DE102006016367A1 - Verwendung von Auronen für deren depigmentierende oder inhibierende Aktivität der Melanogenese in kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen - Google Patents

Verwendung von Auronen für deren depigmentierende oder inhibierende Aktivität der Melanogenese in kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Auron oder einem natürlichen oder synthetischen Auronderivat oder einem Auronanalog, bei der der unabhängige Phenylkern durch einen Heterozyklus vom Typ Pyrrol, Imidazol, Triazol, Pyridin, Furan, Thiophen ersetzt sein kann, als kosmetischer Wirkstoff oder als Aktivsubstanz für die Herstellung entweder einer kosmetischen Zusammensetzung oder einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen, Zusammensetzung, die eine die Melanogenese hemmende Wirkung oder eine depigmentierende Wirkung oder eine Antityrosinase-Wirkung haben. DOLLAR A Die Erfindung ermöglicht es, insbesondere kosmetische Zusammensetzungen mit depigmentierender Wirkung zu erzeugen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft im Wesentlichen die Verwendung mindestens eines Aurons in der Kosmetik oder für die Herstellung einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung mit depigmentierender Wirkung oder die Melanogenese hemmender Wirkung.
  • Die Erfindung deckt auch kosmetische Zusammensetzungen oder pharmazeutische, insbesondere dermatologische Zusammensetzungen mit depigmentierender Wirkung oder die Melanogenese hemmender Wirkung ab, die auf diese Weise gewonnen werden.
  • Die Erfindung betrifft auch ein kosmetisches Pflegeverfahren oder ein therapeutisches Behandlungsverfahren zur Depigmentierung unter Verwendung der Aurone als Wirksubstanzen zur Depigmentierung.
  • Um gegen die Sonneneinstrahlung zu kämpfen, besitzt die Haut differenzierte Zellen, die besonders an diese Funktion angepaßt sind: die Melanozyten. Während eines komplexen Verfahrens, der Melanogenese, erzeugen diese ein dunkles Pigment, das Melanin, das die Hautstrukturen schützt und die bis zur Entstehung eines Sonnenerythems erforderliche Zeit verlängert. Jedoch alle Melanine sind nicht schützend, und es gibt insbesondere eine Melaninform, Phaeomelanin genannt, die extrem phototoxisch ist. Wie alle Melanine in der Lage, mit gewissen Formen von freien Radikalen zu reagieren, führt sie zur Bildung von noch stärker toxischen freien Radikalen, die irreversible Schäden am genetischen Material der Keratinozyten hervorrufen können. Andererseits können verschiedene Unregelmäßigkeiten, die mit einer Fehlfunktion der Melanisierungseinheit verbunden sind, geeignet sein, eine Hyperpigmentierung, die manchmal besonders unästhetisch ist, hervorzurufen. So ist die Verwendung von Hemmstoffen der Melaninsynthesen besonders interessant in der Kosmetologie, nicht nur für Anwendungen, bei denen eine tatsächliche Depigmentierung angestrebt wird, wie im Falle des Bleichens einer stark pigmentierten Haut oder der Hemmung der Hyper-Pigmentierung in manchen unästhetischen Fällen beispielsweise, aber auch für Anwendungen, die den Teint aufhellen sollen, der Haut Glanz verleihen sollen, den Geweben an der Oberfläche Glanz verleihen sollen. Diese Hemmung der Melaninsynthese kann auch im Rahmen der Therapie zur Behandlung einer tatsächlichen Pathologie besonders interessant sein.
  • STAND DER TECHNIK
  • Die Aurone sind natürliche Moleküle, die der Familie der Flavonoide angehören, die strukturell Flavonisomere sind (Boumendjel A., Current Medicinal Chemistry, 2003, 10, 2621-2630).
  • Die Aurone sind im Pflanzenreich weit verbreitet, insbesondere in den Früchten und Blumen, wo sie zu ihrer Färbung beitragen. Die nachstehende Tabelle enthält eine nicht erschöpfende Liste der natürlichen Aurone, die in den Pflanzen zu finden sind:
    Figure 00030001
    Figure 00040001
  • Während die Flavone, Chalcone, Flavonole und Isoflavonole im Hinblick auf ihre therapeutischen Funktionen eingehend studiert wurden, befindet sich die Untersuchung der biologischen Aktivität der Aurone erst im Anfangsstadium. Da nämlich die Aurone natürlich weniger häufig vorkommen als die Flavone, haben diese natürlichen Moleküle bisher weniger Interesse geweckt. Zusätzlich zu ihrer Rolle bei der Pigmentierung der Pflanzen wurden die Aurone als Phytoalexine beschrieben, die von der Pflanze als Abwehrmittel gegen verschiedene Infektionen verwendet werden.
  • Im Hinblick auf die biologische Aktivität sind die Aurone im Bereich der Krebsforschung im Zusammenhang mit ihren verschiedenen Wirkweisen beschrieben:
    • • die Aurone besitzen die Fähigkeit, sich mit dem Glycoprotein-P zu binden, transmembranöse Transportstoffe, die die Weitergabe der Antikrebsmittel ermöglichen,
    • • sie hemmen die Zyklinkinasen,
    • • sie wirken mit den Rezeptoren des Adenosins zusammen,
    • • sie hemmen die Telomrase.
  • Schließlich werden die Aurone auf Grund ihrer Antioxydationseigenschaften (insbesondere die glycosylierten Aurone) verwendet, wobei die die DNA betreffenden Radikalschäden verringert werden.
  • Die Aurone sind auch für die Behandlung der Parasiten- oder Mikrobeninfektionen bekannt. Sie haben eine antihormonelle Wirkung und wurden bei manchen Diabetes-Patienten auf Grund ihrer Fähigkeit, die Maillard-Reaktion zu hemmen, eingesetzt.
  • Die Aurone wie auch die anderen Flavonoide leiten sich von Basiszwischenstoffen, den Chalconen, ab. In diesem Fall umfaßt die Herstellung von Auronen aus Chalconen einen oxydative Ringschluss, sofern diese letztgenannten ein Hydroxyl an der Position 2' besitzen (Nakayama, J. of Bioscience and Bioengineering, 2002, 94, (6), 487-491).
    •
  • ZIELE DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung hat als Hauptziel die Bereitstellung einer neuen Formel für eine kosmetische und/oder pharmazeutische, insbesondere dermatologische Zusammensetzung, die eine gute depigmentierende Wirkung und/oder eine gute die Melanogenese hemmende Wirkung aufweist.
  • Die Erfindung hat als weiteres Hauptziel die Bereitstellung einer neuen Formel für eine kosmetische und/oder pharmazeutische, insbesondere dermatologische Zusammensetzung, die eine gute Antityrosinase-Wirkung hat.
  • Die Erfindung hat als weiteres Hauptziel die Bereitstellung eines kosmetischen Pflegeverfahrens zur Depigmentierung oder eines therapeutischen Behandlungsverfahrens zur Depigmentierung.
  • Schließlich haut die Erfindung als Hauptziel, diese Ziele auf einfache, sichere und zuverlässige Weise auf industrieller und kosmetischer oder pharmazeutischer, insbesondere dermatologischer Ebene zu erreichen.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung ermöglicht es, die oben erwähnten Ziele durch Aufzeigen einer neuen biologischen Wirkung der Aurone und Derivate zu erreichen, da durch die vorliegende Erfindung gezeigt wird, daß die Aurone eine gute depigmentierende Wirkung und/oder eine gute die Melanogenese hemmende Wirkung haben, insbesondere stark hemmend auf die Tyrosinase beim Menschen wirken, ein Enzym, das an der Synthese der Melanogenese beteiligt ist.
  • Diese besonders unerwartete Wirkung ist in der Literatur und den Patenten, die sich auf die Verwendung der Aurone beziehen, nicht beschrieben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft nach einem ersten Aspekt die Verwendung von mindestens einem Auron oder einem Auronderivat oder einem Auronanalog, umfassend einen unabhängigen Phenylkern, in dem der unabhängige Phenylkern durch einen Heterozyklus vom Typ Pyrrol, Imidazol, Triazol, Pyridin, Furan, Thiophen ersetzt sein kann, als kosmetischer Wirkstoff oder als Wirksubstanz für die Herstellung entweder einer kosmetischen Zusammensetzung oder einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung, die eine die Melanogenese hemmende Wirkung oder eine depigmentierende Wirkung oder eine Antityrosinase-Wirkung haben.
