DE69504183T2

DE69504183T2 - Filtrationsvorrichtung für körperflüssigkeit und deren anwendung

Info

Publication number: DE69504183T2
Application number: DE69504183T
Authority: DE
Inventors: Olivier Marcel Joseph F-37250 Montbazon Delmas
Original assignee: Inoteb S A
Current assignee: Bio Holdings International Ltd
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-31
Publication date: 1999-04-22
Anticipated expiration: 2015-04-01
Also published as: US5911886A; CA2186641C; ES2123247T3; FR2718033A1; EP0752904B1; DK0752904T3; ATE169838T1; JP3491898B2; FR2718033B1; AU701704B2; JPH09510916A; DE69504183D1; EP0752904A1; AU2309595A; CA2186641A1; WO1995026800A1

Description

Die Erfindung hat eine Filtriervorrichtung zum Gegenstand, die dazu bestimmt ist, eine flüssige Phase und eine feste Phase in einem biologischen Fluid zu trennen, sowie deren Anwendung bei der Trennung eines Tieftemperatur-Niederschlags aus Blutplasma. Bekanntlich erhält man durch Auftauen von gefrorenem Blutplasma bei einer Temperatur, die im allgemeinen zwischen +1 und +4ºC liegt, außer einer flüssigen Phase einen. Rückstand, der bei dieser Temperatur fest bleibt und der Tieftemperatur-Niederschlag genannt wird. Der Tieftemperatur-Niederschlag schließt Substanzen ein, die therapeutisch von Interesse sind, wie den Koagulationsfaktor VIII, oder durch das Thrombin koagulierbare Proteine, und insbesondere Fibrinogen, Fibronektin und den Faktor XII. Der Faktor VIII wird bei der Behandlung der Hämophilie des Typs A benutzt. Die durch Thrombin koagulierbaren Proteine werden in Form des Tieftemeperatur-Niederschlags insbesondere als "biologischer Kleber" benutzt; siehe beispielsweise das Patent FR-A-2 448 900. Die biologischen Kleber werden in der Chirurgie wegen ihrer blutstillenden und klebenden Eigenschaften benutzt. Ihre Anwendung gestattet es, die Ausführung von Nähten oder die Verwendung synthetischer, möglicherweise toxischer Kleber zu vermeiden.
In üblicher Weise wird der Tieftemperatur-Niederschlag aus einer oder mehreren Entnahmen vom Gesamtblut gewonnen. Man entnimmt Blut, beispielsweise bei einem gesunden Spender oder einem Patienten, der in ein Programm der Eigenblutspendung einbezogen ist, mit Hilfe eines Blut-Sammelsystems, das mehrere Überführungsbeutel aufweist, die untereinander durch Rohr- bzw. Schlauchleitungen verbunden sind. Der Blut-Aufnahmebeutel enthält ein Anti-Koagulationsmittel. Durch Zentrifugieren trennt man das Plasma ab, das man in einen der anderen Beutel ableitet. Das Plasma wird nun eingefroren, dann bei einer Temperatur aufgetaut, die das Schmelzen des Plasma gestattet, aber ausreichend niedrig ist, um die Auflösung des Tieftemperatur-Niederschlags zu vermeiden. Für die Herstellung eines Tieftemperatur-Niederschlags kann man beispielsweise auf einen Artikel von Masure, Vox Sang., 16, 1-9 (1969) Bezug nehmen.
Besondere Techniken können eingesetzt werden, um Kontaminierungen des Produktes im Verlauf seiner Herstellung zu vermeiden. Bevorzugt wird die Herstellung in einem geschlosssenen Umlauf durchgeführt, wobei die Überführungen von Flüssigkeiten in einer Reihe von Beuteln und Rohr- bzw. Schlauchleitungen erfolgen, die vorher miteinander verbunden und vor der Benutzung sterilisiert wurden.
Die Abtrennung der flüssigen Phase und der festen Phase, das heißt die Abtrennung des Rest-Plasmas und des Tieftemperatur-Niederschlags, kann entweder durch Zentrifugieren oder durch Filtern durchgeführt werden.
Das Zentrifugieren bietet verschiedene Nachteile, die dieser Methode inhärent sind, das heißt, außer der Notwendigkeit, eine Zentrifuge bereitzustellen, auch die Schwierigkeit, die aufschwimmende Phase abzuziehen, ohne den Bodensatz zu stören, und die Schwierigkeit, nach dem Abziehen den Bodensatz zu gewinnen, der ein nur geringes Volumen einnimmt, während er in einem Behälter mit großem Volumen enthalten ist.
Auch bei der Filtrierung treten technische Schwierigkeiten auf. Es ist an erster Stelle zweckmäßig das Verstopfen des Filters zu vermeiden. Man kann als Filter poröse Filtermembranen verwenden, aber diese erfordern in der Praxis die Benutzung einer Hilfspumpe. Im französischen Patent FR-A-2 283 700 hat man die Benutzung eines Dickefilters vorgeschlagen, das beispielsweise aus faserigen Materialien gebildet ist, die einen unregelmäßigen, dreidimensionalen Filz bilden. Bei den Dickefiltern liegt jedoch die Schwierigkeit vor, den Tieftemperatur-Niederschlag auch wiederzugewinnen; in der Praxis ist es in diesem Fall notwendig, den Tieftemperatur-Niederschlag in einem geeigneten Lösungsmittel wieder aufzulösen.
Im übrigen sind verschiedene Filtersysteme, die zum Gewinnen von Tieftemperatur- Niederschlägen nicht geeignet sind, in den Dokumenten US-A-2 765 923, US-A-4 021 353, US-A-4 265 762 und GB-A-2 199 510 beschrieben.
Zum Zweck, den Nachteilen früherer Techniken zum Gewinnen von Tieftemperatur- Niederschlägen abzuhelfen, ist ein Verfahren Gegenstand der Erfindung, um durch Filtrierung einen Tieftemperatur-Niederschlag aus einer Suspension des genannten Tieftemperatur-Niederschlags in einem biologischen Fluid herzustellen. Man kann mit Hilfe einer Vorrichtung mit einem filtrierenden Beutel arbeiten, die die Merkmale des Anspruchs 13 aufweist.
