TW522019B

TW522019B - Skin care compounds and their uses thereof

Info

Publication number: TW522019B
Application number: TW087119132A
Authority: TW
Inventors: Seth D Rose; Rosemarie F Hartman; Carmen Chow; Daniel K Rose; Cathryn M Rose
Original assignee: Univ Arizona
Priority date: 1997-12-08
Filing date: 1998-11-18
Publication date: 2003-03-01
Also published as: DE69829993D1; JP2001525353A; EP1037596A1; ATE293951T1; US20060233729A1; KR20010032869A; CA2311722A1; WO1999029294A1; DE69829993T2; EP1037596B1; US6284258B1; US20020006421A1

Description

522019 A7 B7 五、發明説明（）發明領域_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一種含有兩部分設計的化合物，其中一部分係設計成能與皮膚形成共價鍵（結.合劑），另一部分則是設計成能賦予化合物一些功能性特性，例如潤膚性，保溼效果，抗粉刺，抗皺，抗痛，抗細菌，抗黴菌，抗病毒，抗刺激，皮膚曬黑及皮膚美白的效果，長期保護皮膚（例如，藉由併入防曬成分可保護皮膚不受紫外線傷害；不受毒性和/或刺激性物質傷害；藉由併入殺蟲劑和或昆蟲排斥物成分可保護皮膚不受昆蟲及皮膚寄生蟲的傷害；藉由併入抗氧化物成分可保護皮膚不受自由基或其他物質的傷害，如老化），或能對毛髮、皮膚、指甲、毛織品或皮毛染色。也可賦予共價鍵結部分強化皮膚的效果（如不致受剪力影響) 或作為傷口癒合劑。本發明也係關於一種將這些功能性藥劑附在不溶於水之物質上的方法，例如含有或已被修飾成含有能與結合劑進行共價键反應之化學性基團的纖維上。發明背景經濟部智慧財產局員工消費合作社印製人體外表為一層皮膚所覆蓋，我們可以把皮膚視為人體身上最大的器官，它隔絕了外在環境與内部器官的直接接觸，避免有毒物質進入且防止身體水分散失。此外，在體溫調節、維他命合成、外分泌、觸覺、抗原物處理上也扮演了相當重要的角色。皮膚包含三層組織。由内到外分別是皮下組織、真皮及表皮。第5頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） '' ' 522019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）表皮是皮膚的最外層。它被分成内層的活細胞（表皮層）及外層乾燥無核扁平的角質細胞（角質層）。表皮的最裡、最下層（基底層或表皮生發層）係由底細胞所構成。底細胞不斷的向上移至皮膚表面並被角質化，最後脫落。一般來說，細胞由基底細胞移至皮膚表面終至脫落的過程，約需28天。表皮生發層就位於基底細胞的上方，由數層細胞所構成，且這些棘細胞的形狀隨著其往外移動便會在與皮膚外表呈平行的平面上變得愈來愈扁平。在棘細胞上方就是表皮粒層，係由i至3層細胞所構成。粒層細胞疋此區域中最高度發展的細胞，會產生大量的角質蛋白。角質蛋白乃是一種不溶於水的纖維性蛋白質，也是造成皮膚外表非常堅硬能對抗環境的原因。下一層即是透明層’其係由正往外移動變成扁平、無核、構成角質層的死細胞所組成。角質層形成後會不斷的有來自基底發生層中緩慢往上移的細胞來補充。在成熟的成人身上，整個角質層約每兩週就會完全更新一次。每個人都可能會經歷的皮膚乾燥及龜裂，以肉眼觀察其特點乃是皮膚表面稍為粗糙及觸感缺乏彈性。皮膚學家稱此為乾燥症，亦即皮膚因裂開而失去柔軟性。溼度降低係肇因於皮膚表面的水分喪失，乾燥及冷風會加速對流蒸發，低溫則會降低角質層彈性。而人工清潔劑的使用更會加重角質層脫水。皮膚外觀完全取決於角質層的狀況。已知皮膚乾燥的主要原因是因角質層含水量降低◊影響角質層含水量的因第6頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) """ — ............·1.........、可.........% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 A7

五、發明説明（）素可刀為一大類·水分由角質層下層抵達角質層的速率； #分由m ®蒸發的速率；及角質層的㈣能力。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 角質層係經由擴散作用由汗腺及其下層組織來接收水分。同時’藉由蒸發作用將水分釋放至環境中。在正常情況下’水分係以緩慢且衡定的速率由下層組織擴散至皮膚表面。實驗證明角質層底部乃是身體大部分區域水分散失的主要屏障’其可將角質層與其下方組織容易取得的水分隔開’使角質層與環境中的溼度互相依賴。因此，當相對凌度較低時’亦即水分易以較快的速率由表面散失時，角質層就會變得乾燥。皮膚的柔軟度及彈性係由角質層的含水量來決定。與以往觀念不同的是，角質層中的油脂量並非決定皮膚外觀的主要因素。因此將硬化的角質層浸泡在油中不會使其恢復彈性，但浸泡在水中則會增加其彈性。然而，以有機溶劑去除皮膚表面的油脂也會帶來乾燥的感覺。此種現象顯示出皮膚油脂也具有含水的能力。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製角質層的細胞間區域有各類的油脂，稱細胞間油脂或角質層油脂。角質層油脂主要係由神經醯胺、自由脂肪酸、及膽固醇與少量三酸甘油酯、固醇酯、和膽固醇硫酸酯所組成。據稱神經鞘脂類的含量與水分的通透性有直接關係，中性油脂也與角質層的含水量有很大關係。Goldsmith在 Biochemistry and Physiology of the Skin, Oxford Uninersity Press, New York and Oxford. 1 983，3 64 中揭露了豬隻表皮細胞族群之油脂組成分。第7頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（）因為希望能找到生物老化之指標，因此人類及動物的真皮組成便焚到许多關注。真皮主要係由非常安定的纖維蛋白質，主要是膠原蛋白及約5 %彈性纖維蛋白質所構成。膠原蛋白的拉張力很好，可預防皮膚因過度拉張而受傷。彈性蛋白則是一種可保持正常皮膚張力的彈性蛋白質。皮膚的彈性及張力即是靠著膠原蛋白與彈性蛋白所組成的蛋白質纖維網路來維持。Hall在，，結缔組織之老化，，一書中以，，桿狀體及彈性帶”為模型來示範說明人類皮膚中的膠原蛋白束網路（（1970) IHls_Kging_o_f Connective Tissue，Academic Press，New York)。膠原蛋白束係彼此互成一個角度被鬆散的排列在呈菱形的網路中。夾纏在膠原蛋白束中的就是一個個的彈性蛋白。朝膠原蛋白束網路的某一方向施力即可使其變形，當施力解除時又可回復原來形狀，這就好像由僵硬的桿狀體所構成的網路，如果其交會點係由彈性帶來控制時，則施力解除後其網路即可自動回復形狀是一樣的遒理。膠原蛋白束與彈性蛋白纖維似乎都會隨時間而有所改變。Imayama及Braverman兩人報導說膠原蛋白束與彈性蛋白纖維兩者在老鼠生長期間是處於一種動態重組的情況下（（1989) Am. J· Pathol. 134:1019)。膠原蛋白束會隨著時間首先不再纏繞成螺旋形，然後會變厚並發展成一比較直的格子狀束。當膠原蛋白束逐漸變直的期間，會開始彎曲並使彈性蛋白纖維脫離原有的位置。在成人期，彈性蛋白纖維會變得愈來愈扭曲，使得皮膚表面呈現磨損或孔狀。第δ頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) .............·1.........、可.........% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 A7 B7 五、發明説明（）彈性蛋白纖維被拉得愈長，其原有的彈性便會愈來愈少。此種現象會導致老化皮膚出現鬆、垮及皺紋。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 護膚產品可用來預防皮膚的水分過度流失或重建角質層的高含水量。目前可以治療乾燥皮膚的化妝品共有兩組，即潤膚劑及保溼劑。潤膚劑，通常稱皮膚潤膚劑，可藉由潤滑或封閉皮膚表面來達到增加並維持溼潤的目的。其可減低水分由皮膚表面蒸發散失並使角質層能凝聚水分。保溼劑包括許多類化合物，都屬不溶於水的物質。凡士林是能保護乾燥皮膚的最有效的保溼劑。羊毛脂.（羊毛上的一種脂肪性分泌物，係由膽固醇、羊毛脂醇及羊毛脂固醇之脂肪酸酯所組成的混合物）、脂肪酸、脂肪醇、三酸甘油脂、蠟脂、及多元醇酯類均為常見的保溼劑。Idson (1992) Cosm. & Toil. 107:69 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製保溼劑係由吸濕性物質構成。它們通常都含吸濕成分，亦即能將水分吸收至皮膚的物質，如尿素、甘油、丙二醇、山梨醇、，比咯酮羧酸（PCA)、或乳酸鈉，以賦予或重建角質層之溼度。Loden et al·，（1994) “Product Testing --- Testing of Moisturizers” in Bioengineering of the Skin: Water and the Stratum Corneum，Eisner et al·，eds·，CRC Press. Boca Raton，FL，275 0 為評估保濕劑之效用，及肥宫及溶劑其引起刺激及清除障礙的能力，因此使用了”表皮下水分喪失 (Transepidermal Water Loss，TEWL)”一詞，用來表示藉由第9頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 522019 A7 ________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 擴散作用穿過角質層而揮發掉的水分含量。換言之，TEWL 僅能當作是在沒有汗腺活動時角質層阻礙水分通過的能力。Rotham，“lnseI1sible Water Loss” in Physiolngv and B.-iQ.i?.iLenustry of the_Skin, University of Chicago, 1954, 233 〇水分通過角質層的擴散作用可由費克定理（Fick，s Law) 來表示。依下列積分式（方程式來計算TEWL :

Js =KmD(Cs/S) 其中Js =水分子在恆定狀態下的流速（gcrnY1);

Km==分散係數； D =水分子之擴散係數； δ=薄膜的厚度（cm);