  • Nach einer besonderen Ausführungsart der Erfindung ist diese Verwendung dadurch gekennzeichnet, daß das Auron die unten beschriebene allgemeine chemische Formel aufweist:
    Figure 00070001
    wobei X das Sauerstoffatom (O), das Stickstoffatom (N) oder das Schwefelatom (S) darstellen kann,
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander darstellen können: H; ein Halogen; ein Hydroxyl (OH); ein Ester; eine C1-12-Säure, gegebenenfalls mit Salzbildung; Amid; Sulfonamid; Nitrogruppe; Amin I, II oder III in basischer Form oder in Salzform; Cyan; Thiol; Zucker (O-Heterosid oder C-Heterosid); eine lineare oder verzweigte C1-12-Alkylkette ; eine lineare oder verzweigte C1-12-Alkoxykette; eine lineare oder verzweigte C1-12-Alkenylkette (z.B. Prenyl); C1-12-Alkenyloxy; eine Thioalkylkette; einen Ring oder einen Heterozyklus vom Typ Alkyl oder Aromat; ein Sulfat, gegebenenfalls mit Salzbildung; ein Sulfonat, gegebenenfalls mit Salzbildung; ein Phosphat, gegebenenfalls mit Salzbildung; ein gegebenenfalls verestertes Phosphat; ein gegebenenfalls verestertes Phosphonat; ein Phosphonat, gegebenenfalls mit Salzbildung, eine Silanolgruppe mit der Formel:
    Figure 00080001
    wobei R1, R2 unabhängig voneinander Hydroxyl-, Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Methoxyphenyl-, tert.-Butyl-Gruppen aufweisen können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch nach einer weiteren Ausführungsart die Verwendung eines Auronderivats vom Typ Auronol, Azaauron oder Thioauron mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00080002
    wobei R1 bis R9 unabhängig voneinander die vorher genannten Gruppen darstellen können. R10 kann eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sein.
  • Diese Erfindung betrifft auch nach einer weiteren Ausführungsart die Verwendung eines Aurondimers. Beispiel: Disulfuretin, Biaureusidin, deren allgemeine Formel unten beschrieben ist.
  • Figure 00090001
  • Diese Erfindung betrifft auch nach einer weiteren Ausführungsart die Verwendung der Auronanaloge, bei denen der Phenylkern B durch einen Heterozyklus vom Typ Pyrrol, Imidazol, Triazol, Pyridin, Furan, Thiophen ersetzt sein kann.
  • Figure 00100001
  • Die Erfindung betrifft auch nach verschiedenen besonderen Ausführungsbeispielen die Verwendung eines Aurons, seines Derivats oder seines Analogs, ausgewählt unter 2',4',6'-Trihydroxy-2-Chloracetophenon (R1=OH), 2',4'-Dihydroxy-2-Chloracetophenon (R1=H); 4,6-Dihydroxybenzofuran-3(2H)-on (R1=OH); 6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on (R1=H); (Z)-2-Benzyliden-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-(4'-Ethyl)Benzyliden-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-(2'-Ethyl)Benzyliden-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-(4'-Hydroxy)Benzyliden-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on; 4,6-Dimethoxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-2- Benzyliden-4,6-Dimethoxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Hydroxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Ethylbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Methylthiobenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-(4'-Cyanobenzyliden)-4,6-Dimethoxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Sulfonatbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(2',4'-Disulfonatbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Methylbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Propylbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Isopropylbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-(4'-Butylbenzyliden)-4,6-Dimethoxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-Benzyliden-(4,6-Dihydroxy)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'-Ethoxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'-Hydroxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dihydroxy-2(3-Methoxy-4-Hydroxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; 4,6-Di-o-MEM-Benzofuran-3(2H)-on; 2,6-Diacetoxy-α-Bromacetophenon; 4-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on; und (Z)-2-(4'-Hydroxybenzyliden)-4-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on.
  • Nach weiteren vorteilhaften Ausführungsbeispielen der Erfindung wird das Auron, sein Derivat oder sein Analog ausgewählt unter (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4-Methoxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'-Ethoxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'-Hydroxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; und (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(3-Methoxy-4-Hydroxy)-Benzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on.
  • Nach einer weiteren besonderen Ausführungsart der Erfindung wird mit den Auronen, ihren Derivaten und Analogen gemäß der Erfindung eine topische Verwendung auf der Haut, den Haaren oder den Hautanhangsgebilden insbesondere für eine die Humantyrosinase hemmende Wirkung durchgeführt.
  • Nach einer weiteren besonderen Ausführungsart der Erfindung wird mit den Auronen, ihren Derivaten und Analogen gemäß der Erfindung Wirkung, die die Humantyrosinase, die von normalen Humanmelanozyten von Spendern von blonden, braunen und schwarzen Phototypen stammt, hemmt.
  • Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsart ist das Auron, sein Derivat oder Analog natürlichen Ursprungs oder wird durch chemische Synthese gewonnen oder ist in einem Pflanzenextrakt vorhanden, der dieses Auron, sein Derivat oder Analog natürlich enthält.
  • Die Erfindung betrifft nach einem zweiten Aspekt auch kosmetische Zusammensetzungen oder pharmazeutische, insbesondere dermatologische Zusammensetzungen mit depigmentierender Wirkung oder die Melanogense hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als einen dieser Wirkstoffe mit depigmentierender oder die Melanogenese hemmender Wirkung mindestens ein Auron oder eines seiner Derivate oder Analoge, wie vorher definiert, eventuell gemischt mit einem Bindemittel bzw. Hilfsstoff, Vehikel oder Träger, der kosmetisch, pharmazeutisch, insbesondere dermatologisch verträglich ist, umfaßt.
  • Die Erfindung betrifft auch nach einem dritten Aspekt als neues Produkt ein Auron oder ein Auronderivat mit der folgenden chemischen Formel:
    Figure 00120001
    bei der die Gruppen R1 bis R9 wie vorher definiert sind, unter der Bedingung, daß mindestens eine Gruppe von R5 bis R9 unter einer linearen oder verzweigten C1-12-Alkylkette; einer linearen oder verzweigten C1-12-Alkoxykette; einer C1-12-Thioalkylgruppe; einer Sulfonylgruppe, einer Cyanogruppe ausgewählt wird;
    oder ein Auronanalog mit der folgenden chemischen Formel:
    Figure 00130001
    bei der die Gruppen R1, R2, R3, R4 wie vorher definiert sind, und Z eine Gruppe darstellt, umfassend einen Heterozyklus des Typs Pyrrol, Pyridin, Furan, Thiophen, nicht substituiert oder durch eine Gruppe R5, R6, R7 und eventuell R8, wie vorher definiert, substituiert, wobei vorzugsweise mindestens eine Gruppe von R5 bis R8 unter einer linearen oder verzweigten C1-12-Alkylkette; einer linearen oder verzweigten C1-12-Alkoxykette; einer C1-12-Thioalkylgruppe; einer Sulfonylgruppe, einer Cyanogruppe ausgewählt wird.
  • Die Erfindung betrifft auch nach einem vierten Aspekt ein Verfahren zur kosmetischen Depigmentierbehandlung, dadurch gekennzeichnet, daß es die topische Anwendung einer für die Durchführung der Depigmentierung wirksamen Menge mindestens eines Aurons oder eines seiner Derivate oder Analoge, wie vorher definiert, eventuell gemischt mit einem Bindemittel bzw. Hilfsstoff, Vehikel oder Träger, der kosmetisch annehmbar ist, auf mindestens eine Zone der Haut, der Haare oder der Hautanhangsgebilde, die von der Depigmentierung betroffen sind, umfaßt.
