in the 6- and / or 5-position by active substance radicals, for the functionalization of matrices.
  • vitamin C Ascorbic acid (vitamin C), often used as a natural antioxidant in cosmetics or food indus- try, it is known that depending on various parameters such as oxygen, pH, metal ion concentration (eg of iron or copper) or temperature significant losses due to vitamin C Degradation occur. [H.-D. Belitz, W. Grosch, Textbook of Food Chemistry, Springer-Verlag, 1987, 3rd edition, p. 337.]
  • EP 0917871 discloses ascorbic acid derivatives whose hydroxy group in the 4-position is substituted by C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl and their hydroxy groups in the 5- and / or 6-position by C 1 -C 20 -acyl or C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, the acyl chains branching , unbranched, saturated or (multiply) unsaturated, ie based on fatty acids.
  • Aromatic systems are excluded. These compounds are also used as antioxidants.
  • EP 1527777 describes ascorbic acid derivatives in which at least one hydroxy group of ascorbic acid is esterified with a benzoic acid, preferably a gallic acid.
  • the compounds are described inter alia as inhibitors of a tyrosinase activity or as an inhibitor for melanin synthesis.
  • the inventive Use for the functionalization of matrices is not mentioned or even suggested.
  • At least one ascorbic acid derivative of the formula I is suitable,
  • R 1 or R 2 are each independently of one another hydroxy, -O-alkyl, -OC (O) -alkyl, -OPO 3 M or O-glycosyl,
  • R 3 or R 4 are each independently hydroxy or a radical B and
  • B is the radical of a pharmacological, antimicrobial, fungicidal, herbicidal, insecticidal or cosmetic active ingredient, a UV filter, an X-ray contrast agent or a dye, with the proviso that at least one of R 3 or R 4 represents a
  • dC ß alkyl means an alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, for example methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, isobutyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl or n hexyl.
  • Suitable alkoxy radicals for R 1 or R 2 are those whose alkyl group contains 1 to 6 C atoms, preferably 1 to 4 C atoms. Examples of alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy or tert-butoxy.
  • the group -OPO 3 M is preferably the -OPO 3 H group, but it is also possible to use salts of the formula I where M in formula I is an alkali metal cation, for example Na or K, or an alkaline earth metal cation, for example of Mg or Ca, dense.
  • O-glycosyl in formula I can be used, for example, for monosaccharides such as ribose, arabinose xylose, lyxose, allose, altrose, glucose, mannose, gulose, idose, galactose, talose, ribulose , Xylulose, psicose, fructose, sorbose or tagatose.
  • monosaccharides such as ribose, arabinose xylose, lyxose, allose, altrose, glucose, mannose, gulose, idose, galactose, talose, ribulose , Xylulose, psicose, fructose, sorbose or tagatose.
  • isomers i. each contain the D or L forms.
  • glucose, galactose or fructose most preferably glucose, are used.
  • disaccharides are also suitable, such as sucrose (or else called sucrose), lactose, trehalose, maltose, cellobiose, gentiobiose or melibiose. This list includes both the ⁇ and ⁇ forms. From the group of disaccharides are preferably sucrose or lactose, particularly preferably sucrose used.
  • radical R 1 in formula I is hydroxy and R 2 is
  • radical R 2 in formula I is hydroxy and R 1 is -O-alkyl, -OC (O) -alkyl, -OPO 3 M or O-glycosyl, as described above.
  • both radicals R 2 and R 1 are hydroxy.
  • R 3 or R 4 are each independently hydroxy or a radical B and
  • B is the residue of a pharmacological, antimicrobial, fungicidal, herbicidal, insecticidal or cosmetic active ingredient, a UV filter, an X-ray contrast agent or a dye.
  • the radical R 3 is hydroxy and R 4 corresponds to a radical B, as described above and preferred below.
  • R 4 corresponds to a radical B, as described above and preferred below.
  • the radical B 1 is as described above and described in more detail below, linked via an ester function to the 5 and / or 6 of the formula I.
  • the radical B is bonded via a carbonyloxy function.
  • the radical B is bonded via an ether function.
  • the radicals R 1 and R 2 of the ascorbic acid derivatives of the formula I are chosen so that when applied to the matrix, in particular the skin, the hair and / or the nails, or even when applied to isolated proteins or gelatin, bonds to reactive groups of Matrix, such as amino and / or thiol groups.
  • the binding reaction is facilitated if, by oxidation of the hydroxyl groups R 1 and / or R 2, activation of the ascorbic acid derivative of the formula I occurs by degradation.
  • the hydroxy groups R 1 and / or R 2 can also when applied to the Matrix by hydrolysis of an ascorbic acid derivative of the formula I with R 1 and / or R 2 ⁇ H arise.
  • the reactive dicarbonyl compounds xylosone and 4-deoxypentosone are able to react with proteins and amino acids in the manner of a Maillard reaction.
  • This step corresponds to an integration of active ingredient-carrying radicals R 3 and / or R 4 in the matrix.
  • the matrix is therefore functionalized according to the active ingredient residue.
  • radical B is a residue of a pharmacologically active substance.
  • the substances having a pharmacological action are aromatic and have a carbonyl function.
  • Anti-inflammatory anti-rheumatics e.g. those of the acetic acid derivatives, e.g. Indomethacin (CAS: 53-86-1), acemetacin (CAS: 53164-05-9), tolmetin (CAS: 26171-23-3), diclofenac (CAS: 15307-86-5), lonozolac (CAS: 53808- 88-1) and / or those of the propionic acid derivatives, such as Ibuprofen (CAS: 15687-27-1), fenoprofen (CAS: 31879-05-7),
  • the acetic acid derivatives e.g. Indomethacin (CAS: 53-86-1), acemetacin (CAS: 53164-05-9), tolmetin (CAS: 26171-23-3), diclofenac (CAS: 15307-86-5), lonozolac (CAS: 53808- 88-1) and / or those of the propionic acid derivatives, such as Ibuprofen (
  • anti-arteriosclerotic B vitamins e.g. Aluminum nicotinic acid (CAS: 1976-28-9), aminobenzoic acid (CAS: 150-13-0);
  • anti-arrhythmic, anti-convulsant non-steroids such as e.g. Voltaren / diclofenac (CAS: 15307-86-5);
  • class I, II, II and IV anti-arrythmic beta-sympatholytic substances such as e.g. BW-A-575-C (CAS: 103221-88-1);
  • ⁇ -lactam antibiotics eg those of the penam, crabapenem, oxapenam, cephem, oxacephem and monocyclic ⁇ -lactams, such as eg amoxillin (CAS: 26787-78-0), cefoxitin (CAS: 35607- 66-0) and ampicillin (CAS: 69-53-4); 6) antibiotics from the family of penicillins, aminopenicillins, acylaminopenicillins, carboxypenillins or cephalosporins such as tazobactam (CAS: 89786-04-9), cloxacillin-sulfone (CAS: 76788-83-5), sulbactam (CAS: 68373-14- 8th); 7) Antibiotics from the family of tetracyclines such as
  • Glycine methyltetracycline (CAS: 751-98-4), lymecycline (CAS: 992-21-2), calcium chlortetracycline (CAS: 57122-99-3), apicyclin (CAS: 15599-51-6).
  • Anti-inflammatory prostaglandin antagonists e.g. Sodium Lobenzarit (CAS: 64808-48-6), Flutiazin (CAS: 7220-56-6), Araprofen (CAS: 15250-13-2);
  • Anti-septic and anti-diabetic drugs from the family of phenyl-sulfonamides, e.g. Carboxytolbutamide (CAS: 2224-10-4);
  • anti-inflammatory agents e.g., analgesics, collagenase inhibitors, and keratolytic agents, e.g. Salicylic acid (CAS: 69-72-7); 11) anti-astmatics e.g. those of the xanthine derivatives, e.g. Acefylline (CAS:
  • anti-astmatics and anti-anaphylactics such as e.g. Sodium-Ablukast (CAS:
  • analgesics e.g. those of
  • Pyrazolidine derivatives e.g. Anthradione (CAS: 19854-90-1).
  • 15) chelators e.g. HBED (CAS: 35998-29-9), calteridol (CAS:
  • prostaglandins for ulcer therapy e.g. Sodium beraprost (CAS: 88475-69-8) or
  • radical B is a residue of an antimicrobial active ingredient.
  • Carboxylic acid derivatives are and also contain a conjugated ⁇ -electron system, such as benzoic acid, p-hydroxybenzoic acid or sorbic acid.
  • a conjugated ⁇ -electron system such as benzoic acid, p-hydroxybenzoic acid or sorbic acid.
  • radical B is a radical of a fungicidal, herbicidal or insecticidal active ingredient.
  • these substances may also be referred to as pesticides.
  • TCA trichloroacetic acid
  • radical B is a radical of a cosmetic active substance.
  • Biotin, ie with the remainder B and the aromatic amino acids phenylalanine, tyrosine, tryptophan,
  • radical B is a
  • the X-ray contrast agents are aromatic and have a carbonyl function.
  • X-ray contrast agents examples include locetamic acid (CAS: 16034-77-8), iodocetylic acid (CAS: 54510-20-2), meglumine acid trizoate (CAS: 22154-43-4), iodohippuric acid (CAS: 147-58-0), Sodium bunamiodate (CAS: 1923-76-8), acetic acid (CAS: 85-36-9), but also diagnostics for other applications such as locanlidine acid (CAS: 74855-17-7), silver fluorescein (CAS : 25931-86-6), Pankensan (CAS: 38219-60-2). These examples are intended to exemplify the possibilities for bound diagnostic substances without restricting the selection.
  • radical B is a
  • organic dyes are used which are carboxylic acid derivatives.
  • substances are mentioned which serve the coloring of foods, medicaments and cosmetics, such as
  • Bixin (contained in Annatto, E160b, Cl. 75120); norbixin; Apocarotic acid ethyl ester, E160f, Cl. 40825; Chlorophyll, E140, Cl. 75810; Erythrosin, E127, Cl. 45430; Carmine, Cochineal, E120, Cl. 75470; Litholubin BK, Cl.5 15850: 1; Phloxine B, Cl. 45410; Rhodamine B, Cl. 45170; Beetroot dye Betanin, E162; Tartrazine, E102, Cl. 19140; Uranin, Cl. 45350 or fluorescein, Cl. 45350: 1st
  • X-ray contrast agents are also understood as substances that are due to
  • Their structure is able to absorb UV radiation, provided they have a conjugated ⁇ -electron system of at least 4 ⁇ -electrons.
  • radical B in formula I is a substituent which absorbs UV radiation and has a conjugated ⁇ -electron system of at least 4 ⁇ -electrons.
  • radical B in formula I is a substituent which absorbs UV-A and / or UV-B radiation. These compounds also usually have a conjugated ⁇ -electron system of at least 4 ⁇ -electrons.
  • the radical B here is a UV filter, preferably a substituent of the formula II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI and / or XI I,
  • R 5 to R 16 are each independently H, -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA, -
  • NA 2 -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2) - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X , -SO 3 H,
  • A is alkyl having 1 to 4 C atoms, n is an integer from 1 to 25,
  • X is the counterion to the cations [NHA 2 J + and [NA 3 ] + or the anion [SO 3 ] " and
  • Y and Z are each independently -ascorbyl, hydroxy, -O-2-ethylhexyl, -O-hexyl, -OA or -NH-C (CH 3 ) 3 .
  • A is alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl.
  • A is methyl or ethyl, most preferably ethyl.
  • n is an integer from 1 to 25, preferably an integer from 1, 2, 3, 4 or 5.
  • X describes the counterion for the cations [NHAa] + and [NA 3 ] + , where A has one of the meanings indicated above, preferably Cl “ , Br “ , I “ or [SO 4 ] 2" or the counterion of the anion [SO 3 ] " , preferably one
  • Ammonium ion or an alkali metal or alkaline earth metal cation such as Na + , K + ,
  • Structure may be present.
  • Ascorbinklagerüsts is deprotonated and the charge is by a counter cation, such as an alkali or
  • the radicals R 5 to R 9 , R 11 and R 12 are preferably H and R 10 is -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X, -SO 3 H, - [ SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 10 in formula II is preferably -OA, -NH 2 , -NHA or -NA 2 , most preferably -OA or -NA 2 , wherein A has one of the meanings given above.
  • the radicals R 5 , R 6 , R 8 and R 9 are preferably H and
  • R 7 is -OH 1 -OA, -A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X, -SO 3 H, - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 7 in formula III is preferably -OA, -NH 2 , -NHA or -NA 2 , most preferably -OA or -NA 2 , wherein A has one of the meanings given above.
  • radicals R 5 , R 6 , R 8 and R 9 are preferably H and
  • R 7 is -OH, -OA, -A 1 -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X 1 - [NA 3 ] X, -SO 3 H, - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 7 in formula IV is preferably -OA, -NH 2 , -NHA or -NA 2 , most preferably -OA or -NA 2 , wherein A has one of the meanings given above.
  • the radicals R 5 , R 8 and R 9 are preferably H, R 6 is 2H-benzotriazol-2-yl and R 7 is -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA , -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X, -SO 3 H or - [SO 3 ] X.
  • R 7 is more preferably OH.
  • the radicals R 6 , R 8 , R 11 and R 13 are preferably H and the substituents R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , R 12 and R 14 are each independently H, -OH, -OA 1 -A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 - CH 2 -O) n -H 1 -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2l - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X, -SO 3 H, - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , R 12 and R 14 in formula V are each independently preferably H, -OA, -NH 2 , -NHA or -NA 2 , most preferably H, wherein A is one of has previously given meanings.
  • the radicals R 6 , R 8 , R 9 , R 12 , R 13 and R 16 are preferably H and the substituents R 5 , R 7 , R 10 , R 11 , R 14 and R 15 are each independently each other is H, -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -NL (CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X 1 - [NA 3 ] X, -SO 3 H, - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 5 , R 7 , R 10 , R 11 , R 14 and R 15 in formula VI are each, independently of one another, preferably H, -OA, -NH 2 , -NHA or -NA 2 , very particularly preferably H, where A is one of has previously given meanings.
  • the radicals R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are preferably H and Z is -ascorbyl, hydroxy, -O-2-ethylhexyl, -O-hexyl, -OA or -NH-C (CH 3 ) 3 .
  • Z in formula VII is particularly preferably OH.
  • the radicals R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are preferably H and the substituent R 9 is preferably -OH, -OA, -A, - NH 2 , -NHA, -NA 2 , - NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -Nf (CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X, -SO 3 H , - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 9 in formula VIII particularly preferably means -OA.
  • the radicals R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are preferably H and the substituent R 9 is preferably -OH, -OA, -A, - NH 2 , -NHA, -NA 2 , - NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X, -SO 3 H, - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 9 in formula IX particularly preferably means -OA.
  • the radicals R 5 , R 7 and R 8 are preferably H and the substituent R 6 is preferably -OH, -OA, -A, - NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- ( CH 2 -CH 2 -O) n -H, -Nt (CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, -
  • R 6 in formula X is particularly preferably -OH.
  • the radicals R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 11 and R 12 are preferably H and the substituent R 10 is preferably H, -OH, -OA, -A, - NH 2, -NHA, -NA 2, -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n - H] 2, - [NHA 2] X 1 - [NA 3 ] X, -SO 3 H, - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 10 in formula XI particularly preferably denotes H.
  • the radicals R 5 , R 6 , R 8 and R 9 are preferably H and the substituent R 7 is preferably -OH, -OA, -A, - NH 2 , -NHA, -NA 2 , - NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -Nf (CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X, -SO 3 H , - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 7 in formula XII particularly preferably denotes A.
  • compounds of the formula XII which are suitable as substituent R 7 are also the partial structure
  • the invention also relates to the compounds of the formula
  • R 1 or R 2 are each independently hydroxy, -O-alkyl, -OC (O) -
  • R 3 or R 4 are each independently hydroxy or a radical B and
  • B is a substituent of the formula II, III, IV, V, VI, VII 1 VIII, IX, X, Xl and / or XII,
  • R 5 to R 16 are each independently H, -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA, -
  • A is alkyl having 1 to 4 C atoms, n is an integer from 1 to 25,
  • X is the counterion to the cations [NHA 2 J + and [NA 3 J + or the anion [SO 3 ] " and
  • Y and Z are each independently -ascorbyl, hydroxy, -O-2-ethylhexyl, -O-hexyl, -OA or -NH-C (CH 3 ) 3 , wherein for R 5 to R 9 in formula IV the radicals H , OH and OA except in the case where at least one substituent of R 5 to R 9 is A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H , -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -
  • A, n and X have meaning as described above.
  • compounds of the formula I are preferred when R 2 in formula I denotes hydroxyl. In a variant of the invention, compounds of the formula I are preferred when R 1 in formula I denotes hydroxyl.
  • radicals R 5 to R 9 , R 11 and R 12 in formula II are preferably H and
  • R 10 is -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X, -SO 3 H, - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 10 in formula II is preferably -OA, -NH 2 , -NHA or -NA 2 , most preferably -OA or -NA 2 , wherein A has one of the meanings given above.
  • R 5 , R 6 , R 8 and R 9 in formula III are preferably H and R 7 is -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA, - NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X , -SO 3 is H, - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 7 in formula III is preferably -OA, -NH 2 , -NHA or -NA 2 , most preferably -OA or -NA 2 , wherein A has one of the meanings given above.
  • radicals R 5 , R 6 , R 8 and R 9 of formula IV are preferably H and
  • R 7 -A -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X 1 -SO 3 H, - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 7 in formula IV is preferably -NH 2 , -NHA, -NA 2 , - [NHA 2 ] X or - [NA 3 ] X, most preferably -NA 2 , wherein A has one of the meanings given above.
  • R 5 , R 8 and R 9 of the formula IV are preferably H
  • R 6 is 2H-benzotriazol-2-yl
  • R 7 is -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X 1 - [NA 3 ] X, -SO 3 H,
  • R 7 in this variant of the invention is -OH.
  • radicals R 6 , R 8 , R 11 and R 13 of the formula V are preferably H and the substituents R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , R 12 and R 14 each independently of one another are H, -OH, -OA, -A 1 -NH 2 , -NHA 1 -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -NI (CH 2 - CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X 1 - [NA 3 ] X, -SO 3 H 1 - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 5 , R 7 , R 9 , R 10 , R 12 and R 14 in formula V are each independently preferably H, -OA, -NH 2 , -NHA or -NA 2 , most preferably H, wherein A is one of has previously given meanings.
  • radicals R 6 , R 8 , R 9 , R 12 , R 13 and R 16 of the formula VI preferably H 1 are the substituents R 5 , R 7 , R 10 , R 11 , R 14 and R 15 are each independently H, -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA 1 -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H 1 -NL (CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X 1 -SO 3 H 1 - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl and Z hydroxy, Are -O-2-ethylhexyl, OA or -NH-C (CH 3 ) 3 .
  • R 5 , R 7 , R 10 , R 11 , R 14 and R 15 in formula VI are each, independently of one another, preferably H, -OA, -NH 2 , -NHA or -NA 2 , very particularly preferably H 1 where A is one of has previously given meanings.
  • Z in formula VI is more preferably hydroxy, -O-2-ethylhexyl or -NH-C (CH 3 ) 3 .
  • compounds of the formula I are preferred when the radicals R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 of the formula VII are H and Z is ascorbyl, hydroxy, -O-2-ethylhexyl, O-hexyl, -OA or -NH-C (CH 3 ) 3 means. Most preferably Z is -OH.
  • R 9 in formula VIII is -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -Nf (CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X, - SO 3 is H, - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • Particularly preferred R 9 in formula VIII is A or 2-ethylhexyl.
  • R 9 in formula IX is particularly preferably A or 2-ethylhexyl.
  • R 5 , R 7 and R 8 in formula X are H and R 6 is -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH - (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X, -SO 3 H , - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • Particularly preferred R 6 in formula X is -OH.
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 11 and R 12 in formula XI are H and R 10 is H, -OH, -OA 1 - A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -Nf (CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [NHA 2 ] X, - [NA 3] X, -SO 3 H 1 - [SO 3] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 10 in formula XI H. is particularly preferred.
  • R 7 is -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H, -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -H] 2 , - [ NHA 2 ] X, - [NA 3 ] X, -SO 3 H, - [SO 3 ] X or 2H-benzotriazol-2-yl.
  • R 7 is particularly preferably in formula XII A.
  • Particularly preferred embodiments of compounds of the formula I are in the partial structures Ila-Ilf, HIa, IVa-IVo, Va VIa-VIc, VIIa-VIIb, VIIIa VIIIb, IXa-IXb, Xa, XIa and / or XIIa-XIIb for the To see rest B, as previously described.
  • the invention likewise provides a process for the preparation of compounds of the formula I as described above, where the meaning of the subformulae XI and XII is excluded for the radical B, characterized in that a) a compound of the formula XIII
  • B may have one of the meanings described above, wherein the subformulae Xl and XII are excluded, and M is alkali metal or alkaline earth metal cation or H is reacted or
  • R 1 or R 2 have one of the meanings described above for the formula I and SG is a protective group, in a subsequent step, the radicals R 1 and / or R 2 , if these
  • Hydroxy groups are protected by a second protective group, which are cleavable again under other reaction conditions such as the protective group SG, the protecting groups SG of the compounds of formula XV again cleaved and the resulting compound with a compound of formula XIV
  • R 2 ⁇ OH converts.
  • the compounds of the formula XIII if they are bonded via a carbonyloxy function, takes place in the presence of concentrated sulfuric acid and preferably under inert gas conditions.
  • the actual reaction temperature is between 10 and 60 ° C., preferably between 15 and 30 ° C. Particularly preferably, the reaction takes place at room temperature.
  • Some of the starting materials of formulas XIII and XIV are commercially available, for example ascorbic acid, ascorbic acid phosphate, sodium and magnesium ascorbyl phosphate, ascorbic acid glucoside, salicylic acid, p-methoxycinnamic acid, p-hydroxycinnamic acid, 2- (4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoic acid or 2 - (4-methoxy-2-hydroxybenzoyl) benzoic acid, or can be synthesized by methods such as in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart are described, under reaction conditions, which are known and suitable for the reactions mentioned. One can also make use of known per se, not mentioned here variants.
  • the reaction time is between a few minutes and several days, depending on the conditions used.
  • nucleophilic substitution takes place.
  • the appropriate protecting group chemistry as described below, should be used.
  • the reaction conditions of a nucleophilic substitution are well known to the synthetic artisan.
  • the alternative preparation of the compounds according to the invention is essentially based on a protective group chemistry of the hydroxyl groups of the compounds of the formula XIII 1 as defined above, so that the esterification in position 5 and / or 6 of the ascorbic acid main body can take place in a targeted manner.
  • the esterification with compounds of the formula XIV can also be carried out without prior protection group chemistry, the reaction conditions being well known to the person skilled in the art.
  • the protective groups are chosen differently from each other so that they can be selectively split (see: TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Ed., Wiley, New York 1991 or PJ. Kocienski, Protecting Groups, 1st ed., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, 1994, H. Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (eds. BM Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt ), Pergamon, Oxford, 1991, pp. 631-701).
  • hydroxy protecting group is also well known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxy group from chemical reactions. Typical of such groups are unsubstituted or substituted aryl, aralkyl, aroyl or acyl groups, and also alkyl groups, alkyl, aryl or aralkyl silyl groups or O 1 O or O, S-acetals.
  • the nature and size of the hydroxy protecting groups is not critical because they are removed after the desired chemical reaction or reaction sequence; preferred are groups having 1-20, in particular 1-10 C-atoms.
  • hydroxy-protecting groups include aralkyl groups such as benzyl, 4-methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, aroyl groups such as benzoyl or p-nitrobenzoyl, acyl groups such as acetyl or pivaloyl, p-toluenesulfonyl, alkyl groups such as methyl or tert-butyl, but also allyl, Alkylsilyl groups such as trimethylsilyl (TMS), triisopropylsilyl (TIPS), tert-butyldimethylsilyl (TBS) or triethylsilyl, trimethylsilylethyl, aralkylsilyl groups such as tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclic acetals such as isopropylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, benzylid
  • an aralkyl group or an alkylsilyl group is selected, particularly preferably an aralkyl group, for example the benzyl group.
  • the coupling reaction preferably takes place in the presence of a dehydrating agent, e.g. a carbodiimide like
  • DCC Dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • diphenylphosphorylazide or 2 -Thethoxy-N-ethoxycarbonyl-1, 2-dinydroquinoline in an inert solvent, for example a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, an ether such as tetrahydrofuran or dioxane, an amide such as DMF or dimethylacetamide, a nitrile such as acetonitrile, in dimethyl sulfoxide or in the presence of these Solvent, at temperatures between about -10 and 40, preferably between 0 and 30 ° instead.
  • the reaction time is between a few minutes and several days, depending on the conditions used.
  • the reaction is generally carried out in an inert solvent, using a halide of the formula XIV in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine, dimethylaminopyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine, dimethylaminopyridine or quinoline.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium, calcium or cesium may be beneficial.
  • the esterification method By changing the reaction conditions or, in general, the esterification method, it is also possible to carry out the synthesis of the current secondary component, the ascorbic acid C-5-ester (specifically for example 1). (4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl) benzoic acid (R) -1 - ((R) -3,4-dihydroxy-5-OX-O-2, 5-dihydro-furan-2-yl) -2- hydroxy ethyl ester) such that this product forms the major component and the ascorbic acid C-6 ester (specifically, for example 1 2- (4-diethylamino-2-hydroxy-benzoyl) benzoic acid- (R) -2 - ((R) -3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl) -2-hydroxy-ethyl ester) with 0 to 25%.
  • Suitable esterification methods are, for example, enzymatic esterification
  • the invention also provides a process for the preparation of compounds of the formula I, in which the radical B corresponds to the partial structures of the formula XI and / or XII, characterized in that a) a compound of the formula XIII
  • R 1 or R 2 have one of the meanings previously described for the formula I, with a compound of formula XVI or XVII
  • R 5 to R 12 have one of the meaning previously described for the formula I, and
  • R 1 or R 2 have one of the meanings previously described for the formula I, hereinafter the radicals R 1 and / or R 2 , if these are hydroxy, are protected by a second protective group, among others
  • Hal is Cl, Br, I or active ester and then deprotected the radicals R 1 and / or R 2 as hydroxy and optionally converts these hydroxy groups into another radical R 1 or R 2 ⁇ OH as described above.
  • Hal is preferably Cl, Br or I, more preferably Cl or Br, most preferably Cl.
  • reaction of the compounds of the formula XIII with compounds of the formula XVI or XVII is generally carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine, dimethylaminopyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine, dimethylaminopyridine or quinoline.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals preferably of potassium, sodium, calcium or cesium may be beneficial.
  • reaction can also be carried out here via the classical protective group strategy or chemistry, as described above.
  • the remarks and steps also apply to this reaction according to the invention, as described above.
  • the ascorbic acid derivatives described are capable of binding to textiles or textile fibers and thus unfolding their respective effect on the remainder B, for example UV protection, protection against oxidation or they also serve for impregnation. Unwanted material damage will be reduced.
  • filters or the substructures of formulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI and / or XII also have anti-aging effects and have the skin-derived benefits of ascorbic acid
  • they serve for skin regeneration and cause wrinkle reduction of (light) aged skin, they further increase, for example, the skin relief density or enhance, for example, the dermis-epidermis compound (papilla index). They protect the skin from UV-induced
  • the ascorbic acid derivatives according to the invention wherein the radical B is a substituent which absorbs UV radiation and has a conjugated ⁇ -electron system of at least 4 ⁇ -electrons, preferably the UVA, UV-B or UV (A + B) -absorbing UV -Filter or the substructures of the formulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI and / or XII, are able to bind to hair and can thus by UV light or Prevent the damage caused by oxidation hair damage, especially with regard to color and morphology.
  • the radical B is a substituent which absorbs UV radiation and has a conjugated ⁇ -electron system of at least 4 ⁇ -electrons, preferably the UVA, UV-B or UV (A + B) -absorbing UV -Filter or the substructures of the formulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI and / or
  • Partial structures of the formulas II, III, IV, V, VI, VII, VI, IX, X, XI and / or XII means are able to bind not only to nitrogen-containing, but also to sulfur-containing hair functionalities, such as to thiol groups. Due to the good reduction properties of the compounds, the ascorbic acid derivatives according to the invention can be used, for example, by controlled reduction of disulfide bridges, in hair treatment products for de-crimping or in the formation of perms.
  • EP 1728501 describes the use of U VA photoprotective filters bound to a polypeptide.
  • the ascorbic acid derivatives according to the invention wherein the radical B is a substituent which absorbs UV radiation and has a conjugated ⁇ -electron system of at least 4 ⁇ -electrons, preferably the UVA, UV-B or UV (A + B) -absorbing UV filter or the partial structures of the formulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII 1 IX, X, XI and / or XII, before application with an amino acid, a peptide or be combined with a protein or bound to an amino acid, to a peptide or to a protein.
  • Another object of the present invention is according to the preferred use of the compounds according to the invention for the functionalization of matrices, an agent, for example a cosmetic, dermatological or pharmaceutical preparation or
  • R 1 or R 2 are each independently hydroxy, -O-alkyl, -OC (O) -
  • R 3 or R 4 are each independently hydroxy or a radical B and
  • B is the remainder of a pharmacological, fungicidal, herbicidal, insecticidal or cosmetic active ingredient, an X-ray contrast agent or a
  • Dye or a substituent of the formula II, III, IV is 1 V, VI, VII, VIII, IX, X, XI and / or XII,
  • R 5 to R 16 are each independently H, -OH, -OA, -A, -NH 2 , -NHA, -
  • A is alkyl having 1 to 4 C atoms, n is an integer from 1 to 25,
  • X is the counterion to the cations [NHA 2 J + and [NA 3 J + or the anion [SO 3 J " and
  • Y and Z are each independently -ascorbyl, hydroxy, -O-2-ethylhexyl, -O-hexyl, -OA or -NH-C (CH 3 ) 3 , wherein for R 5 to R 9 in formula IV the radicals H , OH and OA except in the case where at least one substituent of R 5 to R 9 is A, -NH 2 , -NHA, -NA 2 , -NH- (CH 2 -CH 2 -O) n -H , -N [(CH 2 -CH 2 -O) n -
  • the compounds or preparations according to the invention are, in particular, in addition to the absorbing action as a UV filter, as exemplified in FIG. 1 for DHAB (2- (4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoic acid benzoate) synthesized according to Example 1, the antioxidant effect, which unfolds in the functionalization of the matrix by disintegration of the Ascorbinklaregrund stresses, optionally the Dbhoffner Angel resulting from the Maillardrefractress and in particular the functionalization of the matrix, depending on the active ingredient residue B in the compounds of formula I immobilization of the active ingredient and thus, for example, corresponds to an immobilized UV protective effect or corresponds to a controlled release of active ingredient, for example a pharmacologically active substance.
  • the compounds according to the invention also have a structurally related antioxidant effect.
  • compositions are usually either topically applicable preparations, for example cosmetic, pharmaceutical or dermatological formulations.
  • the preparations in this case contain a cosmetically, pharmaceutically or dermatologically suitable carrier and, depending on the desired property profile, optionally further suitable ingredients.
  • the topical preparations are preferably used as a cosmetic or dermatological preparation, particularly preferably as a cosmetic preparation.
  • the compounds of formula I according to the invention typically in amounts of 0.01 to 20 wt .-%, preferably in amounts of 0.05 wt.
  • the functionalization of the matrix or the binding detection can be checked by means of some binding tests. These binding tests are in the
  • the agents according to the invention preferably contain as little oxygen as possible, ie the agents should be prepared under inert gas conditions. Furthermore, it is advantageous to keep the water content low. It is also advantageous to limit the presence of (heavy) metal ions, as they are known to destabilize antioxidants.
  • the agents according to the invention may contain, for example, complexing agents.
  • the substances according to the invention and the agents containing the substances according to the invention should be protected from UV radiation, light and heat.
  • the pH should preferably be made acidic. All measures in this regard are known in the art.
  • the protective effect against oxidative stress or against the action of free radicals can be further improved if the agents or preparations according to the invention contain one or more further antioxidants, wherein the expert does not encounter any difficulties in selecting suitable fast or delayed-acting antioxidants.
  • antioxidants eg amino acids (eg glycine, histidine, tyrosine, tryptophan) and their derivatives, imidazoles, (eg urocaninic acid) and their derivatives, peptides such as D, L- Carnosine, D-carnosine, L-carnosine and their derivatives (eg anserine), carotenoids, carotenes (eg ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene) and their derivatives, chlorogenic acid and its derivatives, lipoic acid and derivatives thereof (eg dihydrolipoic acid), Aurothioglucose, propylthiouracil and other thiols (eg thioredoxin, glutathione, cysteine, cystine, cystamine and their glycosyl, N-acetyl, methyl, ethyl, propyl, amyl, buty
  • ZnO, ZnSO 4 zinc and its derivatives
  • selenium and its derivatives eg selenium methionine
  • stilbenes and their derivatives eg stilbene oxide , trans-stilbene oxide.
  • Suitable antioxidants are also compounds of the general formulas A or B.
  • R 1 can be selected from the group consisting of -C (O) CH 3 , -CO 2 R 3 , -C (O) NH 2 and -C (O) N (R 4 ) 2 , XO or NH,
  • R 2 is linear or branched alkyl having 1 to 30 C atoms
  • R 3 is linear or branched alkyl having 1 to 20 C atoms
  • R 4 are each independently of one another H or linear or branched alkyl having 1 to 8 C atoms,