Cs =水分穿過角質層時之濃度梯度（gcm-3)。角質層最内層之水含量係與相鄰濕潤的粒細胞（granular cell)間成平衡狀態，其又與包圍皮膚的乾燥環境間成平衡狀態。因此，角質層内的水含量就會出現濃度梯度的現象，導致水分連續不斷的由身體内通過皮膚被擴散釋放至環境中。為使表層溼潤，需降低此濃度梯度，亦即降低TEWL 量。濕潤時，角質層厚度δ會因組織膨脹而增加；水分子之擴散係數D也會因含水量增加而增加。因此，整體角質層在TEWL 量之濕潤度的改變並非永遠都如預期。然而，對健康的皮膚而言，D通常都會是最主要的值，且TEWL量也會增加。在方程式1中引入分散係數，係為了能將擴散過程中第10頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）薄膜表面濃度並非永遠都會和外面溶液濃度相同的事實納入考量。Km之定義為Km =cm/cs，其中cm=薄膜中水的濃度（每立方公分濕組織中之水重）；且cs=溶液中水的濃度（每立方公分溶液中之水重）。Blank et al·，（1984) L· Tnvg-Sl^ Dermatol. 18 8° 本發明目的之一係提供一種能帶給皮膚長效性護理功能的化合物。現行護膚產品並未能提供有如本發明，方便且長效性的優點。本發明的另一目的係提供一種能用來治療並預防皮膚乾燥、強化皮膚、或提供保護不受紫外線傷害之長效性化合物，如藉由在皮膚及能提供潤膚、保濕、強化或UV保護效果之藥劑間，引發親核性的加成反應。結果，藉由共價鍵將藥劑接在皮膚蛋白質上。因新細胞會不斷的由基底細胞中產生，最後由皮膚表面脫落，因此皮膚表面的鍵結約能維持數週以強化皮膚並保持濕潤。週期性的施用此藥劑可使其效果持續不墜，使經修飾過之蛋白質能漸漸轉移至皮膚表面並留在所有上層皮膚中。發明概述本發明提供至少包含有一結合劑及至少一種具有特定功用之藥劑的化合物。結合劑係一種能以共價鍵方式與一或多種皮膚蛋白質結合之化學物質的某部分。具有特定功用之藥劑乃是一種能提供護膚效果之化學物質的某部分。護膚效果，在此係指由一具有特定功用之藥劑所賦予之化妝性效果，例如，但不限於，能提供潤膚、保溼、或皮膚第11頁本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格(21GX 297公楚) ' .............·裝.........訂......：-% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 A7 _ _ B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明説明（）保護效果等。 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁} 在某些特定實施例中，結合劑係選自由巴豆醯硫酯、山梨硫酯或任何合適之α-、β-不飽和酯或硫酯，及其混合物所組成的族群中；具有特定功用之藥劑則係選自由潤膚劑及皮膚安撫劑、保濕劑、防曬劑、殺蟲劑、抗細菌劑、抗黴菌劑、抗病毒劑、皮膚美白劑、抗粉刺劑、人工曬黑劑、自由基清除劑、抗氧化劑、及其之混合物所組成的族群中。在一更深入的實施例中，具有特定功用之藥劑可藉由不安定的或能被裂解之鍵結連到結合劑上，使其能被緩慢或長期的釋出至皮膚。這類化合物之例子包括S-山梨基-3-氫硫基丙酸十八酯 (以下簡稱“OSM”），S-巴豆醯基-3-氫硫基丙酸十八酯（以下簡稱“OCM”），S-巴豆醯基-ω-氫硫[聚（乙二醇）](以下簡稱 “CPEG”），S,S’-二巴豆醯基-α-硫-ω-氫硫[聚（乙二醇）](以下簡稱“DCPEG”），S-山梨基-ω-氫硫[聚（乙二醇）](以下簡稱 “SPEG”），及S,S’·二山梨基α-硫-ω-氫硫[聚（乙二醇）](以下簡稱“DSPEG”），4_甲氧肉桂酸S-巴豆醯基-2-氫硫乙酯（以下簡稱“CMC”），及4-甲氧肉桂酸S-山梨基-2-氫硫乙酯（以下簡稱 “SMC”）。本發明進一步提供一種至少包含本發明化合物及一種可用於化妝品之載體的組成物。本發明也包含了藉由施用内含本發明化合物之組成物及化合物至哺乳動物皮膚上以確保其護膚效果之方法。第12頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在其他實施例中’可將一或多種具有特定功用之藥劑鍵結在内含或已被修飾成内含一適當能與結合劑反應之親核性基團之纖維上。本發明化合物及組成物具有長效性護膚效果，亦即，皮膚或毛髮之柔軟性、潤膚及保溼性。結合劑能與皮膚蛋白質產生共價性鍵結，因此能防止具有特定功用之藥劑脫落（如清洗），而能維其效果達數週之久。因此，含有本發明化合物之組成物及化合物，視化合物上所攜帶之特定功能性藥劑而定，可幫助皮膚抵抗會去除皮膚油脂之物質所造成的刺激性，如清潔劑及有機溶劑；幫助皮膚對抗因曝露於環境中所引起的乾燥現象；或提供長效性防曬效果。圖示說明第1圖顯示人類皮膚中包括了富含氫硫基區域的細部構造。發明詳述本發明所提供由兩部分分子構成之化合物至少包括結合劑部分及一具有特定功用之藥劑部分。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明化合物可以下列通式表示 0

, 、II CH3(CH=CH) yC — s-x 或第13頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） 522019 A7 B7

五、發明説明（）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο ο , 、丨丨 11/ 、 CH3(CH=cH)yC—S-X-S—C(CH=CH) CH3 其中每一個y可以分別是1或2。巴豆醯基硫酯或山梨基硫酯部分 ( f \ 係結合劑部分，且” 穴

I CH3PH=ChfyC—s—J Λ /J 是一具有特定功用之藥劑部分。具有特定功用之藥劑部分係選自下列由潤膚劑及皮膚安撫劑、保濕劑、防曬劑、殺蟲劑、抗細菌劑、抗黴菌巧、抗病毒劑、皮膚美白劑、抗粉刺劑、人工曬黑劑、自由基清除劑、抗氧化劑、及其之混合物所組成的族群中。適人在此使用之具有特定功用之藥劑可在CTFA〜鄭"「 Ingredient Pic4i〇nary (3rd ed·，1982)及 CTFA Ingredient Handbook (2nd ed·，1992)中找到，兩書皆係由

Cosmetic Toiletry & Fragrance Association，Inc.所出版，在此以參考文獻的方式列出。潤膚劑及皮膚安撫劑皆是此領域中習知的，包括諸如油、凡士林、羊毛脂、脂肪酸、脂肪性醇類、三酸甘油酯、蠟酯、及多羥基醇酯類。合適之潤膚劑及油揭露於Idson (1992) C_osm. & Toil., 107:69 及美國專利第 5,607,980 號中，在此以參考文獻的方式列出。皮膚安撫劑包括雙薩波醇 (bisabolol)及非類固醛類（noI1-steroidal)物質，抗發炎活性物（NS AIDS)如麻醉藥。NS AIDS藥物之範例包括丙酸衍生第14頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ..........:··^.......、玎.........% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 522019 A7 B7 五、發明説明（物、醋酸衍生物、菲納米酸（fenamic acid)衍生物、雙苯叛酸衍生物、及奥辛坎（oxicams)。這些NSAIDS藥物在Sunshine 等人於1991年1月15日核准之美國.專利案第4,985,459 中均有詳細說明，在此以參考文獻的方式列出。特定之 NSAIDS藥物之範例包括乙醯水楊酸、依布博芬 (ibuprofen)、納博杉（naproxen)、苯薩博芬（benoxaprofen)、象比博务（flurbiprofen)、芬語博芬（fenoprofen)、粉布芬 (fenbufen)、酮博芬（ketoprofen)、因多博芬（indoprofen)、派博芬（piprofen)、卡博芬（carprofen)、奥薩博井 (oxaprozin)、普諾博芬（pran〇profen)、微博芬 (microprofen)、菟薩博芬（tooxaprofen)、樹博芬（suprofen)、阿敏諾博芬（alminoprofen)、惕博芬酸（tiaprofenic acid)、氟博芬（fluprofen)、布卡西酸（bucloxic acid)。另外同樣有效的是類固醛（steroidal)抗發炎藥包括氫基可體松 (hydrocortisone)及其類似物。可供表面局部塗抹的麻醉樂包括苯叶咽（benzocaine)、利哆咔咽（lidocaine)、布比咔咽（buvicaine)、氯普咔唯| (chlorprocaine)、戴普咔咽（dibucaine)、依惕多咔咽 (etidocaine)、美琵巴味咽（mepivacaine)、四叶唯| (trtracaine)、戴克隆尼（dyclonine)、海斯坎（hexyclaine)、普咔咽（procaine)、可咔咽（cocaine)、坎特胺（ketamine)、普莫辛（pramoxine)、甲苯及其藥學上可接受的鹽類。保溼劑或吸濕劑皆是此領域中習知的，包括諸如選自甘油，胍，乙二酸及乙二酸鹽（如铵鹽及四級燒铵鹽），乳第15頁請先閲讀背面之注意事項再悬裝訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公董) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 522019 Α7 _ Β7 五、發明説明（）酸及乳酸鹽（如銨鹽及四級烷銨鹽），各種形式的蘆薈（如蘆薈凝膠），多幾基醇如山梨醇、甘油、己三醇、乙二醇、丁二醇、己二醇及其類似物，聚乙二醇，糖及澱粉包括山梨醇，糖及澱粉衍生物（如烷氧基化葡萄糖），透明質酸，毗咯酮羧酸，乳糖胺單乙醇胺，乙醯胺單乙醇胺，及其混合物0 另外，1990年12月11曰核准給〇rr等人之美國專利案第4,976,953號所描述之丙氧基化甘油也很有用，在此以參考文獻的方式列出。適合之保澄劑也揭露在Lodenetal.， (1994) “Product Testing …Testing of Moisturizers” in