  • Die Erfindung betrifft auch nach einem fünften Aspekt ein Verfahren zur therapeutischen Depigmentierbehandlung, dadurch gekennzeichnet, daß es die topische Anwendung einer für die Durchführung der Depigmentierung wirksamen Menge mindestens eines Aurons oder eines seiner Derivate oder Analoge, wie vorher definiert, eventuell gemischt mit einem Bindemittel bzw. Hilfsstoff, Vehikel oder Träger, der pharmazeutisch, insbesondere dermatologisch annehmbar ist, auf mindestens eine Zone der Haut, der Haare oder der Phanere, die von einer Pigmentierungspathologie betroffen sind, umfaßt.
  • Unter dem Ausdruck „Pigmentierungspathologie" ist zu verstehen, daß die Pigmentierung der Zone der Haut, der Haare oder der Phanere derart ist, daß sie eine medizinisch zu behandelnde Pathologie darstellt. Es kann sich um eine Hyperpigmentierung, einer Keratose, usw. handeln, wie dies dem Fachmann gut bekannt ist.
  • Im Rahmen der Erfindung wurde auf vollkommen unerwartete Weise aufgezeigt, daß diese Aurone, ihre Derivate und Analoge in der Lage waren, die Pilztyrosinase und die Tyrosinase von Humanmelanozyten zu hemmen; und so wertvolle kosmetische oder pharmazeutische, insbesondere dermatologische Wirkstoffe darzustellen, um eine gute depigmentierende Wirkung und/oder eine gute die Melanogenese hemmende Wirkung und/oder eine gute Antityrosinase-Wirkung zu verwirklichen.
  • Weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung gehen deutlich aus der erklärenden Beschreibung hervor, die sich auf mehrere Ausführungsbeispiele der Synthese der Aurone, ihrer Derivate und ihrer Analoge sowie ihre biologische Bewertung auch unter Bezugnahme auf die beiliegenden Figuren bezieht, die die Ergebnisse in Form von Säulengrafiken darstellen.
  • BESCHREIBUNG DER FIGUREN
  • 1 stellt die Grafik des Prozentsatzes der Hemmung der Humantyrosinaseaktivität in der Ordinate dar, wobei in der Abszisse die mit zwei unterschiedlichen Konzentrationen, 10-5 M bzw. 10-4 M, getesteten Beispiele angeführt sind, die Gegenstand der Tests der Versuche 15 sind, durchgeführt mit den am Kern A hydroxylierten Auronen und angegeben in Tabelle 3.
  • 2 stellt die Grafik des Prozentsatzes der Hemmung der Humantyrosinaseaktivität in der Ordinate dar, wobei in der Abszisse die mit zwei unterschiedlichen Konzentrationen, 10-5 M bzw. 10-4 M, getesteten Beispiele angeführt sind, Gegenstand der Tests der Versuche 15, durchgeführt mit den am Kern A methylierten Auronen, angegeben in Tabelle 4.
  • 3 stellt die Grafik des Prozentsatzes der Hemmung der Humantyrosinaseaktivität in der Ordinate dar, wobei in der Abszisse die mit zwei unterschiedlichen Konzentrationen, 10-5 M bzw. 10-4 M, getesteten Beispiele angeführt sind, die Gegenstand der Tests der Versuche 15 sind, durchgeführt mit den am Kern A hydroxylierten und methylierten Auronen, angegeben in Tabelle 5.
  • 4 stellt die Grafik des Prozentsatzes der Hemmung der Humantyrosinaseaktivität in der Ordinate dar, wobei in der Abszisse die für vier verschiedene Spender für die Verbindung aus dem Beispiel 9b erhaltenen Resultate eingetragen sind, wobei mit zwei unterschiedlichen Konzentrationen, 10-5 M bzw. 10-4 M, getestet wurde, die Gegenstand der Tests der Versuche 16 sind, wobei diese Resultate auch in Tabelle 6 angegeben sind.
  • 5 stellt die Grafik des Prozentsatzes der Hemmung der Humantyrosinaseaktivität in der Ordinate dar, wobei in der Abszisse die für zwei Spender von braunem und schwarzem Phototyp für die Verbindung aus dem Beispiel 9b erhaltenen Resultate eingetragen sind, wobei mit drei unterschiedlichen Konzentrationen, 10-5 M bzw. 10-4 M und 10-3 M, getestet wurde, die Gegenstand der Tests der Versuche 17 sind, wobei diese Resultate auch in den Tabellen 7 und 8 angegeben sind.
    •
  • In den nachstehenden Synthesebeispielen sind alle Prozentsätze in Gewicht angegeben, der Druck ist der Luftdruck, die Temperatur ist in Grad Celsius angeführt, außer es sind gegenteilige Angaben gemacht.
  • SYNTHESE DER AURONE UND BIOLOGISCHE BEWERTUNG
  • Beispiel 1 der Erfindung: Synthese des 2',4',6'-Trihydroxy-2-chloracetophenon (R1=OH) und 2',4'-Dihydroxy-2-chloracetophenon (R1=H):
    Figure 00160001
  • Einer Lösung von Phlorogucinol (5 g, d.h. 39,6 mmol) oder von Resorcinol (5 g, d.h. 45,4 mmol) in Ether (150 ml) werden nach und nach Chloracetonitril (1 Äquivalent) und Zinkchlorid (0,1 Äquivalente) hinzugefügt. Die Gesamtheit wird auf 0 °C abgekühlt und mit gasförmiger Salzsäure eine Stunde lang zur Reaktion gebracht. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtern gewonnen und mit Ether gewaschen. Der Niederschlag wird in Salzsäure 1N gelöst, und die erhaltene Lösung wird eine Stunde lang unter Rückfluss gehalten. Das Medium wird wieder auf Raumtemperatur gebracht, und der orange Niederschlag wird gewonnen und mit Wasser gewaschen.
  • Beispiel 2 der Erfindung: Synthese des 4,6-Dihydroxybenzofuran-3(2H)-on (R1=OH) und 6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on (R1=H):
    Figure 00160002
  • Die aus dem Beispiel 1 hervorgehenden Verbindungen (R1=OH oder H) werden in Methanol (100 ml) zur Suspension gebracht, dann wird Natriummethylat (2,5 Äquivalente) hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird ungefähr 10 Minuten lang kalt gerührt, dann 1h30 lang Rückfluss gehalten. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Medium mit einer HCl-Lösung angesäuert und verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Ethylacetat aufgenommen; die organische Phase wird gewaschen mit Wasser, einer gesättigten Kochsalzlösung, auf Natriumsulfat getrocknet und trocken eingedampft, um das erwartete Produkt in Form eines orangen Pulvers zu ergeben.
  • Beispiel 3 der Erfindung: Synthese des (Z)-2-Benzyliden-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on:
    Figure 00170001
  • Der Verbindung, die aus dem Beispiel 2 hervorgegangenen ist und worin R1 = H (1,0 mmol), in Methanol werden nach und nach eine Kaliumlösung zu 50 % (1,5 ml) und Benzaldehyd (1,5 Äquivalente) hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird eine Stunde lang unter Rückfluss gehalten. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Methanol verdampft, und der erhaltene Rückstand wird mit Wasser wieder aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird angesäuert; es erscheint ein Niederschlag, der durch Filtern gewonnen und mit Wasser gewaschen wird. Das Produkt wird in Form eines amorphen Pulvers nach Chromatographie auf einer Siliziumoxidgelsäule erhalten.
  • Das oben beschriebene Protokoll kann eingesetzt werden mit Ersatz des Benzaldehyds durch:
    p-Ethylbenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 3 mit einer Ethylgruppe bei 4' erhalten und wird zu Beispiel 3a,
    2-Ethylbenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 3 mit einer Ethylgruppe bei 2' erhalten und wird zu Beispiel 3b,
    4-Hydroxylbenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 3 mit einer Hydroxylgruppe bei 4' erhalten und wird zu Beispiel 3c.
  • Beispiel 4 der Erfindung: Synthese des 4,6-Dimethoxybenzofuran-3(2H)-on:
    Figure 00180001
  • Der aus dem Beispiel 2 hervorgegangenen Verbindung, wo R1=OH, gelöst in DMF, werden Kaliumkarbonat (3 Äquivalente) und Methyliodid (3 Äquivalente) hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird 1 h lang erhitzt (150 °C). Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Medium mit Wasser gemischt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und trocken eingedampft. Das Produkt wird in Form eines gelben Pulvers nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliziumoxidgelsäule isoliert.