  • R 5 is linear or branched alkyl having 1 to 8 C atoms or linear or branched alkoxy having 1 to 8 C atoms and
  • R 6 denotes linear or branched alkyl having 1 to 8 C atoms, preferably derivatives of 2- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene) malonic acid and / or 2- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl) - malonic acid, particularly preferably 2- (4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylidene) malonic acid bis- (2-ethylhexyl) ester (for example Oxynex ® ST Liquid) and / or 2- (4-hydroxy-3,5 dimethoxybenzy ) malonic acid-bis (2-ethylhexyl) ester (example RonaCare ® AP).
  • antioxidants are also suitable for use in the compositions or preparations according to the invention.
  • Known and commercial mixtures mixtures are, for example comprising, as active ingredients, lecithin, L - (+) - ascorbyl palmitate and citric acid (for example (for example Oxynex ® AP), natural tocopherols, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (for example Oxynex ® K LIQUID), tocopherol extracts from natural sources, L - (+) - ascorbyl palmitate, L - (+) - ascorbic acid and citric acid (for example Oxynex ® L LIQUID), DL- ⁇ -tocopherol, L - (+) -
  • antioxidants are usually used with compounds of the formula I in such compositions in ratios in the range from 1000: 1 to 1: 1000, preferably in amounts of 100: 1 to 1: 100.
  • compositions or preparations according to the invention may as further detail
  • Ingredients contain vitamins. Preference is given to vitamins and vitamin
  • Palmitate vitamin A acetate, retinol, vitamin B, thiamin chloride hydrochloride (Vitamin Bi), riboflavin (vitamin B2), nicotinic acid amide, vitamin C (ascorbic acid), vitamin D, ergocalciferol (vitamin D 2 ), vitamin E, DL- ⁇ -tocopherol, tocopherol-E-acetate, tocopherol hydrogen succinate, vitamin KL esculin ( Vitamin P active ingredient), thiamine (vitamin BO, nicotinic acid (niacin), pyridoxine, pyridoxal, pyridoxamine, (vitamin B 6 ), pantothenic acid,
  • Vitamin B 12 Contain biotin, folic acid and cobalamin (vitamin B 12 ) in the cosmetic preparations of the invention, particularly preferably retinol, nicotinamide, vitamin A palmitate, vitamin C and its derivatives, DL- ⁇ -tocopherol, tocopherol E acetate, nicotinic acid, pantothenic acid and biotin, most preferably retinol or nicotinic acid amide.
  • Vitamins are used with compounds of the formula I usually in ratios in the range of 1000: 1 to 1: 1000, preferably used in amounts of 100: 1 to 1: 100.
  • agents or preparations according to the invention contain, in addition to the compounds of the formula I, also pure UV filters.
  • UV filters are suitable for combination with the compounds of the formula I according to the invention. Particularly preferred are those UV filters whose physiological harmlessness has already been demonstrated.
  • UVA and UVB filters there are many known and proven substances in the literature, e.g.
  • Benzylidenecamphor derivatives such as 3- (4'-methylbenzylidene) -dl-camphor (for example Eusolex 6300), 3-benzylidenecamphor (for example Mexoryl® SD), polymers of N - ⁇ (2 and 4) - [(2-oxoborn-3- ylidene) methyl] benzyl ⁇ -acrylamide (eg Mexoryl® SW), N, N, N-trimethyl-4- (2-oxoborn-3-ylidenemethyl) anilinium methylsulfate (eg Mexoryl® SK) or (2-oxoborn-3-yl) yliden) toluene-4-sulfonic acid (eg Mexoryl® SL), Benzoyl or dibenzoylmethanes such as 1- (4-tert-butylphenyl) -3- (4-methoxyphenyl) propane-1,3-dione (eg Eusolex® 9020) or
  • Benzophenones such as 2-hydroxy-4-methoxybenzophenone (e.g., Eusolex®
  • Methoxycinnamic acid esters such as octyl methoxycinnamate (e.g., Eusolex® 2292), isopentyl 4-methoxycinnamate, e.g. as a mixture of isomers (e.g., Neo Heliopan® E 1000),
  • Salicylate derivatives such as 2-ethylhexyl salicylate (e.g., Eusolex® OS), A-isopropylbenzyl salicylate (e.g., Megasol®), or 3,3,5-trimethylcyclohexyl salicylate (e.g., Eusolex® HMS),
  • 4-aminobenzoic acid and derivatives such as 4-aminobenzoic acid, 2-ethylhexyl A- (dimethylamino) benzoate (e.g., Eusolex® 6007), ethoxylated 4-aminobenzoic acid ethyl ester (e.g., Uvinul® P25),
  • Phenylbenzimidazole sulfonic acids such as 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid and its potassium, sodium and triethanolamine salts (eg Eusolex® 232), 2,2- (1,4-phenylene) bisbenzimidazole-4,6-disulfonic acid or salts thereof (eg Neoheliopan® AP) or 2,2- (1,4-phenylene) bisbenzimidazole-6-sulfonic acid;
  • 2-cyano-3,3-diphenylacrylic acid 2-ethylhexyl ester e.g., Eusolex® OCR
  • organic UV filters are incorporated usually in an amount of 0.5 to 10 weight percent, preferably 1 to 8 wt .-%, in cosmetic Formu-lations.
  • Butamido Triazone such Uvasorb® ® HEB.
  • Organic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 percent by weight, preferably 1 to 15 wt .-%, in cosmetic formulations.
  • inorganic UV filters are those from the group of titanium dioxides such as coated titanium dioxide (eg Eusolex®T-2000, Eusolex ® T-AQUA, Eusolex ® T-AVO), zinc oxides (eg Sachtotec®), iron oxides or cerium oxides conceivable.
  • coated titanium dioxide eg Eusolex®T-2000, Eusolex ® T-AQUA, Eusolex ® T-AVO
  • zinc oxides eg Sachtotec®
  • iron oxides or cerium oxides conceivable.
  • These inorganic UV filters are usually incorporated in an amount of 0.5 to 20 weight percent, preferably 2-10%, in cosmetic preparations.
  • the protective effect against harmful effects of the UV radiation can be optimized. This results in broadband protection systems that can be supplemented by the addition of inorganic UV filters.
  • UV filters can also be used in encapsulated form.
  • organic UV filters in encapsulated form.
  • hydrophilicity of the capsule wall can be adjusted independently of the solubility of the UV filter.
  • hydrophobic UV filters can also be incorporated into purely aqueous preparations.
  • the often perceived as unpleasant oily impression when applying the hydrophobic UV filter containing preparation is suppressed.
  • Certain UV filters in particular dibenzoylmethane derivatives, show only reduced photostability in cosmetic preparations.
  • one or more of the abovementioned UV filters are present in encapsulated form. It is advantageous if the capsules are so small that they can not be observed with the naked eye. To achieve the o.g. Effects, it is still necessary that the capsules are sufficiently stable and the encapsulated
  • UV filter Active ingredient not or only to a small extent to the environment.
  • Suitable capsules may have walls of inorganic or organic polymers.
  • US Pat. No. 6,242,099 B1 describes the preparation of suitable capsules having walls of chitin, chitin derivatives or polyhydroxylated polyamines.
  • Capsules which are particularly preferred for use in accordance with the invention have walls which can be obtained by a SolGel process, as described in applications WO 00/09652, WO 00/72806 and WO 00/71084.
  • capsules whose walls are made up of silica gel (silica, undefined silicon oxide hydroxide) are preferred.
  • the preparation of such capsules is the expert, for example from the cited patent applications whose content is expressly also part of the present application.
  • compositions or preparations according to the invention are preferably present in amounts which ensure that the encapsulated UV filters are present in the preparation in the amounts indicated above.
  • compositions or preparations according to the invention may additionally contain further anti-aging active ingredients, anti-cellulite active ingredients or customary skin-friendly or skin-care active ingredients.
  • Skin-sparing or skin-care active ingredients can, in principle, be all active ingredients known to the person skilled in the art.
  • anti-aging agents are pyrimidinecarboxylic acids, aryloximes, bioflavonoids, bioflavonoid-containing extracts, chromones or retinoids.
  • Pyrimidinecarboxylic acids occur in halophilic microorganisms and play a role in the osmoregulation of these organisms
  • Biomolecules in aqueous solutions and organic solvents Biomolecules in aqueous solutions and organic solvents.
  • Conditions such as salts, extreme pH, surfactants, urea,
  • Ectoine and ectoine derivatives such as hydroxyectoine can be used to advantage in medicines.
  • hydroxyectoine may be used for Production of a drug used to treat skin diseases.
  • Other fields of use of hydroxyectoine and other ectoin derivatives are typically in areas in which, for example, trehalose is used as an additive.
  • ectoine derivatives, such as hydroxyectoine can be used as a protective agent in dried yeast and bacterial cells
  • European Patent Application EP-A-0 671 161 describes in particular that ectoine and hydroxyectoine are used in cosmetic preparations such as powders, soaps, surfactant-containing cleansing products, lipsticks, blushes, make-ups, skin care creams and sunscreen preparations.
  • a pyrimidinecarboxylic acid according to the formula below is preferably used,
  • R 1 is a radical H or Ci -8 alkyl
  • R 2 is a radical H or Ci -4 alkyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a radical from the group H, OH, NH 2 and d-4 alkyl.
  • Preference is given to using pyrimidinecarboxylic acids in which R 2 is a methyl or an ethyl group and R 1 or R 5 and R 6 are H.
  • pyrimidinecarboxylic acids ectoine ((S) -1, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidinecarboxylic acid) and hydroxyectoine ((S, S) -1, 4,5, 6-tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidine-carboxylic acid).
  • inventive Preparations such Pyrimidincarbonklaren preferably in amounts up to 15 wt .-%.
  • the pyrimidinecarboxylic acids are preferably used in ratios of 100: 1 to 1: 100 to give the compounds of the formula I, with ratios in the range from 1:10 to 10: 1 being particularly preferred.
  • 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime which is also referred to as HMLO, LPO or F5
  • HMLO 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • LPO 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime
  • Preparations containing 2-hydroxy-5-methyllaurophenone oxime are accordingly suitable for the treatment of skin diseases which are associated with inflammation.
  • the preparations preferably contain from 0.01 to 10% by weight of the aryloxime, and it is particularly preferred if the preparation contains from 0.05 to 5% by weight of aryloxime.
  • bioflavonoids are, for example, troxerutin, tiliroside, ⁇ -glucosylrutin, rutin or isoquercetin, the said selection not being intended to be restrictive.
  • Bioflavonoidumble extracts are for example Gingko Biloba or Emblica.
  • Known anti-aging substances are also chromones, as described, for example, in EP 1508327 or retinoids, for example retinol (vitamin A), retinoic acid, retinaldehyde or else synthetically modified compounds of vitamin A.
  • retinoids for example retinol (vitamin A), retinoic acid, retinaldehyde or else synthetically modified compounds of vitamin A.
  • the described chromones and retinoids are also effective anti-cellulite agents.
  • Another well known anti-cellulite drug is caffeine.
  • the agents may include or include, but are not limited to, the essential or optional ingredients or restrictions mentioned. Any compounds or components that can be used in the compositions or preparations are either known and commercially available or can be synthesized by known methods.
  • the one or more compounds of the formula I can be incorporated in the usual way into cosmetic or dermatological preparations. Suitable preparations for external use, for example as a cream, lotion, gel, or as a solution that can be sprayed on the skin.
  • preparations according to the invention e.g. called: solutions, suspensions, emulsions, PIT emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders, soaps, surfactant-containing cleaning preparations, oils, aerosols and sprays.
  • Other applications are e.g. Sticks, shampoos and shower baths. Any customary carrier substances, adjuvants and optionally further active ingredients can be added to the preparation.
  • Preferable excipients come from the group of preservatives, stabilizers, solubilizers, colorants, odor improvers.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain the usual excipients, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • excipients e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powders and sprays may contain the usual excipients, for example lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can additionally the usual propellants, eg chlorofluorohydrocarbons, propane / butane or dimethyl ether.
  • Solutions and emulsions may contain the customary carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate,
  • solvents e.g. Water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate,
  • Oils in particular cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil,
  • the ascorbic acid derivatives according to the invention are converted into an application-appropriate formulation shortly before application.
  • the substance is dissolved in a carrier as described above and applied directly to skin or preferably to hair.
  • Particularly suitable carriers in this sense are Arlasolve DMI (dimethylisosorbide), butylene glycol, Finsolv® PG-22 (dipropylene glycol dibenzoate) or Pelemol® BIP (butylphthalimide isopropylphthalimide).
  • Suspensions may include the usual carriers such as liquid diluents, e.g. Water, ethanol or propylene glycol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. Water, ethanol or propylene glycol
  • suspending agents e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters and polyoxyethylene sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • Soaps may contain the usual excipients such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugars or mixtures of these substances.
  • excipients such as alkali metal salts of fatty acids, salts of fatty acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, lanolin, fatty alcohol, vegetable oils, plant extracts, glycerol, sugars or mixtures of these substances.
  • Surfactant-containing cleaning products may contain the usual carriers such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfo acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinates, fatty acid amide ether sulfates, alkyl amidobetaines, fatty alcohols, fatty acid glycerides, fatty acid diethanolamides, vegetable and synthetic oils, lanolin derivatives, ethoxylated glycerol fatty acid esters or mixtures of these substances.
  • carriers such as salts of fatty alcohol sulfates, fatty alcohol ether sulfates, sulfo acid monoesters, fatty acid protein hydrolysates, isothionates, imidazolinium derivatives, methyl taurates, sarcosinates, fatty acid amide ether sulfates, alky
  • Facial and body oils may contain the usual excipients such as synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily vegetable extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • synthetic oils such as fatty acid esters, fatty alcohols, silicone oils, natural oils such as vegetable oils and oily vegetable extracts, paraffin oils, lanolin oils or mixtures of these substances.
  • the preferred preparation forms according to the invention include in particular emulsions.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain z.
  • Oils such as triglycerides of capric or caprylic, further natural oils such. Castor oil;
  • - Fats, waxes and other natural and synthetic fats preferably esters of fatty acids with lower C-number alcohols, eg with isopropanol, propylene glycol or glycerol, or esters of fatty alcohols with low C-alkanoic acids or with fatty acids;
  • Silicone oils such as dimethylpolysiloxanes, diethylpolysiloxanes, diphenylpolysiloxanes and mixed forms thereof.
  • the oil phase of the emulsions, oleogels or hydrodispersions or lipodispersions in the context of the present invention is advantageously selected from the group of esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids having a chain length of 3 to 30 carbon atoms and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of from 3 to 30 carbon atoms, from the group consisting of esters of aromatic carboxylic acid and saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alcohols having a chain length of from 3 to 30 carbon atoms. atoms.
  • ester oils can then be advantageously selected from the group isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, isopropyl oleate, n-butyl stearate, n-hexyl laurate, n-decyl oleate, isooctyl stearate, isononyl stearate, isononyl isononanoate, 2-ethylhexyl palmitate, 2-ethylhexyl laurate,
  • the oil phase can advantageously be selected from the group of branched and unbranched hydrocarbons and waxes, silicone oils, dialkyl ethers, the group of saturated or unsaturated, branched or unbranched alcohols, and fatty acid triglycerides, in particular the triglycerol esters of saturated and / or unsaturated, branched and / or unbranched alkanecarboxylic acids of a chain length of 8 to 24, in particular 12-18 C-atoms.
  • the fatty acid triglycerides can be selected, for example, advantageously from the group of synthetic, semi-synthetic and natural oils, for. Olive oil, Sunflower oil, soybean oil, peanut oil, rapeseed oil, almond oil, palm oil, coconut oil, palm kernel oil, and the like.
  • any mixtures of such oil and wax components are also advantageous to use in the context of the present invention. It may also be advantageous, if appropriate, to use waxes, for example cetyl palmitate, as the sole lipid component of the oil phase.
  • the oil phase is advantageously selected from the group 2-ethylhexyl isostearate, octyldodecanol, isotridecyl isononanoate, isoeicosane, 2-ethylhexyl cocoate, C 2-15 -alkyl, caprylic capric triglyceride, dicapryl ether.
  • Particularly advantageous are mixtures of C 2-15 alkyl benzoate and 2-ethylhexyl isostearate, mixtures of C 2-15 alkyl benzoate and isotridecyl isononanoate and mixtures of C 2 --i 5 alkyl benzoate, 2-ethylhexyl isostearate and isotridecyl isononanoate.
  • hydrocarbons paraffin oil, squalane and squalene are to be used advantageously in the context of the present invention.
  • the oil phase can also have a content of cyclic or linear silicone oils or consist entirely of such oils, although it is preferred to use an additional content of other oil phase components in addition to the silicone oil or silicone oils.
  • cyclomethicone (octamethylcyclotetrasiloxane) is used as the silicone oil to be used according to the invention.
  • other silicone oils are also advantageous for the purposes of the present invention, for example hexamethylcyclotrisiloxane, polydimethylsiloxane, poly (methylphenylsiloxane).
  • mixtures of cyclomethicone and Iso tridecylisononanoat from cyclomethicone and 2-Ethylhexylisostearat.
  • the aqueous phase of the preparations according to the invention advantageously contains alcohols, diols or polyols of low C number, and also their ethers, preferably ethanol, isopropanol, propylene glycol,
  • Glycerol ethylene glycol, ethylene glycol monoethyl or monobutyl ether,
  • Glycerol and in particular one or more thickening agents which or which can be advantageously selected from the group
  • Silica aluminum silicates, polysaccharides or their derivatives, e.g.
  • Hyaluronic acid, xanthan gum, hydroxypropylmethylcellulose particularly advantageous from the group of polyacrylates, preferably a polyacrylate from the group of so-called carbopols, for example Carbopols of
  • mixtures of the abovementioned solvents are used.
  • alcoholic solvents water can be another ingredient.
  • Emulsions of the invention are advantageous and contain z.
  • the preparations according to the invention contain hydrophilic surfactants.
  • the hydrophilic surfactants are preferably selected from the group of alkylglucosides, acyl lactylates, betaines and cocoamphoacetates.
  • alkylglucosides in turn are advantageously selected from the group of alkylglucosides, which are represented by the structural formula
  • R is a branched or unbranched alkyl radical
  • the value DP represents the degree of glucosidation of the alkylglucosides used in the invention and is defined as
  • pi, P2, P 3 ... Or p 1 represent the proportion of products which are mono-, di-trisubstituted ... times glucosylated in weight percentages.
  • the value DP takes into account the fact that alkylglucosides are usually mixtures of mono- and oligoglucosides represent.
  • Advantageously in accordance with the invention is a relatively high content of monoglucosides, typically of the order of 40-70% by weight.
  • Alkylglylcosides used particularly advantageously according to the invention are selected from the group octylglucopyranoside, nonylglucopyranoside, decylglucopyranoside, undecylglucopyranoside, dodecylglucopyranoside, tetradecylglucopyranoside and hexadecylglucopyranoside.
  • natural or synthetic raw materials and auxiliary 0 employ substances or mixtures which are distinguished by an effective content of the inventively used active compounds, for example Plantaren ® 1200 (Henkel KGaA), Oramix ® NS 10 (Seppic) ,
  • acyl lactylates are advantageously selected from the group of substances which are represented by the structural formula
  • R 1 denotes a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms and M + is selected from the group of the alkali ions and the group of the ammonium ions substituted by one or more alkyl and / or by ( - one or more hydroxyalkyl radicals; corresponds to half the equivalent of an alkaline earth metal ion.
  • sodium is advantageous, for example the product Pathionic ® ISL from the American Ingredients Company Q.
  • the betaines are advantageously selected from the group of substances which are defined by the structural formula
  • R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 1 to 30 carbon atoms.
  • R 2 is a branched or unbranched alkyl radical having 6 to 12 carbon atoms.
  • capramidopropylbetaine for example the product Tego ® betaine 810 from Th. Goldschmidt AG.
  • Sodium for example, selected as inventively advantageous cocoamphoacetate as under the name Miranol ® Ultra C32 from Miranol Chemical Corp. is available.
  • the preparations according to the invention are advantageously characterized in that the hydrophilic surfactant or surfactants in concentrations of 0.01-20 wt .-%, preferably 0.05-10 wt .-%, particularly preferably 0.1-5 wt .-%, respectively based on the total weight of the composition, is present or present.
  • the cosmetic and dermatological preparations according to the invention are applied to the skin and / or the hair in a quantity sufficient in the manner customary for cosmetics.
  • Cosmetic and dermatological preparations according to the invention can be present in various forms. So they can z.
  • W / O water-in-oil
  • O / W oil-in-water
  • a multiple emulsion for example of the Waser-in type.
  • emulsifiers for example, the known W / O and O ⁇ / V emulsifiers can be used. It is advantageous to use further customary co-emulsifiers in the preferred O / W emulsions according to the invention.
  • suitable co-emulsifiers are, for example, O / W emulsifiers, primarily from the group of substances with HLB values of 11-16, very particularly advantageously with HLB values of 14.5-15.5, provided that the O / W emulsifiers have W emulsifiers have saturated radicals R and R '. If the O / W emulsifiers have unsaturated radicals R and / or R 1 , or if isoalkyl derivatives are present, the preferred HLB value of such emulsifiers may also be lower or higher.
  • fatty alcohol ethoxylates from the group of ethoxylated stearyl alcohols, cetyl alcohols, cetylstearyl alcohols (cetearyl alcohols). Particularly preferred are: polyethylene glycol (13) stearyl ether
  • Stepareth-13 polyethylene glycol (14) stearyl ether (steareth-14), polyethylene glycol (15) stearyl ether (steareth-15), polyethylene glycol (16) stearyl ether (steareth-16), polyethylene glycol (17) stearyl ether (steareth-
  • the sodium laureth-11-carboxylate can be advantageously used.
  • the alkyl ether sulfate sodium laureth-4 sulfate can be advantageously used.
  • polyethylene glycol (30) cholesteryl ether can be advantageously used.
  • polyethylene glycol (25) soybean oil has been proven.
  • polyethylene glycol glycerol fatty acid esters from the group consisting of polyethylene glycol (20) glyceryl laurate, polyethylene glycol (21) glyceryl laurate, polyethylene glycol (22) glyceryl laurate, polyethylene glycol (23) glyceryl laurate, polyethylene glycol (6) glyceryl caprate / citrate, polyethylene glycol (20 ) glyceryl oleate, polyethylene glycol (20) glyceryl isostearate, polyethylene glycol (18) glyceryl oleate (cocoate).
  • polyethylene glycol (20) glyceryl laurate polyethylene glycol (21) glyceryl laurate
  • polyethylene glycol (22) glyceryl laurate polyethylene glycol (23) glyceryl laurate
  • polyethylene glycol (6) glyceryl caprate / citrate polyethylene glycol (20 ) glyceryl oleate
  • sorbitan esters from the group of polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, polyethylene glycol (20) sorbitan monostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monoisostearate, polyethylene glycol (20) sorbitan monopalmitate, polyethylene glycol (20) sorbitan monooleate.
  • W / O emulsifiers can be used:
  • W / O emulsifiers are glyceryl monostearate, glyceryl monoisostearate, glyceryl monomyristate, glyceryl monooleate, diglyceryl monostearate, diglyceryl monoisostearate, propylene glycol monostearate, propylene glycol monoisostearate, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol monolaurate, sorbitan monoisostearate, sorbitan monolaurate,
  • compositions or preparations described are particularly useful for protecting human skin against UV radiation, aging processes and oxidative stress, i. against damage by radicals. They are present in various dosage forms commonly used for this application.
  • the preparation in particular as a lotion or emulsion, such as cream or milk (O / W, W / O, O / W / O, W / O / W), in the form of oily-alcoholic, oily-aqueous or aqueous-alcoholic Gels or solutions, be present as solid pens or formulated as an aerosol.
  • the preparation may contain cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparation, e.g. Thickeners, emollients, humectants, surface active agents, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments which color the agent itself or the skin, and others commonly used in cosmetics ingredients.
  • cosmetic adjuvants which are commonly used in this type of preparation, e.g. Thickeners, emollients, humectants, surface active agents, emulsifiers, preservatives, antifoaming agents, perfumes, waxes, lanolin, propellants, dyes and / or pigments which color the agent itself or the skin, and others commonly used in cosmetics ingredients.
  • Dyes used are preferably approved dyes listed in the Cosmetics Regulation, Appendix 3 as a positive list.
  • preservatives preferably approved preservatives are used, which are listed in the Cosmetics Regulation, Appendix 6 as a positive list or antimicrobial pigments, as described for example in WO 2004/0092283 or WO 2004/091567.
  • Suitable preservatives are therefore also alkyl esters of p-hydroxybenzoic acid, hydantoin derivatives, propionate salts or a variety of ammonium compounds.
  • Preservatives are methylparaben, propylparaben, imidazolidinyl urea, sodium dehydroxyacetate or benzyl alcohol. Preservatives are used in amounts between 0.5 to 2% by weight.
  • Emollients or plasticizers are often incorporated into cosmetic preparations. They are preferably used in 0.5 to 50% by weight, preferably between 5 and 30% by weight, based on the total composition.
  • plasticizers can be classified into classes, such as the category of esters, fatty acids or fatty alcohols, polyols, hydrocarbons and oils containing at least one amide structure unit.
  • oils containing at least one amide structure unit together with their synthesis are described in particular in EP 1044676 and EP 0928608.
  • a particularly preferred compound is isopropyl N-lauroyl sarcosinate, which is commercially available under the product name Eldew SL-205 from Ajinomoto.
  • esters mono or diesters may be selected.
  • examples in this regard are dibutyl adipate, diethyl sebacate, diisopropyl dimerate or dioctyl succinate.
  • Branched fatty acid esters are, for example, 2-ethylhexyl myristate, isopropyl stearate or isostearyl palmitate.
  • Tribasic esters For example, trisopropyl trilinoleate or trilauryl citrate.
  • Straight-chain fatty acid esters are, for example, lauryl palmitate, myristyl lactate, oleyl eurcat or stearyl oleate.
  • Suitable fatty alcohols and acids are compounds having 10 to 20 carbon atoms. Particularly preferred compounds are cetyl, myristyl, palmitic or stearic alcohol or acid.
  • Suitable polyols are linear or branched-chain alkyl polyhydroxy compounds, for example propylene glycol, sorbitol or glycerol. However, it is also possible to use polymeric polyols, for example polypropylene glycol or polyethylene glycol. Butylene and propylene glycol are also particularly suitable compounds for enhancing the penetration.
  • hydrocarbons as plasticizers are compounds that generally have 12 to 30 carbon atoms. Specific examples are arylalkyl benzoates, alkyl benzoates, mineral oils, petrolatum, squalene or isoparaffins.
  • emollients or water repellents are preferably C 12 to C 15 alkyl benzoates, dioctyl adipate, octyl stearate, octyl dodecanol, hexyl laurate, octyl dodecyl neopentanoate, cyclomethicones, dicapryl ethers, dimethicones, phenyltrimethicones, isopropyl myristate, capriylic / capric glycerides, propylene glycol dicaprylate / dicaprate or decyl oleate.
  • Thickeners are usually in quantities between 0.1 to 20 Wt .-%, preferably between 0.5 to 10 wt .-% based on the total amount used.
  • exemplary of these compounds are crosslinked polyacrylate materials, available commercially under the Carbopol brand from BF Goodrich Company. It is also possible to use thickeners, such as xanthan gum, carrageenan gum, gelatine gum,
  • a compound may be both a thickener and a plasticizer.
  • these are silicone gums (kinematic viscosity> 10 centistokes), esters such as glycerol stearate or cellulose derivatives, for example hydroxypropyl cellulose.
  • dispersion or solubilizing agent an oil, wax or other fatty substance, a low monoalcohol or a low polyol or mixtures thereof.
  • Particularly preferred monoalcohols or polyols include ethanol, i-propanol, propylene glycol, glycerine and sorbitol.
  • a preferred embodiment of the invention is an emulsion which is present as a protective cream or milk and in addition to the compound or compounds of formula I, for example fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, especially triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and emulsifiers in the presence of Contains water.
  • fatty alcohols for example fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, especially triglycerides of fatty acids, lanolin, natural and synthetic oils or waxes and emulsifiers in the presence of Contains water.
  • oily lotions based on natural or synthetic oils and waxes, lanolin, fatty acid esters, in particular triglycerides of fatty acids, or oily alcoholic lotions based on a lower alcohol, such as ethanol, or a glycerol, such as propylene glycol, and / or a polyol like glycerine, and oils, waxes and fatty acid esters, such as triglycerides of fatty acids.
  • the preparation or agent of the invention may also be in the form of an alcoholic gel comprising one or more lower alcohols or polyols, such as ethanol, propylene glycol or glycerin, and a thickener, such as silica.
  • the oily-alcoholic gels also contain natural or synthetic oil or wax.
  • the solid sticks are made of natural or synthetic waxes and oils, fatty alcohols, fatty acids, fatty acid esters, lanolin and other fatty substances.
  • the customary propellants such as alkanes, fluoroalkanes and chlorofluoroalkanes, are generally used.
  • the cosmetic preparation may also be used to protect the hair against photochemical damage to prevent changes in hues, discoloration or damage of a mechanical nature.
  • it is suitably carried out as a shampoo, lotion, gel or emulsion for rinsing, wherein the respective preparation is applied before or after shampooing, before or after dyeing or decolouring or before or after perming.
  • a preparation as a lotion or gel for hairdressing and treatment, as a lotion or gel for brushing or laying a wave of water, as hair lacquer, perming agent, dyeing or decolorizing the hair.
  • the formulation with photoprotective properties may contain, in addition to the compound (s) of the formula I, various adjuvants used in this type of mediator, such as surfactants, thickeners, polymers, emollients, preservatives, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives, oils, waxes, Anti-grease, dyes and / or pigments which dye the agent itself or the hair or other ingredients commonly used for hair care.
  • various adjuvants used in this type of mediator such as surfactants, thickeners, polymers, emollients, preservatives, foam stabilizers, electrolytes, organic solvents, silicone derivatives, oils, waxes, Anti-grease, dyes and / or pigments which dye the agent itself or the hair or other ingredients commonly used for hair care.
  • the present invention also provides a process for
  • Preparation of a preparation which is characterized in that at least one compound of the formula I is mixed with radicals as described above, with a cosmetically, pharmaceutically or dermatologically suitable carrier.
  • compositions according to the invention can be prepared using techniques which are well known to the person skilled in the art.
  • the mixing may result in dissolution, emulsification or dispersion of the compound according to formula I in the carrier.
  • the compound 2- (4-diethylamino-2-hydroxy-benzoyl) -benzoic acid (R) -1 - ((R) -3,4-dihydroxy-5-O-O-O-5-dihydro) also falls due to the nature of the synthesis -furan-2-yl) -2-hydroxyethyl ester.
  • the proportion of this compound in the mixture is between 0 and 25%.
  • these compounds may carry partial charges, as follows for the compound 2- (4-diethylamino-2-hydroxy-benzoyl) - benzoic acid (R) -2 - ((R) -3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl) -2-hydroxy-ethyl ester is shown:
  • the doubly benzyl-protected 5,6-isopropylidene-ascorbate is dissolved in 65 ml of THF and 30 ml of 2N HCl added slowly at room temperature. After 48 hours, 150 ml of MTBE and solid sodium chloride are added to saturation and extracted. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The product is obtained almost quantitatively without further purification.
  • step B) The doubly benzyl-protected ascorbate (2.14 g, 6 mmol, 1 eq.) From step B) is treated with DMAP (73 mg, 0.6 mmol, 0.1 eq.) And 1.88 g of 2- (4- Diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoic acid (6 mmol, 1 eq.) Dissolved in 11 ml acetonitrile in an argon-purged flask. Then, at 0 ° C., the EDC (1.7 g, 9 mmol, 1.5 eq.) Is added in portions. It is warmed to RT and after 22 hours, the solvent removed in vacuo.
  • stage C The educt from stage C) is dissolved in ethyl acetate and reduced under 1-5 bar hydrogen pressure with Pd-C catalyst. After filtration of the catalyst, the product is purified by filtration through silica gel.
  • reaction solution is evaporated to dryness, suspended in 100 ml of ethyl acetate / hexane 1: 2, filtered and the product precipitated as a white solid by addition of 100 ml of hexane.
  • DHAB also means diethylamino hydroxybenzoyl ascorbyl benzoate.
  • DHHB means below diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate, a non-binding UV filters, known as Uvinul ® A Plus.
  • DPPH so-called DPPH test as in Bünger et. al. [Buenger, J., Ackermann, H., Jentzsch, A., Mehling, A., Pfizner, I., Ripening, K.-A., Schroeder, K.-R., and Wollenweber U., An interlaboratory comparison of methods used to assess antioxidant potentials, Int. J. Cosm. Sci., 28 (2006) 1-12].
  • the antioxidant activity of DHAB is determined in the DPPH test.
  • the EC50 value for DHAB is 0.32 ⁇ mol / L, reflecting the excellent radical scavenging properties of DHAB. This is comparable to ascorbic acid itself, the value of which is determined to be 0.29 ⁇ mol / L.
  • DHHB is only 36 ⁇ mol / L and can be described as DPPH-inactive.
  • Example V W / O emulsion
  • phase A The components of phase A are combined at room temperature and stirred until a clear solution is obtained. Subsequently, phase B is mixed and added with stirring to phase B. Continue stirring until finally the clear product is present.
  • antioxidants such as Oxynex ® ST Liquid, RonaCare ® AP or ascorbyl the stability of the substances of the invention can be increased.
  • Example XIV Hydrodisperions (lotions and sprays)
  • Example XV aqueous and aqueous / alcoholic formulations