Bioengineering of the Skin: Water and the Stratum Corneum. Eisner et al·，eds. CRC Press，Boca Raton，FL·，275。護膚產品皆是此領域中習知的，在此當作具有特定功用之藥劑使用，包括防曬劑、殺蟲劑、驅蟲劑、抗粉刺添加物、抗敏及抗皮膚萎縮添加物。 1992年2月11曰核准給Haffey等人之美國專利案第 5,087,445號、1991年12月17日核准給Turner等人之美國專利案第5,073,372號、1991年12月17日核准給Turner 等人之美國專利案第5,〇73,371號、及Segarin等人在”化妝品之科學與技術（Cwmei/c Science 少）’’一書之第八章、第189頁中描述了許多類的防曬劑，這些在此均以參考文獻的方式列出。對構成本發明有用之防曬劑之非限制性範例乃是那些選自對-甲氧肉桂酸2-乙己基酯，Ν,Ν· 二甲基-對-氨苯甲酸2-乙己基酯，對-氨基苯甲酸，2-苯基第16頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ......................、可.........Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 Α7 ___ Β7 五 . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明説明（）苯并咪唑-5-磺酸，辛克林（octocryiene)，氧基過氧化苯甲醯 (oxybenzone)，同素蓋基柳酸鹽，柳酸辛酯，4,4，-甲氧基· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二級-丁二苯甲基甲烷，4-異丙二苯甲基,甲烷，3-亞苄樟腦， 3-(4-甲基亞+ )樟腦’安薩林内（anthaniiates)，極細之二氧化鈥’氧化鋅，梦及鐵氧化物及其混合物。199〇年6月26 曰核准給Sabatelli等人之美國專利案第4,937,370號、1991 年3月12日核准給Sabatelli等人之美國專利案第4,999,186 號中均描述了許多有用的防曬劑，這些在此均以參考文獻的方式列出。其中所揭露之防曬劑，在其單一分子内，包括了兩個分別能表現出不同紫外線吸收光譜的發色基團。其中的一個發色基團主要是吸收UVB範圍的光線，另一個發色基團則是在UVA範圍有較強的吸收光譜。與傳統防曬劑相較下，這些防曬劑能提供更高度有效、範圍寬廣的UV 吸收光譜、低皮膚穿透力及長效保護效果。這些防曬劑的例子包括選自2,4-二羥基二苯甲酮之4->1”-(2-乙己基）甲氨苯甲酸酯，4-經基二苯甲基甲燒與4-N,N-(2-乙己基）曱氨苯曱酸酯，2-羥基-4-(2-羥基乙氧基）二苯甲酮之4-N,N-(2-乙己基）甲氨苯甲酸酯，4-(2-羥基乙氧基）二苯甲基甲烷之4-Ν,Ν-(2-乙己基）甲氨苯甲酸酯及其混合物。抗皺及抗皮膚萎縮活性物之非限制性範例包括視黃基乙酸及其衍生物（如順式及反式）；視黃酸、視黃基酯、柳酸及其衍生物；除半胱胺酸外之含硫的D·及L-氨基酸及其衍生物及鹽類；特別是Ν-乙醯基衍生物；羥基酸，如乙二酸，及乳酸；植酸、硫辛酸、磷脂酸、及去皮劑（如苯酚第17頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公楚) 522019 A7 B7 五、發明説明（) 及其類似物）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 殺蟲劑，驅蟲劑及抗-節足動物劑之非限制性範例包括如揭露於美國專利申請案第5,434,19〇號之Ν,Ν·二乙基-間-甲苯胺’及Ν-芳香基及Ν-環烷基新烷胺化合物，在此以參考文獻方式列出；萜品類化合物，特別是如揭露於美國專利申請案第5,411,992號之萜品醇類及萜品酯類，萜品烯之酸類及酮類化合物，在此以參考文獻方式列出；如揭露於美國專利申請案第5，10'6,622號之香茅油及白珠樹材，在此以參考文獻方式列出；如揭露於美國專利申請案第4,668,666 號之1-壬烯-3-醇，及除蟲菊屬化合物，在此以參考文獻方式列出。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製抗細菌劑如抗生素和殺細菌劑，及殺黴菌劑為此領域中習知的，在此當作具有特定功用之藥劑使用。有效之抗細菌劑及殺黴菌劑之非限制性範例包括，β -内醯胺藥劑、氫醒酮藥劑、西普塞辛（ciprofoxacin)、諾福塞辛 (norfloxacin)、四環素、紅徽素、安米卡新（amikacin)、2，4,4’-三氯-2’-羥基二苯醚，3,4,4，-三氯醯苯胺、苯氧乙醇、苯氧丙醇、苯氧異丙醇、多西環素（doxycyclin)、卡普黴素 (capreomycin)、氯亥西定（chlorhexidine)、氯四環素、氧四環素、克林缔黴素（clindymycin)、乙薩丁醇（ethambutol)、己薩胺定（hexamidine)、乙塞硫代酸鹽（isethioate)、米卓尼達羅（metronidazole)、戊胺定（pentamidine)、金黴素 (gentamycin)、坎納黴素（kanamycin)、林語黴素 (lineomycin)、甲環素（methacycline)、亞甲胺第18頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (metheneamine)、米諾環素（minocyclin)、新黴素 (neomycin)、奈提米新（netilmicin)、帕諾莫黴素 (paromomycin)、史綴托黴素（streptomycin)、菟跋黴素 (tobramycin)、米寇納羅（miconazole)、四環素氯化氫 (tetracycline hydrochloride)、紅黴素、鋅紅黴素、紅黴素乙斯多鹽（erythromycin estolate)、紅黴素硬脂酸鹽、安米卡新硫酸鹽（amikacin sulfate)、多西環素氯化氫（doxyeyelin hydrocholride)、卡普黴素硫酸鹽（capreomycin sulfate)、氯亥西定葡萄糖酸鹽（chlorhexidine gluconate)、氯亥西定氯化氫（chlorhexidine hydrochloride)、氯四環素氯化氫、氧四環素氯化氫、克林締黴素氯化氫（clindymycin hydrochloride)、乙薩丁醇氯化氫（ethambutol hydrochloride)、米卓尼達羅氯化氫（metronidazole hydrochloride)、戊胺定氯化氫（pentamidine hydrochloride)、金黴素硫酸鹽（gentamycin sulfate)、坎納黴素硫酸鹽（kanamycin sulfate)、林諾黴素氯化氫 (lineomycin hydrochloride)、甲環素氯化氫（methacycline hydrochloride) 亞甲胺馬尿酸鹽（metheneamine hippurate)、亞甲胺門得酸鹽（metheneamine mendelate)、米諾環素氯化氫（minocyclin hydrochloride)、新黴素硫酸鹽（neomycin sulfate)、奈提米新硫酸鹽（netilmicin sulfate)、帕諾莫黴素硫酸鹽（paromomycin sulfate)、史綴托黴素硫酸鹽（streptomycin sulfate)、菟跋黴素硫酸鹽 (tobramycin sulfate)、米寇納羅氯化氫（miconazole 第19頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 522019 A7 B7 五、發明説明（） hydrochloride)、阿曼費定氯化氫（amanfadine hydrochloride)、阿曼費定硫酸鹽（amanfadine sulfate)、辛匹落（octopirox) 、對氯間二甲苯醇 (parachlorometaxyleneol)、尼思塔定（nystatin)、托那酸鹽 (tolnaftate)、克羅馬羅（clotrimazole)。皮膚美白劑為此領域中習知的，在此當作具有特定功用之藥劑使用。有效之皮膚美白劑之非限制性範例包括美國專利申請案第5,7〇0,784號之羥基柳酸之糖苷和/或羥基柳酸之脂肪性酯類之糖苷，在此以參考文獻方式列出。氫醒、曲酸或其之衍生物，特別是揭露於美國專利申請案第 5,279,834號之化合物的鹽類及酯類，在此以參考文獻方式列出。揭露於美國專利申請案第4,545,982號之3-羥基-4(H)-p比喃-4-酮及其之3-醯基衍生物，在此以參考文獻方式列出；及4-羥基-5-甲基-3[2H]-呋喃酮。人工曬黑劑及曬黑促進劑為此領域中習知的，在此當作具有特定功用之藥劑使用。有效之人工曬黑劑及曬黑促進劑之非限制性範例包括二羥基丙酮、酪胺酸、酪胺酸酯類如酪胺酸乙酯、及磷酸·多巴（phospho-Dopa)。抗粉刺活性物為此領域中習知的，在此當作具有特定功用之藥劑使用。有效之抗粉刺活性物之非限制性範例包括角質分解物如柳酸（鄭-羥基苯甲酸）、柳酸衍生物如5-辛醇基柳酸、及間-苯二齡；類視色素如視黃酸及其衍生物 (如，順式及反式）；除半胱氨酸外之含硫原子之D及^氨基酸及其衍生物和鹽類，特別是其之N•乙醯基衍生物；硫第20頁本紙張尺度朝巾關家標準(CNS)A4規格(210X297公爱） "" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 A7 B7 五、發明説明（）辛酸；抗生素及抗微生物質如苯甲醯過氧化物、辛匹落 (octopirox)、四環素、2,4,4’-三氣-2，-羥基二苯基乙醚、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3，4,4’-三氯苯甲醯胺、壬二酸及其衍生物、苯氧乙醇、苯氧丙醇、苯氧異丙醇、乙酸乙酿、克林缔徽素（clindymycin) 及美克環素（melclocyline);赛柏類化合物（seb〇stats)如類黃酮；及膽鹽如鯊膽固醇硫酸鹽及其衍生物、去氧牛磺膽酸鹽、及牛磺膽酸鹽。抗病毒劑為此領域中習知的，在此當作具有特定功用之藥劑使用。有效之抗病毒劑之非限制性範例包括無環鳥苷（acyclovir)、阿糖腺苷（vidarabine)、潘西鳥苷 (penciclovir)、三氟尿苷（trifluridine)、蛾苷（idoxuridine)、普多非羅毒素（podophyllo toxin)及生胃酮 (carbenoxolone) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製自由基清除劑及抗氧化物為此領域中習知的，在此當作具有特定功用之藥劑使用。有效之自由基清除劑及抗氧化物之非限制性範例包括丁基羥基甲苯（BHT)，丁基羥基苯曱醚（BHA)，生育酚及其衍生物，抗壞血酸、其鹽類、衍生物如棕櫚酸抗壞血酯及其鹽類，類黃醇及相關的類胡蘿蔔素，生物性類黃酮如擰檬皮素、柚皮苷、芸香苷、及櫟素，蚓哚-3-甲醇，派寇琴醇（pycnogenol)，褪黑激素，硫若烷 (sulforaphane)，普琴酮（pregenolone)，硫辛酸、胺及其衍生物，4-#至基-5-甲基·3[2Η]_吲嗓喃酮，如揭露於美國專利申請案第5,552,158號之含鐵性醇類化合物及揭露於美國專利申請案第5,536,500號之肉桂酸酯類化合物，在此以參考第21頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐） 522019 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五發明説明（）文獻方式列出。上述具有特定功用之藥劑可結合在纖維及其他非水溶性受質上，如美國專利申請序號08/740,280中所述之已含有、或被修飾成含有一能與結合劑反應之親核性基團。本發明化合物可以已知之有機化學合成方法來加以合成。實施例化合物包括以下：其中n主要為8至9; Ο 其中n主要為7至

OSM 0(CH2)17CH3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

OCM 、o(ch2)17ch3

CPEG

DCPEG 第22頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 _____ B7 五、發明説明（

SPEG 其中η主要為8至9;

DSPEG (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中tn主要為7至 CH3O Ο HC=c- 0 0 II II H Η

-c—OCH2CH2S——C——C=c——CH3 CMC CH30 oII H OCHoCHoS—-C~~~C=

：C——C=C-CH, SMC 及其之混合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明化合物可在無需酵素或催化劑的幫助下，藉本發明化合物之結合劑與一具有一親核性基團（Nu.)之皮膚蛋白質間的反應而以共價鍵的方乂結合在皮膚上。如此所述， Nu係指皮膚上的親核性基團’包括但不限於半胱胺酸上之中性的（-SH)及離子性（-S.)型式之氫硫基團，包含皮膚上的第23頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 ___ B7 五、發明説明（）胱胺酸殘基在體外還原反應所生成的半胱胺酸殘基，及賴乱fei殘基上的-NH2和蛋白質之ν·端，組織氨酸殘基上的咪嗅側基’和酪胺酸殘基上包含中性的（，〇H)及離子性（·〇·)型式的羥基團。皮膚表面富含這類親核性基團。蛋白質之自由-SH殘基多集中在細胞膜上或人類表皮活角質細胞及死亡棘細胞相接帶的細胞内區域中。如第1圖所示，表皮生發層（棘細胞層）·表皮粒層的邊界富含半胱胺酸上之中性的（SH)及離子性（-S )型式之氫硫基團。在棘細胞層中，-SH基團的分布量在中角質層區域約為中等，之後隨著往上愈接近皮膚表面，其量便慢慢減少。〇gawa et al，（1979) Histochem. Cvtochem 272:942 〇本發明化合物之反應性乃是在其最適狀況下，因其反應性不會高到會刺激皮膚，也不會傷害到重要的生物分子，或產生任何有害的生物性副產物，但其又具足夠的反應性能在溫和的狀況下和皮膚之親核性基團（如-s_)反應。本發明使用了一種新形態的反應，主要是共軛性加成反應，在此反應中親核性基團會攻擊與硫酯基團共輛的碳·碳雙鍵。此加成反應並不會像一般親核性取代反應（如，Nu. + r_ X —Nu-R + X·，其中χ·多為不欲求的副產物）會產生副產物。本發明其他的新特點乃是使用了一硫酯基團，因相較於只和一般酯基團形成共軛的碳_碳雙鍵，此與硫酯基團形成共辆的碳-碳雙鍵本身的反應性會更高。因此，例如，〇SM之〜0，丫，5-不飽和硫酯基團[(：-€ = 〇€ = (：-(：( = 〇)-3-11]且〇(：1^、第24頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 522019 A7 B7