  • Beispiel 5 der Erfindung: Synthese des (Z)-2-Benzyliden-4,6-Dimthoxybenzofuran-3(2H)-on:
    Figure 00180002
  • Einer Lösung der aus dem Beispiel 4 der Erfindung hervorgegangenen Verbindung (0,77 mmol), gelöst in Methanol, werden nach und nach eine Kaliumlösung zu 50 % (1,5 ml) und Benzaldehyd (1,5 Äquivalente) hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird 1 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Methanol verdampft, und der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgenommen.
  • Die erhaltene Lösung wird angesäuert, dann dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird auf Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum verdampft.
  • Das Produkt wird in Form eines hellgelben Pulvers nach Chromatographie auf einer Siliziumoxidgelsäule erhalten.
  • Das oben beschriebene Protokoll kann eingesetzt werden, wobei der Benzaldehyd ersetzt wird durch:
    p-Hydroxybenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einer Hydroxylgruppe bei 4' erhalten (Beispiel 5a),
    p-Ethylbenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einer Ethylgruppe bei 4' erhalten (Beispiel 5b),
    p-Methylthiobenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einer Thiomethylgruppe bei 4' erhalten (Beispiel 5c),
    p-Cyanobenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einer Cyanogruppe bei 4' erhalten (Beispiel 5d),
    p-Sulfonatbenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einer Sulfonatgruppe bei 4' erhalten (Beispiel 5e),
    2,4-Disulfonatbenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit zwei Sulfonatgruppen bei 2' und 4' erhalten (Beispiel 5f),
    p-Tolualdehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einer Methylgruppe bei 4' erhalten (Beispiel 5g),
    p-Propylbenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einer Propylgruppe bei 4' erhalten (Beispiel 5h),
    p-Isopropylbenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einer Isopropylgruppe bei 4' erhalten (Beispiel 5i),
    p-Butylbenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einer Butylgruppe bei 4' erhalten (Beispiel 5j),
    p-tert.-Butylbenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einer tert.-Butylgruppe bei 4' erhalten (Beispiel 5k),
    2'-Ethylbenzaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einer Ethylgruppe bei 2' erhalten (Beispiel 5l),
    2-Furaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einem Furankern, der den Kern B ersetzt, erhalten (Beispiel 5m),
    5-Ethyl-2-furaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einem 5-Ethylfurankern, der den Kern B ersetzt, erhalten (Beispiel 5n),
    4,5-Dimethyl-2-Furaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einem 4,5-Dimethylfurankern, der den Kern B ersetzt, erhalten (Beispiel 5o),
    2-Thiophencarboxaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einem Thiophenkern, der den Kern B ersetzt, erhalten (Beispiel 5p),
    5-Methyl-2-Thiophencarboxaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einem 5-Methylthiophenkern, der den Kern B ersetzt, erhalten (Beispiel 5q),
    5-Ethyl-2-Thiophencarboxaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einem 5-Ethylthiophenkern, der den Kern B ersetzt, erhalten (Beispiel 5r),
    Pyrrol-2-Carboxaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einem Pyrrolkern, der den Kern B ersetzt, erhalten (Beispiel 5s),
    3,5-Dimethylpyrrol-2-carboxaldehyd; in diesem Fall wird das Molekül des Beispiels 5 mit einem 3,5-Dimethylpyrrolkern, der den Kern B ersetzt, erhalten (Beispiel 5t). Beispiel 6 der Erfindung: Synthese des (Z)-2-Benzyliden-4-hydroxy-6-Methoxybenzofuran-3(2H)-on:
    Figure 00210001
  • Der aus Beispiel 5 hervorgegangenen Verbindung in Dichlormethan wird eine molare Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (4 Äquivalente) hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird sie in Eiswasser gegossen, und die Gesamtheit wird durch Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und trocken eingedampft. Das Produkt wird in Form eines gelben Pulvers nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliziumoxidgelsäule erhalten.
  • Das oben beschriebene Protokoll kann auch für die Moleküle angewandt werden, die aus den Beispielen 5c (wird 6c) und 5d (wird 6d) hervorgegangen sind. Beispiel 7 der Erfindung: Synthese des (Z)-2-Benzyliden-(4,6-Dihydroxy)Benzofuran-3(2H)-on:
    Figure 00210002
  • Der aus Beispiel 5 der Erfindung hervorgegangenen Verbindung, gelöst in Dichlormethan, wird Bortribromid (BBr3; überschüssig) hinzugefügt; die Mischung wird dann bei Raumtemperatur 20 h lang gerührt. Eiswasser wird dann tröpfchenweise in das Medium gegossen, und die so gebildete Suspension wird durch Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und trocken eingedampft, um das erwartete Produkt in Form eines amorphen Niederschlags zu ergeben.
  • Das oben beschriebene Protokoll kann für die Moleküle aus den Beispielen 5b, 5e, 5g, 5h, 5i, 5j, 5k, 5l, 5m, 5n, 5o, 5p, 5q, 5r, 5s, 5t angewandt werden, die die Beispiele 7b, 7e, 7g, 7h, 7i, 7j, 7k, 7l, 7m, 7n, 7o, 7p, 7q, 7r, 7s bzw. 7t werden.
  • Beispiel 8 der Erfindung: Synthese des 4,6-Di-o-MEMbenzofuran-3(2H)-on:
    Figure 00220001
  • Der Verbindung des Beispiels 2, wo R1=OH (36 mmol), der N,N-Diisopropylethylamin (2Äquivalente) in wasserfreiem DMF hinzugefügt wurden, wird mit Hilfe eines Eisbades gekühlt. Chlorid von 2-Methoxyethoxymethyl (2 Äquivalente) wird tröpfchenweise hinzugefügt, und die erhaltene Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Medium wird dann in 100 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und trocken eingedampft. Das Produkt wird in Form eines weißen Öls nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliziumoxidgelsäule erhalten.
  • Beispiel 9 der Erfindung: Synthese des (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4-Methoxybenzyliden)benzofuran-3(2H)-on:
    Figure 00230001
  • Einer Lösung der aus Beispiel 8 hervorgegangenen Verbindung (1,02 mmol) in Methanol werden nach und nach eine Kaliumlösung zu 50 % (3,5 ml) und p-Anisaldehyd (1,5 Äquivalente) hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird 1 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Methanol verdampft, und der erhaltene Rückstand wird von Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird durch Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und trocken eingedampft. Das erhaltene Produkt wird mit Methanol aufgenommen; der erhaltenen Lösung wird eine 1M Salzsäurelösung in Ether hinzugefügt. Die Mischung wird bei ungefähr 60 °C 2 h lang gerührt. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Medium mit Wasser gemischt und durch Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird aufeinander folgend gewaschen mit Wasser, einer gesättigten Kochsalzlösung, getrocknet und trocken eingedampft. Das Produkt wird in Form eines gelben Pulvers nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliziumoxidgelsäule erhalten.
  • Das oben beschriebene Protokoll kann eingesetzt werden, wobei das p-Anisaldehyd ersetzt wird durch:
    p-Ethoxybenzaldehyd; in diesem Falle wird eine Ethoxygruppe bei 4' erhalten (Beispiel 9a);
    p-Hydroxybenzaldehyd; in diesem Fall wird eine Hydroxylgruppe bei 4' (9b) oder 2' (9c) erhalten;
    Vanillin; in diesem Fall wird eine Methoxygruppe bei 3' und eine Hydroxylgruppe bei 4' erhalten (9d).
  • Beispiel 10 der Erfindung: Synthese des 2,6-Diacetoxy-a-Bromacetophenon:
    Figure 00240001
  • Das 2,6-Dihydroxyacetophenon (3,08 mmol) wird in Essigsäureanhydrid dispergiert, und die Gesamtheit wird 4 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Das Medium wird in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und trocken eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das mit wasserfreiem THF aufgenommen wird. Der erhaltenen Lösung wird langsam Trimethylphenylammoniumbromid (1,2 Äquivalente) hinzugefügt; die erhaltene Mischung wird 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wird dann dem Medium hinzugefügt, und die erhaltene Lösung wird einige Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann durch Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und trocken eingedampft. Das Rohprodukt wird in Form eines orangen Öls erhalten und in den folgenden Schritten ohne Reinigung verwendet.