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von mindestens einem Ascorbinsäurederivat zur Funktionalisierung von Matrices, sowie spezieller Ascorbinsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Verwendung von Ascorbinsäurederivaten zur Funktionalisierung von
Matrices
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von mindestens einem Ascorbinsäurederivat zur Funktionalisierung von Matrices, sowie spezieller
Ascorbinsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäße Funktionalisierung von proteinartigen Matrices, insbesondere der Haut, der Haare und/oder der Nägel erfolgt durch kovalente Verankerung oder starke elektrostatische Wechselwirkung. Dies führt zu einer Immobilisierung der gewünschten Wirkstoffe, beispielsweise von UV-Filtern, Farbstoffen, oder ermöglicht eine kontrollierte Wirkstoffabgabe, beispielsweise für pharmakologische, antimikrobielle, fungizide, herbizide, insektizide oder kosmetische Wirkstoffe oder für Röntgenkontrastmittel.
Ein bevorzugtes Einsatzgebiet der erfindungsgemäßen Verwendung ist der UV-Schutz. Die menschliche Haut unterliegt gewissen Alterungsprozessen, die teilweise auf intrinsische Prozesse (chronoaging) und teilweise auf exogene Faktoren (environmental, z.B. photoaging) zurückzuführen sind.
Zu den exogenen Faktoren zählen insbesondere das Sonnenlicht oder künstliche Strahlungsquellen mit vergleichbarem Spektrum sowie Verbindungen, die durch die Strahlung entstehen können, wie Undefinierte reaktive Photoprodukte, die auch radikalisch oder ionisch sein können.
Es ist eine Vielzahl von organischen und anorganischen UV-Filtern und Antioxidantien bekannt, die UV-Strahlung absorbieren und freie Radikale abfangen können. Sie sind so in der Lage, die menschliche Haut zu schützen. Durch diese Verbindungen wird die Transformation von UV-Licht in Wärme katalysiert. Aufgrund mangelnder Hauthaftung ist aber die Schutzdauer begrenzt, insbesondere weil konventionelle UV-Filter sehr leicht abgewaschen werden können, beispielsweise von Schweiß oder Wasser. Es ist eine beispielsweise aus WO 2006/018104 bekannte Strategie, UV- Filter oder Selbstbräunersubstanzen derart zu derivatisieren, dass sie über einen reaktiven Molekülpart kovalent an das Stratum Corneum der Epidermis binden können und so die Haut mit dem UV-Filter oder Selbstbräuner funktionalisieren. Für die effektive Anbindung an Proteine und Aminosäuren der äußeren Hautschichten ist es erforderlich, dass die entsprechenden UV-Filterderivate, bzw. Derivate anderer Wirkstoffe, wie pharmakologische, antimikrobielle, fungizide, herbizide, insektizide oder kosmetische Wirkstoffe, Röntgenkontrastmittel oder Farbstoffe, über eine möglichst hohe Reaktivität ihrer bindungsfähigen Molekülteile verfügen.
Es besteht daher ein zunehmender Bedarf nach hautverträglichen Verbindungen, die in der Lage sind, proteinhaltige Matrices zu funktionalisieren und sich in geeigneter Weise in kosmetische oder pharmakologische Zubereitungen einarbeiten lassen.
Es wurde nun überraschend festgestellt, dass sich Ascorbinsäurederivate, insbesondere von in 6- und/oder 5-Position durch Wirkstoffreste substituierte Ascorbinsäurederivate, in hervorragender Weise zur Funktionalisierung von Matrices eignen. Bevorzugte Matrices sind hierbei Haut, Haare und/oder Nägel, wobei das generelle Prinzip auch auf die Funktionalisierung von synthetischen Polymermatrices, enthaltend Aminogruppen oder Thiolgruppen, isolierte Proteine oder Gelatine angewendet werden kann. Die durch Bindung an solche Matrices entstandenen Produkte können auch selbst als kosmetische Wirkstoffe zur Herstellung kosmetischer Mittel verwendet werden. Es kann erfindungsgemäß sowohl D- als auch L-Ascorbinsäure oder Mischungen derselben derivatisiert werden. Ein erster Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von mindestens einem Ascorbinsäurederivat, insbesondere von in 6- und/oder 5-Position durch Wirkstoffreste substituierte Ascorbinsäurederivate, zur Funktionalisierung von Matrices.
Von Ascorbinsäure (Vitamin C), in der Kosmetik oder Lebensmittelindusdtrie oft als natürliches Antioxidanz eingesetzt, weiß man, dass in Abhängigkeit verschiedener Parameter wie Sauerstoff, pH-Wert, Metallionenkonzentration (beispielsweise von Eisen oder Kupfer) oder Temperatur erhebliche Verluste durch Vitamin-C-Abbau auftreten. [H.-D. Belitz, W. Grosch, Lehrbuch der Lebensmittelchemie, Springer- Verlag, 1987, 3. Auflage, S. 337.]
In EP 0664290 werden Derivate der Ascorbinsäure beschrieben, wobei die 2-Position oder auch die 2- und 6-Position durch Zimtsäure verestert wird. Diese Ascorbinsäurederivate werden als Antioxidantien oder nach EP 104631 als NO-Donoren verwendet.
EP 0917871 offenbart Ascorbinsäurederivate, deren Hydroxygruppe in 4- Position durch Ci-C6-Alkoxycarbonyl und deren Hydroxygruppen in 5- und/oder 6-Position durch Ci-C2o-Acyl oder CrC6-Alkoxycarbonyl substituiert sind, wobei die Acylketten verzweigt, unverzweigt, gesättigt oder (mehrfach) ungesättigt sind, d.h. auf Fettsäuren basieren.
Aromatische Systeme sind ausgeschlossen. Auch diese Verbindungen werden als Antioxidantien benutzt.
In EP 1527777 werden Ascorbinsäurederivate beschrieben, wobei mindestens eine Hydroxygruppe der Ascorbinsäure mit einer Benzoesäure, vorzugsweise einer Gallussäure verestert vorliegt. Die Verbindungen werden unter anderem als Hemmer für eine Tyrosinase Aktivität bzw. als Hemmer für die Melanin Synthese beschrieben. Die erfindungsgemäße Verwendung zur Funktionalisierung von Matrices wird nicht erwähnt oder gar nahegelegt.
In G. Tschank et al, Biochem. J. 1994, 300, 75-79 werden die Verbindungen O6-(2-acetoxybenzoyl)-L-ascorbat und O5O6-bis-(2- acetoxybenzoyl)-L-ascorbat beschrieben. Diese Verbindungen sind in der
Lage, die Aktivität des Enzyms Prolyl-4-hydroxylase zu unterstützen, wobei jedoch die bisubstituierte Verbindung eine geringere Affinität zum Enzym aufweist.
Für die erfindungsgemäße Verwendung eignet sich insbesondere mindestens ein Ascorbinsäurederivat der Formel I,
wobei
R1 oder R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, -O-Alkyl, -OC(O)- Alkyl, -OPO3M oder O-Glycosyl,
Alkyl Ci-C6-Alkyl,
M Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder H,
R3 oder R4 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy oder ein Rest B und
B der Rest eines pharmakologischen, antimikrobiellen, fungiziden, herbiziden, Insektiziden oder kosmetischen Wirkstoffs, eines UV-Filters, eines Röntgenkontrastmittels oder eines Farbstoffs bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R3 oder R4 für einen
Rest B steht.
d-Cß-Alkyl bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, Isobutyl, n-Butyl, tert.- Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl. AIs Alkoxyreste für R1 oder R2 kommen solche in Betracht, deren Alkylgruppe 1 bis 6 C-Atome, vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome enthält. Beispiele für Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy oder Tert.-Butoxy.
Bei der Gruppe -OPO3M handelt es sich vorzugsweise um die -OPO3H- Gruppe, es können aber auch Salze der Formel I eingesetzt werden, wobei M in Formel I einem Alkalimetallkation, beispielsweise von Na oder K, oder einem Erdalkalimetallkation, beispielsweise von Mg oder Ca, entpsricht.
Die Anbindung eines Kohlenhydrates in Position 2 oder 3 der Ascorbinsäure, in Formel I als O-Glycosyl bezeichnet, kann beispielsweise für Monosaccharide wie Ribose, Arabinose Xylose, Lyxose, Allose, Altrose, Glucose, Mannose, Gulose, Idose, Galaktose, Talose, Ribulose, Xylulose, Psicose, Fructose, Sorbose oder Tagatose erfolgen. In dieser Aufzählung sind beide Isomeren, d.h. jeweils die D- oder L-Formen enthalten. Vorzugsweise werden Glucose, Galactose oder Fructose, ganz besonders bevorzugt Glucose, verwendet.
Prinzipiell sind jedoch auch Disaccharide geeignet, wie Saccharose (oder auch Sucrose genannt), Lactose, Trehalose, Maltose, Cellobiose, Gentiobiose oder Melibiose. In dieser Aufzählung sind sowohl die α- als auch die ß-Formen enthalten. Aus der Gruppe der Disaccharide werden vorzugsweise Saccharose oder Lactose, insbesondere bevorzugt Saccharose verwendet.
Vorzugsweise bedeutet der Rest R1 in Formel I Hydroxy und R2 bedeutet
-O-Alkyl, -OC(O)-Alkyl, -OPO3M oder O-Glycosyl, wie zuvor beschrieben. Vorzugsweise bedeutet der Rest R2 in Formel I Hydroxy und R1 bedeutet -O-Alkyl, -OC(O)-Alkyl, -OPO3M oder O-Glycosyl, wie zuvor beschrieben.
Besonders bevorzugt sind beide Reste R2 und R1 Hydroxy.
R3 oder R4 sind jeweils unabhängig voneinander Hydroxy oder ein Rest B und
B ist der Rest eines pharmakologischen, antimikrobiellen, fungiziden, herbiziden, insektiziden oder kosmetischen Wirkstoffs, eines UV-Filters, eines Röntgenkontrastmittels oder eines Farbstoffs.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R3 Hydroxy und R4 entspricht einem Rest B, wie zuvor und im nachfolgenden bevorzugt beschrieben. Es können erfindungsgemäß jedoch auch Mischungen von Ascorbinsäurederivaten der Formel I eingesetzt werden, bei denen der Rest B sowohl für R3 und R4, als auch für R3 oder R4 steht.
Bevorzugt ist der Rest B1 wie zuvor und nachstehend näher beschrieben, über eine Esterfunktion an die Position 5 und/oder 6 der Formel I gebunden. Besonders bevorzugt ist der Rest B über eine Carbonyloxyfunktion gebunden. In einer weiteren Ausführungsform ist der Rest B über eine Etherfunktion gebunden.
Die Reste R1 und R2 der Ascorbinsäurederivate der Formel I werden so gewählt, dass bei Auftragen auf die Matrix, insbesondere der Haut, der Haare und/oder der Nägel, oder auch bei Auftragen auf isolierte Proteine oder Gelatine, Bindungen an reaktive Gruppen der Matrix, wie Amino- und/oder Thiolgruppen erfolgen. Erleichtert wird die Bindungsreaktion, wenn durch Oxidation der Hydroxygruppen R1 und/oder R2 eine Aktivierung des Ascorbinsäurederivates der Formel I durch Abbau eintritt. Die Hydroxygruppen R1 und/oder R2 können auch beim Auftragen auf die Matrix durch Hydrolyse aus einem Ascorbinsäurederivat der Formel I mit R1 und/oder R2 ≠ H entstehen.
Die Theorie der weiteren Funktionalisierung der Matrix wird im Folgenden über eine Anbindungsaktivierung durch einen Ascorbinsäureabbau beschrieben, wobei die Funktionalisierung der Matrices jedoch nicht an diese Theorie gebunden sein soll.
In Schema 1 zerfällt das Ascorbinsäurederivat zu Xyloson und/oder A- Desoxypentoson, wobei in den Formeln von Schema 1 R3 OH oder ein Rest B und R4 ein Rest B bedeutet, wie zuvor beschrieben:
Schema 1 :
Die reaktiven Dicarbonylverbindungen Xyloson und 4-Desoxypentoson sind in der Lage, mit Proteinen und Aminosäuren im Sinne einer Maillardreaktion zu reagieren. Dieser Schritt entspricht einer Integration der wirkstofftragenden Reste R3 und/oder R4 in die Matrix. Die Matrix ist daher entsprechend des Wirkstoffrests funktionalisiert.
Im Vergleich zu beispielsweise nicht-bindenden UV-Filtern beinhaltet dieser Mechanismus zwei zusätzliche Vorteile, nämlich die antioxidative (Abbau)-
Reaktion des Ascorbinsäure-Grundkörpers sowie gegebenenfalls eine der Maillardreaktion analoge Bräunungsreaktion (Selbstbräunerkomponente).
In einer Erfindungsvariante ist es bevorzugt, wenn der Rest B ein Rest eines pharmakologischen Wirkstoffs ist.
Vorzugsweise sind die Stoffe mit pharmakologischer Wirkung aromatisch und verfügen über eine Carbonylfunktion.
Beispiele für Stoffe mit pharmakologischer Wirkung sind:
1 ) Entzündungshemmende Anti-Rheumatika: z.B. jene der Essigsäurederivate, wie z.B. Indomethacin (CAS: 53-86-1), Acemetacin (CAS: 53164- 05-9), Tolmetin (CAS: 26171-23-3), Diclofenac (CAS: 15307-86-5), Lonozolac (CAS: 53808-88-1) und/oder jene der Propionsäurederivate, wie z.B. Ibuprofen (CAS: 15687-27-1 ), Fenoprofen (CAS: 31879-05-7),
Natrium-Naproxen (CAS: 26159-34-2), Ketoprofen (CAS: 22071-15-4);
2) anti-arteriosklerose B-Vitamine: z.B. Aluminium-Nicotinsäure (CAS: 1976-28-9), Aminobenzoesäure (CAS:150-13-0);
3) anti-arrythmische, anti-convulsante NichtSteroide wie z.B. Voltaren/ Diclofenac (CAS: 15307-86-5);
4) anti-arrythmische, beta-sympatholitische Substanzen der Klassse I, II, Il und IV wie z.B. BW-A-575-C (CAS: 103221-88-1);
5) ß-Lactam-Antibiotika: z.B. jene der Penam-, Crabapenem-, Oxapenam-, Cephem-, Oxacephem- und monozyklischen ß-Lactame, wie z.B. Amoxillin (CAS: 26787-78-0), Cefoxitin (CAS: 35607-66-0) und Ampicillin (CAS: 69- 53-4); 6) Antibiotika aus der Familie der Penicilline, Aminopenicilline, Acylaminopenicilline, Carboxypenicilline oder Cephalosporine wie z.B. Tazobactam (CAS: 89786-04-9), Cloxacillin-Sulfon (CAS:76788-83-5), Sulbactam (CAS: 68373-14-8); 7) Antibiotika aus der Familie der Tetracycline wie z.B.
Glycinmethyltetracyclin (CAS: 751-98-4), Lymecyclin (CAS: 992-21-2), Calcium-Chlortetracyclin (CAS: 57122-99-3), Apicyclin (CAS: 15599-51-6).
8) Entzündshemmende Prostaglandin-Antagonisten, wie z.B. Natrium- Lobenzarit (CAS: 64808-48-6), Flutiazin (CAS: 7220-56-6), Araprofen (CAS: 15250-13-2);
9) Anti-Septika und Anti-Diabetika aus der Familie der Phenyl-Sulfonamide, wie z.B. Carboxytolbutamid (CAS: 2224-10-4);
10) Entzündungshemmer, Analgetika, Collagenase-Hemmer und Keratolytische-Substanzen wie z.B. Salicylsäure (CAS: 69-72-7); 11) Anti-Astmatika z.B. jene der Xanthin-Derivate, wie z.B. Acefyllin (CAS:
652-37-9);
12) Anti-Astmatika und Anti-Anaphylactika wie z.B. Natrium-Ablukast (CAS:
96565-55-8), Amlexanox (CAS: 68302-57-8), AH-7725 (CAS: 68302-57-8),
Calcium-Nedocromil (CAS: 101626-68-0); 13) Thyroid-Hormone und Anti-Arteriosklerotica wie z.B. Detrothyronin
(CAS: 5714-08-9), Natrium-Levothyroxin (CAS: 55-03-8), Natrium-
Dextrothyroxin (CAS: 137-53-1);
14) Analgetika, Entzündungshemmer, Anti-Pyretiks, z.B. jene der
Pyrazolidin-Derivate, wie z.B. Anthradion (CAS: 19854-90-1 ). 15) Chelatoren, wie z.B. HBED (CAS: 35998-29-9), Calteridol (CAS:
132722-73-7),
16) Prostaglandine für die Ulcus Therapy, wie z.B. Natrium-Beraprost (CAS: 88475-69-8) oder
17) eis- oder trans-Urocaninsäure.
Diese Beispiele sollen die Möglichkeiten exemplarisch erläutern, ohne die
Auswahl einzuschränken. In einer weiteren Erfindungsvariante ist es bevorzugt, wenn der Rest B ein Rest eines antimikrobiellen Wirkstoffs ist.
Besonders geeignet sind dabei Konservierungsstoffe, die
Carbonsäurederivate sind und zudem ein konjugiertes π-Elektronensystem enthalten, wie beispielsweise Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure oder Sorbinsäure.
Diese Beispiele sollen die Möglichkeiten exemplarisch erläutern, ohne die Auswahl einzuschränken.
In einer weiteren Erfindungsvariante ist es bevorzugt, wenn der Rest B ein Rest eines fungiziden, herbiziden oder Insektiziden Wirkstoffs ist. Summarisch können diese Stoffe auch als Pestizide bezeichnet werden.
Exemplarisch sind dabei nachfolgende geeignete Pestizide zu nennen:
Parathion(-ethyl) Parathion-methyl
Bromophos 2,4-D
Benomyl, Benlate oder Trichloressigsäure (TCA).
In einer weiteren Erfindungsvariante ist es bevorzugt, wenn der Rest B ein Rest eines kosmetischen Wirkstoffs ist.
Besonders geeignet sind dabei die Stoffe Nicotinsäure, Nicotinamid,
Retinsäure,
Biotin, d.h. mit dem Rest B = sowie die aromatischen Aminosäuren Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan,
Histidin und Tyrosin.
In einer weiteren Erfindungsvariante ist es bevorzugt, wenn der Rest B ein
Rest eines Röntgenkontrastmittels ist.
Vorzugsweise sind die Röntgenkontrastmittel aromatisch und verfügen über eine Carbonylfunktion.
Beispiele für Röntgenkontrastmittel sind locetaminsäure (CAS: 16034-77- 8), lodocetylsäure (CAS: 54510-20-2), Meglumin-acetrizoat (CAS: 22154- 43-4), lodohippurinsäure (CAS: 147-58-0), Natrium-Bunamiodat (CAS: 1923-76-8), Acetrizoinsäure (CAS: 85-36-9), aber auch Diagnostika für andere Anwendungen wie z.B. locanlidin-Säure (CAS: 74855-17-7), Silber- Fluoreszin (CAS: 25931-86-6), Pankensan (CAS: 38219-60-2). Diese Beispiele sollen die Möglichkeiten für gebundene diagnostische Substanzen exemplarisch erläutern, ohne die Auswahl einzuschränken.
In einer weiteren Erfindungsvariante ist es bevorzugt, wenn der Rest B ein
Rest eines Farbstoffs ist.
Vorzugsweise werden organische Farbstoffe eingesetzt, die Carbonsäure-derivate sind. Beispielhaft werden Substanzen angeführt, die0 der Färbung von Lebensmitteln, Arzneimitteln und Kosmetika dienen, wie
Bixin (enthalten in Annatto, E160b, Cl. 75120); Norbixin; Apocarotinsäure- ethylester, E160f, Cl. 40825; Chlorophylle, E 140, Cl. 75810; Erythrosin, E127, Cl. 45430; Karmin, Cochenille, E120, Cl. 75470; Litholrubin BK, Cl.5 15850:1 ; Phloxin B, Cl. 45410; Rhodamin B, Cl. 45170; Rote Beete Farbstoff Betanin, E162; Tartrazin, E102, Cl. 19140; Uranin, Cl. 45350 oder Fluorescein, Cl. 45350:1.
Weitere organische Farbstoffe, die Carbonsäurederivate sind, finden sich inQ „Gisbert Otterstätter: Die Färbung von Lebensmitteln, Arzneimitteln,
Kosmetika; 2. überarbeitete Auflage, Behr's Verlag Hamburg, 1995", oder
FD&C Yellow 5 (Tartrazin), FD&C Yellow 6 (Sunset Yellow FCF), FD&C
Yellow 10, FD&C Red 3 (Erythrosin), FD&C Red 6 (Litholrubin B), FD&C
Red 7 (Litholrubin BN), FD&C Red 21 , FD&C Red 27, FD&C Red 285 (Floxine B), FD&C Red 33, Cl. Natural Red 33, FD&C Red 36, FD&C Red
40, Carmine, FD&C Blue 1 (Brilliant Blue FCF), Cl. Natural Green 3
(E141), FD&C Blue, FD&C Black 1 (Brilliant Black).
Generell können die pharmakologischen, antimikrobiellen, fungiziden,Q herbiziden, Insektiziden oder kosmetischen Wirkstoffe, Farbstoffe oder
Röntgenkontrastmittel auch als Stoffe verstanden werden, die aufgrund
Ihrer Struktur in der Lage sind UV-Strahlung zu absorbieren, sofern sie über ein konjugiertes π-Elektronensystem von mindestens 4 π-Elektronen haben.
In einer weiteren Erfindungsvariante ist es daher auch bevorzugt, wenn der Rest B in Formel I ein Substituent ist, der UV-Strahlung absorbiert und ein konjugiertes π-Elektronensystem von mindestens 4 π-Elektronen hat.
In einer weiteren Erfindungsvariante ist es besonders bevorzugt, wenn der Rest B in Formel I ein Substituent ist, der UV-A und/oder UV-B-Strahlung absorbiert. Auch diese Verbindungen besitzen in der Regel ein konjugiertes π-Elektronensystem von mindestens 4 π-Elektronen. Der Rest B ist hierbei ein UV-Filter, vorzugsweise ein Substituent der Formel II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, Xl und/oder Xl I,
wobei
R5 bis R16 jeweils unabhängig voneinander H, -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -
NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2) -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H,
-[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeuten und
A Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, n eine ganze Zahl von 1 bis 25,
X das Gegenion zu den Kationen [NHA2J+ und [NA3]+ oder dem Anion [SO3]" ist und
Y und Z jeweils unabhängig voneinander -ascorbyl, Hydroxy, -O-2- ethylhexyl, -O-hexyl, -OA oder -NH-C(CH3)3 sind. In den zuvor beschriebenen Formeln bedeutet A Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl. Vorzugsweise ist A Methyl oder Ethyl, ganz besonders bevorzugt Ethyl.
n steht für eine ganze Zahl von 1 bis 25, vorzugsweise für eine ganze Zahl von 1 , 2, 3, 4 oder 5.
X beschreibt das Gegenion für die Kationen [NHAa]+ und [NA3]+, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, vorzugsweise Cl", Br", I" oder [SO4]2" oder das Gegenion des Anions [SO3]", vorzugsweise ein
Ammoniumion oder ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation wie Na+, K+,
Mg2+ oder Ca2+.
Es ist jedoch auch möglich, dass Partialladungen in dem Molekül selbst ausgeglichen wird, d.h. dass Verbindungen der Formel I als zwitterionische
Struktur vorliegen können.
Verbindungen der Formel I können auch als Salze erfindungsgemäß verwendet werden, d.h. mindesens eine Hydroxygruppe des
Ascorbinsäuregrundgerüsts liegt deprotoniert vor und die Ladung wird durch ein Gegenkation, beispielsweise ein Alkali- oder
Erdalkalimetallkation, ausgeglichen.
Für die Substituenten der Formel Il sind die Radikale R5 bis R9, R11 und R12 vorzugsweise H und R10 -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2- O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl.
R10 in Formel Il ist vorzugsweise -OA, -NH2, -NHA oder -NA2, ganz besonders bevorzugt -OA oder -NA2, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Für die Substituenten der Formel III sind die Radikale R5, R6, R8 und R9 vorzugsweise H und
R7 -OH1 -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2- O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl.
R7 in Formel III ist vorzugsweise -OA, -NH2, -NHA oder -NA2, ganz besonders bevorzugt -OA oder -NA2, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
Für die Substituenten der Formel IV sind die Radikale R5, R6, R8 und R9 vorzugsweise H und
R7 -OH, -OA, -A1 -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2- O)n-H]2, -[NHA2]X1 -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl.
R7 in Formel IV ist vorzugsweise -OA, -NH2, -NHA oder -NA2, ganz besonders bevorzugt -OA oder -NA2, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
Für die Substituenten der Formel IV sind alternativ die Radikale R5, R8 und R9 vorzugsweise H, R6 bedeutet 2H-Benzotriazol-2-yl und R7 ist -OH, -OA, - A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H oder -[SO3]X. In dieser Substituentenanordnung ist R7 besonders bevorzugt OH.
Für die Substituenten der Formel V sind die Radikale R6, R8, R11 und R13 vorzugsweise H und die Substituenten R5, R7, R9, R10, R12 und R14 jeweils unabhängig voneinander H, -OH, -OA1 -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2- CH2-O)n-H1 -N[(CH2-CH2-O)n-H]2l -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl. R5, R7, R9, R10, R12 und R14 in Formel V sind jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H, -OA, -NH2, -NHA oder -NA2, ganz besonders bevorzugt H, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
Für die Substituenten der Formel VI sind die Radikale R6, R8, R9, R12, R13 und R16 vorzugsweise H und die Substituenten R5, R7, R10, R11, R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H, -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH- (CH2-CH2-O)n-H, -Nl(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X1 -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl.
R5, R7, R10, R11, R14 und R15 in Formel VI sind jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H, -OA, -NH2, -NHA oder -NA2, ganz besonders bevorzugt H, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
Für die Substituenten der Formel VII sind die Radikale R5, R6, R7, R8, R9 und R10 vorzugsweise H und Z bedeutet -ascorbyl, Hydroxy, -O-2- ethylhexyl, -O-hexyl, -OA oder -NH-C(CH3)3.
Z in Formel VII bedeutet besonders bevorzugt OH.
Für die Substituenten der Formel VIII sind die Radikale R5, R6, R7 und R8 vorzugsweise H und der Substituent R9 ist vorzugsweise -OH, -OA, -A, - NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -Nf(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, - [NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl.
R9 in Formel VIII bedeutet besonders bevorzugt -OA.
Für die Substituenten der Formel IX sind die Radikale R5, R6, R7 und R8 vorzugsweise H und der Substituent R9 ist vorzugsweise -OH, -OA, -A, - NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, - [NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl. R9 in Formel IX bedeutet besonders bevorzugt -OA.