五、發明説明（） 0^^0及〇]\/1(：[(：-€ = €：-(：( = 0)-3-11]之〇^-不飽和硫酯基圈都是特別適合所欲求之皮膚親核性反應的新穎基團。為促進皮膚親核性基團與本發明化合物間的反應，可讓本發明化合物與一鹼如碳酸氫鹽或三乙醇胺合用，將親核性較低之-SH基團轉化成更具親核性的-S·基團。驗可將某些較弱的親核性基團轉變成較強的親核性基團（例如，_SH 變成-S·;酪胺酸的_0H變成-CT ;並讓-NH2基能從非親核性之-ΝΗ3·形式中顯現出來）。本發明4匕合物之例子包括OSM，OCM，CPEG，DCPEG， SPEG，DSPEG，CMC和SMC。OSM化合物係由兩部分分子所構成。其中一部分被設計成能賦予皮膚潤膚/保溼效果，另一部分則是被設計成能與皮膚形成共價鍵結合。以下實施例1所顯示的是OSM的合成步驟。可與皮膚反應的部分可和兩種不同的皮膚蛋白質分子或同一分子的兩不同區域互相作用，因此能與皮膚形成交鏈而有強化皮膚的效果，因此能為具有脆弱、易撕裂皮膚的上了年紀的老人們帶來非常好的保護效果。 OSM與皮膚的共價键結合係奠基於皮膚上Nu·所進行的親核性攻擊反應。其間的化學反應如下： .............·裝.........訂.........番. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第25頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（）〇 Ο

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中化學方程式中的Nu·之定義如上述。此化學反應描述了 OSM與皮膚間的共價鍵結合方式之一可在水中進行，雖然其他溶劑或其他形式的共價鍵結合方式也是可行的。在與皮膚蛋白質中半胱胺酸殘基中的氫硫基團（-SH)結合之模型中，讓N-乙醯半胱胺化合物在足量溶於氯仿之 1,5-二氮雜壬雙環[4·3·0]-5-婦（l，5-diazobicyclo[4.3.0]non-5-ene， DBN)催化劑存在下與OSM反應。添加N-乙醯半胱胺至OSM 中，與添加會和皮膚結合之親核性物（如，皮膚蛋白質之半胱胺酸殘基）至OSM中有相同的功效，顯示可產生共價鍵生成，產生以下所示化合物，或其相關之加成產物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製頁 6 2 β 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 O H II H2(j>N—C—CH3

h2n H2(^O02CH2CH3

o(ch2)17ch3 A7 B7 發明説明（

o(ch2)17ch3 9 Η

2H3C-C-rsK：H2CH2SH

DBN 0

II H H3CC-N-CH2

O o(ch2)17ch3 在類似的情況下，於另一種與皮膚蛋白質上半胱胺酸殘基結合之模型中，OSM與半胱胺酸乙酯間也可產生共價鍵。添加半胱胺酸乙酯至OSM中，與添加會和皮膚結合之親核性物（如，皮膚蛋白質之半胱胺酸殘基）至OSM中有相同的功效，會依以下所示方式，或類似之加成性途徑來反應。 Ο 0

0(ch2}17ch3 Η 2 H2N-〇C〇2CH2CH3 ch2sh

DBN h2n

H3CH2C0C(0)-CH H2C、s 第27頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 A7 B7 五、發明説明（）在皮膚親核性物中，會產生以下所示之反應或類似的加成反應，其中一與皮膚結合之氫硫性基團（在此所示為一半胱胺酸殘基）乃是會和OSM作用的親核性物。

0(CH2)17CH3

2 Skin-SH

Skin

、S

/Skin S O (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、o(ch2)17ch3 OCM化合物係由兩部分分子所構成。其中一部分被設計成能賦予皮膚潤膚/保溼效果，另一部分則是被設計成能與皮膚形成共價鍵結合。以下實施例2所顯示的是OCM的合成步驟。 OCM與皮膚的共價鍵結合係奠基於皮膚上Nu·所進行的親核性攻擊反應。其間的化學反應如下：第28頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（） Ο Ο

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中化學方程式中的Nu·之定義如上述。此化學反應描述了 OCM與皮膚間的共價鍵結合方式之一可在水中進行，雖然其他溶劑或其他形式的共價键結合方式也是可行的。在與皮膚蛋白質中半胱胺酸殘基中的氫硫基團（-SH)結合之模型中，讓N·乙醯半胱胺化合物在足量溶於氯仿之 1,5-二氮雜壬雙環[4.3.0]-5-晞（DBN)催化劑存在下與OCM反應。添加N-乙醯半胱胺至OCM中，與添加會和皮膚結合之親核性物（如，皮膚蛋白質之半胱胺酸殘基）至OCM中有相同的功效，顯示可產生共價鍵生成，產生以下所示化合物，或其相關之加成產物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

頁 9 2 EW 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 B7 發明説明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 H3CC—N—CH2

«Η h3con-ch2ch2sh o(ch2)17ch3

DBN H2C、s

S 0(ΟΗ2)ΐ7〇Η3 在類似的情況下，於另一種與皮膚蛋白質上半胱胺酸殘基結合之模型中，OCM與半胱胺酸乙酯間也可產生共價鍵。添加半胱胺酸乙酯至OCM中，與添加會和皮膚結合之親核性物（如，皮膚蛋白質之半胱胺酸殘基）至OSM中有相同的功效，會依以下所示方式，或類似之加成性途徑來反應。 0

Η H2N-c一 C〇2CH2CH3 ch2sh o(ch2)17ch3

DBN H2N-CHCO2CH2CH3 w I ▼ h2c s

o(ch2)17ch3 在皮膚親核性物中，會產生以下所示之反應或類似的加成反應，其中一與皮膚結合之氫硫性基團（在此所示為一半胱胺酸殘基）乃是會和OCM作用的親核性物。第30頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 522019 A7 B7 五、發明説明（） Ο 〇

- o(ch2)17ch3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Skin-SH

SkinN S ο η

u 0(CH2)17CH3 讓皮膚曝露於環境中或以清潔劑及有機溶劑去除皮膚油脂會造成皮膚乾燥並刺激皮膚。OSM及OCM分子所具有的油脂特性，主要係由其中的（CH2)17CH3基團所造成，可對抗因皮膚失去油脂所造成的乾燥及刺激。因油脂性基團係以共價键方式與皮膚蛋白質結合，因此不易以清潔劑及有機溶劑除去，似油脂部分可抗拒清潔劑及有機溶劑的去除作用，並賦予皮膚在被曝露於這些藥劑下時所亟需的保護效經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 OSM及OCM與皮膚的結合係發生於較深層的地方，亦即，生發層（棘皮細胞）與粒層間區域，這些含有結合了 OSM 及OCM之油脂性基團的細胞層會隨著時間，經由皮膚的正常生長程序往上移至皮膚表面。此會對皮膚造成更好的保護效果，因這些油脂狀結合基團將會位於皮膚的最外層。因此隨著時間重複在皮膚上施用OSM及OCM會使得幾乎每一層皮膚，由最深層（如，生發層(棘皮細胞）與粒層間區域）至最表層（如，角質層）的皮膚都被OSM或OCM之油脂第31頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 ίΐ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 發明説明（）狀側基加以化學性的修飾。除了賦予皮膚抗化學特性及長效之潤膚/保溼效果外，本發明化合物還有強化皮膚的效果。此·乃是〇SM與皮膚# 成交鏈後的結果，例如將皮膚上不同的蛋白質分子咬同y 蛋白質分子中的不同區域連接在一起。此所造成的有應乃是交鏈對聚合物（如皮膚蛋白質）所會有的強化效果。因此，對一般具有易撕裂及受傷皮膚的老年人而言， OSM可強化皮膚並降低皮膚受傷的機會。如上述，此效果會隨著時間長期施用本發明產品而更明顯，因帶有交缝蛋白質分子的較深層皮膚會移至皮膚表面。除了上述應用外’對習知技藝人士顯而易見之適當的山梨酸硫酯及巴豆酸硫酯設計，如本發明所揭示的，退皮膚、毛髮、指甲、毛織品、及皮毛（如，藉由在硫酯基團中併入防曬劑可保護不受紫外線傷害；不受毒物和/或刺激性物質之傷害’如野葛或尿液副產品；或藉由併入殺蟲劑和或驅蟲劑可保護其不受昆蟲及寄生蟲的傷害）毛髮染色、皮膚 (如，以反射物或有色物質來幫助曬黑）、毛髮、指甲、及其他本身即具親核性基團或可以適當化學和/或物理處理來添加親核性基團之物質都有長期的保護效果。 CPEG、DCPEG、SPEG、及DSPEG化合物都係由兩部分分子所構成。其中一部分被設計成能與皮膚形成共價鍵結合。另一部分則是被設計成能賦予皮膚保溼或吸溼效果。習知技藝的人士應能很容易明暸能達到幾乎與本發明所揭露化合物同樣效果的類似化合物。以下實施例3所顯示的第32頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 522019 A7 B7 五、發明説明（）是DCPEG的合成步驟。在與皮膚蛋白質中半胱胺酸殘基中的氫硫基團（-SH)結合之模型中，讓N-乙醯半胱胺化合物在足量溶於氯仿之 1,5-二氮雜壬雙環[4.3.0]-5-烯（DBN)催化劑存在下與DCPEG反應。添加N-乙醯半胱胺至DCPEG中，與添加會和皮膚結合之親核性物（如，皮膚蛋白質之半胱胺酸殘基）至DCPEG中有相同的功效，顯示可產生共價鍵生成，產生以下所示化合物，或其相關之加成產物。

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CPEG、DCPEG、SPEG、及DSPEG化合物與皮膚的共價鍵結合係奠基於皮膚上Nu_所進行的親核性攻擊反應。其間以CPEG為例之化學反應如下所示：第33頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（

Nu Ο

木^士 H 其中化學方程式中的Nu_之定義如上述。此化學反應描述了 CPEG與皮膚間的共價鍵結合方式之一可在水中進行，雖然其他溶劑或其他形式的共價鍵結合方式也是可行的。其間以DCPEG為例之化學反應如下所示： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（）其中化學方程式中的Nu·之定義如上述。此化學反應描述了 DCPEG與皮膚間的共價鍵結合方式之一可在水中進行，雖然其他溶劑或其他形式的共價键結合方式也是可行的^ 在此例中，兩個與皮膚結合的親核性物會與一個DCPEG相接導致皮膚形成交鏈。此可強化皮膚，例如老年人的脆弱皮膚。其間以SPEG為例之化學反應如下所示：