  • Beispiel 11 der Erfindung: Synthese des 4-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on:
    Figure 00240002
  • Der Verbindung des Beispiels 10 (380 mg) in Methanol wird eine wässerige Kaliumlösung zu 50 % (0,5 ml) hinzugefügt; die Gesamtheit wird ungefähr 3 h lang unter Rückfluss gehalten. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Methanol unter Vakuum verdampft, und der erhaltene Rückstand wird von Wasser aufgenommen und mit Hilfe einer HCl-Lösung angesäuert. Die erhaltene Suspension wird nun durch Dichlormethan extrahiert; die organische Phase wird dann getrocknet und trocken eingedampft.
  • Das Produkt wird in Form eines gebrochen weißen Niederschlags nach Reinigung durch Chromatographie auf einer Siliziumoxidgelsäule erhalten.
  • Beispiel 12 der Erfindung: Synthese des (Z)-2-(4'-Hydroxybenzyliden)-4-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on:
    Figure 00250001
  • Der aus Beispiel 11 hervorgegangenen Verbindung (0,66 mmol) in Methanol werden aufeinander folgend eine 50 % Kaliumlösung und 4-Hydroxybenzaldehyd (1,5 Äquivalente) hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird für 3 h unter Rückfluss gehalten. Nach Rückkehr zur Raumtemperatur wird das Methanol verdampft, und der erhaltene Rückstand wird mit Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird angesäuert: es erscheint ein gelber Niederschlag, der durch Filtern gewonnen, mit einem Mindestmaß an Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet wird. Das Produkt wird in Form eines orangen Niederschlags nach Reinigung durch präparative Chromatographie erhalten.
  • Biologische Bewertung der AURONE
  • Beispiel 13 der Erfindung: In-vitro-Versuch zur Hemmung der isolierten Tyrosinase durch die Aurone:
  • Die Tyrosinase katalysiert die Bildung des L-Dopachinons und dann des Dopachroms aus L-Dopa. Außerdem ist das Dopachrom eine farbige Verbindung, die durch Spektrophotometrie mit Sichtbarkeit bei 490 nm quantifizierbar ist. Die Verwendung einer Wirksubstanz, die die Enzymaktivität verändern kann, zeigt sich in einer Änderung der optischen Dichte bei 490 nm.
  • Das Verhältnis der Geschwindigkeiten der Bildung des Dopachroms ermöglicht es, genau die Aktivierungen oder Hemmungen zu bestimmen, die mit den verschiedenen getesteten Molekülen erhalten werden.
  • Das Testmuster wird in Gegenwart von Pilztyrosinase (Sigma) 5 Minuten lang unter Rühren inkubiert. Das L-DOPA (Sigma), ein Substrat der Tyrosinase, wird 10 Minuten lang ohne Licht im Beisein oder nicht der zu testenden Moleküle inkubiert. Die Berechnung des Hemmungsprozentsatzes erfolgt dadurch, dass die OD des Tests zu der OD der Negativreferenz ohne Molekül in Bezug gesetzt wird. Die verwendete Positivreferenz ist die Kojisäure (Sigma) zu 0,01 % = 45 % ± 5 % Hemmung.
  • Im Rahmen dieses In-vitro-Tests wurden die Auronderivate mit Endkonzentrationen von 10–4M und 10–5M getestet. Die Resultate sind in Tabelle 1 beschrieben.
  • Tabelle 1: Hemmung der Pilztyrosinase durch verschiedene Aurone bei 490 nm, ausgedrückt in Prozent der Hemmung
    Figure 00270001
  • Aus der oben stehenden Tabelle 1 geht deutlich hervor, daß die Aurone die Tyrosinase auch bei geringen Konzentrationen hemmen. Die gemessene Aktivität hängt von der Struktur der Aurone ab, da die Aktivität größer ist, wenn der Kern A vorzugsweise hydroxyliert ist.
  • Beispiel 14 der Erfindung: In-vitro-Versuch zur Hemmung der Humantyrosinase durch die Aurone.
  • Die Humantyrosinase, die aus Melanozytenextrakten, die von gesunden Spendern stammen, gewonnen wird, katalysiert die Bildung von L-Dopachinon aus L-Dopa. Außerdem kann das L-Dopachinon durch Spektrophotometrie mit Sichtbarkeit bei 490 nm dank eines Chromogens quantifiziert werden: 3-Methyl-2-Benzothiazolinonhydrazon (MBTH).
  • Dieses Reagens schließt die o-Chinone, die von der Tyrosinase synthetisiert werden, ein, um eine stabile und lösliche Verbindung MBTH-o-Chinon zu ergeben, die eine hohe optische molare Dichte besitzt.
  • So zeigt sich die Verwendung einer Wirksubstanz, die die Enzymaktivität verändern kann, in einer Veränderung des OD bei 490 nm im Vergleich mit der in der Negativreferenz erhaltenen (100 % Aktivität).
  • Der Melanozytenextrakt wird nach Lyse der Zellmembranen der normalen Humanmelanozyten, die durch Wärmeschock durchgeführt wird, erhalten. Die aufschwimmenden Stoffe werden gewonnen und dann mit MBTH (Sigma) und L-Dopa (Sigma) inkubiert. Die OD bei 490 nm, die nach 30 Minuten gemessen wurde, wird für jede getestete Wirksubstanz mit der für die Referenz erhaltenen in Bezug gesetzt, und der Hemmungsprozentsatz wird berechnet, wobei die OD des Tests (getestetes Molekül) mit der OD der Negativreferenz (ohne Molekül) in Bezug gesetzt wird. Die verwendete Positivreferenz ist die Kojisäure zu 0,1 % (60%±5% Hemmung).
  • Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 2 angeführt.
  • Tabelle 2: Hemmung der Humantyrosinase durch ein Auron bei 490 nm, wobei die Resultate in Prozent der Hemmung ausgedrückt sind
    Figure 00280001
  • Aus der oben stehenden Tabelle 2 geht hervor, daß die hemmende Wirkung der Aurone bei diesem besonderen Modell der isolierten Humantyrosinase vorhanden aber bescheiden ist.
  • Beispiel 15 der Erfindung: Versuch zur Hemmung der Humantyrosinase, einschichtig untersucht nach Auftragen der zu testenden Wirkstoffe auf normale Humanmelanozyten:
  • Die normalen Humanmelanozyten (die aus einer Abdominalplastik stammen) werden in einer Platte mit 24 Löchern zu 80000 Zellen pro Loch angeimpft. Sie werden bis zur Konfluenz kultiviert, und die Aktivsubstanzen werden 24 Stunden lang in den Kulturmedien angewandt. Nach 24 Stunden werden die Medien beseitigt, und die Melanozyten werden mechanisch abgelöst. Eine Extraktion erfolgt durch Wärmeschock, dann werden die aufschwimmenden Stoffe gewonnen, dann mit MBTH (Sigma) und L-Dopa (Sigma) inkubiert. Die OD bei 490 nm wird nach 30 Minuten gemessen, und die Hemmung der Tyrosinase wird berechnet durch Bezug der OD bei 490 nm auf den Proteingehalt (gemessen in jedem Kulturloch) des Tests im Verhältnis zur Relation OD 490nm/Proteinkonzentration der Negativreferenz (nicht behandelte Referenz). Ein Prozentsatz der Antityrosinaseaktivität wird somit in Bezug auf die nicht behandelte Referenz berechnet.
  • Die Negativreferenz des Experiments ist die Koijisäure, angewandt zu 0,1 % auf die Melanozyten (bei einer gemessenen Hemmung von 20 %±5 %), und die Auronderivate wurden bei Konzentrationen von 10–4M und 10– 5M untersucht. Die erhaltenen Resultate sind unten beschrieben: Tabelle 3: Hemmung der Humantyrosinase nach Anwendung der hydroxylierten Aurone auf normale Humanmelanozyten, wobei die Resultate in Prozent der Hemmung ausgedrückt sind (nd: nicht bestimmt)
    Figure 00300001
  • Aus Tabelle 3 und 1 geht deutlich hervor, daß die erhaltenen Resultate eine echte Wirksamkeit der hydroxylierten Aurone auf die Hemmung der Humanmelanogenese bei dem bewerteten Modell haben. Die beobachteten Hemmungsprozentsätze sind ganz deutlich größer als die bei einem weiter entfernten Modell aus der Natur, nämlich der Pilztyrosinase und durch direkten Kontakt mit einer aus normalen Humanmelanozyten extrahierten Tyrosinase.