Während der Benutzung ist es zweckmäßig, daß die Filterfläche steif oder ausgesteift ist, und in dem Fall, in dem die Filterfläche nicht aufgrund des Aufbaus steif ist, weist die Vorrichtung der Erfindung außerdem Mittel auf, die es gestatten, sie auszusteifen.
Das Filterelement, das in dem benutzten, erfindungsgemäßen Filterbeutel vorliegt, ist blattförmig; dies verdeutlicht insbesondere, daß es sich nicht um ein Dickefilter handelt, im Gegensatz zum Filter des Patents FR-A-2 283 700. Das erfindungsgemäße Filterelement kann insbesondere aus einem gewebten bzw. gewirkten Material hergestellt werden, wie etwa aus einem Siebtuch oder dergleichen. Die Abmessungen der Poren müssen es gestatten, den Tieftemperatur-Niederschlag zurückzuhalten. Man benutzt Filter, die Poren mit Durchmessern von 10 bis 75 Mikrometern aufweisen; beispielsweise gestattet es ein Duchmesser von Poren in der Größenordnung von 25 Mikrometern, einen Tieftemperatur- Niederschlag in befriedigender Weise zurückzuhalten, während gleichzeitig die Verstopfung des Filters begrenzt bleibt. Man kann auch zwei übereinandergelegte Filterelemente benutzen, die gegebenenfalls unterschiedliche Porendurchmesser haben.
Es ist ersichtlich, daß die beiden Wände aus weicher Folie, wenn sie nicht genügend elastisch verformbar sind, nicht kräftig längs der Filterfläche so gespannt sind, daß sie einen Raum freihalen können, der den Zutritt des biologischen. Fluids und des Filtrats in dem stromaufwärts bzw. stromabwärts gelegenen Abteil während des Filtrierungsvorganges gestattet.
Eines der Hauptmerkmale des Filterbeutels, der gemäß der Erfindung benutzt wird, ist es, daß die filtrierende Oberfläche mindestens während der Benutzung steif sein muß, was auf zweierlei Weise erhalten werden kann: entweder weist das filtrierende Element eine steife Umfangszone auf, und konstruktionsbedingt ist die filtrierende Fläche, die die mittlere Zone einnimmt, die vom genannten Rahmen umgeben ist, während der Herstellung hinreichend gespannt, um die angestrebte Steifigkeit einzunehmen (diese Ausführungsform bildet einen Teil der Erfindung), oder das filtrierende Element ist gänzlich in Form eines weichen Blattes ausgebildet, und in diesem Fall ist es zweckmäßig, den filtrierenden Beutel auf eine solche Weise zu benutzen, daß man eine ausreichende Spannung ausübt, damit das filtrierende Element dann eine steife Ebene bzw. Fläche bildet. Der Ausdruck "steif" bezeichnet es hier, wenn der filtrierende Beutel unbeweglich festgelegt ist, daß die filtrierende Fläche im wesentlichen eben bleibt, wenn eine Kraft in der Größenordnung jener Kraft, die sich aus dem Atmosphärendruck während der Filtrierung ergibt, auf sie in einer Richtung senkrecht zur Ebene der genannten filtrierenden Fläche aufgebracht wird. Die weiche Wand des Beutels auf der Seite des Rückstands wird dann unter Einwirkung des Atmopshärendrucks am Ende der Filtrierung den Rückstand auf die filtrierende Fläche andrücken, die aufgrund ihrer steifen Anordnung wenig verformbar ist, was ein gutes Trockenlegen des Tieftemperatur-Niederschlags begünstigen wird.
Die Vorrichtung mit filtrierendem Beutel weist gemäß einer besonderen Ausführungsform einen steifen Rahmen auf, der der genannten steifen Umfangs-Vergußzone entspricht. Zum Beispiel liegt der Rahmen in Form einer steifen Platte vor, die eine mittige Aussparung aufweist, und eine der Wände ist mit einer der Stirnflächen der genannten Platte vergossen, während die andere Wand auf der anderen Fläche der Platte vergossen ist. Das filtrierende Element ist zwischen den beiden Wänden eingesetzt. Es ist, worauf ausdrücklich hingewiesen wird, die Zone, die der mittigen Aussparung entspricht, die die Filtrierung durch Durchtritt der flüssigen Phase quer durch das filtrierende Element vom stromaufwärts gelegenen Abteil zum stromabwärts gelegenen Abteil hin bewirken wird. Mit dieser Ausführungsform kann man auch einen filtrierenden Beutel mit zwei filtrierenden Elementen ausführen, die einander fest, und zwar jedes auf dem Umfang einer der Flächen der Platte, gegenüberliegen.
Der Rahmen, der beispielsweise aus Kunststoff mit einer ausreichenden Dicke ausgebildet ist, um ihm die angestrebte Steifigkeit zu verleihen, kann eine beliebige Form aufweisen, zum Beispiel eine rechteckige, kreisförmige oder ovale Form.
Eine äquivalente Ausführungsform ist dadurch gekennzeichnet, daß das filtrierende Element in Form eines ebenen Blattes vorliegt, das eine steife Umfangszone aufweist, die die steife Festlegung der filtrierenden Fläche baulich während der Herstellung des genannten filtrierenden Elements gestattet, und daß die genannte erste und zweite Wand mit dem filtrierenden Element auf der genannten steifen Umfangszone vergossen sind. Diese Ausführungsform kann zum Beispiel dadurch erhalten werden, daß man einen Rahmen benutzt, wie den, der oben umrissen ist, und in den die Umfangszone des filtrierenden Elements eingelassen ist. Eine solche Ausführungsform, die in Fig. 2 dargestellt ist, kann durch Spritzguß des Rahmenmaterials derart erhalten werden, daß in das genannte Material die Umfangszone des filtrierenden Elements