2 Nu h2〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中化學方程式中的Nu·之定義如上述。此化學反應描述了 SPEG與皮膚間的共價鍵結合方式之一可在水中進行，雖然其他溶劑或其他形式的共價鍵結合方式也是可行的。在產生對皮膚有益的功效上，SPEG上兩個具反應性的位置不見得一定要和皮膚親核性物質反應。其間以DSPEG為例之化學反應如下所示·· 第35頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 522019 A7 B7 五、發明説明（）

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中化學方程式中的Nu·之定義如上述。此化學反應描述了 DSPEG與皮膚間的共價鍵結合方式之一可在水中進行，雖然其他溶劑或其他形式的共價键結合方式也是可行的。 DSPEG可藉由親核性物與皮膚形成交鏈，但是，在產生對皮膚有益的功效上，DSPEG上四個具反應性的位置不見得一定都要和皮膚親核性物質產生反應。為提高CPEG、DCPEG、SPEG、及DSPEG化合物與皮膚親核性物質間的反應，必須在CPEG、DCPEG、SPEG、及DSPEG化合物中加入鹼，將較不具親核性的-SH基團轉變成親核性較高的-S·基團。鹼能將一些較弱的親核性的基團轉變為較強的親核性基團（如，-SH變成-S·;酪胺酸的-OH 變成;並讓-NH2基能從非親核性之-ΝΗ3·形式中顯現出來）。例如，以皮膚親核性物質為例，將會產生以下的反應或第36頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐） 522019 A7 B7 五、發明説明（）類似的加成物，所示之與皮膚結合的氫硫基團將會是能與 CPEG反應的親核性物質：

七 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製清潔劑及有機溶劑會導致皮膚水分散失或曝露於環境中會導致皮膚乾燥現象（如，脫皮）及敏感或老化的外觀。 CPEG、DCPEG、SPEG、及DSPEG化合物分子具有衍生自聚（乙二醇）之保溼物或親水性鏈，能抵抗水分散失並幫助皮膚聚集水分，亦即，讓皮膚重新飽含水分，以對抗因乾燥所引起的各種敏感或其他現象。對CPEG及SPEG來說，其保溼性理論上應是來自化合物本身的聚乙醚主鏈（-CH2CH20-)及其尾端具加強效果的羥基團。因親水性、具保溼效果的基團係藉由共價鍵連接在皮膚組成上如蛋白質，因此不易為清潔劑及有機溶劑所除去，而可達到賦予皮膚在曝露於這些物質下時具保護及重建的效果。一或多個CPEG、DCPEG、SPEG、及DSPEG化合物與皮膚的結合係發生在較深層，即棘細胞-粒層（生發層）細胞邊界。這些已結合了一或多個CPEG、DCPEG、SPEG、及第37頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 522019 A7 _— _____B7_ 五、發明説明（） DSPEG保濕性基團之細胞層會隨著時間經過正常皮膚生長程序而移至皮膚表面。此可能會對皮膚產生一種更有利的保護效果，因這些已結合的保溼性基團將會出現在皮膚的取外層。因此’在皮膚上重複施用一或多種Cpeg、DCPEG、 SPEG、及DSPEG化合物，一段時間後，幾乎所有的細胞，由深層（即，棘細胞_粒層細胞邊界）至表層（即，角質層）都會被化學性的添加了 CPEG、DCPEG、SPEG、及DSPEG 之具保濕性基團部分。 CMC及SMC化合物係由兩部分分子所構成。其中一部分被設計成能與皮膚形成共價鍵結合。另一部分則是被設計成能當作防曬劑使用，賦予保護皮膚對抗紫外線傷害的效果。習知技藝的人士應能很容易明暸能達到幾乎與本發明所揭露化合物同樣效果的類似化合物。法國專利申請案2,566 4〇〇號中揭露了製造以含硫之對· 甲氧肉桂酸鹽作為防曬劑之應用，在此以參考文獻方式列出。如本發明所述添加入結合劑即可形成CMC或SMC。以下列出合成CMC的一種方法。- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公爱) " -- 522019 A7 B7 五、發明説明（

HOCH2CH2SSCH2CH2OH 〖ch3o

C=C——C——0CH2CH2SJ ο

Η II reduction ch3o

H II c——c——och2ch2sh

O o II Η H Cl 一c一 c=c 一 ch3 CH3o

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製同樣的，以下列出合成SMC的一種方法。第39頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) CH30- 522019 A7 B7 五、發明説明（〇

Η II =C-C-OH 十 SOC1， CH30

HOCH2CH2SSCH2CH2OH r CH3o CH3o

C-C-OCH2CH2S c——och2ch2sh

Cl 一 c一c=c-c=c一一ch3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ch3o

H II II H C-C-OCH2CH2S-C—c: o o =c—c=c- ch3 CMC與SMC和皮膚間的共價键結係奠基於皮膚上之Nu· 基團之親核性攻擊反應。以下列出以CMC所進行的一代表性的化學反應：第40頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（

Nu 〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中化學方程式中的Nu·之定義如上述。此化學反應描述了 CMC與皮膚間的共價鍵結合方式之一可在水中進行，雖然其他溶劑或其他形式的共價鍵結合方式也是可行的。以下列出以SMC所進行的一代表性的化學反應：

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Nu Nu 〇

其中化學方程式中的Nu·之定義如上述。此化學反應描述第41頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 522019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（）了 SMC與皮膚間的共價鍵結合方式之一可在水中進行，雖然其他溶劑或其他形式的共價鍵結合方式也是可行的。在產生對皮膚有益的功效上，SMC上兩個具反應性的位置不見得一定都要和皮膚親核性物質產生反應。為提高CMC及SMC化合物與皮膚親核性物質間的反應，必須在CMC及SMC化合物中加入鹼，將較不具親核性的-SH 基團轉變成親核性較高的-S·基團。鹼能將一些較弱的親核性的基團轉變為較強的親核性基團（如，-SH變成-S·;酪胺酸的-0H變成-0·;並讓-NH2基能從非親核性之-NH3_形式中顯現出來）。例如，以皮膚親核性物質為例，將會產生以下的反應或類似的加成物，所示之與皮膚結合的氫硫基團將會是能與 CMC反應的親核性物質：

在SMC與皮膚親核性物質間，也會產生類似的反應或加成物0 第42頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 A7 _ B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 有假說認為讓皮膚曝於紫外線下是許多有害的生物性效果的形成因素，例如皮膚老化及癌症。Cmc及SMC分子具有能保護皮膚不受紫外線傷害的紫外線吸收基團（4甲氧基肉桂酸鹽）。因此紫外線吸收基團係藉由結合劑以共價鍵方式連接在皮膚組成上，例如不易為清潔劑及有機溶劑或曝露於環境中（如水、風及磨擦）而除去之蛋白質，紫外線吸收基團部分能抵抗這些因素因此不會輕易即被去除。一或多個CMC及SMC化合物與皮膚的結合係發生在較深層，即棘細胞-粒層（生發層）細胞邊界。這些含有已結合了一或多個紫外線吸收基團之CMC及SMC之細胞層會隨奢時間經過正常皮膚生長程序而移至皮膚表面。此可能會對皮膚產生一種更有利的保護效果，因這些已結合的紫外線吸收基團將會出現在皮膚的最外層。因此，在皮膚上重複施用一或多種CMC及SMC化合物，一段時間後，幾乎所有的細胞，由深層（即，棘細胞-粒層細胞邊界）至表層（即，角質層）都會被化學性的添加了具紫外線吸收基團之CMC 及 SMC 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由前述可知在此所描述的為一種新穎之、具長效抗化學物之皮膚潤膚、保溼、防曬及強化效果的化合物及其製備，且可達成上述所有的目標。需知很容易即可由所揭露部分而達成的修改、變化及改良均應視為仍包含在本發明範_ 内。本發明更進而提供了至少包括一或多種本發明化合物及一種能與本發明化合物相容且能為化妝品界接受之載體的第43頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（）組成物。可用於化妝品之載體包括水、酒精、油及其他能溶解或分散活性成分之適當載體。組成物可進一步包括額外的添加成分，例如流體促進劑、著色劑、香精及其類似物。如此所述適當之可用於化妝品之載體及額外的添加成分，可在 CTFA Cosmetic Ingredient Ρίοίίηη^Γν (3rd ed., 1982) 及 C-XFA Cosmetic Ingredient Handbook (2nd ed·，1992)兩書中找到，兩者均由 The Cosmetic，Toiletry & Fragrance Association，Inc公司出版，在此以參考文獻方式列出σ此組成物對於當作保溼劑、潤膚劑、防曬劑或皮膚強化劑在皮膚上之應用，需視本發明化合物中所含特定功能性藥劑之性質而定。化妝品化合物之配方方法為此領域中習知技藝人士所熟知的。配方可以任何適於表面塗用的形式存在，包括例如乳液、乳霜、凝膠或固體形式，如條狀、組成物。化妝品組成物中所含本發明化合物之量視兩部分化合物設計中具功能性應用部分及本組成物所欲進行之應用而定。化妝品組成物中所含本發明化合物之量，以重量而言，可佔組成物之0.1%至35%。例如，本發明化合物之一，當其具有特定功用之藥劑係防曬劑時，以組成物重量而言，其量較好疋介於0.1 %至15%之間，更好是介於至之間。本發明化合物之一，當其具有特定功用之藥劑係潤膚劑時，以組成物重量而言，其量較好是介於至35%之間，更好是介於5%至20%之間。本發明化合物之一，當其具有特定功用之藥劑係保溼劑時，以組成物重量而言，其量較好是第44頁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

522019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）介於1%至20%之間，更好是介於5%至15%之間。配方詳述於以下貫施例4及5中。本發明可經由以下實施例作進一步的說明。贵施例1 OSM及山梨酸正-十八烷基酯（〇3)之合成及其特性材料與方法以下合成以山梨酸為基礎之酯類及硫酯類所用的各反應試劑，除3-氫硫基丙酸十八烷酯係購自Hampshire化學公司外’其餘皆均購自Aldrich或Lancaster化學公司。所有溶劑在使用前均先經過蒸餾。溶劑的揮發係於減壓情況下在旋轉式布氏蒸發器（Buchi ro丨ary evaporator)中進行。THF 係先以鈉及二苯甲酮作迴流乾燥直到其呈紫色後再於使用前於氮氣下蒸餾過後才使用。以艾納科技（Analtech)所出品之0.25毫米的GF矽膠板來進行薄層色層分析（TLC)並以數種溶劑進行沖提。以螢光顯示劑或琪室來觀察結果。用於製備之薄層色層分析矽膠板（10公分X 20公分）係購自艾納科技（Analtech)。重力式管柱色層分析之靜相所用的是 Baxter 70-230 孔隙之珍膠（VMR Scientific Co·)。在所有柱磁共振測量中以四甲基矽烷及殘餘之氯仿（7.256 ppm)當作内參考物，於Varian AM 300 Gemini光譜儀上進行測量。化學位移以ppm來表示，且旋轉多樣性之波峰簡窝如下： s表示單一波峰；d表示雙波峰；t表示三波峰；dd表示兩個雙波峰；dt表示兩個三波峰；m表示多波峰；br表示寬第45頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) ......................、玎.........愁· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 A7 B7 五、發明説明（） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 波峰。以含有氘之氯仿作為NMR溶劑。並以2D COSY實驗來確認所得之結構數據。以電熱式熔點測定儀 (Electrotermal Meltemp apparatus)來測量溶點。 NMR光譜研究之時間囷將0.3毫升溶於CDC13之S-山梨基-3-氫硫基丙酸十八烷酯（1〇·9亳克，0.024毫莫耳）加入0.3毫升溶於CDC13之N-乙醯胱胺酸（5.2微毫升，〇.〇48亳莫耳）及031^(3.1微毫升， 0. 025毫莫耳）溶液中。立即將混合液轉移至一 NMR試管中並於0時間測定第一張光譜圖。讓反應溶液於室溫下在於 NMR試管中靜置2天，並於此段時間内週期性的測定其 'HNMR光譜圖。計有10張光譜圖分別於t = 0、0·25、0·5、 1、 1·5、4.5、12、20.5、26、及39小時進行時測量。合成