  • Die hydroxylierten Aurone weisen somit eine für den Fachmann besonders unerwartete und sehr signifikante Aktivität auf. Vorzugsweise ist das auf dem Kern A hydroxylierte Auron mit einem Hydroxyl an Position 4' (Beispiel 9b) besonders aktiv.
  • Tabelle 4: Hemmung der Humantyrosinase nach Anwendung der methoxylierten Aurone auf normalen Humanmelanozyten, wobei die Resultate in Prozent Hemmung ausgedrückt sind
    Figure 00310001
  • Aus Tabelle 4 und 2 geht hervor, daß die methylierten Aurone die Humantyrosinase hemmen, wenn sie an normalen Humanmelanozyten angewandt werden, allerdings in einem geringeren Grad als die hydroxylierten Aurone.
  • Tabelle 5: Hemmung der Humantyrosinase nach Anwendung der hydroxylierten und methylierten Aurone auf normalen Humanmelanozyten, wobei die Resultate in Prozent der Hemmung ausgedrückt sind
    Figure 00320001
  • Aus Tabelle 5 und 3 geht ebenfalls deutlich hervor, daß auf dieselbe Weise wie die methylierten Aurone die hydroxylierten und methylierten Aurone die Humantyrosinase auf weniger signifikante Weise hemmen.
  • Tabelle 6: Hemmung der Humantyrosinase nach Anwendung der Auronanaloge auf normalen Humanmelanozyten, wobei die Resultate in Prozent der Hemmung ausgedrückt sind
    Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Aus der Tabelle 6 geht ebenfalls deutlich hervor, daß die meisten der Auronanaloge die Humantyrosinase signifikant hemmen und folglich die Bildung von Melanin und die Hautpigmentierung, die eine direkte Folge darstellt, verhindern.
  • Beispiel 16 der Erfindung: Versuch zur Hemmung der Humantyrosinase nach Anwendung der aus Beispiel 9b hervorgegangenen Verbindung auf normale Humanmelanozyten, die von verschiedenen Spendern stammen.
  • Die Verbindung aus Beispiel 9b wurde auf Melanozyten von verschiedenen Spendern, aber von hellen Phototypen, nach dem in Beispiel 15 beschriebenen Protokoll getestet. Die getesteten Spender sind folgende:
    • – Spender S (in Beispiel 15 getesteter Spender): 46 Jahre
    • – Spender 1: 40 Jahre
    • – Spender 2: 47 Jahre
    • – Spender 3: 33 Jahre
  • Die erhaltenen Resultate sind in der Tabelle 6hierunter und in 4 beschrieben.
  • Tabelle 6: Hemmung der Tyrosinase durch die Verbindung 9b an 4 verschiedenen Spendern
    Figure 00350001
  • Die erhaltenen Resultate zeigen eine große Wirksamkeit der Verbindung 9b bei 4 verschiedenen Spendern.
  • Beispiel 17 der Erfindung: Versuch zur Hemmung der Humantyrosinase nach Anwendung der aus Beispiel 9b hervorgegangenen Verbindung auf normalen Humanmelanozyten, die von verschiedenen Spendern von braunen und schwarzen Phototypen stammen.
  • Die Verbindung aus Beispiel 9b wird auf Melanozytenkulturen getestet, die von 2 Spendern von braunen Phototypen und einem Spender eines negroiden Phototyps stammen. Das angewandte Protokoll ist das in Beispiel 15 beschriebene.
  • Die erhaltenen Resultate bei den 2 Spendern braunen Phototyps sind in Tabelle 7 und 5 beschrieben.
  • Tabelle 7: Hemmung der Tyrosinase, erhalten mit der Verbindung aus Beispiel 9b bei 2 Spendern braunen Phototyps
    Figure 00360001
  • Die bei den braunen Phototypen erhaltenen Resultate zeigen, daß die Antityrosinaseaktivität dosisabhänig und stark ist. Die bei dem Spender schwarzen Phototyps (im Alter von 31 Jahren) erhaltenen Resultate sind in Tabelle 8 beschrieben.
  • Tabelle 8: Hemmung, erhalten für die aus Beispiel 9b hervorgegangene Verbindung bei einem Spender schwarzen Phototyps
    Figure 00360002
  • Die die Tyrosinase hemmende Wirkung aus dem schwarzen Phototyp ist dosisabhängig und bestätigt die Resultate, die einerseits bei Spendern heller Phototypen und andererseits bei Spendern schwarzer Phototypen erhalten wurden.
  • Beispiel 18 der Erfindung: Studie der Zytotoxizität der Aurone
  • Die Zytotoxizität der Wirksubstanzen wird an normalen Humanmelanozyten in einer Platte mit 24 Löchern durch eine Dosierung mit PNPP (p-Nitrophenolphosphat) studiert, einer Substanz, die durch die intrazellulären sauren Phosphatasen der lebensfähigen Zellen zu p-Nitrophenol umgewandelt wird.
  • Der Absorptionskoeffizient des p-Nitrophenols bei 405 nm ist direkt proportional zur Anzahl von lebensfähigen Zellen.
  • Die Wirksubstanzen werden mit 2 unterschiedlichen Konzentrationen (10–4M und 10–5M) getestet und dem Kulturmedium hinzugefügt und 24 Stunden lang bei 37 °C inkubiert. Die Dosierung mit PNPP erfolgt auf dem Zellrasen, und die Resultate sind in Prozent der Lebensfähigkeit bezogen auf die Negativreferenz (nicht behandelte Löcher) ausgedrückt.
  • Die erhaltenen Resultate sind in der Tabelle 9 hierunter zusammengefasst: Tabelle 9: Prozentsätze der Lebensfähigkeit, die für die verschiedenen Auronderivate auf normalen Humanmelanozyten erhalten wurden (die Moleküle wurden mit 2 Konzentrationen 10–4M und 10–5M getestet)
    Figure 00370001
  • Die getesteten Moleküle sind nicht zytotoxisch, wenn sie mit einer Molkonzentration von 10–4M und 10–5M getestet werden, da die erhaltenen Prozentsätze der Lebensfähigkeit größer als 75 % Lebensfähigkeit sind (tolerierte Grenze). Nur 3 Moleküle weisen eine untere Grenze bei 75 % auf, wenn sie bei 10–4M getestet werden, nämlich die Moleküle, die aus den Beispielen 6, 5b und 6c hervorgehen.
  • Um bewertet zu werden, müssen diese Moleküle somit einschichtig mit Konzentrationen unter 10–4M (10–5M beispielsweise) getestet werden.
  • Beispiel 19 der Erfindung: Studie der Spezifität der Aurone
  • Eine Studie wird mit aus der Literatur für ihre depigmentierende Wirkung bekannten Molekülen durchgeführt; diese Moleküle werden an dem in Beispiel 15 angeführten Modell angewandt, um ihre Wirksamkeit im Vergleich mit den oben beschriebenen Auronen zu bestimmen.
  • Vitamin C, das durch eine Magnesiumphosphatgruppe stabilisiert ist, oder VitCPMg sowie die Kojisäure konnten in unserem Modell bewertet werden.
  • Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 10 angeführt.
  • Tabelle 10: Hemmung der Tyrosinase, die für Referenzen aus der Literatur erhalten wurde
    Figure 00380001
  • Die getesteten Moleküle stellen sich als unwirksam in dem Modell des Beispiels 15 heraus. Kein Molekül ermöglichte es nämlich, die Humantyrosinase auf einer mit jener der Aurone und insbesondere dem aus Beispiel 9b hervorgegangenen Moleküls vergleichbaren Schwelle zu hemmen.
  • Das zu 3 % und 0,3 % getestete Vitamin C weist große Hemmungsraten in dem Maße auf, als dieses Molekül eine zytotoxische und nicht spezifische Wirkung auf die Melanozyten hat.
  • Folglich kann dieses Molekül nicht als Wirksubstanz in unserem Modell betrachtet werden.
  • Die Aurone stellen sich als für die normale Humantyrosinase sehr wirksame Moleküle heraus.
  • Da die Aurone strukturell ähnlich den Flavonen sind, wurde eine Studie durchgeführt, die darin besteht, Flavone im Vergleich mit den Auronen zu testen, die vorzugsweise aus dem Beispiel 9b und 7 stammen. Das Apigenin (das strukturell ähnlich dem Derivat aus Beispiel 9b ist) wurde bei 10–4M und 10–5M getestet. Das Chrysin (das strukturell ähnlich dem Derivat aus Beispiel 7 ist) wurde bei einer Konzentration von 10–5M getestet. Die erhaltenen Resultate sind in unten stehender Tabelle 11 angeführt.
  • Tabelle 11: Vergleich mit den Flavonen
    Figure 00390001
  • Aus Tabelle 11 geht hervor, daß die Auronderivate die Humantyrosinase auf spezifische Weise hemmen; das Apigenin und das Chrysin, die bei identischen Molkonzentrationen getestet wurden, hemmen nämlich nicht die Tyrosinase, wobei das erhaltene Verhältnis OD/Protein größer als das Verhältnis OD/Protein der nicht behandelten Referenz ist.
  • Das Vorhandensein eines Pentankerns bei C anstelle eines Hexans (im Falle der Flavone) scheint unerläßlich zu sein, um die Humantyrosinase zu hemmen. Dies ermöglicht es, die Spezifizität der Aurone für die angestrebte depigmentierende Aktivität zu beweisen.
  • Beispiel 20 der Erfindung: Beispiel für eine Zusammensetzung, die die Aurone oder Auronderivate enthält
  • Verwendung der Produkte der Erfindung in kosmetischen oder pharmazeutischen Formeln vom Typ Ölemulsion in Wasser Zusammensetzung 20a:
    Figure 00400001
    Zusammensetzung 20b:
    Figure 00410001
    Zusammensetzung 20c:
    Figure 00410002
    Figure 00420001
    Beispiel 21 der Erfindung: Verwendung der Produkte der Erfindung in einer Zusammensetzung vom Typ Wasser in Öl:
    Figure 00420002
    Beispiel 22 der Erfindung: Verwendung der Produkte der Erfindung in einer Zusammensetzung vom Typ Shampoo oder Duschgel:
    Figure 00430001
    Beispiel 23 der Erfindung: Verwendung der Produkte der Erfindung in einer wässerigen Gelzusammensetzung (Augenkonturen, Verjünger, usw.)
    Figure 00430002
  • Beispiel 24 der Erfindung: Toxikologische Studien der Produkte der Erfindung
  • Bewertung der kosmetischen Verträglichkeit eines Präparats, das den Gegenstand der Erfindung enthält
  • Die toxikologischen Tests wurden an der nach Beispiel 9 erhaltenen Verbindung, die zu 10 % in ein Xanthangel zu 0,5 % einverleibt wurde, durch eine optische Bewertung beim Kaninchen durch Studie des Fehlens einer abnormalen Toxizität durch einmalige Verabreichung bei der Ratte und durch Studie der Sensibilisierungskraft beim Meerschweinchen durchgeführt.
  • Bewertung der primären Hautreizung beim Kaninchen:
  • Die oben beschriebenen Präparationen werden unverdünnt in einer Dosis von 0,5 ml auf die Haut von 3 Kaninchen nach der von der OECD-Direktive empfohlenen Methode hinsichtlich der Studie der „reizenden/akut ätzenden Wirkung auf die Haut" aufgetragen.
  • Die Produkte werden nach den durch die Verfügung vom 1.2.1982 definierten Kriterien, die im JORF (Journal Officiel de la République Française) vom 21.02.82 veröffentlicht sind, eingeteilt.
  • Bewertung der Augenreizung beim Kaninchen:
  • Die oben beschriebenen Präparationen wurden rein mit einem Mal in einer Menge von 0,1 ml in das Auge von 3 Kaninchen nach der von der Richtlinie der OECD Nr. 405 vom 24. Februar 1987 empfohlenen Methode für die Studie der „stark irritierenden/korrosiven Wirkung auf die Augen" eingetropft.
  • Die Resultate dieses Tests gestatten den Schluß, daß die Präparationen im Sinne der Richtlinie 91/326 EG bei reiner oder unverdünnter Verwendung als für die Augen nicht reizend angesehen werden können.
  • Test über das Fehlen einer abnormalen Toxizität durch einmalige orale Verabreichung bei der Ratte:
  • Die beschriebenen Präparationen wurden einmal auf oralem Weg in der Dosis von 5g/kg Körpergewicht 5 männlichen Ratten und 5 weiblichen Ratten nach einem Protokoll verabreicht, das der Richtlinie der OECD Nr. 401 vom 24. Februar 1987 nachempfunden ist und an die Kosmetikprodukte angepaßt ist.
  • Die LD0 und LD50 wurden über 5000 mg/kg gefunden. Die getesteten Präparationen sind somit nicht unter den bei Einnahme gefährlichen Präparationen einzustufen.
  • Bewertung des Hautsensibilisierungspotentials beim Meerschweinchen:
  • Die beschriebenen Präparationen wurden dem Maximierungstest unterzogen, der von Magnusson und Kligmann beschrieben wurde, wobei das Protokoll mit der Richtlinie Nr. 406 der OECD im Einklang steht.
  • Die Präparationen werden als durch Kontakt mit der Haut nicht sensibilisierend eingestuft.

Claims (12)

  1. Verwendung von mindestens einem Auron oder einem Auronderivat oder einem Auronanalog, umfassend einen unabhängigen Phenylkern, in dem der unabhängige Phenylkern durch einen Heterozyklus vom Typ Pyrrol, Imidazol, Triazol, Pyridin, Furan, Thiophen ersetzt sein kann, als kosmetischer Wirkstoff oder als Wirksubstanz für die Herstellung entweder einer kosmetischen Zusammensetzung oder einer pharmazeutischen, insbesondere dermatologischen Zusammensetzung, die eine die Melanogenese hemmende Wirkung oder eine depigmentierende Wirkung oder eine Antityrosinase-Wirkung haben.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Auron die unten beschriebene allgemeine chemische Formel aufweist:
    Figure 00460001
    wobei X das Sauerstoffatom (O), das Stickstoffatom (N) oder das Schwefelatom (S) darstellen kann, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 unabhängig voneinander darstellen können: H; ein Haologen; ein Hydroxyl (OH); ein Ester; eine C1-12-Säure, gegebenenfalls mit Salzbildung; Amid; Sulfonamid; Nitrogruppe; Amin I, II oder III in basischer Form oder in Salzform; Cyan; Thiol; Zucker (O-Neterosid oder C-Heterosid); eine lineare oder verzweigte C1-12-Alkylkette; eine lineare oder verzweigte C1-12-Alkoxykette; eine lineare oder verzweigte C1-12-Alkenylkette (z.B. Prenyl); C1-12-Alkenyloxy; eine Thioalkylkette; einen Ring oder einen Heterozyklus vom Typ Alkyl oder Aromat; ein Sulfat, gegebenenfalls mit Salzbildung; ein Sulfonat, gegebenenfalls mit Salzbildung; ein Phosphat, gegebenenfalls mit Salzbildung; ein gegebenenfalls verestertes Phosphat; ein gegebenenfalls verestertes Phosphonat; ein Phosphonat, gegebenenfalls mit Salzbildung, eine Silanolgruppe mit der Formel:
    Figure 00470001
    wobei R1, R2 unabhängig voneinander Hydroxyl-, Methyl-, Ethyl-, Phenyl-, p-Methylphenyl-, p-Methoxyphenyl-, tert.-Butyl-Gruppen aufweisen können.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Auron vom Typ Auronol, Azaauron oder Thioauron mit der folgenden allgemeinen chemischen Formel handelt:
    Figure 00470002
    wobei R1 bis R9 unabhängig voneinander die vorher genannten Gruppen darstellen können und/oder R10 eine lineare oder verzweigte Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sein kann.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aurondimer verwendet wird, wie beispielsweise Disulfuretin, Biaureusidin. 5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Auronanalog verwendet wird, bei dem der unabhängige, B genannte Phenylkern, durch einen Heterozyklus vom Typ Pyrrol, Imidazol, Triazol, Pyridin, Furan, Thiophen ersetzt sein kann.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für eine topische Anwendung auf der Haut, den Haaren oder den Hautanhangsgebilden, insbesondere für eine die Humantyrosinase hemmende Wirkung.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für eine die hemmende Wirkung auf Humantyrosinase, die von normalen Humanmelanozyten von Spendern mit hellen, braunen und schwarzen Phototypen stammt.