eingelassen wird, das derart hinlänglich gespannt ist, daß das filtrierende Element, das vom so geformten Rahmen eingerahmt ist, eine ebene filtrierende Fläche darbietet. Man kann darauf abzielen, eine ähnliche Ausführungsform zu erhalten, indem man das filtrierende Element zwischen zwei gegenüberliegende, identische Rahmen einführt, wobei die Rahmen so ausgebildet sind, wie dies oben umrissen ist, und zwar derart, daß die Umfangszone des filtrierenden Elements zwischen zwei gegenüberliegenden Flächen der beiden Rahmen eingeschlossen ist, wonach man alles durch Heißverschweißung unter einem geeigneten Druck zusammenfügt. Man erhält so eine Vorrichtung, in der das filtrierende Element, das durch den Rahmen eingerahmt ist, baulich bedingt eine gespannte und steife, ebene Oberfläche aufweist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform ist die Vorrichtung mit einem fitrierenden Beutel so ausgebildet, daß die zweite Wand und das filtrierende Element jeweils aus einem weichen Material hergestellt sind, das nicht baulich ausgesteift ist, und daß die genannte Vorrichtung Mittel aufweist, die es gestatten, das genannte filtrierende Element durch Spannung in einer Ebene auszusteifen. Eine solche Ausführungsform bildet ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Man versteht hier unter einem "weichen" Material ein Material, das in Form eines Blattes beispielsweise ohne merkliche Kraft von Hand gebogen werden kann, ohne zu brechen.
Die Mittel zum. Aussteifen des filtrierenden Elements umfassen alle Mittel, die es dem filtrierenden Element gestatten, eine ebene Form einzunehmen, indem sie eine Spannung beim filtrierenden Element in seiner Ebene sicherstellen. Diese Mittel zum Aussteifen des filtrierenden Elements umfassen mindestens Mittel zur Befestigung des filtrierenden Beutels, der vertikal angeordnet ist, durch sein oberes Ende an einer geeigneten Aufhängung, wobei die Spannung des filtrierenden Elements in seiner Ebene mindestens durch gewichtsbedingte Kräfte sichergestellt wird. In einer noch weiter ausgearbeiteten Ausführungsform können die Mittel zum Aussteifen des filtrierenden Elements ein steifes Gehäuse mit einer im wesentlichen ebenen Oberfläche aufweisen, auf der der filtrierende Beutel zeitweise in an sich bekannter Weise mit Hilfe abnehmbarer Befestigungen befestigt werden kann, wobei bei dem filtrierenden Element in einer oder mehreren Richtungen seiner Ebene eine Spannung sichergestellt wird.
Damit die Filtrierung unter den Bedingungen eines guten Wirkungsgrades durchgeführt werden kann, ist es besonders zweckmäßig, daß das stromabwärts gelegene Abteil ein Volumen aufweist, das im wesentlichen nicht Null beträgt, wie dies bereits oben angegeben ist, um auf diese Weise das Filtrat vor seinem kontinuierlichen Abzug nach außen aufzunehmen. Es muß, anders gesagt, mindestens wähernd der Benutzung der filtrierenden Vorrichtung verhindert werden, daß die filtrierende Fläche gänzlich in Berührung mit der zweiten Wand steht. Hierzu kann die zweite Wand mit Mitteln versehen sein, die es gestatten, die genannte zweite Wand von der filtrierenden Fläche abzuspreizen; zum Beispiel kann die Ausbildung eines Wulstes auf Höhe der Umfangs-Versiegelungszone zu diesem Abspreizen beitragen; man kann auch die zweite Wand mit Mitteln ausstatten, die es gestatten, sie so zu spannen, daß sie vom filtrierenden Element entfernt wird.
Die Mittel zum Abziehen sind bevorzugt in der Nähe des Umfangs des filtrierenden Beutels angeordnet und können insbesondere den Mitteln zum Einlassen benachbart sein, die ihrerseits bevorzugt in der Nähe des Umfangs gelegen sind.
Die Vorrichtung mit dem filtrierenden Beutel kann in Form mehrerer Beutel ausgebildet sein. Insbesondere kann sie außerdem einen weichen Beutel aufweisen, der dazu bestimmt ist, das zu filtrierende biologische Fluid aufzunehmen, und dieser ergänzende Beutel ist dann durch eine Rohr- bzw. Schlauchleitung, zum Beispiel eine weiche Schlauchleitung, an die Einlaßmittel angeschlossen oder ist dazu eingerichtet, an diese angeschlossen zu werden.
Die Vorrichtung kann auch einen anderen weichen Beutel aufweisen, der dazu bestimmt ist, das Filtrat aufzunehmen, und der an die Mittel zum Abziehen des Filtrats durch eine Rohr- bzw. Schlauchleitung, die zur vorangehenden analog ist, angeschlossen ist oder dazu eingerichtet ist, angeschlossen zu werden.
Die Erfindung betrifft also ein Verfahren zum Herstellen eines Tieftemperatur- Niederschlags, der als biologischer Kleber benutzbar ist, mit Hilfe einer Vorrichtung mit einem filtrierenden Beutel, die oben umrissen ist. Dieses Verfahren ist hauptsächlich dadurch gekennzeichnet,
a) daß man eine Vorrichtung mit einem filtrierenden Beutel benutzt, wie sie oben umrissen ist,
b) daß man den genannten filtrierenden Beutel an einer geeigneten Aufhängung derart anbringt, daß die genannte, steife oder in ausgesteiftem Zustand befindliche, filtrierende Fläche in einer im wesentlichen vertikalen Ebene angeordnet ist, wobei die genannten Mittel zum Abziehen des Filtrats in der Nähe des unteren Abschnitts des so angeordneten Beutels gelegen sind,