山梨氯（1) 於室溫下在一内含110毫升環己烷之5〇0 毫升圓底燒瓶中加入3.85克山梨酸。將溫度提高至60°C並在1小時内一滴滴加入8.9毫升亞硫醯氯。讓反應物迴流加熱17小時，之後以抽真空方式除去溶劑及尚未反應的亞硫醯氯，濃縮混合物至其呈棕色：產率4.05克（91%) ’ WNMR 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製光譜圖（300 MHz) : δ7·30 及 7.70(total lH,m,HC = COCl) ’ 5·8-6.6(3H,m,烯烴），及 1.9(total 3H,d,J = 5Hz, CH3CH=)。山梨酸正-十八烷基酯（OS) 在4(TC下’將6毫升0·9 克山梨氯之THF溶液一面攪掉一面緩缓的加至10毫升i·87 克（6.9毫莫耳）正-十八烷醇之THF溶液中。讓所得混合物迴流16小時。以減壓除去溶劑並以管拄色層層析法在咬膠第46頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 522019

々枉中以氯仿為沖提液來純化粗產物。將適當的部分合併並真2乾燥可得白色固體產物：產率10.4克（42%)。 TLC(CHCl3)Rf=〇75〇lHNMR(3〇〇MHz):s〇89[3H，t，- 五、發明説明( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> (CH3)15CH3], 1.25[30H, br m, -(CH3)15-], 1.62[2H, t,-〇CH2CH2-], 1.86[3H, d, CH3CH = ], 4.14[2H, t, -OCH2-], 5·79[1Η，d，0CCH = ]，6.19[2H，m，CH3CH = CH-]，7.22[1H， CH3CH = CH-CH = ] 〇 S-山裂基氫硫基丙酸十八烷酯（〇SM) 45 °c下，在30 毫升11.1克（31.1亳莫耳）氫硫基丙酸十八烷酯之環己烷溶液中緩緩的加入35毫升4·〇5克（31 〇亳莫耳）山梨氯之 %己燒么液。讓所得混合物迴流1 5小時。減壓除去溶劑留下棕色液體。將所得殘餘物通入矽膠管柱中並以丨〇0/〇乙酸乙醋之己烷溶液為沖提液。將適當的部分合併並濃縮可得白色固體產物：產率7.5克（67%)。TLC(乙酸乙酯/己烷[10 : 90])Rf=0.55〇 !HNMR (300 MHz)： δ0.89[3Η, t, -(CH2)15CH3], 1·24[30Η，broad m，-(CH2)15-]，1.61[2H，t，-〇CH2CH2-]， 1.94[3H，d，CH3CH = ]，2.63[2H，t，-SCH2CH2-]， 3.20[2H,t,- SCH2-]， 4.08[2H，t，-OCH2-]， 6.02[H,d,OCCH = ], 6.20[2H，m，CH3CH = CH-]，7.20[lH，m，OCCH = CH-]〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製山梨酸正-十八烷酯-N-乙醯胱胺酸之單一加成物（2) 在6毫升溶於環己燒/氯仿（50: 50)之山梨酸正-十八燒酿 (109毫克，0.3毫莫耳）溶液中加入31.9微亳升（〇·3亳莫耳）之Ν-乙醯胱胺酸及18微毫升（0.15毫莫耳）之DBN。讓所得混合物迴流1 5小時，以減壓除去溶劑。將所得殘餘物通第47頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 522019 Α7 __ Β7 五、發明説明（）入參膠管柱中並以5%甲醇之氯仿溶液為沖提液。將適當的部分合併並濃縮可得一無色油產物（〇〇56克，39%)。TLC(環己燒 / 氯仿[50: 50])Rf=0.66。ΑΝΜΙΐρΟΟΜΗζ): δΟ·89[3Η， t，-CH3(CH2)15]，1·22[30Η，broad m，-CH3(CH2)15-]，1·31[3Η， d，CH3CH(S-)CH2-]，1·61[2Η，t，-〇CH2CH2-]，2.00[3H, s，乙酿S]，2.44-2.72[2H，twodd，-NHCHH，-]，3.16[2H，t，-〇 = CCH2-]，3·31-3·42[3Η，m，CH3CH(SCH2-)CH = ]，4·08[2Η， t，-OCH2-]，5·40[1Η，dd，C(3)埽烴基]，5·55[1Η，dd，C(4) 烯烴基]，6·02[1Η，br s，胺部分]。 S-山梨基-3-氫硫基丙酸十八燒酯-N-乙醯胱胺酸之單一加成物（3及4) 在50毫升圓底燒瓶中，將181毫克（0.40 毫莫耳）之OSM溶於10毫升氯仿中，然後在使用前通入氮氣15分鐘。加入30微毫升（0.28毫莫耳）之N-乙醯胱胺酸及39微毫升（〇·28毫莫耳）之三乙胺，攪拌並於氮氣下迴流 2小時。將溶劑揮發後，在3 %甲醇之氯仿溶液中以TLC分離單一加成物之混合物。Rf = 〇.66。將所分離出之單一加成物之混合物點在另一張TLC板上，再重複以3 %甲醇之氯仿溶液進行純化。1HNMR (300 MHz)(單一加成物3): δ0·89[3Η， t，-(CH2)15CH3]，1·30[30Η，broad m，-(CH2)15-]，1·31[3Η，d， CH3CH(S-)CH = ]，1·61[2Η，t，-OCH2CH2-]，2·00[3Η，s，乙醯基]，2.55[lH，m，-NHCH2CHH，-]，2.62[2H，t，0C(0)CH2]， 2.65[lH，m，-NHCH2CHH，-]， 3.1 2[2H，t，0 = CSCH2-]， 3.32[3H，m，CH3CH(SCH2CH2)CH = ]，3.29[2H，d，-SC(0)CH2-]， 4.10[2H，t，-OCH2(CH2)16-]，5·42-5·62[2Η，πι，婦烴基]，第48頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ............·¥.........、可......... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 6.00[1H， br s,胺部分]。COSY 關係： δ0.89/1·3 0，1 ·30/1 ·61，1·3 1/3.44，1·61/4·10,2·5 5/2·65,2·62/3· 12,3·29/5.52,3·32/5·35,5.35/5·52。WNMR (300 MHz)(單一加成物4):50.89[311山-((：112)15(：113]，1.30[3011，1^〇&(1111，-(CH2)15-]， 1.61[2H，t，-OCH2CH2-]， 1 ·71 [3H，d，CH3CH = ]， 2.00[3H，s，乙醯基]， 2.55[lH，m，-SCHH’CH2NH-]， 2.65[lH，m，-SCHH，CH2NH-]， 2·6 1 [2H，t，-0C(0)CH2_]， 2.79[2H，d，-SC(0)CH2-]， 3.1 8[2H，t，0 = CSCH2-]， 3.40[lH，dt，-NHCHH，-]， 3.42[lH，dt，-NHCHH，-]， 3.63[lH，m，-CH3CH = CH(S-)CH2-]，4.08[2H，t，-OCH2(CH2)16-]，5.28[lH，m，（C4)婦烴基]，5.55[lH，m，（C5)烯烴基]，6.00[lH，br s，胺部分]。COSY 關係： 50.8 9/1.30,1/30/1.6 1,1.61/4.10,1.71/5.55,2.55/2.65,2.61/3. 18,2.55-2.65/3.40- 3.42,2.79/3.63，3·40/3·42,3.63/5.28,5.28/5.55 。反應副產物之生成在附有乾燥管之25毫升圓底燒瓶中，將45.2亳克（o.io 毫莫耳）之OSM、21.3微亳升（〇·2毫莫耳）之Ν-乙醯胱胺酸及12·3微毫升（0.10毫莫耳）之DBN溶於5毫升氯仿中。在室溫下攪捽反應混合物6小時並定時以TLC(乙酸乙酿/己燒 [50 : 50])來監測起始物是否已完全反應完。以減壓移除溶劑並以3%己烷之氯仿溶液在矽膠管柱色層分析法純化反應粗產物。所分離出之個別產物以NMR光譜進行鏗定，其數據如下：第49頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ------- .............0^.........、矸.........Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 A7 B7 五、發明説明（）雙（3-氫硫基丙酸十八烷酯）二硫化物（6) TLC(乙酸乙酯/ 己烷[50 : 50])Rf 二0.93。1HNMR (300 MHz) : δ〇·89[6Η, t,甲基],1.23[60H,br m, _(CH2)15·], 1.61[4H,t,-OCH2CH2-], 2.72[4H,t,-SCH2CH2-], 2.94[4H,t,-SCH2-], 4.09[4H,t,-OCH2-]。 N-乙醯胱胺酸3-氫硫基丙酸十八烷酯二硫化物（7) TLC(乙酸乙酯 / 己烷[50 : 50])Rf = 0.67。WNMR (300 MHz) ·· δΟ·89[6Η，t，甲基]，1.25[30H，br m，.（CH2)15-]，1.62[2H，t，-OCH2CH2-]，2.00[3H，s，乙醯基]，2.74[2H，t，-0C(0)CH2-]， 2.81[2H，t，-NHCH2CH2-]， 2.94[2H，t，-0C(0)CH2CH2-]， 3.60[2H，q，-NHCH2-]，5.89[lH，brs，胺部分]。 S-山梨基2-氫硫基（N-乙醯基）乙胺（8) TLC(乙酸乙酯/ 己烷[50: 50])Rf=0.48。WNMR (300 MHz): δ1·87[3Η，(1，甲基]，1.99[30H，s，乙醯基]，3_ll[2H，t，-SCH2-]，3.44[2H，t，-S CH2CH2-], 5.89[lH，birs，胺部分]，6.09[lH，d，OCCH = ]， 6.21[2H，m，CH3CH = CH-]，7.20[lH，m，CH3CH = ]。如上述，OSM及OS係經由山梨氯與相對之硫醇或醇間之親核性醯基取代反應所生來。這些化合物之製備途徑如下： ...........•裝.........訂.........Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