Für die Substituenten der Formel X sind die Radikale R5, R7 und R8 vorzugsweise H und der Substituent R6 ist vorzugsweise -OH, -OA, -A, - NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -Nt(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -
[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl.
R6 in Formel X bedeutet besonders bevorzugt -OH.
Für die Substituenten der Formel Xl sind die Radikale R5, R6, R7, R8, R9, R11 und R12 vorzugsweise H und der Substituent R10 ist vorzugsweise H, - OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[( CH2-CH2-O)n- H]2, -[NHA2]X1 -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl.
R10 in Formel Xl bedeutet besonders bevorzugt H.
Für die Substituenten der Formel XII sind die Radikale R5, R6, R8 und R9 vorzugsweise H und der Substituent R7 ist vorzugsweise -OH, -OA, -A, - NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -Nf(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, - [NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl.
R7 in Formel XII bedeutet besonders bevorzugt A. In einer besonderen Variante sind auch Verbindungen der Formel XII geeignet, die als Substituent R7 die Teilstruktur
Weitere bevorzugte Kombinationen sind in den Ansprüchen offenbart.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen des Restes B sind in den folgenden Teilstrukturen zu sehen:
30
25
30
VIIIb
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel
wobei
R1 oder R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, -O-Alkyl, -OC(O)-
Alkyl, -OPO3M oder O-Glycosyl,
Alkyl d-Cβ-Alkyl,
M Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder H1
R3 oder R4 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy oder ein Rest B und
B ein Substituent der Formel II, III, IV, V, VI, VII1 VIII, IX, X, Xl und/oder XII ist,
20
30
25
30
30 wobei
R5 bis R16 jeweils unabhängig voneinander H, -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -
NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H,
-[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeuten und
A Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, n eine ganze Zahl von 1 bis 25,
X das Gegenion zu den Kationen [NHA2J+ und [NA3J+ oder dem Anion [SO3]" ist und
Y und Z jeweils unabhängig voneinander -ascorbyl, Hydroxy, -O-2- ethylhexyl, -O-hexyl, -OA oder -NH-C(CH3)3 sind, wobei für R5 bis R9 in Formel IV die Radikale H, OH und OA ausgeschlossen sind, außer für den Fall, wenn mindestens ein Substituent aus R5 bis R9 A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-
H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet und mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R3 oder R4 für einen
Rest B steht.
A, n und X haben eine Bedeutung, wie zuvor beschrieben.
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn R2 in Formel I Hydroxy bedeutet. In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn R1 in Formel I Hydroxy bedeutet.
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R5 bis R9, R11 und R12 in Formel Il vorzugsweise H sind und
R10 -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2- O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl ist.
R10 in Formel Il ist vorzugsweise -OA, -NH2, -NHA oder -NA2, ganz besonders bevorzugt -OA oder -NA2, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R5, R6, R8 und R9 in Formel III vorzugsweise H sind und R7 -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2- O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl ist.
R7 in Formel III ist vorzugsweise -OA, -NH2, -NHA oder -NA2, ganz besonders bevorzugt -OA oder -NA2, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R5, R6, R8 und R9 der Formel IV vorzugsweise H sind und
R7 -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X1 -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl ist.
R7 in Formel IV ist vorzugsweise -NH2, -NHA, -NA2, -[NHA2]X oder -[NA3]X, ganz besonders bevorzugt -NA2, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R5, R8 und R9 der Formel IV vorzugsweise H sind, R6 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet und R7 -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X1 -[NA3]X, -SO3H,
-[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet. Ganz besonders bevorzugt ist R7 in dieser Erfindungsvariante -OH.
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R6, R8, R11 und R13 der Formel V vorzugsweise H sind und die Substituenten R5, R7, R9, R10, R12 und R14 der Formel V jeweils unabhängig voneinander H, -OH, -OA, -A1 -NH2, -NHA1 -NA2, -NH-(CH2- CH2-O)n-H, -NI(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X1 -[NA3]X, -SO3H1 -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl sind.
R5, R7, R9, R10, R12 und R14 in Formel V sind jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H, -OA, -NH2, -NHA oder -NA2, ganz besonders bevorzugt H, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat.
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R6, R8, R9, R12, R13 und R16 der Formel VI vorzugsweise H1 die Substituenten R5, R7, R10, R11, R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H, -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA1 -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H1 - Nl(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X1 -SO3H1 -[SO3]X oder 2H- Benzotriazol-2-yl und Z Hydroxy, -O-2-ethylhexyl, OA oder -NH-C(CH3)3 sind.
R5, R7, R10, R11, R14 und R15 in Formel VI sind jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise H, -OA, -NH2, -NHA oder -NA2, ganz besonders bevorzugt H1 wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Z in Formel VI ist besonders bevorzugt Hydroxy, -O-2-ethylhexyl oder -NH- C(CH3)3. In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R5, R6, R7, R8, R9 und R10 der Formel VII H sind und Z -ascorbyl, Hydroxy, -O-2-ethylhexyl, -O-hexyl, -OA oder -NH-C(CH3)3 bedeutet. Ganz besonders bevorzugt ist Z -OH.
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R5, R6, R7 und R8 in Formel VIII H sind und R9 -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -Nf(CH2-CH2-O)n-H]2, - [NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet. Besonders bevorzugt ist R9 in Formel VIII A oder 2-Ethylhexyl.
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R5, R6, R7 und R8 in Formel IX H sind und R9 -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2, - [NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet. Besonders bevorzugt ist R9 in Formel IX A oder 2-Ethylhexyl.
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R5, R7 und R8 in Formel X H sind und R6 -OH, -OA, -A, - NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, - [NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet. Besonders bevorzugt ist R6 in Formel X -OH.
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R5, R6, R7, R8, R9, R11 und R12 in Formel Xl H sind und R10 H, -OH, -OA1 -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -Nf(CH2-CH2- O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H1 -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet. Besonders bevorzugt ist R10 in Formel Xl H.
In einer Erfindungsvariante sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, wenn die Radikale R5, R6, R8 und R9 in Formel XII H sind und R7 -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2, - [NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet. Besonders bevorzugt ist R7 in Formel XII A.
Weitere bevorzugte Kombinationen sind in den Ansprüchen offenbart.
Besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der Formel I sind in den Teilstrukturen Ila-Ilf, HIa, IVa-IVo, Va VIa-VIc, VIIa-VIIb, VIIIa- VIIIb, IXa-IXb, Xa, XIa und/oder XIIa-XIIb für den Rest B zu sehen, wie zuvor beschrieben.
Die Herstellung generell der Verbindungen der Formel I1 wie zuvor beschrieben, kann dabei nach dem Fachmann an sich aus der Literatur bekannten Methoden erfolgen. Die Reaktionsbedingungen für Veresterungen oder Veretherungen sind gängiger Stand der Technik und das Auswählen der geeigneten Reaktionsbedingungen gehört zum Standardfachwissen des Synthesefachmanns.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel I, wie zuvor beschrieben, wobei für den Rest B die Bedeutung der Teilformeln Xl und XII ausgeschlossen ist, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel XIII
worin R1 oder R2 eine der zuvor für die Formel I oder für bevorzugt angegebene Bedeutungen haben, direkt mit einer Verbindung der Formel XIV B-M XIV
worin B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen haben kann, wobei die Teilformeln Xl und XII ausgeschlossen sind, und M Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation oder H bedeutet, umgesetzt wird oder
b) die Hydroxygruppen der Verbindung der Formel XIII1 wie zuvor beschrieben, geschützt werden zu einer Verbindung der Formel XV,
worin
R1 oder R2 eine der zuvor für die Formel I beschriebenen Bedeutungen haben und SG eine Schutzgruppe bedeutet, in einem nachfolgenden Schritt die Reste R1 und/oder R2, sofern diese
Hydroxygruppen sind, durch eine zweite Schutzgruppe geschützt werden, die unter anderen Reaktionsbedingungen wie die Schutzgruppe SG wieder abspaltbar sind, die Schutzgruppen SG der Verbindungen der Formel XV wieder abspaltet und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel XIV
B-M XIV, umsetzt, wobei B eine der zuvor für die Formel I beschriebene Bedeutung hat, wobei die Teilformeln Xl und XII ausgeschlossen sind, und
M Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation oder H bedeutet, und anschließend die Reste R1 und/oder R2 zur Hydroxygruppe entschützt und gegebenenfalls diese Hydroxygruppen in einen anderen Rest R1 oder
R2 ≠ OH, wie zuvor beschrieben, umwandelt. Die direkte Veresterung der Verbindungen der Formel XIII mit Verbindungen der Formel XIV, sofern diese über eine Carbonyloxyfunktion gebunden werden, erfolgt in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure und vorzugsweise unter Inertgasbedingungen. Vorteilhaft wird die
Mischung der Komponenten bei Temperaturen < 5°C hergestellt. Die eigentliche Reaktionstemperatur liegt zwischen 10 und 600C, bevorzugt zwischen 15 und 300C. Besonders bevorzugt erfolgt die Umsetzung bei Raumtemperatur.
Die Edukte der Formeln XIII und XIV sind zum Teil kommerziell erhältlich, beispielsweise Ascorbinsäure, Ascorbinsäurephosphat, Natrium- und Magnesiumascorbylphosphat, Ascorbinsäureglucosid, Salicylsäure, p- Methoxyzimtsäure, p-Hydroxyzimtsäure, 2-(4-Diethylamino-2- hydroxybenzoyl)-benzoesäure oder 2-(4-Methoxy-2-hydroxybenzoyl)- benzoesäure, oder können nach Methoden synthetisiert werden, die z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Bei der direkten Veresterung entsteht synthesebedingt ein Gemisch aus Ascorbinsäure-C-6-Estern und Ascorbinsäure-C-5-Estern, wobei in der Regel der Ascorbinsäure-C-6-Ester überwiegt. Ascorbinsäure-C-6-Ester sind Verbindungen der Formel I, wobei R4 B bedeutet. Ascorbinsäure-C-5- Ester sind Verbindungen der Formel I1 wobei R3 B bedeutet. Selbstverständlich sind diese Gemische über Methoden trennbar, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Etherbildung durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XIV, in denen B der Teilformeln VIII, IX oder X entspricht, und bei denen M = H bedeutet mit Verbindungen der Formel XIII, findet vorzugsweise in Gegenwart von Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und 30° statt. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen.
Werden für die Synthese der Verbindungen der Formel I, in denen B einer der Teilstrukturen VIII, IX oder X entspricht, Ausgangsverbindungen der Formel XVIII
B'-Hal XVIII, wobei HaI Cl, Br oder I bedeutet und
B1 der Teilformel VIIT, IX1 oder X' entspricht, wobei alle Substituenten eine zuvor angegebene Bedeutung haben, eingesetzt,
so findet eine klassische nukleophile Substitution statt. Die entsprechende Schutzgruppenchemie, wie nachfolgend beschrieben, sollte dabei angewendet werden. Die Reaktionsbedingungen einer nukleophilen Substitution sind dem Synthesefachmann hinlänglich bekannt.
Die alternative Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen basiert im wesentlichen auf einer Schutzgruppenchemie der Hydroxylgruppen der Verbindungen der Formel XIII1 wie zuvor definiert, damit gezielt die Veresterung in Position 5 und/oder 6 des Ascorbinsäuregrundkörpers stattfinden kann. Die Veresterung mit Verbindungen der Formel XIV kann jedoch auch ohne vorherige Schutzgruppenchemie durchgeführt werden, wobei die Reaktionsbedingungen dem Fachmann hinlänglich bekannt sind.
Die Schutzgruppen werden in der Regel voneinander verschieden gewählt, so dass sie selektiv gespalten werden können (vgl. dazu: T.W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder PJ. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New- York, 1994, H. Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (Hrsg. B. M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991 , S. 631 -701 ).
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind unsubstituierte oder substituierte Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, femer auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-silylgruppen oder O1O- oder O,S-Acetale. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Aralkylgruppen wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl oder 2,4- Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen wie Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl, Alkylgruppen wie Methyl oder tert.-Butyl, aber auch AIIyI, Alkylsilylgruppen wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl (TBS) oder Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen wie tert- Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale wie Isopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder o,p-Dimethoxybenzylidenacetal, acyclische Acetale wie Tetrahydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM), Benzyloxymethyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, tert.-Butyl oder TBS.
Bevorzugt wird als Ausgangsmaterial der Synthese Ascorbinsäure eingesetzt, deren Hydroxylgruppen in 5- und 6 Position durch Schutzgruppen SG, wie zuvor beschrieben, nach bekannten Methoden zu Verbindungen der Formel XV geschützt werden. Vorteilhafterweise wird eine cyclische Schutzgruppe gewählt, die gleichzeitig beide Positionen 5 und 6 wirksam schützt. Beispiele von Verbindungen der Formel XV sind demzufolge 5,6-lsopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder o,p-Dimethoxybenzylidenascorbat.
Bevorzugt wird 5,6-lsopropylidenascorbat eingesetzt.
Anschließend werden die Hydroxygruppen in Position 2 und 3 mit Hilfe von Schutzgruppen geschützt, wie zuvor beschrieben, wobei vorteilhafterweise eine Aralkylgruppe oder eine Alkylsilylgruppe gewählt wird, besonders bevorzugt eine Aralkylgruppe, beispielsweise die Benzylgruppe.
Nach Freisetzen der im ersten Schritt geschützten Hydroxygruppen wird mit einer Verbindung der Formel XIV umgesetzt, wobei B und M eine zuvor beschriebene Bedeutung haben oder mit Verbindungen der Formel XVIII.
Wird mit einer Verbindung der Formel XIV umgesetzt, wobei M = H ist und B vorzugsweise einer Teilformel II, III, IV, V, VI oder VII entspricht, so findet die Kupplungsreaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z.B. eines Carbodiimids wie
Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl- carbodiimid-hydrochlorid (EDC) oder Diisopropylcarbodiimid (DIC), ferner z.B. Propanphosphonsäureanhydrid (vgl. Angew. Chem. 1980, 92, 129), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N-ethoxycarbonyl-1 ,2- dinydrochinolin, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Amid wie DMF oder Dimethylacetamid, einem Nitril wie Acetonitril, in Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart dieser Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 40, vorzugsweise zwischen 0 und 30° statt. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Anstelle von Verbindungen der Formel XIV, wie zuvor definiert, können auch Derivate der Formel XIV, vorzugsweise eine voraktivierte Carbonsäure, oder ein Carbonsäurehalogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid oder ein Aktivester, eingesetzt werden. Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen
Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben. Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z.B. durch Zusatz von HOBt (1-Hydroxybenzotriazol) oder N- Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, bei Verwendung eines Halogenids der Formel XIV in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Dimethylaminopyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Nach erfolgter Kupplung und damit Einführung des wirkstoffgebenden Restes in den Grundkörper der Ascorbinsäure werden die Hydroxygruppen in Position 2 und 3 entschützt und man erhält Verbindungen der Formel I, wobei R1 und R2 Hydroxy bedeuten. Die Umwandlung dieser Hydroxygruppen gegebenenfalls in andere Radikale R1 und R2, wie zuvor definiert, gelingt nach Standardmethoden, beispielsweise einer Veretherung, einer Veresterung oder einer Glycosylierung.
Durch Wechsel der Reaktionsbedingungen oder generell der Veresterungsmethode, ist es auch möglich, die Synthese der derzeitigen Nebenkomponente, dem Ascorbinsäure-C-5-ester (konkret für Beispiel 1 - (4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure-(R)-1-((R)-3,4-dihydroxy- 5-0X0-2, 5-dihydro-furan-2-yl)-2-hydroxy-ethylester), derart zu modifizieren, dass dieses Produkt die Hauptkomponente bildet und der Ascorbinsäure-C- 6-ester (konkret für Beispiel 1 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)- benzoesäure-(R)-2-((R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2- hydroxy-ethylester) mit 0 bis 25% anfällt. Geeignete Veresterungsmethoden sind hier beispielsweise enzymatische Veresterungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen der Rest B den Teilstrukturen der Formel Xl und/oder XII entspricht, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel XIII
worin
R1 oder R2 eine der zuvor für die Formel I beschriebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel XVI oder XVII
worin R5 bis R12 eine der zuvor für die Formel I beschriebene Bedeutung haben und
HaI Cl1 Br, I oder Aktivester bedeutet, umgesetzt wird b) die Hydroxygruppen der Verbindung der Formel XIII, wie zuvor beschrieben, geschützt werden zu einer Verbindung der Formel XV,
worin
R1 oder R2 eine der zuvor für die Formel I beschriebenen Bedeutungen haben, nachfolgend die Reste R1 und/oder R2, sofern diese Hydroxygruppen sind, durch eine zweite Schutzgruppe geschützt werden, die unter anderen
Reaktionsbedingungen wie die Schutzgruppe SG wieder abspaltbar sind, die Schutzgruppen SG der Verbindungen der Formel XV wieder abspaltet und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel XVI oder XVII
umsetzt, worin R5 bis R12 eine der zuvor für die Formel I beschriebene Bedeutung haben und
HaI Cl, Br, I oder Aktivester bedeutet und anschließend die Reste R1 und/oder R2 als Hydroxygruppe entschützt und gegebenenfalls diese Hydroxygruppen in einen anderen Rest R1 oder R2 ≠ OH wie zuvor beschrieben umwandelt.
In den Formeln XVI oder XVII bedeutet HaI vorzugsweise Cl, Br oder I, besonders bevorzugt Cl oder Br, ganz besonders bevorzugt Cl.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel XIII mit Verbindungen der Formel XVI oder XVII erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Dimethylaminopyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Selbstverständlich kann auch hier die Reaktion über die klassische Schutzgruppenstrategie oder -chemie durchgeführt werden, wie zuvor beschrieben. Es gelten auch für diese erfindungsgemäße Reaktion die Ausführungen und Schritte, wie zuvor beschrieben.
Die beschriebenen Ascorbinsäurederivate sind in der Lage an Textilien oder Textilfasern zu binden und so ihre jeweils sich nach dem Rest B richtende Wirkung zu entfalten, beispielsweise UV-Schutz, Schutz vor Oxidation oder sie dienen auch zur Imprägnierung. Unerwünschte Materialschäden werden so reduziert. Die erfindungsgemäßen Ascorbinsäurederivate, wobei der Rest B ein Substituent ist, der UV-Strahlung absorbiert und ein konjugiertes π- Elektronsensystem von mindestens 4 π-Elektronen hat, vorzugsweise die UVA-r UV-B- oder UV(A+B)-absorbierenden UV-Filter oder die Teilstrukturen der Formeln II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, Xl und/oder XII, haben beispielsweise auch anti-aging-Effekte und weisen die von der Ascorbinsäure abgeleiteten Vorteile für die Haut auf, d.h. sie dienen beispielsweise der Hautregeneration und bewirken eine Faltenreduzierung von (licht)gealteter Haut, sie erhöhen beispielsweise weiterhin die Hautreliefdichte oder verstärken beispielsweise die Dermis-Epidermis- Verbindung (Papillen-Index). Sie schützen die Haut vor UV-induzierten Schäden oder sie haben beispielsweise eine hautbleichende Wirkung. Sie haben beispielsweise eine antibakterielle Wirkung, d.h. sie können Schweißgeruch reduzieren oder das Hautbild bei Hautunreinheiten und/oder Akne verbessern.
Die erfindungsgemäßen Ascorbinsäurederivate, wobei der Rest B ein Substituent ist, der UV-Strahlung absorbiert und ein konjugiertes π- Elektronsensystem von mindestens 4 π-Elektronen hat, vorzugsweise die UVA-, UV-B- oder UV(A+B)-absorbierenden UV-Filter oder die Teilstrukturen der Formeln II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, Xl und/oder XII bedeutet, sind in der Lage, an Haare zu binden und können so die durch UV-Licht bzw. die durch Oxidation hervorgerufenen Haarschäden insbesondere im Hinblick auf Farbe und Morphologie unterbinden.
Beispielsweise kann man so vor dem Ausbleichen der Haare schützen.
Die erfindungsgemäßen Ascorbinsäurederivate, wobei der Rest B ein Substituent ist, der UV-Strahlung absorbiert und ein konjugiertes π-
Elektronsensystem von mindestens 4 π-Elektronen hat, vorzugsweise die
UVA-, UV-B- oder UV(A+B)-absorbierenden UV-Filter oder die
Teilstrukturen der Formeln II, III, IV, V, VI, VII, VlIl, IX, X, Xl und/oder XII bedeutet, sind in der Lage, nicht nur an stickstoffhaltige, sondern auch an schwefelhaltige Haarfunktionalitäten zu binden, wie z.B. an thiolische Gruppen. Augrund der guten Reduktionseigenschaften der Verbindungen können die erfindungsgemäßen Ascorbinsäurederivate biepielsweise durch gesteuerte Reduktion von Disulfidbrücken, in Haarbehandlungsprodukten zur Entkräuselung oder zur Ausbildung von Dauerwellen eingesetzt werden.
EP 1728501 beschreibt die Verwendung von U VA-Lichtschutzfiltern, die an ein Polypeptid gebunden sind. Analog zu der Lehre der EP 1728501 können die erfindungsgemäßen Ascorbinsäurederivate, wobei der Rest B ein Substituent ist, der UV-Strahlung absorbiert und ein konjugiertes π- Elektronsensystem von mindestens 4 π-Elektronen hat, vorzugsweise die UVA-, UV-B- oder UV(A+B)-absorbierenden UV-Filter oder die Teilstrukturen der Formeln II, III, IV, V, VI, VII, VIII1 IX, X, Xl und/oder XII bedeutet, vor der Applikation mit einer Aminosäure, einem Peptid oder einem Protein kombiniert werden oder an eine Aminosäure, an ein Peptid oder an ein Protein gebunden werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist entsprechend der bevorzugten Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Funktionalisierung von Matrices, ein Mittel, beispielsweise eine kosmetische, dermatologische oder pharmazeutische Zubereitung oder
Zusammensetzung, enthaltend zumindest eine Verbindung der Formel I,
wobei R1 oder R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, -O-Alkyl, -OC(O)-
Alkyl, -OPO3M oder O-Glycosyl,
Alkyl d-Ce-Alkyl,
M Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder H,
R3 oder R4 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy oder ein Rest B und
B der Rest eines pharmakologischen, fungiziden, herbiziden, Insektiziden oder kosmetischen Wirkstoffs, eines Röntgenkontrastmittels oder eines
Farbstoffs oder ein Substituent der Formel II, III, IV1 V, VI, VII, VIII, IX, X, Xl und/oder XII ist,
wobei
R5 bis R16 jeweils unabhängig voneinander H, -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -
NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -Nf(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H,
-[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeuten und
A Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, n eine ganze Zahl von 1 bis 25,
X das Gegenion zu den Kationen [NHA2J+ und [NA3J+ oder dem Anion [SO3J" ist und
Y und Z jeweils unabhängig voneinander -ascorbyl, Hydroxy, -O-2- ethylhexyl, -O-hexyl, -OA oder-NH-C(CH3)3 sind, wobei für R5 bis R9 in Formel IV die Radikale H, OH und OA ausgeschlossen sind, außer für den Fall, wenn mindestens ein Substituent aus R5 bis R9 A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-
H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet und mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R3 oder R4 für einen
Rest B steht.
Vorteile der erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Zubereitungen sind dabei insbesondere neben der absorbierenden Wirkung als UV-Filter, wie beispielhaft belegt in Figur 1 für DHAB (2-(4-Diethylamino-2- hydroxybenzoyl)-benzoesäureascorbylester), synthetisiert nach Beispiel 1 , die antioxidante Wirkung, die sich bei der Funktionalisierung der Matrix durch Zerfall des Ascorbinsäuregrundkörpers entfaltet, gegebenenfalls die Selbstbräunerwirkung, die sich aus der Maillardreaktion ergibt und insbesondere die Funktionalisierung der Matrix, die je nach Wirkstoffrest B in den Verbindungen der Formel I einer Immobilisierung des Wirkstoffs und damit beispielsweise einer immobilisierten UV-Schutzwirkung entspricht oder einer kontrollierten Wirkstoffabgabe, beispielsweise eines pharmakologischen Wirkstoffs entspricht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben jedoch auch strukturell bedingt eine antioxidante Wirkung.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung wird der Begriff Zubereitung oder Formulierung gleichbedeutend verwendet.
Bei den Mitteln handelt es sich dabei üblicherweise entweder um topisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise kosmetische, pharmazeutische oder dermatologische Formulierungen. Die Zubereitungen enthalten in diesem Fall einen kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch geeigneten Träger und je nach gewünschtem Eigenschaftsprofil optional weitere geeignete Inhaltsstoffe. Bevorzugt werden die topischen Zubereitungen als kosmetische oder dermatologische Zubereitung eingesetzt, insbesondere bevorzugt als kosmetische Zubereitung.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß typisch in Mengen von 0,01 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise in Mengen von 0,05 Gew.-
% bis 10 Gew.-% eingesetzt. Dabei bereitet es dem Fachmann keinerlei
Schwierigkeiten die Mengen abhängig von der beabsichtigten Wirkung der
Zubereitung entsprechend auszuwählen.
Die Funktionalisierung der Matrix bzw. der Bindungsnachweis kann anhand einiger Bindungstests überprüft werden. Diese Bindungstests werden im
Beispielteil beschrieben. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Mittel möglichst wenig Sauerstoff, d.h. die Mittel sollten unter Inertgasbedingungen hergestellt werden. Desweiteren ist es vorteilhaft, den Wassergehalt niedrig zu halten. Vorteilhaft ist ferner, die Anwesenheit von (Schwer)metallionen zu begrenzen, da diese bekanntermaßen Antioxidantien destabilisieren können. So können die erfindungsgemäßen Mittel beispielsweise Komplexbildner enthalten. Bei der Herstellung und auch bei der Lagerung sollten die erfindungsgemäßen Substanzen, sowie die Mittel, enthaltend die erfindungsgemäßen Substanzen, vor UV-Strahlung, Licht und Wärme geschützt werden. Wenn die Mittel Wasser enthalten, sollte der pH-Wert bevorzugt sauer eingestellt werden. Alle Maßnahmen diesbezüglich sind dem Fachmann bekannt.
Die schützende Wirkung gegen oxidativen Stress bzw. gegen die Einwir- kung von Radikalen kann jedoch weiter verbessert werden, wenn die erfindungsgemäßen Mittel oder Zubereitungen ein oder mehrere weitere Antioxidantien enthalten, wobei es dem Fachmann keinerlei Schwierigkeiten bereitet geeignet schnell oder zeitverzögert wirkende Antioxidantien auszuwählen.
Es gibt viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, die als Antioxidantien verwendet werden können, z.B. Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole, (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Carotinoide, Carotine (z.B. α-Carotin, ß-Carotin, Lycopin) und deren Derivate, Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, γ-Linoleyl, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Buthioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathionin- sulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis μmol/kg), ferner (Metall-) Chelatoren, (z.B. α-Hydroxyfettsäuren, Palmi- tinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), α-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Magnesium-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (z.B. Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, α-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin,
Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordohydroguajaretsäure, Tri- hydroxybutyrophenon, Quercitin, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4), Selen und dessen Derivate (z.B. Selenmethionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid).
Geeignete Antioxidantien sind auch Verbindungen der allgemeinen Formeln A oder B
worin
R1 aus der Gruppe -C(O)CH3, -CO2R3, -C(O)NH2 und -C(O)N(R4)2 ausgewählt werden kann, X O oder NH,
R2 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 30 C-Atomen, R3 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen,
R4 jeweils ungabhängig voneinander H oder lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen,
R5 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen oder lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 8 C-Atomen und
R6 lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 C-Atomen bedeutet, vorzugsweise Derivate der 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)- malonsäure und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-malonsäure, besonders bevorzugt 2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)-malonsäure- bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. Oxynex® ST Liquid) und/oder 2-(4-Hydroxy-3,5- dimethoxybenzy)-malonsäure-bis-(2-ethylhexyl)ester (z.B. RonaCare® AP).
Mischungen von Antioxidantien sind ebenfalls zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Mitteln oder Zubereitungen geeignet. Bekannte und käufliche Mischungen sind beispielsweise Mischungen enthaltend als aktive Inhaltsstoffe Lecithin, L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. (z.B. Oxynex® AP), natürliche Tocopherole, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)- Ascorbinsäure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® K LIQUID), Tocopherol- extrakte aus natürlichen Quellen, L-(+)-Ascorbylpalmitat, L-(+)-Ascorbin- säure und Zitronensäure (z.B. Oxynex® L LIQUID), DL-α-Tocopherol, L-(+)-
Ascorbylpalmitat, Zitronensäure und Lecithin (z.B. Oxynex® LM) oder Butylhydroxytoluol (BHT), L-(+)-Ascorbylpalmitat und Zitronensäure (z.B. Oxynex® 2004). Derartige Antioxidantien werden mit Verbindungen der Formel I in solchen Zusammensetzungen überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1 :100 eingesetzt.
In den erfindungsgemäßen Mitteln oder Zubereitungen können als weitere
Inhaltsstoffe Vitamine enthalten sein. Bevorzugt sind Vitamine und Vitamin-
Derivate ausgewählt aus Vitamin A, Vitamin-A-Propionat, Vitamin-A-
Palmitat, Vitamin-A-Acetat, Retinol, Vitamin B, Thiaminchloridhydrochlorid (Vitamin Bi), Riboflavin (Vitamin B2), Nicotinsäureamid, Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D, Ergocalciferol (Vitamin D2), Vitamin E, DL-α- Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Tocopherolhydrogensuccinat, Vitamin KL Esculin (Vitamin P-Wirkstoff), Thiamin (Vitamin B-O, Nicotinsäure (Niacin), Pyridoxin, Pyridoxal, Pyridoxamin, (Vitamin B6), Panthothensäure,
Biotin, Folsäure und Cobalamin (Vitamin B12) in den erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten, insbesondere bevorzugt Retinol, Nicotinsäureamid, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin C und dessen Derivaten, DL-α-Tocopherol, Tocopherol-E-Acetat, Nicotinsäure, Pantothensäure und Biotin, ganz besonders bevorzugt Retinol oder Nicotinsäureamid. Vitamine werden dabei mit Verbindungen der Formel I überlicherweise in Verhältnissen im Bereich von 1000:1 bis 1 :1000, bevorzugt in Mengen von 100:1 bis 1:100 eingesetzt.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugte Mittel oder Zubereitungen enthalten neben den Verbindungen der Formel I auch reine UV-Filter.
Prinzipiell kommen alle UV-Filter für eine Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Frage. Besonders bevorzugt sind solche UV-Filter, deren physiologische Unbedenklichkeit bereits nachgewiesen ist. Sowohl für UVA wie auch UVB-Filter gibt es viele aus der Fachliteratur bekannte und bewährte Substanzen, z.B.
Benzylidenkampferderivate wie 3-(4'-Methylbenzyliden)-dl-kampfer (z.B. Eusolex® 6300), 3-Benzylidenkampfer (z.B. Mexoryl® SD), Polymere von N-{(2 und 4)-[(2-oxoborn-3-yliden)methyl]benzyl}-acrylamid (z.B. Mexoryl® SW), N,N,N-Trimethyl-4-(2-oxoborn-3-ylidenmethyl)anilinium methylsulfat (z.B. Mexoryl® SK) oder (2-Oxoborn-3-yliden)toluol-4-sulfonsäure (z.B. Mexoryl® SL), Benzoyl- oder Dibenzoylmethane wie 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-(4- methoxyphenyl)propan-1 ,3-dion (z.B. Eusolex® 9020) oder A- Isopropyldibenzoylmethan (z.B. Eusolex® 8020),
Benzophenone wie 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon (z.B. Eusolex®
4360) oder 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihr Natriumsalz (z.B. Uvinul® MS-40),
Methoxyzimtsäureester wie Methoxyzimtsäureoctylester (z.B. Eusolex® 2292), 4-Methoxyzimtsäureisopentylester, z.B. als Gemisch der Isomere (z.B. Neo Heliopan® E 1000),
Salicylatderivate wie 2-Ethylhexylsalicylat (z.B. Eusolex® OS), A- Isopropylbenzylsalicylat (z.B. Megasol®) oder 3,3,5- Trimethylcyclohexylsalicylat (z.B. Eusolex® HMS),
4-Aminobenzoesäure und Derivate wie 4-Aminobenzoesäure, A- (Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® 6007), ethoxylierter 4-Aminobenzoesäureethylester (z.B. Uvinul® P25),
Phenylbenzimidazolsulfonsäuren, wie 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure sowie ihre Kalium-, Natrium- und Triethanolaminsalze (z.B. Eusolex® 232), 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-4,6-disulfonsäure bzw. deren Salze (z.B. Neoheliopan® AP) oder 2,2-(1 ,4-Phenylen)-bisbenzimidazol-6- sulfonsäure;
und weitere Substanzen wie
- 2-Cyano-3,3-diphenylacrylsäure-2-ethylhexylester (z.B. Eusolex® OCR),
- 3,3'-(1 ,4-Phenylendimethylen)-bis-(7,7-dimethyl-2-oxobicyclo-[2.2.1]hept- 1-ylmethansulfonsäure sowie ihre Salze (z.B. Mexoryl® SX) und
- 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethylhexyl-1 '-oxi)-1 ,3,5-triazin ( z.B. Uvinul® T 150) - 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure hexylester (z.B. Uvinul®UVA Plus, Fa. BASF).
Die in der Liste aufgeführten Verbindungen sind nur als Beispiele auf- zufassen. Selbstverständlich können auch andere UV-Filter verwendet werden.
Diese organischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 8 Gew.-%, in kosmetische Formu-Iierungen eingearbeitet.
Weitere geeignete organische UV-Filter sind z.B.
- 2-(2H-Benzotriazol-2-yl)-4-methyl-6-(2-methyl-3-(1 ,3,3,3-tetramethyl-i -
(trimethylsiiyloxy)disiloxanyl)propyl)phenol (INCI: Drometrizole Trisiloxane, z.B. Mexoryl® XL),
- α-(Trimethylsilyl)-ω-[trimethylsilyl)oxy]poly[oxy(dimethyl [und ca. 6% methyl[2-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl]vinyl]phenoxy]-1-methylenethyl] und ca. 1 ,5 % methyl[3-[p-[2,2-bis(ethoxycarbonyl)vinyl)phenoxy)-propenyl) und 0,1 bis 0,4% (methylhydrogenjsilylen]] (n « 60) (CAS-Nr. 207 574- 74-1 ) (INCI: Polysilicone-15, z.B. Parsol® SLX),
- 2,2'-Methylen-bis-(6-(2H-benzotriazol-2-yl)-4-(1 ,1 ,3,3-tetramethyl- butyl)phenol) (CAS-Nr. 103 597-45-1 ) (INCI: Methylene Bis- Benzotriazolyl Tetramethylbutylphenol, z.B. Tinosorb® M),
- 2,2'-(1 ,4-Phenylen)bis-(1 H-benzimidazol-4,6-disulfonsäure, Mononatriumsalz) (CAS-Nr. 180 898-37-7),
- 2,4-bis-{[4-(2-Ethyl-hexyloxy)-2-hydroxyl]-phenyl}-6-(4-methoxyphenyl)-
1 ,3,5-triazin (CAS-Nr. 103 597-45-, 187 393-00-6) (INCI: Bis- Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazine, z. B. Tinosorb®S) oder
- 4)4'-[(6-[4-((1 ,1-Dimethylethyl)aminocarbonyl)phenylamino]-1 ,3,5-triazin- 2,4-diyl)diimino]bis(benzoesäure-2-ethylhexylester) (INCI: Diethylhexyl
Butamido Triazone, z.B. Uvasorb® HEB). Organische UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 1 - 15 Gew.-%, in kosmetische Formulierungen eingearbeitet.
Als anorganische UV-Filter sind solche aus der Gruppe der Titandioxide wie z.B. gecoatetes Titandioxid (z.B. Eusolex®T-2000, Eusolex®T-AQUA, Eusolex®T-AVO), Zinkoxide (z.B. Sachtotec®), Eisenoxide oder auch Ceroxide denkbar. Diese anorganischen UV-Filter werden in der Regel in einer Menge von 0,5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 - 10 %, in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet.
Durch Kombination von einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I mit weiteren UV-Filtern kann die Schutzwirkung gegen schädliche Einwir- kungen der UV-Strahlung optimiert werden. Dadurch entstehen Breitbandschutzsysteme, die sich durch Zusatz von anorganischen UV- Filtern noch ergänzen lassen.
Alle genannten UV-Filter können auch in verkapselter Form eingesetzt werden. Insbesondere ist es von Vorteil organische UV-Filter in verkapselter Form einzusetzen. Im Einzelnen ergeben sich die folgende Vorteile:
- Die Hydrophilie der Kapselwand kann unabhängig von der Löslichkeit des UV-Filters eingestellt werden. So können beispielsweise auch hydrophobe UV-Filter in rein wässrige Zubereitungen eingearbeitet werden. Zudem wird der häufig als unangenehm empfundene ölige Eindruck beim Auftragen der hydrophobe UV-Filter enthaltenden Zubereitung unterbunden.
- Bestimmte UV-Filter, insbesondere Dibenzoylmethanderivate, zeigen in kosmetischen Zubereitungen nur eine verminderte Photostabilität. Durch Verkapselung dieser Filter oder von Verbindungen, die die Photostabilität dieser Filter beeinträchtigen, wie beispielsweise Zimtsäurederivate, kann die Photostabilität der gesamten Zubereitung erhöht werden.
- In der Literatur wird immer wieder die Hautpenetration durch organische UV-Filter und das damit verbundene Reizpotential beim direkten Auftragen auf die menschliche Haut diskutiert. Durch die hier vorgeschlagene
Verkapselung der entsprechenden Substanzen wird dieser Effekt unterbunden.
- Allgemein können durch Verkapselung einzelner UV-Filter oder anderer Inhaltstoffe Zubereitungsprobleme, die durch Wechselwirkung einzelner Zubereitungsbestandteile untereinander entstehen, wie Kristallisationsvorgänge, Ausfällungen und Agglomeratbildung vermieden werden, da die Wechselwirkung unterbunden wird.
Daher ist es erfindungsgemäß bevorzugt, wenn ein oder mehrere der oben genannten UV-Filter in verkapselter Form vorliegen. Vorteilhaft ist es dabei, wenn die Kapseln so klein sind, dass sie mit dem bloßen Auge nicht beobachtet werden können. Zur Erzielung der o.g. Effekte ist es weiterhin erforderlich, dass die Kapseln hinreichend stabil sind und den verkapselten
Wirkstoff (UV-Filter) nicht oder nur in geringem Umfang an die Umgebung abgeben.
Geeignete Kapseln können Wände aus anorganischen oder organischen Polymeren aufweisen. Beispielsweise wird in US 6,242,099 B1 die Herstellung geeigneter Kapseln mit Wänden aus Chitin, Chitin-Derivaten oder polyhydroxylierten Polyaminen beschrieben. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt einzusetzende Kapseln weisen Wände auf, die durch einen SolGel-Prozeß, wie er in den Anmeldungen WO 00/09652, WO 00/72806 und WO 00/71084 beschrieben ist, erhalten werden können. Bevorzugt sind hier wiederum Kapseln, deren Wände aus Kieselgel (Silica; Undefiniertes Silicium-oxid-hydroxid) aufgebaut sind. Die Herstellung entsprechender Kapseln ist dem Fachmann beispielsweise aus den zitierten Patentanmeldungen bekannt, deren Inhalt ausdrücklich auch zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gehört.
Dabei sind die Kapseln in erfindungsgemäßen Mitteln oder Zubereitungen vorzugsweise in solchen Mengen enthalten, die gewährleisten, dass die verkapselten UV-Filter in den oben angegebenen Mengen in der Zubereitung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Mittel oder Zubereitungen können darüber hinaus weitere Anti-aging-Wirkstoffe, Anti-Cellulite-Wirkstoffe oder übliche hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe enthalten. Hautschonende oder hautpflegende Wirkstoffe können prinzipiell alle dem Fachmann bekannten Wirkstoffe sein.
Besonders bevorzugte Anti-aging-Wirkstoffe sind Pyrimidincarbonsäuren, Aryloxime, Bioflavonoide, bioflavonoidhaltige Extrakte, Chromone oder Retinoide.
Pyrimidincarbonsäuren kommen in halophilen Mikroorganismen vor und spielen bei der Osmoregulation dieser Organismen eine Rolle
(E. A. Galinski et al., Eur. J. Biochem., 149 (1985) Seite 135-139). Dabei sind unter den Pyrimidincarbonsäuren insbesondere Ectoin ((S)-1 ,4,5,6-
Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure) und Hydroxyectoin ((S1S)-
1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-4-pyrimidincarbonsäure und deren Derivate zu nennen. Diese Verbindungen stabilisieren Enzyme und andere
Biomoleküle in wässrigen Lösungen und organischen Lösungsmitteln.
Weiter stabilisieren sie insbesondere Enzyme gegen denaturierende
Bedingungen, wie Salze, extreme pH-Werte, Tenside, Harnstoff,
Guanidiniumchlorid und andere Verbindungen.
Ectoin und Ectoin-Derivate wie Hydroxyectoin können vorteilhaft in Arzneimitteln verwendet werden. Insbesondere kann Hydroxyectoin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hauterkrankungen eingesetzt werden. Andere Einsatzgebiete des Hydroxyectoins und anderer Ectoin-Derivate liegen typischerweise in Gebieten in denen z.B. Trehalose als Zusatzstoff verwendet wird. So können Ectoin-Derivate, wie Hydroxyectoin, als Schutzstoff in getrockneten Hefe- und Bakterienzellen
Verwendung finden. Auch pharmazeutische Produkte wie nicht glyko- sylierte, pharmazeutische wirksame Peptide und Proteine z.B. t-PA können mit Ectoin oder seinen Derivaten geschützt werden.
Unter den kosmetischen Anwendungen ist insbesondere die Verwendung von Ectoin und Ectoin-Derivaten zur Pflege von gealterter, trockener oder gereizter Haut zu nennen. So wird in der europäischen Patentanmeldung EP-A-O 671 161 insbesondere beschrieben, dass Ectoin und Hydroxyectoin in kosmetischen Zubereitungen wie Pudern, Seifen, tensidhaltigen Reinigungsprodukten, Lippenstiften, Rouge, Make-Ups, Pflegecremes und Sonnenschutzpräparaten eingesetzt werden.
Dabei wird vorzugsweise eine Pyrimidincarbonsäure gemäß der unten stehenden Formel eingesetzt,
worin R1 ein Rest H oder Ci-8-Alkyl, R2 ein Rest H oder Ci-4-Alkyl und R3, R4, R5 sowie R6 jeweils unabhängig voneinander ein Rest aus der Gruppe H, OH, NH2 und d-4-Alkyl sind. Bevorzugt werden Pyrimidincarbonsäuren eingesetzt, bei denen R2 eine Methyl- oder eine Ethylgruppe ist und R1 bzw. R5 und R6 H sind. Insbesondere bevorzugt werden die Pyrimidin- carbonsäuren Ectoin ((S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-pyrimidin-carbon- säure) und Hydroxyectoin ((S, S)-1 ,4,5,6-Tetrahydro-5-hydroxy-2-rnethyl-4- pyrimidin-carbonsäure) eingesetzt. Dabei enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen derartige Pyrimidincarbonsäuren vorzugsweise in Mengen bis zu 15 Gew.-%. Vorzugsweise werden die Pyrimidincarbonsäuren dabei in Verhältnissen von 100:1 bis 1 :100 zu den Verbindungen der Formel l eingesetzt, wobei Verhältnisse im Bereich 1 :10 bis 10:1 besonders bevorzugt sind.
Unter den Aryloximen wird vorzugsweise 2-Hydroxy-5- methyllaurophenonoxim, welches auch als HMLO, LPO oder F5 bezeichnet wird, eingesetzt. Seine Eignung zum Einsatz in kosmetischen Mitteln ist beispielsweise aus der Deutschen Offenlegungsschrift DE-A-41 16 123 bekannt. Zubereitungen, die 2-Hydroxy-5-methyllaurophenonoxim enthalten, sind demnach zur Behandlung von Hauterkrankungen, die mit Entzündungen einhergehen, geeignet. Dabei enthalten die Zubereitungen vorzugsweise 0,01 bis 10 Gew.-% des Aryloxims, wobei es insbesondere bevorzugt ist, wenn die Zubereitung 0,05 bis 5 Gew-% Aryloxim enthält.
Bekannte Bioflavonoide sind beispielsweise Troxerutin, Tilirosid, α- Glucosylrutin, Rutin oder Isoquercetin, wobei die genannte Auswahl nicht beschränkend wirken soll.
Bioflavonoidhaltige Extrakte sind beispielsweise Gingko Biloba oder Emblica.
Bekannte Anti-aging-Stoffe sind auch Chromone, wie beispielsweise in EP 1508327 beschrieben oder Retinoide, beispielsweise Retinol (Vitamin A), Retinsäure, Retinaldehyd oder auch synthetisch modifizierte Verbindungen von Vitamin A.
Die beschriebenen Chromone und Retinoide sind gleichzeitig auch wirksame Anti-Cellulite-Wirkstoffe. Ein ebenfalls bekannter Anti-Cellulite- Wirkstoff ist Koffein. Die Mittel können die genannten notwendigen oder optionalen Bestandteile bzw. Einschränkungen umfassen oder enthalten, daraus im wesentlichen oder daraus bestehen. Alle Verbindungen oder Komponenten, die in den Mitteln oder Zubereitungen verwendet werden können, sind entweder bekannt und käuflich erwerbbar oder können nach bekannten Verfahren synthetisiert werden.
Die eine oder die mehreren Verbindungen der Formel I können in der üblichen Weise in kosmetische oder dermatologische Zubereitungen eingearbeitet werden. Geeignet sind Zubereitungen für eine äußerliche Anwendung, beispielsweise als Creme, Lotion, Gel, oder als Lösung, die auf die Haut aufgesprüht werden kann.
Als Anwendungsform der erfindungsgemäßen Zubereitungen seien z.B. genannt: Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, PIT-Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Puder, Seifen, tensidhaltige Reinigungspräparate, Öle, Aerosole und Sprays. Weitere Anwendungsformen sind z.B. Sticks, Shampoos und Duschbäder. Der Zubereitung können beliebige übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und gegebenenfalls weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Vorzuziehende Hilfsstoffe stammen aus der Gruppe der Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Färbemittel, Geruchsverbesserer.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamid-Pulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, Propan/Butan oder Dimethylether, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können die üblichen Trägerstoffe wie Lösungs- mittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethanol, Iso- propanol, Ethylcarbonat, Ethlyacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat,
Propylenglykol, 1 ,3-Butylglykol, Dimethyl Capramide, Dimethyl-Isosorbid,
Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl,
Rizinusöl und Sesamöl, Glycerinfettsäureester, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
In einer bevorzugten Anwendung werden die erfindungsgemäßen Ascorbinsäurederivate, wie beschrieben, erst kurz vor Anwendung in eine anwendungsgerechte Formulierung überführt. Beispielsweise wird die Substanz in einem Träger, wie zuvor beschrieben gelöst und direkt auf Haut oder vorzugsweise auf Haar aufgetragen. Besonders geeignete Träger in diesem Sinne sind Arlasolve DMI (Dimethylisosorbide), Butylen Glycol, Finsolv® PG-22 (Dipropylene Glycol Dibenzoate) oder Pelemol® BIP (Butylphthalimide Isopropylphthalimide).
Suspensionen können die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethanol oder Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitester und Polyoxy- ethylensorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Seifen können die üblichen Trägerstoffe wie Alkalisalze von Fettsäuren, Salze von Fettsäurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Lanolin, Fettalkohol, Pflanzenöle, Pflanzenextrakte, Glycerin, Zucker oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Tensidhaltige Reinigungsprodukte können die üblichen Trägerstoffe wie Salze von Fettalkoholsulfaten, Fettalkoholethersulfaten, Sulfobemstein- säurehalbestern, Fettsäureeiweißhydrolysaten, Isothionate, Imidazolinium- derivate, Methyltaurate, Sarkosinate, Fettsäureamidethersulfate, Alkyl- amidobetaine, Fettalkohole, Fettsäureglyceride, Fettsäurediethanolamide, pflanzliche und synthetische Öle, Lanolinderivate, ethoxylierte Glycerin- fettsäureester oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Gesichts- und Körperöle können die üblichen Trägerstoffe wie synthetische Öle wie Fettsäureester, Fettalkohole, Silikonöle, natürliche Öle wie Pflanzenöle und ölige Pflanzenauszüge, Paraffinöle, Lanolinöle oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Weitere typische kosmetische Anwendungsformen sind auch Lippenstifte, Lippenpflegestifte, Mascara, Eyeliner, Lidschatten, Rouge, Puder-, Emulsions- und Wachs-Make up sowie Sonnenschutz-, Prä-Sun- und After- Sun-Präparate.
Zu den bevorzugten erfindungsgemäßen Zubereitungsformen gehören insbesondere Emulsionen.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Zubereitung verwendet wird.
Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe:
- Mineralöle, Mineralwachse
- Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z. B. Rizinusöl;
- Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fett- Ikoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren; - Silikonöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.
Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigtem und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Ketten- länge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäure und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyloleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhexyllaurat,
2-Hexaldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Eru- cyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z. B. Jojobaöl.
Ferner kann die Ölphase vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der verzweigten und unverzweigten Kohlenwasserstoffe und -wachse, der Silikonöle, der Dialkylether, der Gruppe der gesättigten oder ungesättigten, verzweigten oder unverzweigten Alkohole, sowie der Fettsäuretriglyceride, namentlich der Triglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Die Fettsäuretriglyceride können beispielsweise vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe der synthetischen, halbsynthetischen und natürlichen Öle, z. B. Olivenöl, Sonnenblumenöl, Sojaöl, Erdnussöl, Rapsöl, Mandelöl, Palmöl, Kokosöl, Palmkernöl und dergleichen mehr.
Auch beliebige Abmischungen solcher Öl- und Wachskomponenten sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung einzusetzen. Es kann auch gegebenenfalls vorteilhaft sein, Wachse, beispielsweise Cetylpalmitat, als alleinige Lipidkomponente der Ölphase einzusetzen.
Vorteilhaft wird die Ölphase gewählt aus der Gruppe 2-Ethylhexylisostearat, Octyldodecanol, Isotridecylisononanoat, Isoeicosan, 2-Ethylhexylcocoat, Ci2-15-Alkylbenzoat, Capryl-Caprinsäure-triglycerid, Dicaprylether.
Besonders vorteilhaft sind Mischungen aus Ci2-15-Alkylbenzoat und 2-Ethylhexylisostearat, Mischungen aus Ci2-15-Alkylbenzoat und Isotridecyl- isononanoat sowie Mischungen aus Ci2--i5-Alkylbenzoat, 2-Ethylhexyl- isostearat und Isotridecylisononanoat.
Von den Kohlenwasserstoffen sind Paraffinöl, Squalan und Squalen vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden.
Vorteilhaft kann auch die Ölphase ferner einen Gehalt an cyclischen oder linearan Silikonölen aufweisen oder vollständig aus solchen Ölen bestehen, wobei allerdings bevorzugt wird, außer dem Silikonöl oder den Silikonölen einen zusätzlichen Gehalt an anderen Ölphasenkomponenten zu verwenden.
Vorteilhaft wird Cyclomethicon (Octamethylcyclotetrasiloxan) als erfindungsgemäß zu verwendendes Silikonöl eingesetzt. Aber auch andere Silikonöle sind vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung zu verwenden, beispielsweise Hexamethylcyclotrisiloxan, Polydimethylsiloxan, Poly(methylphenylsiloxan). Besonders vorteilhaft sind ferner Mischungen aus Cyclomethicon und Iso- tridecylisononanoat, aus Cyclomethicon und 2-Ethylhexylisostearat.
Die wässrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Alkohole, Diole oder Polyole niedriger C-Zahl, sowie deren Ether, vorzugsweise Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol,
Glycerin, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonoethyl- oder -monobutylether,
Propylenglykolmonomethyl, -monoethyl- oder -monobutylether, Diethylen- glykolmonomethyl- oder -monoethylether und analoge Produkte, ferner Alkohole niedriger C-Zahl, z. B. Ethanol, Isopropanol, 1 ,2-Propandiol,
Glycerin sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe
Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Polysaccharide bzw. deren Derivate, z.B.
Hyaluronsäure, Xanthangummi, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft aus der Gruppe der Polyacrylate, bevorzugt ein Polyacrylat aus der Gruppe der sogenannten Carbopole, beispielsweise Carbopole der
Typen 980, 981 , 1382, 2984, 5984, jeweils einzeln oder in Kombination.
Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.
Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z. B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formu- ierung verwendet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen hydrophile Tenside. Die hydrophilen Tenside werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, der Acyllactylate, der Betaine sowie der Cocoampho- acetate.
Die Alkylglucoside werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Alkylglucoside, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit
4 bis 24 Kohlenstoff atomen darstellt und wobei DP einen mittleren Glucosylierungsgrad von bis zu 2 bedeutet.
Der Wert DP repräsentiert den Glucosidierungsgrad der erfindungsgemäß verwendeten Alkylglucoside und ist definiert als
Pi P2 P3 Pi
DP = 1 + 2 + 3 + ... = ∑ /
100 100 100 100
Dabei stellen pi, P2, P3 ... bzw. pι den Anteil der einfach, zweifach dreifach ... i-fach glucosylierten Produkte in Gewichtsprozenten dar. Erfindungs- emäß vorteilhaft werden Produkte mit Glucosylierungsgraden von 1-2, insbesondere vorteilhaft von 1 , 1 bis 1 ,5, ganz besonders vorteilhaft von 1 ,2-1 ,4, insbesondere von 1 ,3 gewählt.
Der Wert DP trägt den Umstände Rechnung, dass Alkylglucoside herstellungsedingt in der Regel Gemische aus Mono- und Oligoglucosiden darstellen. Erfindungsgemäß vorteilhaft ist ein relativ hoher Gehalt an Monoglucosiden, typischerweise in der Größenordnung von 40-70 Gew.-%.
Erfindungsgemäß besonders vorteilhaft verwendete Alkylglylcoside werden gewählt aus der Gruppe Octylglucopyranosid, Nonylglucopyranosid, Decyl- glucopyranosid, Undecylglucopyranosid, Dodecylglucopyranosid, Tetra- decylglucopyranosid und Hexadecylglucopyranosid.
Es ist ebenfalls von Vorteil, natürliche oder synthetische Roh- und Hilfs-0 Stoffe bzw. Gemische einzusetzen, welche sich durch einen wirksamen Gehalt an den erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffen auszeichnen, beispielsweise Plantaren® 1200 (Henkel KGaA), Oramix® NS 10 (Seppic).
Die Acyllactylate werden ihrerseits vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der5 Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R1 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet und M+ aus der Gruppe der Alkaliionen sowie der Gruppe der mit einer oder mehreren Alkyl- und/oder mit(- einer oder mehreren Hydroxyalkylresten substituierten Ammoniumionen gewählt wird bzw. dem halben Äquivalent eines Erdalkalions entspricht.
Vorteilhaft ist beispielsweise Natriumisostearyllactylat, beispielsweise das Produkt Pathionic® ISL von der Gesellschaft American IngredientsQ Company. Die Betaine werden vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Substanzen, welche sich durch die Strukturformel
auszeichnen, wobei R2 einen verzweigten oder unverzeigten Alkylrest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere vorteilhaft bedeutet R2 einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Vorteilhaft ist beispielsweise Capramidopropylbetain, beispielsweise das Produkt Tego® Betain 810 von der Gesellschaft Th. Goldschmidt AG.
Als erfindungsgemäß vorteilhaftes Cocoamphoacetat wird beispielsweise Natriumcocoamphoacetat gewählt, wie es unter der Bezeichnung Miranol® Ultra C32 von der Gesellschaft Miranol Chemical Corp. erhältlich ist.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind vorteilhaft dadurch gekennzeichnet, dass das oder die hydrophilen Tenside in Konzentrationen von 0,01-20 Gew.-% bevorzugt 0,05-10 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1-5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vorliegt oder vorliegen.
Zu Anwendung werden die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen in der für Kosmetika üblichen Weise aufdie Haut und/oder die Haare in ausreichender Menge aufgebracht. Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z. B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsion, beispielsweise vom Typ Waser-in-ÖI-in-Wasser
(W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen. Es ist auch vorteilhaft, Ectoine in verkapselter Form darzureichen, z. B. in Kollagenmatrices und anderen üblichen Verkapselungsmaterialien, z. B. als Celluloseverkapselungen, in Gelatine, Wachsmatrices oder liposomal verkapselt. Insbesondere Wachsmatrices wie sie in der DE-OS 43 08 282 beschrieben werden, haben sich als günstig herausgestellt. Bevorzugt werden Emulsionen. O/W-Emulsinen werden besonders bevorzugt. Emulsionen, W/O-Emulsionen und O/W-Emulsionen sind in üblicher weise erhältlich.
Als Emulgatoren können beispielsweise die bekannten W/O- und OΛ/V- Emulgatoren verwendet werden. Es ist vorteilhaft, weitere übliche Co- emulgatoren in den erfindungsgemäßen bevorzugten O/W-Emulsionen zu verwenden.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden als Co-Emulgatoren beispielsweise O/W-Emulgatoren gewählt, vornehmlich aus der Gruppe der Substanzen mit HLB-Werten von 11-16, ganz besonders vorteilhaft mit HLB-Werten von 14,5-15,5, sofern die O/W-Emulgatoren gesättigte Reste R und R' aufweisen. Weisen die O/W-Emulgatoren ungesättigte Reste R und/oder R1 auf, oder liegen Isoalkylderivate vor, so kann der bevorzugte HLB-Wert solcher Emulgatoren auch niedriger oder darüber liegen.
Es ist von Vorteil, die Fettalkoholethoxylate aus der Gruppe der ethoxyl- ierten Stearylalkhole, Cetylalkohole, Cetylstearylalkohole (Cetearylalkohole) zu wählen. Insbesondere bevorzugt sind: Polyethylenglycol(13)steary lether
(Steareth-13), Polyethylenglycol(14)stearylether (Steareth-14), Polyethylen- glycol(15)stearylether (Steareth-15), Polyethylenglycol(16)stearylether (Steareth-16), Polyethylenglycol(17)stearylether (Steareth-
17),Polyethylenglycol(18)stearylether (Steareth-18), Polyethylenglycol(19)- stearylether (Steareth-19), Polyethylenglycol(20)stearylether (Steareth-20), Polyethylenglycol(12)isostearylether (lsosteareth-12), Polyethylen- glycol(13)isostearylether (lsosteareth-13), Polyethylenglycol(14)- isostearylether (lsosteareth-14), Polyethylenglycol(15)isostearylether (lsosteareth-15), Polyethylenglycol(16)isostearylether (lsosteareth-16), Polyethylenglycol(17)isostearylether (lsosteareth-17), Polyethylenglycol(18)isostearylether (lsosteareth-18), Polyethylen- glycol(19)isostearylether (lsosteareth-19), Polyethylenglycol(20)- isostearylether (lsosteareth-20), Polyethylenglycol(13)cetylether (Ceteth- 13), Polyethylenglycol(14)cetylether (Ceteth-14), Polyethylenglycol(15)- cetylether (Ceteth-15), Polyethylenglycol(16)cetylether (Ceteth-16), Polyethylenglycol(17)cetylether (Ceteth-17), Polyethylenglycol(18)- cetylether (Ceteth-18), Polyethylenglycol(19)cetylether (Ceteth-19), Polyethylen-glycol(20)cetylether (Ceteth-20), Polyethylen- glycol(13)isocetylether (lsoceteth-13), Polyethylenglycol(14)isocetylether (lsoceteth-14), Polyethylenglycol(15)isocetylether (lsoceteth-15), Polyethylenglycol(16)isocetylether (lsoceteth-16), Polyethylenglycol(17)- isocetylether (lsoceteth-17), Polyethylenglycol(18)isocetylether (Isoceteth- 18), Polyethylenglycol(19)isocetylether (lsoceteth-19), Polyethylen- glycol(20)isocetylether (lsoceteth-20), Polyethylenglycol(12)oleylether (Oleth-12), Polyethylenglycol(13)oleylether (Oleth-13), Polyethylen- glycol(14)oleylether (Oleth-14), Polyethylenglycol(15)oleylether (Oleth-15), Polyethylenglycol(12)laurylether (Laureth-12), Polyethylenglycol(12)- isolaurylether (lsolaureth-12), Polyethylenglycol(13)cetylstearylether (Ceteareth-13), Polyethylenglycol(14)cetylstearylether (Ceteareth-14), Polyethylenglycol(15)cetylstearylether (Ceteareth-15), Polyethylen- glycol(16)cetylstearylether (Ceteareth-16), Polyethylenglycol(17)- cetylstearylether (Ceteareth-17), Polyethylenglycol(18)cetylstearylether (Ceteareth-18), Polyethylenglycol(19)cetylstearylether (Ceteareth-19), Polyethylenglycol(20)cetylstearylether (Ceteareth-20).
Es ist ferner von Vorteil, die Fettsäureethoxylate ausfolgender Gruppe zu wählen:
Polyethylenglycol(20)stearat, Polyethylenglycol(21 )stearat, Polyethylenglycol(22)stearat, Polyethylenglycol(23)stearat, Polyethylenglycol(24)stearat, Polyethylenglycol(25)stearat, Polyethylenglycol(12)isostearat, Polyethylenglycol(13)isostearat, Polyethylenglycol(14)isostearat, Polyethylenglycol(15)isostearat, Polyethylenglycol(16)isostearat, Polyethylenglycol(17)isostearat, Polyethylenglycol(18)isostearat, Polyethylenglycol(19)isostearat, Polyethylenglycol(20)isostearat, Polyethylenglycol(21)isostearat, Polyethylenglycol(22)isostearat, Polyethylenglycol(23)isostearat, Polyethylenglycol(24)isostearat, Polyethyleng!ycol(25)isostearat, Polyethylenglycol(12)oleat, Polyethylenglycol(13)oleat, Polyethylenglycol(14)oleat, Polyethylenglycol(15)oleat, Polyethylenglycol(16)oleat, Polyethylenglycol(17)oleat, Polyethylenglycol(18)oleat, Polyethylenglycol(19)oleat, Polyethylenglycol(20)oleat,
Als ethoxylierte Alkylethercarbonsäure bzw. deren Salz kann vorteilhaft das Natriumlaureth-11-carboxylat verwendet werden. Als Alkylethersulfat kann Natrium Laureth1-4sulfat vorteilhaft verwendet werden. Als ethoxyliertes Cholesterinderivat kann vorteilhaft Polyethylenglycol(30)Cholesterylether verwendet werden. Auch Polyethylenglycol(25)Sojasterol hat sich bewährt. Als ethoxylierte Triglyceride können vorteilhaft die Polyethylenglycol(60) Evening Primrose Glycerides verwendet werden (Evening Primrose = Nachtkerze). Weiterhin ist von Vorteil, die Polyethylenglycolglycerinfettsäureester aus der Gruppe Polyethylenglycol(20)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(21 )gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(22)glyceryllaurat, Polyethylenglycol(23)gly- ceryllaurat, Polyethylenglycol(6)glycerylcaprat/cprinat, Polyethylenglycol- (20)glyceryloleat, Polyethylenglycol(20)glycerylisostearat, Polyethylengly- col(18)glyceryloleat(cocoat zu wählen.
Es ist ebenfalls günstig, die Sorbitanester aus der Gruppe Polyethylen- glycol(20)sorbitanmonolaurat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonostearat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonoisostearat, Polyethylenglycol(20)sorbi- tanmonopalmitat, Polyethylenglycol(20)sorbitanmonooleat zu wählen.
Als fakultative, dennoch erfindungsgemäß gegebenenfalls vorteilhafte W/O- Emulgatoren können eingesetzt werden:
Fettalkohole mit 8 bis 30 Kohlenstoffatomen, Monoglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbon- säuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atome, Diglycerinester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Monoglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkohole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Diglycerinether gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkhole einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen, Propylenglycolester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen sowie Sorbitanester gesättigter und/oder ungesättigter, verzweigter und/oder unverzweigter Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 8 bis 24, insbesondere 12-18 C-Atomen. Insbesondere vorteilhafte W/O-Emulgatoren sind Glycerylmonostearat, Glycerylmonoisostearat, Glycerylmonomyristat, Glycerylmonooleat, Diglycerylmonostearat, Diglycerylmonoisostearat, Propylenglycol- monostearat, Propylenglycolmonoisostearat, Propylenglycolmonocaprylat, Propylenglycolmonolaurat, Sorbitanmonoisostearat, Sorbitanmonolaurat,
Sorbitanmonocaprylat, Sorbitanmonoisooleat, Saccharosedistearat, Cetyl- alkohol, Stearylalkohol, Arachidylalkohol, Behenylalkohol, Isobehenyl- alkohol, Selachylalkohol, Chimylalkohol, Polyethylenglycol(2)stearylether (Steareth-2), Glycerylmonolaurat, Glycerylmonocaprinat, Glycerylmono- caprylat oder PEG-30-dipolyhydroxystearat.
Die beschriebenen Mittel oder Zubereitungen eignen sich besonders zum Schutz menschlicher Haut gegen UV-Strahlung, Alterungsprozesse sowie vor oxidativem Stress, d.h. gegen Schädigungen durch Radikale. Dabei liegen sie in verschiedenen, für diese Anwendung üblicherweise verwendeten Darreichungsformen vor. So kann die Zubereitung insbesondere als Lotion oder Emulsion, wie als Creme oder Milch (O/W, W/O, O/W/O, W/O/W), in Form ölig-alkoholischer, ölig-wässriger oder wässrig-alkoholischer Gele bzw. Lösungen, als feste Stifte vorliegen oder als Aerosol konfektioniert sein.
Die Zubereitung kann kosmetische Adjuvanten enthalten, welche in dieser Art von Zubereitungen üblicherweise verwendet werden, wie z.B. Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenz- flächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, und andere in der Kosmetik gewöhnlich verwendete Ingredienzien.
Als Farbstoffe werden bevorzugt zugelassene Farbstoffe verwendet, die in der Kosmetikverordnung, Anlage 3 als Positivliste aufgeführt sind. AIs Konservierungsstoffe werden bevorzugt zugelassene Konservierungsstoffe verwendet, die in der Kosmetikverordnung, Anlage 6 als Positivliste aufgeführt sind oder auch antimikrobiellen Pigmente, wie beispielsweise in WO 2004/0092283 oder WO 2004/091567 beschrieben.
Geeignete Konservierungsstoffe sind daher auch Alkylester der p- Hydroxybenzoesäure, Hydantoinderivate, Propionat-Salze oder eine Vielzahl von Ammoniumverbindungen.
Ganz besonders bevorzugte Konservierungsstoffe sind Methylparaben, Propylparaben, Imidazolidinyl-Harnstoff, Natrium-dehydroxyacetat oder Benzylalkohol. Konservierungsmittel werden in Mengen zwischen 0.5 bis 2 Gew% eingesetzt.
Emollients oder Weichmacher werden oft in kosmetische Zubereitungen eingearbeitet. Sie werden bevorzugt in 0.5 bis 50 Gew%, bevorzugt zwischen 5 und 30 Gew% bezogen auf die Gesamtzusammensetzung eingesetzt. Generell können Weichmacher in Klassen eingeordnet werden, wie beispielsweise die Kategorie der Ester, Fettsäuren oder Fettalkohole, Polyole, Kohlenwasserstoffe und Öle enthaltend mindestens eine Amidstruktur-Einheit.
Repräsentative Öle enthaltend mindestens eine Amidstruktur-Einheit zusammen mit ihrer Synthese sind insbesondere in EP 1044676 und EP 0928608 beschrieben. Eine besonders bevorzugt angegebene Verbindung ist Isopropyl-N-Iauroylsarcosinat, welches unter der Produktbezeichnung Eldew SL-205 von Ajinomoto kommerziell erhältlich ist.
Unter den Estern können Mono- oder Diester ausgewählt warden. Beispiele sind diesbezüglich Dibutyl-adipat, Diethyl-sebacat, Disopropyl-dimerat oder Dioctyl-succinat. Verzweigte Fettsäureester sind beispielsweise 2-Ethyl- hexyl-myristat, Isopropyl-stearat oder Isostearyl-palmitat. Tribasische Ester sind beispielsweise Trisopropyl-trilinoleat oder Trilauryl-citrat. Geradkettige Fettsäureester sind beispielsweise Lauryl-palmitat, Myristyl-Iactat, Oleyl- eurcat oder Stearyl-oleat. Bevorzugte Ester sind Coco-Caprylate/Caprate (= INCI-Bezeichnung, es sind Ester aus Kokosfettalkoholen mit gesättigten mitelkettigen Fettsäuren), Propylenglycol-myristyl-ether-acetat, Diisopropyl- adipat oder Cetyl-octanoat.
Geeignete Fettalkohole und -säuren sind Verbindungen, die 10 bis 20 C- Atome haben. Besonders bevorzugte Verbindungen sind Cetyl-, Myristyl-, Palmitin- oder Stearinalkohol oder -säure.
Als Polyole eignen sich lineare oder verzweigtkettige Alkyl- polyhydroxyverbindungen, beispielsweise Propylenglycol, Sorbitol oder Glycerin. Einsetzbar sind jedoch auch polymere Polyole, beispielsweise Polypropylenglycol oder Polyethylenglycol. Butylen- und Propylenglycol sind auch besonders geeignete Verbindungen zur Verstärkung des Eindringungsvermögens.
Beispielhafte Kohlenwasserstoffe als Weichmacher sind Verbindungen, die generell 12 bis 30 C-Atome haben. Spezielle Beispiele sind Arylalkylbenzoate, Alkylbenzoate, Mineralöle, Vaseline, Squalene oder Isoparaffine.
Weitere Emollients oder Hydrophobiermittel sind bevorzugt C12 bis C15 Alkylbenzoate, Dioctyladipat, Octylstearat, Octyldodecanol, Hexyllaurat, Octyldodecyl-neopentanoat, Cyclomethicone, Dicapryl-ether, Dimethicone, Phenyl-trimethicone, Isopropyl-myristat, Capriylic/Capric-glyceride, Propylenglycol-dicaprylat/dicaprat oder Decyl-oleat.
Eine weitere Kategorie funktioneller Inhaltsstoffe von kosmetischen Zubereitungen im Sinne der Erfindung sind Verdickungsmittel. Verdickungsmittel werden in der Regel in Mengen zwischen 0.1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0.5 bis 10 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmenge eingesetzt. Beispielhaft für diese Verbindungen sind vernetzte Polyacrylat-Materialien, kommeziell erhältlich under der Marke Carbopol von B. F. Goodrich Company. Verwendet werden können auch Verdickungsmittel, wie Xanthan-Gum, Carrageenan-Gum, Gelatin-Gum,
Karayagummi, Pectin-Gum oder Johannisbrotkernmehl.
Unter gewissen Umständen ist es möglich, dass eine Verbindung sowohl ein Verdickungsmittel als auch ein Weichmacher sein kann. Beispiele hierfür sind Silicon-Gums (kinematische Viskosität > 10 Centistokes), Ester wie beispielsweise Glycerolstearat oder Cellulosederivate, beispielsweise Hydroxypropylcellulose.
Man kann als Dispersions- bzw. Solubilisierungsmittel ein Öl, Wachs oder sonstigen Fettkörper, einen niedrigen Monoalkohol oder ein niedriges Polyol oder Mischungen davon verwenden. Zu den besonders bevorzugten Monoalkoholen oder Polyolen zählen Ethanol, i-Propanol, Propylenglykol, Glycerin und Sorbit.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Emulsion, welche als Schutzcreme oder -milch vorliegt und außer der oder den Verbindungen der Formel I beispielsweise Fettalkohole, Fettsäuren, Fettsäureester, insbesondere Triglyceride von Fettsäuren, Lanolin, natürliche und synthetische Öle oder Wachse und Emulgatoren in Anwesenheit von Wasser enthält.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen stellen ölige Lotionen auf Basis von natürlichen oder synthetischen Ölen und Wachsen, Lanolin, Fettsäureestern, insbesondere Triglyceriden von Fettsäuren, oder ölig- alkoholische Lotionen auf Basis eines Niedrigalkohols, wie Ethanol, oder eines Glycerols, wie Propylenglykol, und/oder eines Polyols, wie Glycerin, und Ölen, Wachsen und Fettsäureestern, wie Triglyceriden von Fettsäuren, dar.
Die erfindungsgemäße Zubereitung oder das Mittel kann auch als alkoholisches Gel vorliegen, welches einen oder mehrere Niedrigalkohole oder -polyole, wie Ethanol, Propylenglykol oder Glycerin, und ein Verdickungsmittel, wie Kieselerde umfaßt. Die ölig-alkoholischen Gele enthalten außerdem natürliches oder synthetisches Öl oder Wachs.
Die festen Stifte bestehen aus natürlichen oder synthetischen Wachsen und Ölen, Fettalkoholen, Fettsäuren, Fettsäureestern, Lanolin und anderen Fettkörpem.
Ist eine Zubereitung als Aerosol konfektioniert, verwendet man in der Regel die üblichen Treibmittel, wie Alkane, Fluoralkane und Chlorfluoralkane.
Die kosmetische Zubereitung kann auch zum Schutz der Haare gegen fotochemische Schäden verwendet werden, um Veränderungen von Farbnuancen, ein Entfärben oder Schäden mechanischer Art zu verhindern. In diesem Fall erfolgt geeignet eine Konfektionierung als Shampoo, Lotion, Gel oder Emulsion zum Ausspülen, wobei die jeweilige Zubereitung vor oder nach dem Shampoonieren, vor oder nach dem Färben oder Entfärben bzw. vor oder nach der Dauerwelle aufgetragen wird. Es kann auch eine Zubereitung als Lotion oder Gel zum Frisieren und Behandeln, als Lotion oder Gel zum Bürsten oder Legen einer Wasserwelle, als Haarlack, Dauerwellenmittel, Färbe- oder Entfärbemittel der Haare gewählt werden. Die Zubereitung mit Lichtschutzeigenschaften kann außer der oder den Verbindungen der Formel I verschiedene, in diesem Mitteltyp verwendete Adjuvanten enthalten, wie Grenzflächen aktive Mittel, Verdickungsmittel, Polymere, weichmachende Mittel, Konservierungsmittel, Schaumstabilisatoren, Elektrolyt^, organische Lösungsmittel, Silikonderivate, Öle, Wachse, Antifettmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, die das Mittel selbst oder die Haare färben oder andere für die Haarpflege üblicherweise verwendete Ingredienzien.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ein Verfahren zur Herstellung eines Mittels, wie zuvor beschrieben, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem Träger und gegebenenfalls mit weiteren Aktiv- oder Hilfsstoffen vermischt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur
Herstellung einer Zubereitung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass mindestens eine Verbindung der Formel I mit Resten wie oben beschrieben, mit einem kosmetisch, pharmazeutisch oder dermatologisch geeigneten Träger vermischt wird.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen oder Mittel können dabei mit Hilfe von Techniken hergestellt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind.
Das Vermischen kann ein Lösen, Emulgieren oder Dispergieren der Verbindung gemäß Formel I in dem Träger zur Folge haben.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert, die Erfindung ist im gesamten beanspruchten Bereich ausführbar und nicht auf die hier genannten Beispiele beschränkt.
Beispiele:
Liste der verwendeten Abkürzungen:
Äq. Äquivalente
DCC Dicyclohexylcarbodiimid
DMAP Dimethylaminopyridin
DMSO Dimethylsulfoxid EDC N-(3-Dimethylaminopropyl)-N -ethyl-carbodiimid hydrochlorid
EE Essigester
EG Ethylenglykol ges. gesättigt konz. konzentriert
1 N HCI 1 N Salzsäure i-PrOH lsopropanol
Lsg. Lösung
MeCN Acetonitril
MTBE Methyl-tert.-butylether org. organisch
RT Raumtemperatur
Std Stunde
T Temperatur
THF Tetrahydrofuran
Beispiel 1 :
Synthese von 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure-(R)-2- ((R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2-hydroxy-ethylester (oder synonym dazu 2-(4-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)- benzoesäureascorbylester)
konz. H 2SO4, RT Vitamin C (14,1 g; 79,78 mmol, 5 Äq.) wird in einer mit Argon gespülten Apparatur in 70 ml konz. Schwefelsäure portionsweise eingetragen. Die Innentemperatur wird dabei durch Eiskühlung unter 50C gehalten. Anschließend werden 5 g 2-(4-Diethylamino-2-hydroxybenzoyl)- benzoesäure (16 mmol, 1 Äq.) ebenfalls bei T < 5°C portionsweise eingetragen. Nach 96 Std. Reaktionszeit (Auftauen auf Raumtemperatur) wird die Reaktionslösung auf 350 ml Eiswasser gegossen. Unter Kühlung werden 140 ml 32%ige NaOH-Lsg. zugetropft. Dabei bildet sich ein violettes Öl, dass sich von der wässrigen Lösung (Lsg.) abscheidet. Die wässrige Lsg. wird abgegossen und 3 mal mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält das Produkt als gelben Schaum (5,5 g; 73,8%). Schmelzintervall: 90-120°C.
Bei dieser Reaktionsführung fällt synthesebedingt auch die Verbindung 2- (4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure-(R)-1-((R)-3,4-dihydroxy- 5-0X0-2, 5-dihydro-furan-2-yl)-2-hydroxy-ethylester an. Der Anteil dieser Verbindung im Gemisch beträgt zwischen 0 und 25%.
Ein UV-Spektrum des Produktes aus Beispiel 1 ist in Figur 1 gezeigt.
Je nach pH-Wert können diese Verbindungen Partialladungen tragen, wie im folgenden für die Verbindung 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)- benzoesäure-(R)-2-((R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2- hydroxy-ethylester dargestellt ist:
als Ammonium-Verbindung,
als zwitterionische Verbindung oder
als Ascorbat.
NMR-Daten von 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)-benzoesäure-(R)-2- ((R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2-hydroxy-ethylester
1 H-NMR (D6-DMSO): 1.10 (t, 6H), 3.39 (q, 4H), 3.98 (m, 1 H), 4.13 (dd, 1 H), 4,20 (dd, 1 H) 4.57 (d, 1 H), 5.35 (d, 1 H)1 6.07 (d, 1 H), 6.18 (dd, 1 H), 6.81 (d, 1 H)1 7.43 (dd, 1 H), 7.65 (dt, 1H), 7.74 (dt; 1H), 8.08, (dd, 1 H), 8.33 (br, 1 H), 11.03 (br, 1 H), 12.47 (s, 1 H) ppm. 13C-NMR (D6-DMSO): 12.4, 20.7, 44.1 , 65.3, 74.9, 96.4, 104.1 , 109.0, 118.1 , 127.9, 128.1 , 129.5, 130.2, 132.6, 134.2, 140.2, 152.1 , 153.7, 164.8, 165.0, 169.9, 197.5 ppm.
Beispiel 2:
Alternative Synthese von 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy-benzoyl)- benzoesäure-2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2-hydroxy- ethylester
A)
10 g 5,6-lsopropyliden-ascorbat (46,3 mmol, 1 Äq., erhältlich von Merck- Schuchardt: 8.18234) werden in 30 ml THF und 35 ml DMSO gelöst, 19,2 g Kaliumcarbonat zugegeben und 13 ml Benzylbromid (110 mmol, 2,4 Äq.) zugetropft. Nach 3 Std. bei 50°C ist die Gasentwicklung abgeschlossen. Der Feststoff wird abfiltriert und 3 mal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält das Produkt ohne weitere Aufreinigung nahezu quantitativ.
B)
Das zweifach Benzyl-geschützte 5,6-lsopropyliden-ascorbat wird in 65 ml THF gelöst und 30 ml 2 N HCl langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 48 Std. wird mit 150 ml MTBE und festem Natriumchlorid bis zur Sättigung versetzt und extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält das Produkt ohne weitere Aufreinigung nahezu quantitativ.
C)
Das zweifach Benzyl-geschützte Ascorbat (2,14g; 6 mmol, 1 Äq.) aus Stufe B) wird mit DMAP (73 mg, 0,6 mmol, 0,1 Äq.) und 1 ,88 g 2-(4-Diethylamino- 2-hydroxybenzoyl)-benzoesäure (6 mmol, 1 Äq.) in einem mit Argon gespülten Kolben in 11 ml Acetonitril gelöst. Dann wird bei O0C das EDC (1 ,7 g; 9 mmol, 1 ,5 Äq.) portionsweise zugeben. Es wird auf RT erwärmt und nach 22 Std. das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml 1 N NaOH-Lsg. aufgenommen und extrahiert. Die org. Phase wird anschließend mit 2 x 50 ml 1 N HCl und 1 x 50 ml ges. NaCI-Lsg. extrahiert Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält das Produkt nach Filtration über Kieselgel.
D)
Das Edukt aus Stufe C) wird in Essigester gelöst und unter 1-5 bar Wasserstoffdruck mit Pd-C-Katalysator reduziert. Nach Filtration des Katalysators wird das Produkt durch Filtration über Kieselgel gereinigt.
Beispiel 3:
Synthese von Fluorescein-6-O-Ascorbat (2-(6-Hydroxy-3-oxo-3H-xanthen-
9-yl)-benzoesäure-2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2- hydroxyethylester)
In einem mit Argon gespülten 3-Hals-Kolben werden 50 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt und auf 00C gekühlt. Es werden portionsweise 14,05 g (79,8 mmol, 5 Äq.) Ascorbinsäure und anschließend 6,05 g Fluorescein-Natrium (15,96 mmol, 1 Äq.) zugegeben. Nach 16 Std. Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 250 g Eis gegossen, mit 80 g Natriumchlorid gesättigt und 3 x mit 150 ml Ethylmethylketon extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit 100 ml ges. NaCI-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Kristallisation aus Ethylacetat erhält man das Produkt als roten Feststoff. Beispiel 4:
Synthese von Sorbinsäure-6-O-Ascorbat [(2E,4E)-Hexa-2,4-diensäure-2-
(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2-hydroxy-ethylester]
N-OH-Succinimid
DCC, Dioxan, Wasser
In einem 3-Hals-Kolben werden 5 g Sorbinsäure in 50 ml Dioxan gelöst und nacheinander 5,6 g N-Hydroxy-succinimid (49 mmol, 1 ,1 Äq.) und 10,1 g DCC (49 mmol, 1 ,1 Äq.) zugegeben. Nach 16 Std. Reaktionszeit bei Raumtemperatur werden 39,3 g (223 mmol, 5 Äq.) Ascorbinsäure gelöst in 50 ml Wasser zugegeben und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen 100 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser verteilt und extrahiert. Nach trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Kristallisation aus Ethylacetat erhält man das Produkt als weißen Feststoff.
Beispiel 5:
Synthese von lndomethacin-6-O-Ascorbat {[1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-
2-methyl-1 H-indol-3-yl]-essigsäure-2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro- furan-2-yl)-2-hydroxy-ethylester}
In einem mit Argon gespülten 3-Hals-Kolben werden 50 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt und auf 0cC gekühlt. Es werden portionsweise 14,05 g (79,8 mmol, 5 Äq.) Ascorbinsäure und anschließend 5,71 g lndomethacin (15,96 mmol, 1 Äq.) zugegeben. Nach 16 Std. Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 250 g Eis gegossen, mit 80 g Natriumchlorid gesättigt und 3 x mit 150 ml Ethylmethylketon extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit 100 ml ges. NaCI- Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Kristallisation aus Ethylacetat erhält man das Produkt als weißen Feststoff.
Beispiel 6:
Synthese von 2,4,6-Triiod-3-aminoacetyl-benzoesäure-O-ascorbat [3-
Acetylamino-2,4,6-triiodo-benzoesäure-2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro- furan-2-yl)-2-hydroxy-ethylester]
In einem mit Argon gespülten 3-Hals-Kolben werden 50 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt und auf O0C gekühlt. Es werden portionsweise 14,05 g (79,8 mmol, 5 Äq.) Ascorbinsäure und anschließend 8,89 g 2,4,6- Triiod-3-aminoacetyl-benzoesäure (15,96 mmol, 1 Äq.) zugegeben. Nach 16 Std. Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 250 g Eis gegossen, mit 80 g Natriumchlorid gesättigt und 3 x mit 150 ml Ethylmethylketon extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit 100 ml ges. NaCI-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Kristallisation aus Ethylacetat erhält man das Produkt als weißen Feststoff.
Beispiel 7:
Synthese von para-Diethylaminobenzoesäure-6-O-ascorbat
In einem mit Argon gespülten 3-Hals-Kolben werden 40 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Es werden portionsweise 11 ,39 g (64,69 mmol, 5 Äq.) Ascorbinsäure und anschließend 2,5 g para- Diethylaminobenzoesäure (12,94 mmol, 1 Äq.) zugegeben. Dann werden 8 ml Oleum (Schwefelsäure mit 65% SO3) zugetropft. Nach 16 Std. Reaktionszeit bei 600C wird die Reaktions-lösung auf 120 g Eis gegossen, mit 60 g Natriumchlorid gesättigt und 3 x mit 100 ml Ethylmethylketon extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit 80 ml ges. NaCI-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Kristallisation aus Ethylacetat erhält man das Produkt als Feststoff.
Bei dieser Reaktionsführung fällt synthesebedingt auch die Verbindung para-Diethylaminobenzoesäure-5O-ascorbat an. Der Anteil dieser Verbindung im Gemisch beträgt zwischen 0 und 25%.
para-Diethylaminobenzoesäure-5-ascorbat
Beispiel 8:
Synthese von 3-Benzotriazol-2-yl-4-hydroxy-benzoesäure (R)-2-((R)-3,4- dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2-hydroxy-ethylester
In einem mit Argon gespülten 3-Hals-Kolben werden 265 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt und auf 00C gekühlt. Es werden portionsweise 124,2 g (0,705 mol, 3 Äq.) Ascorbinsäure und anschließend 60 g 3- Benzotriazol-2-yl-4-hydroxy-benzoesäure (0,235 mol, 1 Äq.) zugegeben. Dann werden 73,7 ml Oleum (Schwefelsäure mit 65% SO3) zugetropft. Nach 5 Std. Reaktionszeit bei 45°C wird die Reaktionslösung auf 1000 g Eis gegossen, mit 200 g Natriumchlorid gesättigt und 3 x mit 1000 ml Ethylmethylketon extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit 500 ml ges. NaCI-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach Kristallisation aus Ethylacetat erhält man das Produkt als weißen Feststoff.
Beispiel 9:
Synthese von (E)-3-{4-[(R)-2-((R)-3,4-Dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2- yl)-2-hydroxy-ethoxy]-phenyl}-acrylsäure 2-ethyl-hexylester
In einem mit Argon gespülten 3-Hals-Kolben werden 20 g Ascorbinsäure (113,5 mmol; 1 Äq.) in 100 ml Dimethylformamid gelöst, 32,76 g Triphenylphosphin zugegeben und bei 00C 25,3 g Diisopropylazodicarboxylat (124,9 mmol; 1.1 Äq) langsam zugetropft. Nach 30 min wird der in 45 ml Dimethylformamid gelöste (E)-3-(4-Hydroxy- phenyl)-acrylsäure 2-ethyl-hexylester (32,95 g; 1 ,05 Äq; 119,2 mmol) zugetropft. Nach 30 min bei O0C wird noch 6 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird zum Rückstand eingedampft, in 100 ml Ethylacetat/Hexan 1 :2 suspendiert, filtriert und durch Zugabe von 100 ml Hexan das Produkt als weißer Feststoff ausgefällt.
Beispiel 10:
Synthese von 2-Phenyl-3H-benzimidazole-5-sulfonsäure (R)-2-((R)-3,4- dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2-hydroxy-ethylester
Es werden 45,1 g Ascorbinsäure (255,2 mmol; 3 Äq.) in in 100 ml DMF gelöst, 521 mg 4-Dimethylamino-pyridin (4,27 mmol; 0,05 Äq.) zugegeben und bei 00C 25 g 2-Phenyl-3H-benzimidazol-5-sulfonylchlorid (85,4 mmol; 1 Äq.), gelöst in 66 ml DMF, zugetropft. Anschließend wird auf Raumtemperatur erwärmt und nach 6 Std. 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform zugegeben, extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Toluol umkristallisiert. Man erhält das Produkt als hellbeigen Feststoff.
Beispiel 11 :
Synthese von (R)-5-[(R)-2-(3-Benzotriazol-2-yl-4-hydroxy-benzyloxy)-1 - hydroxy-ethyl]-3,4-dihydroxy-5H-furan-2-on
Es werden 35 g (R)-3,4-Bis-benzyloxy-5-((R)-1 ,2-dihydroxy-ethyl)-5H-furan- 2-on (98,2 mmol; 1 Äq.) in 250 ml THF unter Schutzgasatmosphäre gelöst und bei 00C 3,93 g Natriumhydroxid (98,2 mmol; 1 Äq.) zugegeben. Nach 30 min wird das in 100 ml THF gelöste 2-Benzotriazol-2-yl-4- bromomethyl-phenol (35,8 g; 117,9 mmol; 1 ,2 Äq.) zugetropft, für 60 min bei 00C und 7 Stunden bei 70cC gerührt. Die Reaktionslösung wird nach abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 g Pd-C versetzt und bei 3 bar und 5O0C 5 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre hydriert. Nach Filtration über ein Celite-Pad wird die Lösung mit 2 N HCI-Lösung neutralisiert. Die Extraktion erfolgt zwei Mal mit 250 ml ges. NaHCO3-Lösung und 100 ml ges. NaCI-Lösung. Aus der org. Phase wird mit 370 ml Heptan das Produkt ausgefällt.
Beispiel 12:
Synthese von 5-((3aR,6S,6aS)-2-Oxo-hexahydro-thieno[3,4-d]imidazol-6- yl)-pentansäure (R)-2-((R)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2- hydroxy-ethylester
Es werden unter Schutzgas 54,1 g Ascorbinsäure (306,9 mmol; 5 Äq.) und 15 g Biotin (61 ,4 mmol; 1 Äq.) in 180 ml wasserfreiem Aceton gelöst, mit 1 g Lipase (Candida antarctica) versetzt und bei 400C für 32 h geschüttelt. Das Enzym wird abfiltriert, die Lösung mit 50 ml Wasser versetzt und das Produkt durch gießen auf Toluol ausgefällt.
Bindungsnachweis:
Beispiel I:
Bindungsnachweis (Hautmodell):
Von einem Gemisch zweier Isomere von 2-(4-Diethylamino-2-hydroxy- benzoyl)-benzoesäure-2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydro-furan-2-yl)-2- hydroxy-ethylester, hergestellt nach Beispiel 1 oder 2, im folgenden als DHAB abgekürzt, werden 4%ige Lösungen in verschiedenen Lösungsmittelsystemen angefertigt. Davon werden jeweils 40 μl auf 2,5 x 7,5 cm große Gelatine-Plates aufgebracht und bei 87% Luftfeuchte für 24 Std. gelagert. Danach werden die Plates mit 50 ml iPrOH im Ultraschallbad für 5 min eluiert. Die Bindung an die Gelatine wird durch Vergleich mit einer entsprechenden Standard-Lösung durchgeführt:
Tabelle 1 :
DHAB bedeutet auch Diethylamino Hydroxybenzoyl Ascorbyl Benzoat. DHHB bedeutet im Folgenden Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoat, ein nicht bindender UV-Filter, bekannt als Uvinul® A Plus.
Beispiel II:
Bindungsnachweis an Hühnerhaut:
A) DHAB wird zu 2% in Dimethylisosorbid gelöst. Die Lösung wird in einer Applikationsmenge von 2,66 μL/cm2 auf Hühnerhaut appliziert. Nach 16- stündiger Einwirkzeit werden die Proben im Ultraschallbad mit Isopropanol extrahiert. Die Extrakte werden photometrisch bei 354 nm vermessen und mit einem 100%-Wert verglichen (= Auftragslösung ohne Anwendung). Die Differenz der Wiederfindung im Vergleich zum 100%-Wert entspricht hierbei dem an die Haut gebundenen Wirkstoffanteil. Für DHAB ergibt sich ein Bindungsanteil von 76%, während die nicht-bindende Vergleichssubstanz DHHB erwartungsgemäß einen geringen Wert von nur 3% aufweist.
B) Bindungsnachweis an Schweinehaut: Folgende Materialien werden vorbereitet:
• 2%ige Lösung von DHAB in Arlasolve DMI Probe (A) und Pelemol BIP Probe (B)
• Formulierung mit 1 % DHAB Probe (C) [=54-07-5-A, aus Beispiel V]
• 2%ige Lösung von DHHB in Arlasolve DMI Probe (D) und Isopropylmyristat Probe (E)
Formulierungen mit 0,84% DHHB Probe Probe (F) [=54-07-5-B aus Beispiel V] und 0,84% DHHB + 0,37% Vitamin C Probe (G) [= 54-07-5-C aus Beispiel V].
• Schweinehaut wird auf 2,5x7,5 cm zugeschnitten und auf Plexiglas- Objektträger platziert.
Durchführung:
Von den Proben (A) bis (G) werden je 50 μl auf die Objektträger mit Schweinehaut getropft, mit einem Plastikspatel verstrichen und die Objektträger in einem Exsikkator [87%ige Luftfeuchte durch ges. KCI- Lösung] für 24 h bei Raumtemperatur gelagert. Danach werden die Objektträger mit 50 ml Isopropanol in Messkolben abgespült, 5 min im Ultraschallbad behandelt, über Spritzenfilter klar filtriert (Trübung durch abgelöste Hautbestandteile) und per UV-Spektrometer (400-250 nm; UVmax ~ 355 nm) vermessen (Rückstand 1 bis 7). Als 100%-Vergleichswert dienen
50 ml Isopropanol-Lösungen von jeweils 50 μl der Proben (A) bis (G) die ebenfalls per UV-Spektrometer vermessen werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst:
100%-Vergleichswerte (= Direktmessung ohne Auftrag auf Schweinehaut)
Probe
DHAB 2% in Arlasolve DMI 1 ,501
B DHAB 2% in Pelemol BIP 1 ,375
DHAB 1 % in W/O 54-07-5-A 0,459
DHHB 2% in Arlasolve DMI 2,023
DHHB 2% in Isopropylmyristat 1 ,504
DHHB 0,84% in W/O 54-07-5-B 0,730
DHHB + 0,84% in W/O 54-07-5-C 0,781 Vitamin C
*: Der Begriff „Bindung" ist mit dem Begriff des „Nicht-extrahierbaren Rückstandes" gleichzusetzen. Die Extraktion wurde mit Isopropanol durchgeführt. Dabei wurden die Proben zusätzlich für 5 min mit Ultraschall behandelt.
Beispiel III:
Bindungsnachweis an Haare:
Humanhaarproben werden mit einer 0,2%-igen ethanolischen Wirkstofflösung von DHAB bzw. DHHB (Ethanol/Wasser = 80/20) für 8h gerührt, im Anschluß mit Ethanol/Wasser = 80/20 gespült und zur REM- Messung gegeben (REM = Rasterelektronenmikroskop). Der Vergleich zwischen DHAB und DHHB ergibt, dass im DHAB-REM-BiId deutlich vermehrt Bereiche erkennbar sind, die als Wirkstoffanlagerung an die Haarcuticula interpretiert werden.
Beispiel IV: Antioxidative Wirksamkeit:
Basis für die Bestimmung der antioxidativen Wirksamkeit ist der sog. DPPH-Test wie bei Bünger et. al. beschrieben [Buenger, J., Ackermann, H., Jentzsch, A., Mehling, A., Pfizner, I., Reiften, K.-A., Schroeder, K.-R., and Wollenweber U., An interlaboratory comparison of methods used to assess antioxidant potentials, Int. J. Cosm. Sei., 28 (2006) 1-12]. Die antioxidative Wirksamkeit von DHAB wird im DPPH Test ermittelt. Der EC50-Wert für DHAB liegt bei 0,32 μmol/L und spiegelt dabei die hervorragenden Radikalfängereigenschaften von DHAB wieder. Diese ist mit Ascorbinsäure selbst vergleichbar, deren Wert zu 0,29 μmol/L bestimmt wird. DHHB ergibt lediglich 36 μmol/L und kann als DPPH-inaktiv bezeichnet werden.
Im folgenden werden beispielhaft Rezepturen für kosmetische Zubereitungen beschrieben:
Beispiel V: W/O Emulsion
Preservative 1 ,00 1 ,00 1 ,00 1 ,00 1 ,00
Water Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100 Ad 100
NaCI 0 ,50 0 ,50 0 ,50 0 ,50 0 ,50
EDTA 0 ,10 0 ,10 0 ,10 0 ,10 0 ,10
Citronensäure q.S.
Herstellung: Pelemol® BIP, Arlasolv DMI und Emulgatoren werden vorgelegt. DHAB und Uvinul® A Plus werden darin gelöst. Die restlichen Bestandteile der Ölphase werden zugegeben und homogen vermischt. Unter Rühren wird die auf pH=4-5 eingestellte Wasserphase einemulgiert. Anschließend wird homogenisiert. Die Emulsionen können unter schonenden Bedingungen bei Raumtemperatur hergestellt werden. Durch Erhöhung des Gehaltes an Ascorbinsäure kann DHAB stabilisiert werden. Idealerweise wird die Herstellung unter Inertisierung (Ausschluß von Sauerstoff hergestellt).
Beispiel VI: Wasserfestes Sonnenschutzspray
Herstellung: Die Komponenten der Phase A werden bei Raumtemperatur zusammengefügt und gerührt bis eine klare Lösung vorliegt. Anschließend wird Phase B gemischt und unter Rühren zu Phase B gegeben. Man rührt weiter, bis letztlich das klare Produkt vorliegt. Zu Zugabe von Antioxidantien wie Oxynex® ST Liquid, RonaCare® AP oder Ascorbylpalmitat kann die Stabilität der erfindungsgemäßen Substanzen erhöht werden.
Beispiel VII: Pump Haarspray
Herstellung: Phase A vorlösen, bis eine klare Lösung vorliegt. Unter Rühren Phase B zu Phase A geben. Phase C vormischen und zum Rest geben, rühren, bis eine homogene Mischung entstanden ist.
Beispiel VIII: W/O-Emulsionen
Beispiel IX: Haarpflegeformulierung
Beispiel X: Haarpflegeformulierung
Beispiel Xl: O/W-Emulsionen
Beispiel XII: O/W-Emulsionen
Beispiel XIII: OΛ/V-Emulsionen
Beispiel XIV: Hydrodisperionen (Lotionen und Sprays)
Beispiel XV: wässrige und wässrig/alkoholische Formulierungen
Beispiel XVI: kosmetische Schäume
Beispiel XVII: kosmetische Schäume

Claims

Patentansprüche
I . Verwendung von mindestens einem Ascorbinsäurederivat zur Funktionalisierung von Matrices.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix Haut, Haar oder Nägel ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Ascorbinsäurederivat der Formel I
entspricht, wobei
R1 oder R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, -O-Alkyl, -OC(O)- Alkyl, -OPO3M oder O-Glycosyl, Alkyl d-Ce-Alkyl, M Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder H,
R3 oder R4 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy oder ein Rest B und B der Rest eines pharmakologischen, antimikrobiellen, fungiziden, herbiziden, insektiziden oder kosmetischen Wirkstoffs, eines UV-Filters, eines Röntgenkontrastmittels oder eines Farbstoffs bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R3 oder R4 für einen Rest B steht.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R2 in Formel I Hydroxy bedeutet.
5. Verwendung nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in Formel I Hydroxy bedeutet.
6. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I der Rest eines pharmakologischen Wirkstoffs bedeutet.
7. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I der Rest eines antimikrobiellen Wirkstoffs bedeutet.
8. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I der Rest eines fungiziden, herbiziden oder insektiziden Wirkstoffs bedeutet.
9. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I der Rest eines kosmetischen
Wirkstoffs bedeutet.
10. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I der Rest eines Röntgenkontrastmittels bedeutet.
11. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I der Rest eines Farbstoffs bedeutet.
12. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I der Rest eines UV- Filters bedeutet.
13. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I über eine Esterfunktion gebunden ist.
14. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I über eine Etherfunktion gebunden ist.
15. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I ein Substituent ist, der UV-Strahlung absorbiert und ein konjugiertes π-Elektronensystem von mindestens 4 π-Elektronen hat.
16. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I ein Substituent ist, der UV-A- und/oder UV-B-Strahlung absorbiert und ein konjugiertes π- Elektronensystem von mindestens 4 π-Elektronen hat.
17. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 3 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B in Formel I ein Substituent der Formel II, IM, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, Xl und/oder XII ist,
wobei
R5 bis R16 jeweils unabhängig voneinander H, -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -
NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -Nf(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H,
-[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeuten und
A Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, n eine ganze Zahl von 1 bis 25,
X das Gegenion zu den Kationen [NHA2J+ und [NA3]+ oder dem Anion [SO3]" ist und
Y und Z jeweils unabhängig voneinander -ascorbyl, Hydroxy, -O-2- ethylhexyl, -O-hexyl, -OA oder -NH-C(CH3)3 sind.
18. Verbindungen der Formel wobei
R1 oder R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, -O-Alkyl, -OC(O)-
Alkyl, -OPO3M oder O-Glycosyl,
Alkyl d-Ce-Alkyl,
M Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder H,
R3 oder R4 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy oder ein Rest B und
B ein Substituent der Formel II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, Xl und/oder XII ist,
wobei
R5 bis R16 jeweils unabhängig voneinander H, -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -
NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2l -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H,
-[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeuten und
A Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, n eine ganze Zahl von 1 bis 25,
X das Gegenion zu den Kationen [NHA2J+ und [NA3J+ oder dem Anion [SO3]" ist und
Y und Z jeweils unabhängig voneinander -ascorbyl, Hydroxy, -O-2- ethylhexyl, -O-hexyl, -OA oder -NH-C(CH3)3 sind, wobei für R5 bis R9 in Formel IV die Radikale H, OH und OA ausgeschlossen sind, außer für den Fall, wenn mindestens ein Substituent aus R5 bis R9 A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n- H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet und mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R3 oder R4 für einen Rest B steht.
19. Verbindungen nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R2 in Formel I Hydroxy bedeutet.
20. Verbindungen nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass R1 in Formel I Hydroxy bedeutet.
21. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass R5 bis R9, R11 und R12 in Formel Il H bedeuten und R10 -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2- O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl ist.
22. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass R5, R6, R8 und R9 in Formel IM H sind und R7 -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2- O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X1 -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet.
23. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass R5, R6, R8 und R9 in Formel IV H sind und
R7 -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H1 -Nf(CH2-CH2-O)n-H]2, - [NHA2]X1 -[NA3]X1 -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet.
24. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass R6 in Formel IV 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet, R5, R8 und R9 H sind und R7 -OH1 -OA, -A1 -NH2, -NHA, -NA2, - NH-(CH2-CH2-O)n-H, -Nt(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H oder - [SO3]X ist.
25. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R6, R8, R11 und R13 in
Formel V H und die Substituenten R5, R7, R9, R10, R12 und R14 jeweils unabhängig voneinander H1 -OH, -OA1 -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2- CH2-O)n-H1 -Nf(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl sind.
26. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R6, R8, R9, R12, R13 und R16 der Formel VI vorzugsweise H, die Substituenten R5, R7, R10, R11, R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander H, -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, - NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X1 -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl und Z Hydroxy, -O-2-ethylhexyl, OA oder -NH-C(CH3)3 sind.
27. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R5, R6, R7, R8, R9 und R10 in Formel VII H sind und Z -ascorbyl, Hydroxy, -O-2-ethylhexyl, -O-hexyl, - OA oder -NH-C(CH3)3 bedeutet.
28. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R5, R6, R7 und R8 in
Formel VIII H sind und R9 -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2- O)n-H, -NKCH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H1 -[SO3]X oder 2H- Benzotriazol-2-yl bedeutet.
29. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R5, R6, R7 und R8 in Formel IX H sind und R9 -OH1 -OA, -A1 -NH2, -NHA1 -NA2, -NH-(CH2-CH2- O)n-H, -Nt(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X1 -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H- Benzotriazol-2-yl bedeutet.
30. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R5, R7 und R8 in Formel X
H sind und R6 -OH, -OA, -A, -NH2, -NHA, -NA2, -NH-(CH2-CH2-O)n-H, - NKCH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H- Benzotriazol-2-yl bedeutet.
31. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R5, R6, R7, R8, R9, R11 und R12 in Formel Xl H sind und R10 H, -OH, -OA, -A1 -NH2, -NHA, -NA2, -NH- (CH2-CH2-O)n-H, -NI(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X1 -[NA3]X, -SO3H, -[SO3]X oder 2H-Benzotriazol-2-yl bedeutet.
32. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R5, R6, R8 und R9 in Formel XII H sind und R7 -OH1 -OA1 -A, -NH2, -NHA1 -NA2, -NH-(CH2-CH2- O)n-H, -N[(CH2-CH2-O)n-H]2, -[NHA2]X, -[NA3]X1 -SO3H, -[SO3]X oder 2H- Benzotriazol-2-yl bedeutet.
33. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel XIII
worin
R1 oder R2 eine in den Ansprüchen 18 bis 30 beschriebene Bedeutung haben, direkt mit einer Verbindung der Formel XIV
B-M XIV
worin B eine in den Ansprüchen 18 bis 30 beschriebene Bedeutung hat, wobei die Teilformeln Xl und XII ausgeschlossen sind, und
M Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation oder H bedeutet, umgesetzt wird oder b) die Hydroxygruppen der Verbindung der Formel XIII1 wie zuvor beschrieben, geschützt werden zu einer Verbindung der Formel XV,
worin
R1 oder R2 eine in den Ansprüchen 18 bis 30 beschriebene Bedeutung haben, nachfolgend die Reste R1 und/oder R2, sofern diese Hydroxygruppen sind, durch eine zweite Schutzgruppe geschützt werden, die unter anderen Reaktionsbedingungen wie die Schutzgruppe SG wieder abspaltbar sind, die Schutzgruppen SG der Verbindungen der Formel XV wieder abspaltet und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel XIV
B-M XIV, umsetzt, wobei B eine eine in den Ansprüchen 18 bis 30 beschriebene Bedeutung hat, wobei die Teilformeln Xl und XII ausgeschlossen sind, und M Alkalimetall- oder Erdalkalimetallkation oder H bedeutet, und anschließend die Reste R1 und/oder R2 als Hydroxygruppe entschützt und gegebenenfalls diese Hydroxygruppen in einen anderen Rest R1 oder R2 ≠ OH umwandelt.
34. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 20 und 31 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel XIII
worin
R1 oder R2 eine in den Ansprüchen 18 bis 20 und 31 bis 32 beschriebene
Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XVI oder XVII
worin R5 bis R12 eine in den Ansprüchen 18 bis 20 und 31 bis 32 beschriebene Bedeutung haben und
HaI Cl, Br, I oder Aktivester bedeutet, umgesetzt wird oder b) die Hydroxygruppen der Verbindung der Formel XIII, wie zuvor beschrieben, geschützt werden zu einer Verbindung der Formel XV, worin
R1 oder R2 eine eine in den Ansprüchen 18 bis 20 und 31 bis 32 beschriebene Bedeutung haben , nachfolgend die Reste R1 und/oder R2, sofern diese Hydroxygruppen sind, durch eine zweite Schutzgruppe geschützt werden, die unter anderen
Reaktionsbedingungen wie die Schutzgruppe SG wieder abspaltbar sind, die Schutzgruppen SG der Verbindungen der Formel XV wieder abspaltet und die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung der Formel XVI oder XVII
umsetzt, worin R5 bis R12 eine eine in den Ansprüchen 18 bis 20 und 31 bis 32 beschriebene Bedeutung haben und
HaI Cl, Br1 I oder Aktivester bedeutet und anschließend die Reste R1 und/oder R2 als Hydroxygruppe entschützt und gegebenenfalls diese
Hydroxygruppen in einen anderen Rest R1 oder R2 ≠ OH umwandelt.
35. Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 32.
36. Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I1
wobei
R1 oder R2 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy, -O-Alkyl, -OC(O)-
Alkyl, -OPO3M oder O-Glycosyl,
Alkyl d-Ce-Alkyl,
M Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder H, R3 oder R4 jeweils unabhängig voneinander Hydroxy oder ein Rest B und
B der Rest eines pharmakologischen, fungiziden, herbiziden, insektiziden oder kosmetischen Wirkstoffs, eines Röntgenkontrastmittels oder eines
Farbstoffs bedeutet, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R3 oder R4 für einen Rest B steht.
37. Mittel nach Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, dass es einen kosmetischen oder pharmakologisch verträglichen Träger enthält.
38. Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 35 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Verbindung der Formel I in Mengen von 0,05 bis 10 Gew% enthalten ist.
39. Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 35 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiterer organischer UV-Filter enthalten ist, der UV-A- und/oder UV-B-Strahlen absorbieren kann.
40. Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 35 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein anorganischer UV-Filter enthalten ist.
41. Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 35 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiteres Ascorbinsäurederivat, bevorzugt aus der Gruppe Ascorbinsäure, Magnesiumascorbylphosphat oder Ascorbylpalmitat, enthalten ist.
42. Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 35 bis 41 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Antioxidans enthalten ist.
43. Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 35 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Anti-aging-Wirkstoff und/oder mindestens ein Anti-Cellulite-Wirkstoff enthalten ist.
44. Mittel nach einem oder mehrern der Ansprüche 35 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Vitaminderivat enthalten ist.
45. Mittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 35 bis 44, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein weiterer Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe Verdickungsmittel, weichmachende Mittel, Befeuchtungsmittel, grenzflächenaktive Mittel, Emulgatoren, Konservierungsmittel, Mittel gegen Schaumbildung, Parfüms, Wachse, Lanolin, Treibmittel, Farbstoffe und/oder Pigmente, welche das Mittel selbst oder die Haut färben, enthalten ist.
46. Verfahren zur Herstellung eines Mittels nach einem oder mehreren der Ansprüche 35 bis 45, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 18 bis 32 mit einem Träger und gegebenenfalls mit weiteren Aktiv- oder Hilfsstoffen vermischt wird.
EP07785853A 2006-08-11 2007-06-27 Verwendung von ascorbinsäurederivaten zur funktionalisierung von matrices Withdrawn EP2049075A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006037724A DE102006037724A1 (de) 2006-08-11 2006-08-11 Verwendung von Ascorbinsäurederivaten zur Funktionalisierung von Matrices
PCT/EP2007/005672 WO2008017346A2 (de) 2006-08-11 2007-06-27 Verwendung von ascorbinsäurederivaten zur funktionalisierung von matrices

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2049075A2 true EP2049075A2 (de) 2009-04-22

Family

ID=38805782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP07785853A Withdrawn EP2049075A2 (de) 2006-08-11 2007-06-27 Verwendung von ascorbinsäurederivaten zur funktionalisierung von matrices

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9023889B2 (de)
EP (1) EP2049075A2 (de)
JP (1) JP5470037B2 (de)
CN (1) CN101686925B (de)
DE (1) DE102006037724A1 (de)
WO (1) WO2008017346A2 (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007057543A1 (de) 2007-11-29 2009-06-04 Merck Patent Gmbh a-Aminosäurederivate zur Löslichkeitsverbesserung
WO2009097953A1 (de) * 2008-02-06 2009-08-13 Merck Patent Gmbh Uvb filter auf der basis von ascorbinsäurederivaten
EP2238121A1 (de) * 2008-02-06 2010-10-13 Merck Patent GmbH Uva filter auf der basis von ascorbinsäurederivaten
DE102008031480A1 (de) * 2008-07-03 2010-01-07 Merck Patent Gmbh Salze enthaltend ein Pyrimidincarbonsäure-Derivat
WO2010060513A2 (de) * 2008-11-26 2010-06-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur photostabilisierung von ascorbinsäurederivaten
WO2010127756A1 (de) * 2009-05-08 2010-11-11 Merck Patent Gmbh Zimtsäureascorbate
CN101550119B (zh) * 2009-05-11 2012-05-30 无锡宏瑞生物医药科技有限公司 芳基(乙)丙酸抗坏血酸酯,其制备方法及含有它们的药物
JP2011042648A (ja) * 2009-07-23 2011-03-03 Iwase Cosfa Kk 爪およびその周囲の外観の改善剤組成物
DE102010051725A1 (de) 2010-11-19 2012-05-24 Merck Patent Gmbh Verwendung von Ascorbinsäurederivaten zur Färbung von keratinhaltigen Fasern
EP2640713B1 (de) 2010-11-19 2014-08-20 Merck Patent GmbH Ascorbinsäurederivate als oxidationsfarbstoffkomponenten
FR2967683B1 (fr) * 2010-11-24 2012-11-02 Oreal Nouveaux colorants directs a motif derive de l'acide ascorbique, composition de teinture les comprenant et procede de coloration des matieres keratiniques humaines a partir de ces colorants
US20150306002A1 (en) 2012-12-13 2015-10-29 Merck Patent Gmbh 3-hydroxy-4-oxo-4h-pyran- or 3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine derivatives as protein-adhesive active substances
JP6114643B2 (ja) * 2013-06-25 2017-04-12 日本曹達株式会社 農園芸用組成物
FR3015244A1 (fr) * 2013-12-23 2015-06-26 Oreal Procede de traitement des fibres keratiniques avec un compose d'acide ascorbique
CN110467689A (zh) * 2019-09-09 2019-11-19 山东众山生物科技有限公司 一种透明质酸衍生物及其制备方法
JP2021123535A (ja) * 2020-01-31 2021-08-30 株式会社 資生堂 染毛退色防止用組成物又は染毛用キット
CN115260170B (zh) * 2021-04-30 2024-05-28 禾美生物科技(浙江)有限公司 抗坏血酸多肽衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2150140A (en) 1937-04-24 1939-03-07 Hoffmann La Roche Derivatives of ascorbic acid having an antiscorbutic action and process for the manufacture of same
US4179445A (en) 1976-05-06 1979-12-18 Kansas State University Research Foundation Method of preparation of 2-phosphate esters of ascorbic acid
US4329290A (en) * 1976-07-01 1982-05-11 Sawyer Philip Nicholas Antithrombotic derivatives of ammonium ascorbate
US4560703A (en) 1982-09-27 1985-12-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds
JPS604127A (ja) 1983-06-21 1985-01-10 Daikin Ind Ltd 抗菌剤
DE69328523T2 (de) 1992-02-13 2000-09-21 Surmodics Inc Immobilisierung eines chemischen spezies in einer vernetzten matrix
FR2715156B1 (fr) 1994-01-20 1996-03-01 Oreal Mono-esters d'acide cinnamique ou de ses dérivés et de vitamine C, leur procédé de préparation et leur utilisation comme anti-oxydants dans des compositions cosmétiques, pharmaceutiques ou alimentaires.
US6132916A (en) 1996-11-21 2000-10-17 Minolta Co., Ltd. Toner for developing electrostatic latent images
EP0875246A1 (de) * 1997-04-04 1998-11-04 Showa Denko Kabushiki Kaisha Pharmazeutische Zusammensetzung aus Ascorbinsäurederivate zur Behandlung von Krebs
JPH10330261A (ja) * 1997-04-04 1998-12-15 Showa Denko Kk ガン治療用薬剤
DE19750526A1 (de) 1997-11-14 1999-05-20 Basf Ag Ascorbinsäurederivate enthaltende kosmetische und pharmazeutische Zubereitungen
AU2206401A (en) * 1999-12-23 2001-07-09 Amersham Plc Labelled ascorbic acid derivatives
ES2189602B1 (es) * 2000-10-11 2004-08-01 Universidad De Murcia Procedimiento para la inmovilizacion de un ligando sobre un soporte.
JP4111856B2 (ja) 2002-04-12 2008-07-02 昭和電工株式会社 安定化されたアスコルビン酸誘導体
WO2004094369A2 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Tagra Biotechnologies Ltd. Stabilized derivatives of ascorbic acid
EP1527777A1 (de) 2003-10-31 2005-05-04 MERCK PATENT GmbH Zubereitung mit antioxidanten Eigenschaften, die einen Benzoesäureester der Ascorbinsäure enthält
US20050164136A1 (en) 2004-01-26 2005-07-28 Eastman Kodak Company Ascorbic acid compounds as reducing agents for thermally developable compositions and imaging materials
DE102004039281A1 (de) 2004-08-13 2006-02-23 Merck Patent Gmbh UV Filter
JP2010506036A (ja) * 2006-10-10 2010-02-25 アップルケム・インコーポレーテッド 新規な天然油ゲルおよびその適用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *

Also Published As

Publication number Publication date
US20100167936A1 (en) 2010-07-01
JP2010505749A (ja) 2010-02-25
JP5470037B2 (ja) 2014-04-16
WO2008017346A3 (de) 2010-01-07
DE102006037724A1 (de) 2008-02-14
CN101686925A (zh) 2010-03-31
US9023889B2 (en) 2015-05-05
CN101686925B (zh) 2013-04-03
WO2008017346A2 (de) 2008-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008017346A2 (de) Verwendung von ascorbinsäurederivaten zur funktionalisierung von matrices
EP1965639B1 (de) Insektenabwehrmittel mischung
WO2005074897A2 (de) Formulierungshilfsmittel (aminopropansäure derivative) in kosmetischen oder dermatologischen zubereitungen
EP1250331B1 (de) Benzofuranonderivate enthaltende formulierung zum schutz vor oxidativem stress
EP1776351A1 (de) Uv-filter
EP1979337B1 (de) Chromen-4-on-derivate als selbstbräunungssubstanz
DE102006006413A1 (de) UV-Filter-Kapsel
WO2009021589A1 (de) Tyrosinaseinhibitoren
EP2134732B1 (de) [(4-oxo-4h-chromen-3-yl)-hydroxymethyl]- oder [(4-oxo-4h-chromen-3-yl)-methyl]-phosphonsäurederivate
WO2009097951A1 (de) Uva filter auf der basis von ascorbinsäurederivaten
EP2285793A1 (de) Uvb filter auf der basis von ascorbinsäurederivaten
EP2108646B1 (de) Alpha, Alpha&#39;-Dihydroxyketonderivate und deren Verwendung als UV-Filter
WO2006094601A1 (de) Chromen-4-on-derivate
DE102007013366A1 (de) Verwendung von Chroman-4-on-Derivaten
EP1811989B1 (de) Zubereitung enthaltend oxidierte flavonoid-derivate
EP2088989A1 (de) Verfahren zur verstärkung der bräunungswirkung von selbstbräunersubstanzen
DE102005055577A1 (de) Flavone
WO2009021590A1 (de) Tyrosinaseinhibitoren
DE102005058542A1 (de) Erythruloseester als UV Filter

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20081223

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MT NL PL PT RO SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL BA HR MK RS

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
R17D Deferred search report published (corrected)

Effective date: 20100107

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20180201

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Ipc: A61Q 17/04 20060101ALI20181108BHEP

Ipc: C07D 405/12 20060101ALI20181108BHEP

Ipc: A61K 8/67 20060101AFI20181108BHEP

Ipc: C07D 307/62 20060101ALI20181108BHEP

Ipc: C07D 407/12 20060101ALI20181108BHEP

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
INTG Intention to grant announced

Effective date: 20181129

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20190410