c) daß man die genannten Einlaßmittel mit einem weichen Beutel verbindet, der das genannte biologische Fluid enthält, in dem sich die genannte feste Phase in Suspension befindet, wobei der genannte weiche Beutel an einer Aufhängung in einer Lage angeordnet ist, die gegenüber dem filtrierenden Beutel derart überhöht ist, daß das biologische Fluid, das er enthält, durch Schwerkraftwirkung in das stromaufwärts gelegene Abteil strömen kann,
d) daß man die genannten Mittel zum Abziehen in Verbindung mit der Außenseite versetzt, um das Abziehen des Filtrats durch Schwerkraftwirkung zu gestatten, und
- daß man so einen Tieftemperatur-Niederschlag in Form einer festen Phase bildet, die im stromaufwärts gelegenen Abteil zurückgehalten ist. Man kann dann den Tieftemperatur- Niederschlag entnehmen.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform sind auch die Mittel zum Einlassen von biologischem Fluid in der Nähe des unteren Abschnitts des flitrierenden Beutels gelegen, der so angeordnet ist, wie es oben angegeben ist. Eine solche Anordnung gestattet es, einen Teil der filtrierenden Fläche über dem Flüssigkeitsspiegel im Abteil für den Rückstand des filtrierenden Beutels anzuordnen, wobei dieser Teil dann noch nicht benutzt wird und demnach mit völliger Sicherheit noch nicht verstopft wird. So ist die Verstopfung der filtrierenden Fläche nur progressiv. Es wird ausdrücklich darauf hingeweisen, daß es leicht ist, der filtrierenden Fläche bestimmte Abmessungen zu verleihen, die derart eingestellt sind, daß stets ein Teil der Oberfläche unverstopft bleibt. Diese Abmessungen können durch einfache Erfahrung beim Betriebsablauf in Funktion des Volumens des zu filtrierenden Fluids bestimmt werden.
Es werden nun spezielle und nicht-einschränkende Ausführungsformen beschrieben, wobei auf die beigefügten Zeichnungen bezug genommen wird, in welchen
- Fig. 1 eine Ansicht einer speziellen Ausführungsform des filtrierenden Beutels der Erfindung darstellt,
- Fig. 2 eine schematische Darstellung im Schnitt längs a-a der Vorrichtung der Fig. 1 ist,
- Fig. 3 eine Ansicht einer anderen Ausführungsform der filtrierenden Vorrichtung ist,
- Fig. 4 ein Schnitt längs EF der Fig. 3 ist,
- Fig. 5 eine Ansicht eines Rahmens ist, der in Zuordnung zum filtrierenden Beutel der Fig. 3 benutzt wird,
- Fig. 6 ein Schnitt längs AB der Fig. 5 ist,
- Fig. 7 ein Schnitt längs CD der Fig. 5 ist, und
Fig. 8 eine schematische Darstellung der Vorrichtung ist, die dazu bestimmt ist, das Verfahren der Erfindung in Betrieb umzusetzen.
Es wird bezug auf die Fig. 1, 2 und 8 genommen; die filtrierende Vorrichtung 1 weist einen steifen Rahmen 2 auf, der durch eine Platte gebildet ist, die hier aus einem kreisförmigen Kranz gebildet ist, der mit einer Lasche 3 versehen ist, in die ein Loch 4 für die Ankoppelung der Vorrichtung an eine geeignete Aufhängung gebohrt ist. Die Vorrichtung weist ein filtrierendes Element 5 auf (das in Fig. 2 durch eine gestrichelte Linie dargestellt ist), dessen Umfangszone baulich in das Material eingelassen ist, das den Rahmen 2 bildet. Die Wände 6a und 6b begrenzen jeweils das stromaufwärts gelegene Abteil 7a und das stromabwärts gelegene Abteil 7b. Das stromabwärts gelegene Abteil ist an seinem Umfang mit einer Austrittsöffnung oder einem Stutzen 8 versehen, der an eine Rohr- bzw. Schlauchleitung 9 anschließbar ist, die in den weichen Beutel 10 einmündet, der dazu bestimmt ist, das Filtrat zu sammeln.
Eine Rohr- bzw. Schlauchleitung 11 für den Einlaß verbindet die filtrierende Vorrichtung mit dem weichen Beutel 12, der die zu filtrierende Flüssigkeit enthält. Die Schlauchleitung 11 ist mit der Einlaßöffnung (Stutzen 13) verbunden, die am Umfang des stromaufwärts gelegenen Abteils einmündet, das durch das filtrierende Element 5 und die weiche Wand 6a begrenzt ist.
Der Rahmen 2 kann aus jedem herkömmlichen Material hergestellt sein, das bei Umgebungstemperatur steif ist, wie etwa Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Polycarbonat.
Das filtrierende Element 5 weist beispielsweise einen Stoff aus gewebtem oder gewirktem Nylon auf.
Die weichen Wände 6a und 6b sind beispielsweise in Form einer Folie aus Polyethylen oder aus Polyvinychlorid (PVC) gebildet.
Die Außenform der filtrierenden Vorrichtung in der Ebene des filtrierenden Elements kann kreisförmig sein (wie in Fig. 1, mit beispielsweise einem Außendurchmesser von 85 mm, wobei die vom Rahmen 2 umgrenzte mittige Aussparung einen Durchmesser von 75 mm aufweist), oval oder rechteckig. Das filtrierende Element, das kreisförmige Gestalt hat und die Abmessungen der äusseren Scheibe des Rahmens 2 aufweist, ist in einem Siebtuch aus gewebtem bzw. gewirkten Nylon mit einem Porendurchmesser von etwa 25 Mikrometern ausgeschnitten. Man erhält dadurch ein ausgesteiftes, filtrierendes Element, daß man einen Spritzgußvorgang mit dem Material des Rahmens derart durchführt, daß man in das genannte Material die Umfangszone des filtrierenden Elements einläßt. Der Rahmen 2, der somit rund um das filtrierende Element gebildet ist, hat eine Dicke von etwa 4 mm. Die Wände 6a und 6b mit identischer Abmessung sind aus einer PVC-Folie mit einer Dicke von 0,3 mm ausgeschnitten. Das filtrierende Element, das mit seinem Rahmen versehen ist, und die Wände liegen nebeneinander (wie in Fig. 2 gezeigt) und sind durch Warmverschweißung auf ihrer gesamten Umfangszone zusammengebaut, ausgenommen die Lage der Stutzen 8 und 13. Der Stutzen 8, der zwischen die PVC-Folie 6b und dem Rahmen eingefügt ist, ist mit diesen verschweißt. Die so gewonnene Anordnung wird verklebt oder verschweißt. Man geht in analoger Weise beim Stutzen 13 und der Folie 6a vor.
Beim Vorgang der Filtrierung eines Tieftemperatur-Niederschlags hat man etwa 400 ml Blut in einem System aus weichen Beuteln aufgenommen, das herkömmlich ist, mit mehreren Beuteln ausgebildet ist und drei Beutel aufweist (Macop-Pharma, Tourcoing, Frankreich). Durch Zentrifugieren mit 2 500 Umdrehungen pro Minute bei 18ºC und 20 Minuten lang trennt man das Blutplasma, das in an sich bekannter Weise in einen Filterbeutel des Systems mit vielen Beuteln überführt wird. Man trennt den Beutel ab, in dem die Erythrozyten aufgefangen wurden. Man erhält dann ein System mit zwei Beuteln, die durch eine Rohr- bzw. Schlauchleitung verbunden sind, wobei der eine 12 der Beutel das Plasma enthält und der andere leer ist. Die Schlauchleitung 11 zwischen den beiden Beuteln ist verschlossen, zum Beispiel durch Einsatz einer Klemme. Die Anordnung aus zwei Beuteln wird dann in ein Gefrierfach bei einer Temperatur von -20ºC 24 Stunden lang eingelegt. Das Plasma wird dann bei einer Temperatur von +3ºC 72 Stunden lang aufgetaut. Man beobachtet die Anwesenheit eines Tieftemperatur-Niederschlags in Suspension im flüssigen Plasma. Der Beutel 12, der das Plasma enthält, und der Tieftemperatur-Niederschlag werden mit 11 an der filtrierenden Vorrichtung 1 angeschlossen, wobei der Anschluß mit Hilfe einer Schlauch- bzw. Rohrleitung bewirkt wird, die mit einem Trokar versehen ist, der zur Einführung in den Beutel 12 bestimmt ist. Man kann auch den Anschluß mit Hilfe einer sterilen Anschlußvorrichtung bewirken, wie der des Typs SCD 2B (Handelsmarke), die durch Terumo vertrieben wird. Man ordnet den weichen Beutel 12 mit Hilfe einer nicht dargestellten Aufhängung in einer Lage an, die über der Lage liegt, die von der Filtriervorrichtung 1 eingenommen wird, welche ihrerseits an einer geeigneten Aufhängung befestigt ist, während der Beutel 10, der dazu bestimmt ist, das Filtrat aufzunehmen, unterhalb der Höhe der filtrierenden Vorrichtung 1 angeordnet ist. Das gesamte System wird bei einer Temperatur in der Größenordnung von 4ºC gehalten. Die Schlauchleitung 11, die durch Einsatz einer Klemme versperrt war, wird freigegeben. Die Flüssigkeit, die im Beutel 12 enthalten ist, ergießt sich durch Schwerkraft und mündet in das stromaufwärts gelegenen Abteil der filtrierenden Vorrichtung 1. Nachdem es das Filter durchquert hat, trifft das Filtrat im stromabwärts gelegenen Abteil der filtrierenden Vorrichtung 1 ein und ergießt sich durch Schwerkraft in den Beutel 10, und zwar über die Schlauchleitung 9. Nötigenfalls kann die Filtrierung dadurch ausgelöst werden, daß man einen Druck auf den Beutel 12, zum Beispiel von Hand, ausübt. Der Durchsatz kann zum Beispiel durch teilweises Abklemmen der Schlauchleitung 11 reguliert werden. Man stellt am Ende der Filtrierung fest, daß die weichen Wände gegen die filtrierende Oberfläche anliegen, was eine wirksame Trocknung des Tieftemperatur-Niederschlags erleichtert, der im stromaufwärts gelegenen Abteil zurückgehalten wird.
In diesem Stadium ist es möglich, die filtrierende Vorrichtung 1 von den Beuteln 10 und 12 zu trennen, zum Beispiel durch Zuschweißen und dann Abschneiden der Schlauchleitungen 9 und 11 in der Nähe ihres Anschlusses an die Vorrichtung 1. Die filtrierende Vorrichtung 1, die den Tieftemperatur-Niederschlag enthält, kann, falls gewünscht, in einer Gefrierkammer konserviert werden und dabei auf ihre Verwendung warten. Im Augenblick der Verwendung kann der Tieftemperatur-Niederschlag dadurch gewonnen werden, daß man zum Beispiel die filtrierende Vorrichtung in eine Wasserbad-Erwärmungseinrichtung bei 37ºC etwa 10 Minuten lang eintaucht. Der Tieftemperatur-Niederschlag liegt dann in flüssiger Form vor und kann dann zum Beispiel mit Hilfe einer Spritze aufgenommen werden, die an der vorgesehenen Entnahmestelle angeschlossen wird, die ebensogut in das stromaufwärt gelegene Abteil wie in das stromabwärts gelegene Abteil einmünden kann: es kann sich zum Beispiel um die Öffnung 8 oder 13 handeln. Der in der Spritze angesaugte Tieftemperatur-Niederschlag kann dann zum Beispiel als biologischer Kleber benutzt werden. Man kann ihn in diesem Fall unmittelbar an der zu behandelnden Operationsstelle mit einer Thrombin-Lösung in Anwesenheit von Calcium-Ionen vermischen.
Während der Filtrierung, die mit Hilfe dieses Aufbaus gewonnen wird, von 450 ml aufgetauten Plasmas, ist es möglich geworden, 4 g an Tieftemperatur-Niederschlag zu gewinnen. Die Filtrierung hat etwa drei Stunden gedauert.
In einer Variante ist es möglich, die Filtrierung zu bewirken, wenn das Plasma noch nicht gänzlich aufgetaut ist, wobei die Filtrierung im Maße des Auftauens abläuft. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, daß während der Filtrierung das gesamte System bei einer Temperatur gehalten werden muß, bei der sich der Tieftemperatur-Niederschlag nicht verflüssigt.
Die Schlauchleitungen 9 und 11 haben einen inneren Durchmesser von 2,7 mm.
Es wird nun unter Bezugnahme auf die Fig. 3 bis 7 eine zweite Ausführungsform beschrieben, in der die filtrierende Vorrichtung dadurch ausgeführt wird, daß man Materialien in weichen Blättern nebeneinanderliegend anordnet. Die filtrierende Vorrichtung 18 ist durch das nebeneinanderliegende Anordnen weicher Blätter 16, 15 und 17 gebildet, gefolgt von ihrer Verschweißung am Umfang, ausgenommen die Zonen, in denen die Einlaßöffnung 19 und die Auslaßöffnung 20 einmünden. Die Umfangs-Verschweißungszone 21 ist mit Perforierungen 22a, 22b, 22c, 22d, 22e usw. versehen. In dieser zweiten Ausführungsform kann das filtrierende Element auch noch ein gewebter bzw. gewirkter Stoff sein, beispielsweise ein Nylonstoff 15, und die stromaufwärts gelegene Wand 16 und die stromabwärts gelegene Wand 17 sind beide aus einer weichen Folie hergestellt, zum Beispiel aus PVC.
Diese filtrierende, weiche Vorrichtung kann zum Beispiel zusammen mit einem steifen Rahmen verwendet werden, der es gestattet, das filtrierende Element in einer Ebene auszusteifen. Man kann zum Beispiel den Rahmen 23 benutzen, der in Fig. 5 dargestellt ist und der aus Metall oder aus steifem Kunststoff hergestellt ist, zum Beispiel einem transparenten Kunststoff, wie Polycarbonat, Polypropylen oder Polyethylen.
Der Rahmen 23, dessen innenliegende Fläche 23a dazu bestimmt ist, der stromaufwärts gelegenen Wand 17 der filtrierenden Vorrichtung gegenüberzuliegen, weist einen Umfangsabschnitt 24 auf, dessen innenliegende Fläche 24a mit Nasen 25a, 25b, 25c, 25d, 25e usw. versehen ist, die jeweils den Perforierungen 22a, 22b, 22c, 22d, 22e usw. der Umfangszone der filtrierenden Vorrichtung entsprechend angeordnet sind. So ist es dadurch, daß man die genannten Perforierungen in Eingriff mit den entsprechenden Nasen bringt, möglich, das filtrierende Element 15 in einer Ebene auszuspannen (die im wesentlichen der Ebene der Zeichnung der Fig. 5 entspricht). Im übrigen ist, wie es in Fig. 6 zu sehen ist, die Innenfläche 23a des Rahmens in Bezug auf die Hauptebene des Rahmens leicht abgeschrägt, und zwar vom Umfang zur mittigen Zone hin, und begrenzt einen hohlen Abschnitt, der es gestattet, zu vermeiden, daß die Wand 17 in Berührung mit dem filtrierenden Element 15 steht. Hierfür kann man beispielsweise die Wand 17 mit einer Zunge 17a versehen, die derart angeordnet ist, daß sie den axialen Schlitz 23b, der auf dem Rahmen vorgesehen ist, durchsetzt. Man kann zum Beispiel die Wand 17 mit Hilfe der Zunge 17a anspannen und diese in einer Lage halten, die einer Spannung der Wand 17 durch geeignete Mittel entspricht. Die Wand 17 befindet sich so in einer Lage, in der sie vom filtrierenden Element 15 abgespreizt ist.
Die Zunge 17a, die zum Beispiel aus einem weichen Kunststoffblatt besteht, kann insbesondere längs der vertikalen Symmetrieachse der Wand 17 verschweißt sein. Der Abschnitt der Zunge, der nach Durchsetzen des Schlitzes 23b auf der Außenseite angeordnet ist, kann zum Beispiel mit Perforierungen 26a und 26b versehen sein, die dazu bestimmt sind, Spannvorrichtungen auf geeigneten Nasen (nicht dargestellt) zu verankern, die auf der Außenfläche des Rahmens vorgesehen sind. Die Basis des Rahmens weist eine Rille 27 auf, die einen Sitz für das Ende der stromabwärts gelegenen Schlauchleitung 20 bildet.
Die Abmessungen der Vorrichtung sind zum Beispiel wie folgt:
filtrierende Beutel und Rahmen: Breite 85 mm, Länge 100 mm,
Breite der Schweißzone: 10 mm.
Es ergibt sich daraus eine filtrierende Fläche, die ein wenig größer ist als 45 cm².
Die stromaufwärts gelegene Schlauchleitung: Länge 1 Meter; innerer Durchmesser: 2,7 mm, identisch mit dem der üblichen Schlauchleitungen von Systemen zur Gewinnung von Blut, um die Ausführung eines sterilen Anschlusses an die herkömmlichen Beutel zur Gewinnung von Blut und von Plasma zu gestatten. Sie weist an ihrem unteren Ende einen Querschnitt mit einem inneren Durchmesser von 3,2 mm auf.
Die stromabwärts gelegene Schlauchleitung: Länge 2 Meter; innerer Durchmesser 3,2 mm. Diese stromabwärts gelegene Schlauchleitung ist an ihrem Ende mit einem Überführungsbeutel mit 400 ml (nicht dargestellt) verbunden.
Zweckmäßigerweise ist schließlich darauf hinzuweisen, daß es möglich ist, in das Abteil für den Rückstand ein Mittel einzubringen, das die Aktivierung des Koagulations-Faktors XII begünstigt, wie zum Beispiel Kaolin in Pulverform. Der gewonnene Tieftemperatur- Niederschlag wird dann durch die Berührung mit dem Kaolin voraktiviert und kann in diesem Zustand nach der Abtrennung des Kaolins konserviert werden. Im Moment der Benutzung genügt es dann, eine Lösung hinzuzufügen, die Calciumionen enthält, um die Koagulation hervorzurufen, und zwar in Hinblick auf eine Benutzung als biologischer Kleber.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen eines Tieftemperatur-Niederschlags, der als biologischer Kleber benutzbar ist, aus einer Suspension des genannten Tieftemperatur- Niederschlags in einem biologischen Fluid mit Hilfe einer Vorrichtung mit Filterbeutel, dadurch gekennzeichnet,