第50頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 . A7 ____ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（

選用山梨氯係因山梨酸本身無毒性且又列名於GRAS(一般認為安全無虞）化學物之推薦名單中。，山梨氣起始物i之製備係依據 MacMilan 等人之法（MacMilan 。1 /1Γ._ολ τ ai·，(ly7d) Or.g. Chem. 2982)，藉由迴流山梨酸與亞磺醯氯之環己燒溶液而得，但以旋轉揮發法取代蒸餾法來去除落劑。所得山梨氯之產率（90%)與MacMilan等人所報導的相同。之製備係依據Tieke(Colloid Poly· Sci· 236:966)之法，讓起始物工與1當量之正-辛醇於THF中迴流16小時而得，產率42%。以類似製備0S之法來製備OSM，讓起始物1與丄當量之3_ 氫硫基丙酸十八烷酯於環己烷中迴流16小時可得產率67 % 之 0SM 0 0SM和0S與皮膚蛋白質模型（N-乙醯胱胺酸）間之反應研究，顯示此兩種具潛力的潤膚劑，OSM和〇s，能經由不列之親核性反應而被以共價鍵的方式連接在皮膚上： fNH

1/H〇 4irx o(ch2)17ch3 -a 0(ch2)17ch3 ......................、可.........φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第51頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（）

OS Λ

NH(CH2)2SH 〇(ch2)17ch3 dbn

〇(ch2)17ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在0.5當量的鹼（DBN)存在下，讓os與1當量之N-乙醯胱胺酸於％己燒/乳仿混合液中迴流，可得產率gg%之單一加成物2。單一加成物2之結構可由其iHNMR光譜數據及2D (：03丫關係中推知。可確定由2,5-加成反應產物（254(1(1丨1；丨()11 product)的形成。在0.7當量的三乙胺存在下，讓0SM與0.7當量之N-乙醯胱胺酸氯仿液在氮氣下迴流2小時，可得兩互為異構物之單一加成物3及4之混合物。將粗產物體積濃縮至少量後’通入梦膠管柱進行分離。管柱色層層析法並不足以達到高度純化的目的；兩單一加成物還是一起由管柱中流出。為將單一加成物3及4分開，因此使用多次TLC進行純化。經由類似〇S和N-乙醯胱胺酸間之反應，〇SM會產生單一加成物3。此外，也可得單一加成物4。單一加成物3及4之1HNMR光譜數據顯示，化合物之晞烴部分在δ5·6_5·4及δ5.6·5·2處為一多峰；且在δ6·2-6·〇及 δ7·2處並無任何可供晞烴部分及山梨酸之雙浠部分（_ CH = CH-CH = CH〇辯認的訊號。烯烴部分訊號係依據2D COSY 的關係來指定的。這些關係顯示在δ5·35及δ5·52之訊號係因單一加成物3中烯烴部分之Η-3及Η-4所致；而在δ5.28 .............9^.........、可—,—Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第52頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（）及δ5·55之訊號則是因單一加成物4中烯烴部分之Η-4及H_ 5所致。單一加成物3中C-4之烯烴部分位移與c-5在δ3·32 處之多導訊號相關，其又與C-6在δ1·31處之甲基訊號相關。在單一加成物4中，C-6在δ1·71處之甲基雙辛與其下游C-5 在δ5·55處之埽烴部分訊號相關；且C-3在δ3·63處之脂肪性訊號與其上游C-4在δ5·28及C-2在δ2·79處之烯烴部分訊號相關。由其WNMR光譜數據及2D COSY光譜可推知單一加成物3係2,5-加成反應產物（2,5-addition product)，而單加成物4則是2,3 -加成反應產物（2,3-addition product)。以1HNMR光譜記錄39小時内，在1當量的鹼（Dbn)存在下，0SM與2當量之N-乙醯胱胺酸於〇·6毫升CDC13溶液中的反應情況。特別需注意的是0SM分子之山梨酸晞烴部分所產生的訊號（δ6·2-6·0及δ7.2)及單一加成物中新生成之碳-碳雙鍵部分（δ5·6-5·2)。在實驗進行期間，可觀察到在 δ6·2·6.0及δ7·2處的訊號消失了，而在反應進行1.5小時後開始在δ5·6-5·2間出現訊號，顯示有單一加成物生成。經1β5 小時反應後，單一加成物之烯烴部分訊號開始消失並在39 小時後變得極微弱。這些光譜數據顯示可能有雙重加成物產生。在0S與Ν-乙醯胱胺酸之反應中僅分離出單一加成物2 一種化合物，而在0SM與Ν-乙醯胱胺酸之反應中卻可分離出單一加成物3及4兩種化合物。此可能是因不同化合物其山梨酸基中碳-碳雙鍵對親核性攻擊之的反應性不同所致。第53頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

0(CH2)17CH3

A7 B7 發明説明（）讓反應在氮氣/惰性氣體下進行主要是為了讓結合在蛋白質上之氫硫基團可與OSM互相連接，但由色層層析管柱中可分離出一系列如下所示之副產物：. H3C(H2C)i7〇兩分子的3-氫硫基丙酸十八烷酯被氧化產生具對稱性的雙（3-氫硫基丙酸十八烷酯）二硫化物6。不具對稱性的N-乙醯胱胺酸3-氫硫基丙酸十八烷酯二硫化物7則是由1分子之3-氫硫基丙酸十八烷酯與1分子之N-乙醯胱胺酸氧化 0 0(CH2)17CH3

8 〇耦合而成。在此反應混合物中也可得S-山梨基2-氫硫基（N-乙醯基）乙胺8之副產物。此可能首先係經由OSM羰基上之親核性攻擊後再接著以去氫化之硫代N-乙醯胱胺酸陰離子來取代OSM上3-氫硫基丙酸十八烷酯部分而得。相反的，第54頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 A7 B7 五、發明説明（） OS在類似的反應中則不會產生二硫化物之副產物。此反應之可能的反應機制如下。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第55頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（）

2,5-addition monoadduct base" route 2 Η·

YR 4,5-addition monoadduct R1 = -ch2ch2nhcoch3 y = 〇, s(ch2)2co3R = -(CH2)17CH3

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

YR route 3

K

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第56頁 Ι^=-((：Η2)2ΝΗ(：0(：Η3 y = -s(ch2)2co-r=.(ch2)17ch3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 發明説明（）以硫代陰離子（-RS-)在0S或〇SM山梨酸部分之5_碳原子上所進行的親核性攻擊會產生婦醇基之中間產物，導致第2 個破被質子化產生在2,5位置有加成反應之單一加成物2 或3(路;ι)。2,5-加成單一加成物具有一個未與羰基共軛的雙鍵’因此無法進行更進一步的親核性加成反應以產生所欲求的雙重加成物。依據反應期間之NMR光譜數據，最有可能產生的是應是雙重加成物。以會產生4,5位置加成之單一加成物之第2路徑來解釋所形成之二加成物可能較符合所觀察到的現象。所產生的烯醇中間產物在第4碳位置被質子化，並形成一具有與羰基形成共軛雙鍵、能進行進一步親核性反應之單一加成物。接著以硫代陰離子親核性物於4,5位置加成之單一加成物上進行攻擊即可產生所欲求之二加成物。Khandelwal ((199〇) F〇〇d Chemistry 建議在強鹼存在下，先去除α·氫離子並接著將2,5加成之單一加成物之γ·碳原子質子化，可將2,5加成之單一加成物被轉變為4,5加成之單一加成物。但是，根據iHNMR光譜數據顯示以DBN並不足以將2,5加成之單一加成物3轉變為4,5加成之單一加成物。再者，由〇sm與N-乙醯胱胺酸（路 fe 3)間之反應所得之2,3-加成之單一加成物4對親核性物質不具反應性，因此，不可能會產生二加成物4。上述結果與以WNMR光譜所進行之觀察間之差異，可能是因不同的實驗條件所致。 WNMR光譜顯示此反應並未產生4,5加成之單一加成物。Khandelwal等人以其他硫醇與山梨酸甲酿或山梨酸乙第57頁本麵4張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公爱） Α7

522019 五、發明説明（）酯進行反應也得到類似的結果。一般相信4 5加成之單一加成物乃是較安㈣反應產因其含有與裝基形成:輛的碳碳雙鍵。未有證據顯示反應中生成了此一此較安定的單一加成物。有可能反應期間曾產生此一較安定的單一加成物，但其立即又遭第2當量之硫醇陰離子攻擊產生所欲求之二加成物。前述結果顯示在鹼存在下，0SM硫酯及〇S 一般酯類都會與N-乙醯胱胺酸反應產生其相對之2,5加成之單一加成物，而OSM則還會產生2,3加成之單一加成物。這些反應顯示這些具潛力之潤膚劑可被連接在皮膚蛋白質殘基的氫硫基團上’而達到長效潤膚的結果。實施例2 OCM之合成巴豆酿氯係購自Aldrich化學公司。3-氫硫基丙酸十八烷酯（以下稱’’OMP，，）則係購自Evans化學公司（Lexingt〇n， ΜΑ);兩者均未經進一步純化即直接使用。吡啶則先經過氧化鋇蒸餾並儲存於3人之分子筛中。四氫呋喃（以下稱’’THF”）則是在使用前才以鈉/二苯甲酮進行蒸餾。所有玻璃器具在使用前均先以火燄乾燥。在内含250亳升THF溶有13.5克（0.129莫耳）巴豆酿氯之1升圓底燒瓶中，一滴滴加入約75亳升THF溶有35.2 克（0.098莫耳）〇ΜΡ及7.7克（0.097莫耳）吡啶之溶液。此項添加動作係在攪拌溶液的情況下約於10分鐘内完成。溶液第58頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) .............繁.........、玎.........聲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 522019 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）