  7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Auron, sein Derivat oder sein Analog ausgewählt wird unter 2',4',6'-Trihydroxy-2-Chloracetophenon (R1=OH), 2',4'-Dihydroxy-2-Chloracetophenon (R1=H); 4,6-Dihydroxybenzofuran-3(2H)-on (R1=OH); 6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on (R1=H); (Z)-2-Benzyliden-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-(4'-Ethyl)Benzyliden-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-(2'-Ethyl)Benzyliden-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-(4'-Hydroxy)Benzyliden-6-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on; 4,6-Dimethoxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-Benzyliden-4,6-Dimethoxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Hydroxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Ethylbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Methylthiobenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-(4'-Cyanobenzyliden)-4,6-Dimethoxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Sulfonatbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(2',4'-Disulfonatbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Methylbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Propylbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dimethoxy-2-(4'-Isopropylbenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-(4'-Butylbenzyliden)-4,6-Dimethoxybenzofuran-3(2H)-on; (Z)-2-Benzyliden-(4,6-Dihydroxy)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'-Ethoxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'-Hydroxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dihydroxy-2(3-Methoxy-4-Hydroxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; 4,6-Di-o-MEM-Benzofuran-3(2H)-on; 2,6-Diacetoxy-α-Bromacetophenon; 4-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on; und (Z)-2-(4'-Hydroxybenzyliden)-4-Hydroxybenzofuran-3(2H)-on.
  8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Auron, sein Derivat oder sein Analog (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4-Methoxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'-Ethoxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(4'-Hydroxybenzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on; und (Z)-4,6-Dihydroxy-2-(3-Methoxy-4-Hydroxy)-Benzyliden)-Benzofuran-3(2H)-on ist.
  9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Auron, sein Derivat oder seine Analogs natürlichen Ursprungs ist oder durch chemische Synthese gewonnen wird oder in einem Pflanzenextrakt vorhanden ist, der dieses Auron, sein Derivat oder Analog natürlich enthält.
  10. Kosmetische Zusammensetzung oder pharmazeutische, insbesondere dermatologische Zusammensetzung mit depigmentierender Wirkung oder die Melanogense hemmender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als einen ihrer Wirkstoffe mit depigmentierender oder die Melanogenese hemmender Wirkung mindestens ein Auron oder eines seiner Derivate oder Analoga, wie vorher in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, eventuell gemischt mit einem Hilfsstoff, Vehikel oder Träger, der kosmetisch, pharmazeutisch, insbesondere dermatologisch verträglich ist, umfaßt.
  11. Kosmetisches Pflegeverfahren zur Depigmentierung, dadurch gekennzeichnet, daß es die topische Anwendung auf mindestens einer Zone der Haut, der Haare oder der Hautanhangsgebilde, die von der Depigmentierung betroffen sind, einer wirksamen Menge mindestens eines Aurons oder eines seiner Derivate oder Analoga, wie vorher in einem der Ansprüche 1 bis 10 definiert, eventuell gemischt mit einem Hilfsstoff, Vehikel oder Träger, die kosmetisch annehmbar sind, zur Verwirklichung der Depigmentierung umfaßt.
  12. Produkt, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Auron oder ein Auronderivat mit der folgenden chemischen Formel handelt:
    Figure 00500001
    bei der die Gruppen R1 bis R9 wie vorher definiert sind, unter der Bedingung, daß mindestens eine Gruppe von R5 bis R9 unter einer linearen oder verzweigten C1-12-Alkylkette; einer linearen oder verzweigten C1-12-Alkoxykette; einer C1-12-Thioalkylgruppe; einer Sulfonylgruppe, einer Cyanogruppe ausgewählt wird; oder ein Auronanalog mit der folgenden chemischen Formel handelt:
    Figure 00500002
    bei der die Gruppen R1, R2, R3, R4 wie vorher definiert sind, und Z eine Gruppe darstellt, umfassend einen Heterozyklus des Typs Pyrrol, Pyridin, Furan, Thiophen, nicht substituiert oder durch eine R5-, R6-, R7- und eventuell R8-Gruppe, wie vorher definiert, substituiert, wobei vorzugsweise mindestens eine Gruppe von R5 bis R8 unter einer linearen oder verzweigten C1-12-Alkylkette; einer linearen oder verzweigten C1-12-Alkoxykette; einer C1-12-Thioalkylgruppe; einer Sulfonylgruppe, einer Cyanogruppe ausgewählt wird.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201036608A (en) * 2009-03-27 2010-10-16 Biotropics Malaysia Berhad Aurones as estrogen receptor modulators and their use in sex hormone dependent diseases
TW201036624A (en) * 2009-03-27 2010-10-16 Biotropics Malaysia Berhad Aurones as selective PDE inhibitors and their use in neurological conditions and disorders
JP2013256448A (ja) * 2012-06-11 2013-12-26 Kao Corp 美白剤
CN102993142B (zh) * 2012-12-12 2015-05-13 济南大学 4-羟基橙酮化合物的制备方法
US10899727B2 (en) 2016-04-11 2021-01-26 Middle Tennessee State University Therapeutic aurones
KR101933165B1 (ko) 2017-02-15 2018-12-27 강원대학교산학협력단 오론 화합물을 포함하는 미백용 화장료 조성물
KR102212650B1 (ko) * 2019-06-17 2021-02-05 덕성여자대학교 산학협력단 싸이오아우론계 화합물의 제조방법
WO2021255011A1 (en) 2020-06-15 2021-12-23 Dsm Ip Assets B.V. Process for the manufacture of alkylamidothiazoles
JP2023533070A (ja) * 2020-07-08 2023-08-01 ユニヴェルシテ デクス－マルセイユ オーロン誘導体、並びに細菌及び／又は真菌を制御するためのそれらの使用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3975380A (en) * 1974-06-03 1976-08-17 Smithkline Corporation Substituted aurones
FR2396756A1 (fr) * 1977-07-06 1979-02-02 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles benzylidene-2-benzofurannones-3, leur obtention et leur application a titre de medicaments
JPS59110688A (ja) * 1982-12-04 1984-06-26 リリ−・インダストリ−ズ・リミテツド 新規な薬剤化合物およびその製法
US6307070B1 (en) * 1996-01-26 2001-10-23 Phytera, Inc. Substituted aurone derivatives
AU7963691A (en) * 1990-05-17 1991-12-10 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
IL99291A (en) * 1991-08-23 1997-04-15 Fischer Pharma Ltd Cosmetic preparations
FR2723316B1 (fr) * 1994-08-04 1996-10-04 Thorel Jean Noel Compositions et preparations depigmentantes de la peau, a usages pharmaceutiques ou cosmetiques
ID15918A (id) * 1996-01-26 1997-08-21 Phytera Inc Turunan auron anti mikroba
JPH11130672A (ja) * 1997-10-28 1999-05-18 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 脂質過酸化抑制剤
JP2000038382A (ja) * 1998-07-24 2000-02-08 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規ベンゾフラノン誘導体及びその製造方法
US20030060425A1 (en) * 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
JP2003524648A (ja) * 2000-01-28 2003-08-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング ベンゾフラノン誘導体を含む酸化ストレスに対する保護用の配合物
FR2855755B1 (fr) * 2003-06-05 2007-09-07 Oreal Utilisation d'au moins un filtre de la lumiere bleue pour preserve le capital de carotenoides endogenes de la peau; nouveaux filtres de la lumiere bleue; compositions cosmetiques
EP1636204A1 (de) * 2003-06-20 2006-03-22 Cognis France, S.A.S. Flavanoidestern mit substituierten c6 bis c22 fettsäuren

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