a) daß man eine Vorrichtung mit Filterbeutel benutzt, mit den folgenden Merkmalen:

- ein Beutel, der im wesentlichen aus einer ersten Wand (6a) und einer gegenüberliegenden zweiten Wand (6b) gebildet ist, die jeweils aus einer weichen Folie gebildet sind, für Fluide undurchlässig sind und in einer Vergußzone (2) an ihrem Umfang derart dicht vergossen sind, daß ein Innenraum zwischen den beiden gegenüberliegenden Wänden abgegrenzt ist,

- Filtermittel, die im Inneren des genannten Beutels gelegen sind und imstande sind, den genannten Tieftemperatur-Niederschlag zurückzuhalten, während sie gleichzeitig ein Filtrat hindurchlassen, wobei die genannten Filtermittel aus mindestens einem filtrierenden Element (5) gebildet sind, das kein Stärken- bzw. Größen-Filter ist, in Form eines Blatts bzw. eines Bogens, von dem mindestens ein Abschnitt der Oberfläche eine filtrierende Oberfläche ist, wobei der genannte Bogen zwischen der genannten ersten und zweiten Wand angeordnet ist und im genannten Innenraum zwei Abteile voneinander trennt, und zwar ein stromaufwärts bzw. ein stromabwärts gelegenes Abteil (7a und 7b), die jeweils durch eine der Stirnflächen des genannten Bogens und durch die gegenüberliegende Innenfläche einer der genannten Wände derart begrenzt ist, daß ein Fluid, das in einem der genannten Abteile vorliegt, zum anderen Abteil nur dadurch gelangen kann, daß es durch die genannte filtrierende Oberfläche hindurchtritt, - Einlaßmittel (13) für das genannte, biologische Fluid von einer äußeren Quelle her zur Innenseite der genannten Tasche hin, wobei die genannten Einlaßmittel in das stromaufwärts gelegene Abteil einmünden, und

- Mittel (8) zur Entleerung des genannten Filtrats und des Retentats nach außen, wobei die genannten Entleerungsmittel es gestatten, das Filtrat aus dem stromabwärts gelegenen Abteil nach außen zu entleeren, und in der Nähe des Umfangs des genannten filtrierenden Beutels gelegen sind,

- wobei die genannte filtrierende Oberfläche eine steife Oberfläche ist oder ausgesteift sein kann, wobei die genannte Vorrichtung außerdem in diesem letztgenannten Fall Mittel zum Aussteifen der genannten filtrierenden Oberfläche aufweist, und wobei die genannte filtrierende Oberfläche Poren mit einem Durchmesser aufweist, die im Bereich von 10 bis 75 Mikrometern liegen,

b) daß man den genannten, filtrierenden Beutel auf einem geeigneten Träger derart anordnet, daß die genannte filtrierende Oberfläche, die steif ist oder sich in ausgesteiftem Zustand befindet, in einer vertikalen Ebene gelegen ist, wobei die genannten Entleerungsmittel für das Filtrat in der Nähe des unteren Abschnitts des so angeordneten Beutels befindlich sind,

c) daß man die genannten Einlaßmittel an einen weichen Beutel anschließt, der das genannte biologische Fluid enthält, worin sich die genannte feste Phase in Suspension befindet, wobei der genannte weiche Beutel auf einem Träger in einer Lage angeordnet ist, die derart höher liegt als der filtrierende Beutel, daß das biologische Fluid, das er enthält, durch Schwerkraft in das stromaufwärts gelegene Abteil auslaufen kann, und

d) daß man die genannten Entleerungsmittel in Verbindung mit der Außenseite setzt, um die Entleerung des Filtrats durch Schwerkraft zu gestatten, und daß man so einen Tieftemperatur-Niederschlag in Form einer festen Phase erhält, der im stromaufwärts gelegenen Abteil zurückgehalten wurde.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man außerdem den Tieftemperatur-Niederschlag, der im stromaufwärts gelegenen Abschnitt zurückgehalten wurde, auffängt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Auffangen des Tieftemperatur-Niederschlags die filtrierende Vorrichtung erwärmt, damit der Tieftemperatur-Niederschlag in flüssiger Form vorliegt, und man die genannte Flüssigkeit abzapft.

4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in dem Schritt a) eine Vorrichtung benutzt, die einen starren Rahmen (2) aufweist, der der Umfangs-Vergußzone entspricht.

5. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Schritt a) eine solche Vorrichtung benutzt, daß

- das filtrierende Element in Form eines ebenen Bogens (5) vorliegt, der eine steife Umfangszone (2) aufweist, die die Aussteifung der filtrierenden Oberfläche durch den Aufbau des genannten filtrierenden Elements bei der Herstellung gestattet, und die genannte erste und zweite Wand auf der genannten steifen Umfangszone vergossen sind.

6. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man im Schritt a) eine solche Vorrichtung benutzt, daß die zweite Wand und ein filtrierendes Element jeweils aus einem weichen Material hergestellt sind, und daß die genannte Vorrichtung Mittel (22a, 22b, ..., 25a, 25b, ...) aufweist, die es gestatten, durch Zugspannung in einer Ebene das genannte filtrierende Element auszusteifen.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Mittel zum Aussteifen des filtrierenden Elements einen steifen Kasten (23) aufweisen, an dem der filtrierende Beutel zeitweise befestigt werden kann, wobei man eine Zugspannung des flitrierenden Elements in seiner Ebene sicherstellt.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Vorrichtung außerdem Mittel (17a, 23b) aufweist, die es gestatten, die genannte zweite Wand von der filtrierenden Oberfläche abzuspreizen.

9. Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man in dem Schritt a) eine solche Vorrichtung benutzt, daß die genannten Entleerungsmittel in der Nähe des Umfangs des filtrierenden Beutels gelegen sind und den genannten Einlaßmitteln benachbart sind.

10. Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man im Schritt a) eine Vorrichtung benutzt, die außerdem einen weichen Beutel (12) aufweist, der dazu bestimmt ist, das genannte, zu filtrierende, biologische Fluid aufzunehmen, wobei der genannte Beutel mit den genannten Einlaßmitteln durch eine Rohr- bzw. Schlauchleitung (11) verbunden ist.

11. Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man im Schritt a) eine Vorrichtung benutzt, die außerdem einen weichen Beutel (10) aufweist, der dazu bestimmt ist, das Filtrat aufzunehmen, und mit den genannten Mitteln zur Entleerung des Filtrats durch eine Rohr- bzw. Schlauchleitung (9) verbunden ist.

12. Verfahren nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Einlaßmittel für das biologische Fluid in der Nähe des unteren Abschnitts des so angeordneten Beutels gelegen sind.

13. Vorrichtung mit Filterbeutel, die die Durchführung des Verfahrens des Anspruchs 1 gestattet, wobei die Vorrichtung die folgenden Merkmale aufweist:

- ein Beutel, der im wesentlichen aus einer ersten Wand (6a) und einer zweiten, gegenüberliegenden Wand (6b) gebildet ist, die jeweils von einer weichen Folie gebildet sind, die für Fluide undurchlässig ist, und dicht in einer Vergußzone (2) an ihrem Umfang derart vergossen sind, daß ein Innenraum zwischen den beiden gegenüberliegenden Wänden abgegrenzt ist,

- Filtermittel, die im Inneren des genannten Beutels gelegen sind und imstande sind, den genannten Tieftemperatur-Niederschlag zurückzuhalten, während sie ein Filtrat hindurchtreten lassen, wobei die genannten Filtermittel von mindestens einem filtrierenden Element (5) gebildet sind, das nicht als Stärken- bzw. Größen-Filter wirkt, in Form eines Blattes bzw. eines Bogens, von dem mindestens ein Abschnitt der Oberfläche eine filtrierende Fläche ist, wobei der genannte Bogen zwischen der genannten ersten und zweiten Wand angeordnet ist und im genannten Innenraum zwei Abteile abtrennt, und zwar jeweils ein stromaufwärts gelegenes und ein stromabwärts gelegenes Abteil (7a und 7b), die jeweils von einer der Stirnflächen des genannten Bogens und von der gegenüberliegenden Innenfläche einer der genannten Wände derart begrenzt sind, daß ein Fluid, das in einem der genannten Abteile vorliegt, zum anderen Teil nur dadurch gelangen kann, daß es die genannte filtrierende Oberfläche durchdringt,

- Einlaßmittel (13) für das genannte biologische Fluid von einer außenliegenden Quelle her in das innere des genannten Beutels, wobei die genannten Einlaßmittel im stromaufwärts gelegenen Abteil einmünden, und

- Mittel (8) zum Entleeren des genannten Filtrats und des Retentats nach außen, wobei die genannten Entleerungsmittel es gestatten, das Filtrat vom stromabwärts gelegenen Abteil nach außen zu entleeren, und in der Nähe des Umfangs des genannten filtrierenden Beutels gelegen sind,

wobei die genannte filtrierende Oberfläche eine steife Oberfläche ist oder ausgesteift werden kann, und die genannte Vorrichtung außerdem in diesem letzten Fall Mittel zum Aussteifen der genannten filtrierenden Oberfläche aufweist, und wobei die genannte filtrierende Oberfläche Poren mit einem Durchmesser darbietet, der im Bereich von 10 bis 75 Mikrometern liegt,

wobei die Vorrichtung so ausgebildet ist, daß (a)

- das filtrierende Element in Form eines ebenen Bogens (5) vorliegt, der eine steife Umfangszone (2) aufweist, die die Aussteifung der filtrierenden Oberfläche durch den Aufbau während der Herstellung des genannten filtrierenden Elements gestattet, und

- die genannte erste und zweite Wand auf der genannten, steifen Umfangszone vergossen sind,

und so ausgebildet ist, daß (b)

- die zweite Wand und das filtrierende Element jeweils aus einem weichen Material ausgebildet sind und die Vorrichtung Mittel (22a, 22b, ..., 25a, 25b, ...) aufweist, die es gestatten, durch Zug in einer Ebene das genannte filtrierende Element auszusteifen, und

- die genannten Mittel zum Aussteifen des filtrierenden Elements ein steifes Gehäuse (23) aufweisen, an dem der filtrierende Beutel zeitweise befestigt sein kann, wobei eine Zugspannung im filtrierenden Element in seiner Ebene sichergestellt ist.

14. Vorrichtung nach dem vorangehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß die genannten Entleerungsmittel in der Nähe des Umfangs des filtrierenden Beutels gelegen sind und den genannten Einlaßmitteln benachbart sind.

15. Vorrichtung nach irgendeinem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung außerdem einen weichen Beutel (12) aufweist, der dazu bestimmt ist, das genannte, zu filtrierende biologische Fluid aufzunehmen, wobei der genannte Beutel mit den genannten Einlaßmitteln durch eine Rohr- bzw. Schlauchleitung (11) verbunden ist.

16. Vorrichtung nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung außerdem einen weichen Beutel (10) aufweist, der dazu bestimmt ist, das Filtrat aufzunehmen, und mit den genannten Entleerungsmitteln für das Filtrat durch eine Rohr- bzw. Schlauchleitung (9) verbunden ist.