中即刻產生一種白色固體且持續生成。在室溫下攪拌i小時後，將混合物過濾。以40°C水浴對濾液進行旋轉揮發，可知35.6克（產率88%)泥狀物，冷卻後會固化成白色蟻狀固體。以矽膠管柱色層層析法來純化此物質。所用為6〇 A 矽、230-400網目（Baxter)之乾燥管柱（3.5cm X 6〇cm)。將約 2.5克之固體反應產物溶於少量氯仿中。加入少量矽，並對混合物進行旋轉揮發。將吸附有〇CM之矽置於管柱頂端。以3% (v/v)己烷之二氯甲烷溶液為洗液可得1 〇克易脆之白色固體（在同一溶劑之 Rf = 〇.47)。WNMR (CDC13) : δ0·90 ppm [t，3H，-(CH2)17CH3]， 1.2-1.3[s，3 0H，CH3(CH2)15-]， l_6[m，2H，-〇CH2CH2-]，1.9[dd，3H，CH3CH = CH-]，2.6[t，2H，-CH2C(0)-]， 3.18[t，2H，_SCH2-]， 4 · 1 0[t，2H，-CO2CH2-]， 6.09[m，lH，CH3CH = CH-]，6.9[m，lH，CH3CH = CH-]。 OCM與N-乙醯胱胺酸之反應係在室溫下依下列步驟進行··將22_0毫克之OCM溶於0.6毫升CDC13中，並加入5.7 微毫升之N-乙醯胱胺酸（1當量）。由所記錄之NMR光譜顯示並無反應發生。加入足夠量可催化反應進行之鹼DBN(0.1 當量），立即記錄其NMR光譜並於5分鐘後再記錄一次。5 分鐘後，60%以上的OCM都已被反應掉，此可由OCM之巴豆醯基團上乙婦基之質子.在6.9 ppm處及6.1 ppm處所造成的共振波峰下降來證實。27分鐘後，由NMR圖可知反應已全部完成。COSY光譜圖確認所欲求產物也已生成。N-乙醯胱胺酸上硫原子（假設其為硫代酸陰離子形式）對不飽和硫醇酯β-位置所進行之親核性攻擊可產生所欲求之加成產第59頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐） ......................’玎.........Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 522019 A7 __B7_ 五、發明説明（）物。產物之 NMR 特性如下：WNMR (CDC13) : δ0·85ρριη [t，3H，-(CH2)17CH3]，1.2-1.3[s，3 0H，（CH2)15-]，1.24[dd，3H，-CH3CH(S-)CH2-]，1.6[m，2H，-C02CH2CH2-]，2.0[s，3H，半胱胺酸 CH3]，2.6[m，2H，-C(0)SCH2CH2-]，2.65[m，2H，半胱胺酸 SCH2CH2-]，2.7[m，2H，CH3CH(S-)CH2-]，3.2[t，2H，-C(0)SCH2CH2-]，3.3[q，lH，CH3CH(S-)CH2-]，3.45[m，2H，半胱胺酸 SCH2CH2NH-]，4.1[t，3H，-C02CH2(CH2)16CH3]，6.2[br s，lH，半胱胺酸NH]。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製頁 60 第本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（）實施例3 DCPEG之合成 DCPEG係依以下步騾合成

3 h,0°C H3C〇3S’ ch3so2ci Et3N/CH2Cl2 02CH3 Λ H# NH2 H20, reflux, 2.5 h

〇NHz °〇MS (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

NaHC03 H20, reflux, 1·5 h

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第61頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 Α7 Β7 五、發明説明（）平均分子量（Mn)約為400之聚（乙二醇）（以下稱，，pEG，，）係購自Aldrich化學公司且在70艺下真空乾燥3小時。以蒸館純化三乙胺、二氯甲烷及吡啶。THF，則是以鈉/二苯甲二進行蒸韻。 PEG二甲續酿酯之製備如下：將PEG(3 65克，Μ亳莫耳’末端為-OH)及3.95克三乙胺溶於二氯甲烷，冷卻至〇後再一滴滴加入5倍過量之甲磺醯氯的二氯甲烷溶液。在0 C下揽拌此溶液3小時後將其揮發至濃稠狀，再以水么解並以NaHC〇3來破壞未反應完的甲續酿氯。將產物萃至氯仿中以硫酸鎂進行乾燥再揮發可得9·96克淡黃色油狀產物（產率 95%)。WNMR (CDC13): δ3·07ρρπι [s，6H，CH3S02] 3.6[m，28H，-0CH2CH20-]， 3.8[m,4H,-S03CH2CH2-] 4.4[m，4H，-S03CH2CH2·] 〇 PEG二硫醇之製備，將5.0克PEG二甲磺醯酯加至内含53·8毫克二亞乙基三胺，五乙酸及2.85克（2當量）硫脲之水溶液中。將pH調整至6.7，並讓反應迴流2.5小時。待反應冷卻後，以2.35克NaHC03(1.5當量）及1.5小時之迴流來水解異硫糖醛鹽類。以1M之硫酸中和此溶液並將pEG 二硫醇萃至氯仿中，以硫酸鎂進行乾燥再揮發可得2.18克淡琥珀色油狀產物。依下列步驟將PEG二硫醇與巴豆醯氯耦合以製備 DCPEG ·· 2·1克PEG二硫醇（9·0亳莫耳，末端為-SH)及0.656 克（8.3毫莫耳）吡啶之10毫升THF溶液放在一漏斗中，並將其一滴滴加入20毫升内含0.857克（8.5毫莫耳）巴豆醯氯第62頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 522019 A7 ΒΊ 五、發明説明（）之THF的攪拌溶液中。溶液立即變成混濁。16小時後將溶液揮發至乾並以氯仿將殘餘物溶解，以NaHC03溶液清洗，乾燥後可得 1.7克琥珀色油狀產物（產率 70%)。WNMR (CDC13) : 5l.88ppm [dd，J = 7.6，1.7Hz，6H，2CH3-]， 2.8 8[t，J = 6.6Hz，4H，CH2-]， 3 · 1 5 [t，J = 6 · 6Hz，4H，-CH2-]， 3.6- 3.75[m，-0CH2CH20-]， 6.14[m，2H，2CH3CH = CH-]， 6.91[m，2H，2CH3CH = CH-]。以NMR來監測DCPEG與N-乙醯胱胺酸之反應：將35.6 毫克之DCPEG溶於0.7毫升CDC13中，並於添加N-乙醯胱胺酸（每一巴豆醯基團需使用1當量之N-乙醯胱胺酸）之前及之後記錄其光譜。反應在5分鐘後完成，此可由6.14及 6.91 ppm兩處由巴豆醯基雙鍵上質子所造成之共振消失而獲得證實。由以共價結合之N-乙醯胱胺酸加成物之NMR 光譜圖中可證實在α，β-不飽和硫酯之β位置上的確有加成反應發生。除了需以山梨酸氯來取代巴豆醯氯外，可以上述合成 DCPEG之類似程序來合成DSPEG 〇可以上述合成 DCPEG之類似程序來合成 CPEG及 SPEG，但需將五倍過量之甲磺醯氯降低至約一半當量{對每一 OH端而言}以產生含有一半未經修飾之PEG、PEG單甲磺醯酯及PEG二甲磺醯酯之混合物。之後可以二亞甲基三乙胺五乙酸、硫脲及NaHC03來處理經純化之PEG甲磺醯酯，可得PEG單硫醇。將PEG單硫醇與巴豆醯氯耦合可得CPEG，或與山梨氯耦合可得SPEG。第63頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 522019 A7 __B7 五、發明説明（實施例4 組成物之製備依下列順序製備能施用於皮膚且内含〇CM之乳霜 A : 組成分水 Aculyn 33 重量百分比（wt%) 67.7 2.5 B : 礦物油 20.0 Lanolin 4.0 凡士林 4.0 Ethomeen C-25 0.7 C : 三乙醇胺 1.1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 混合程序：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製首先，將86毫克OCM及287毫克之B部分溫和的加熱幾秒鐘，直到OCM全部溶解。其次，將溶液置於6〇.7(Γ(：之水浴中約5秒鐘。接著將同樣也在60-7〇°C水浴中之Α部分倒入溶液中。再加入11亳克之C部分，迅速搖嚴混合並冷卻可形成乳霜。其pH約為8.2，此pH值正適合半脱胺酸之氫硫基、酪胺酸之-0H基及蛋白質之-NH3+基團進行去質子化反應。第64頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 A7 B7 五、發明説明（）實施例5 組成物之製備依下列順序製備能施用於皮膚之乳霜。組成分重量百分比（wt%) A : 水 67.7 Aculyn 33 2.5 B : 礦物油 20.0 Lanolin 4.0 凡士林 4.0 Ethomeen C-25 0.7 C ·· 三乙醇胺 1.1 混合程序： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將適量之 CPEG、DCPEG、SPEG、DSPEG、OSM、OCM、 CMC或SMC或其之組合添加於B部分中，之後將混合物加熱至約60-70°C。將A部分加入後，同樣在60-70°C下將C 部分迅速加入混合冷卻形成乳霜。適當調節C部分之添加量使pH約為8.2，此pH值正適合半胱胺酸之氫硫基、酪胺酸之-OH基及賴胺酸和蛋白質N端之-NH3 +基團進行去質子化反應。所有上述之參考文獻在此均以參考文獻方式併入文中。第65頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐)

Claims

522019 ABCD 申請專利範圍 1. 一種護膚化合物，其中該護膚化合物係選自由以下化合物及其混合物所組成之族群中：〇

Λ OSM o(ch2)17ch3 OCM 、o(ch2)17ch3 ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CPEG 其中n主要為8至9; Ο Ο DCPEG 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中η主要為7至8; 〇 SPEG 其中η主要為8至9; 第66頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) 522019 Α8 Β8 C8 D8 申請專利範圍

DSPEG 其中m主要為7至 CH3〇——! 〇〇 Η \\ || U U HC=C-C—OCH2CH2S-c—C=C-CH3 CMC CH30

0 〇 HC=C-C—OCH2CH2S—C—C=C——C=C 一 CH3 SMC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及其之混合物。 2. —種護膚組成物，其至少包括一種可用於化妝品之載體；及一種護膚化合物。 3.如申請專利範圍第2項所述之護膚組成物，其中之護膚化合物係選自由以下化合物及其混合物所組成之族群中：〇、o(ch2)17ch3 、o(ch2)17ch3 〇 I67M,〇i—Η OSM OCM CPEG 本紙張尺度/適用中家標準(&s)\4規格(210χ/3Τ7公釐） 522019 8 8 8 8 ABCD 、、一 N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍其中η主要為8至9; 〇其中η主要為7至〇其中η主要為8至9; 〇 DCPEG SPEG

DSPEG 其中m主要為7至8; ch3o-^- HC=C_ 〇 jj c—och2ch2s——c—C=C——CH3 CMC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH30

o Ο M Η II II Η Η Η H clvyM HC=C-C—OCH2CH2S——C—C=C——C=C—CH3 SM( 及其之混合物第68頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) ABCD 522019 六、申請專利範圍 4·如_請專利範圍第2項所述之護膚組成物，其更至少包括一具足夠催化效果之量的驗。 5 ·如申請專利範圍第4項所述之護膚組成物，其中之鹼係選自由脂肪性、雜環之芳香性胺類，亞胺類，有機及無機鹽類，及其混合物組成之族群中。 6.如申請專利範圍第5項所述之護膚組成物，其中之鹼係選自由1，5-二氮雜壬雙環[4.3.0]-5-稀，碳酸氫鹽，三乙醇胺，磷酸鹽，及其混合物所組成之族群中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製第69頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 522019 ABCD 申請專利範圍 7 · —種在哺乳動物皮膚上施用一種護膚化合物以達到護膚效果的方法，其中之護膚化合物係選自由以下化合物及其混合物所組成之族群中： 0 〇 OSM o(ch2)17ch3 〇 ο OCM 、o(ch2)17ch3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中n主要為8至9; Ο Ο DCPEG 其中η主要為7至 Ο SPEG 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中η主要為8至9; Ο

DSPEG 第70頁本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210Χ 297公釐) 522019 A BCD 申請專利範圍其中m主要為7至8; CH30 0 Η Η Η HC=C-C—OCH2CH2S——C——C=C——CH3 CMC CH30

HC： o II och2ch2s o II Η Η Η H -C—C=C C=C—CH3 SMC (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) ·裝· 及其之混合物 -訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1Mm7 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐)