DE69432679T2 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Amino-1-phenylethanol Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Amino-1-phenylethanol Derivaten Download PDF

Info

Publication number
DE69432679T2
DE69432679T2 DE69432679T DE69432679T DE69432679T2 DE 69432679 T2 DE69432679 T2 DE 69432679T2 DE 69432679 T DE69432679 T DE 69432679T DE 69432679 T DE69432679 T DE 69432679T DE 69432679 T2 DE69432679 T2 DE 69432679T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
amino
group
ethanol
ifo
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69432679T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69432679D1 (de
Inventor
Kazuaki Arai-shi Furukawa
Takayuki Abe
Hidekazu Akamatsu
Akinobu Matsuyama
Michio Ito
Noritsugu Yamasaki
Katsuya Miki
Kiyoshi Ikura
Takeshi Ishiguro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daicel Corp
Original Assignee
Daicel Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daicel Chemical Industries Ltd filed Critical Daicel Chemical Industries Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69432679D1 publication Critical patent/DE69432679D1/de
Publication of DE69432679T2 publication Critical patent/DE69432679T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
    • C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/04—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reaction of ammonia or amines with olefin oxides or halohydrins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/16—Preparation of optical isomers
    • C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/001—Amines; Imines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
    • C12P13/008—Preparation of nitrogen-containing organic compounds containing a N-O bond, e.g. nitro (-NO2), nitroso (-NO)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/001—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by metabolizing one of the enantiomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/002—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by oxidation/reduction reactions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/911—Microorganisms using fungi

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-1-phenylethanol-Derivaten und optisch aktiven Enantiomeren davon, die wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1alkylethyl)amino]ethanol-Derivaten sind.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Als Antifettsuchtmittel oder Antidiabetika, die zu einer neuen Kategorie von Mitteln ohne Verwendung von Insulin gehören, werden 1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1alkylethyl)amino]ethanol-Derivate beachtet, weil die Derivate selektiv in vivo an einem (β3-Rezeptor wirken, wodurch sie äußerst geringe Nebenwirkungen haben. Pharmakologische Studien mit den 1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1alkylethyl)amino]ethanol-Derivaten haben ergeben, daß die (β3-Wirkung im wesentlichen von der (R, R) -Form davon abhängt (vgl. J. Med. Chem., 35, 3081 (1992) und US-Patent 5 061 727). Z. B. offenbart das erwähnte US-Patent, daß ein (R, R)-5-[2-[(2-(3-Chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]– 1,3-benzodioxol-2,2-dicarbonsäure-dinatriumsalz eine um Faktor 47 höhere Aktivität als die entsprechende (S, S)-Form hat.
  • Für die Herstellung eines optisch aktiven 1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino Auflösungsverfahren einer racemischen Form oder eines Racemates oder eine asymmetrische Synthese bekannt.
  • Z. B. offenbaren die offengelegte japanische Patentanmeldung 320153/1993 (JP-A-5-320153), entsprechend dem erwähnten US-Patent 5 061 727, US-Patent 5 106 867 und die japanische offengelegte Anmeldung 18340/1983 (JP-A-58-18340) ein Verfahren zur Herstellung eines (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivats, umfassend (1) das Reagieren eines racemischen Phenylethanol-Derivats mit einem Phenylaceton-Derivat und einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid, unter Erzeugung einer Mischung von vier Spezies von optischen Isomeren eines 1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivats, (2) Isolieren und Entfernen eines (R, S)-Ihsomers und eines (S, R)-Isomers von der Mischung und (3) optisches Auflösen eines (R, R)-Isomers und eines (S, S)-Isomers durch ein Diastereomerenverfahren. Bei diesem Verfahren ist es jedoch erforderlich, nur das (R, R)-Isomer von einer Mischung der vier Spezies von optischen Isomeren zu isolieren, so daß diese Verfahren kompliziert sind und die Ausbeute vermindert ist. Weil große Mengen von Ausgangsmaterialien erforderlich sind, ist das Verfahren ebenfalls im Hinblick auf ökonomische Faktoren nachteilig.
  • Die US-Patente und das Journal of Medicinal Chemistry, die oben erwähnt sind, offenbaren ein Verfahren, bei dem ein (R)-3-Chlorstyroloxid-Derivat mit einem (R)-1-Methyl-2-phenylethylamin-Derivat reagieren kann. Das als Ausgangsmaterial oder Reagens bei diesem Verfahren verwendete (R)-1-Methyl-2-phenylethylamin-Derivat hat jedoch eine starke antihypnotische oder arousale Wirkung und erfordert bei der Handhabung besondere Aufmerksamkeit und ist daher nicht zur Verwendung bei der kommerziellen Herstellung geeignet. Weiterhin sind viele Schritte und Verfahren erforderlich, um das erwähnte (R)-1-Methyl-2-phenylethylamin-Derivat zu erhalten. Z. B. wird das (R)-Methyl-2-phenylethylamin-Derivat von L-DOPA über sechs Stufen hergestellt, nämlich Einführen einer Schutzgruppe in eine Aminogruppe, Veresterung, Reduktion des resultierenden Esters, Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Mesyloxygruppe, Abspalten der Schutzgruppe und Reduktion.
  • Auf der anderen Seite ist als Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven 2-Amino-l-phenylethanol-Derivats, das als Ausgangsmaterial oder Reagens für das 1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat gemäss dieser Erfindung verwendet wird, ein Verfahren zur optischen Auflösung einer entsprechenden racemischen Form unter Verwendung eines optischen Auflösungsmittels bekannt. Die offengelegte japanische Patentanmeldung 9979/1989 (JP-A-64-9979) [japanische Patentveröffentlichung 48791/1992 (JP-B-4-48791)] offenbart z. B. ein Verfahren zur optischen Auflösung eines racemischen 2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanols mit N-(t-Butoxycarbonyl)-D-alanin unter Erhalt einer optisch aktiven (R)-Form.
  • Weiterhin offenbart die japanische offengelegte Patentanmeldung 85247/1990 (JP-A-2-85247) ein Verfahren zur optischen Auflösung eines racemischen 2-Amino-(4-chlorphenyl)ethanols unter Verwendung von D-Weinsäure. Darüber hinaus offenbart Journal of Japan Chemical Society, 1985, (5), Seiten 910 bis 913 ein Verfahren zur optischen Auflösung eines racemischen 2-Amino-l-phenylethanols unter Verwendung von 3-Aminobenzoesäure als optisches Auflösungsmittel.
  • Bei diesen Verfahren kann jedoch die Zielverbindung, das optische aktive 2-Amino-l-phenylethanol-Derivat nicht gut und effizient hergestellt werden, weil das racemische 2-Amino-lphenylethanol-Derivat, das einer optischen Auflösung unterworfen werden soll, nicht mit guter Ausbeute einfach und leicht erhalten werden kann.
  • Z. B. sind als Verfahren zur Herstellung des 2-Amino-1phenylethanol-Derivats ein Verfahren zum Reduzieren einer stickstoffhaltigen Verbindung und ein Verfahren unter Anwendung einer Additionsreaktion von Ammoniak bekannt.
  • Als Beispiele des Verfahrens zum Reduzieren einer stickstoffhaltigen Verbindung sind (a) ein Verfahren zum Reduzieren von Mandelnitril [vgl. J. Org. Chem., 45 (14), 2785 (1980), japanische offengelegte Patentanmeldung 27/1971 (JP-A-46-27) und dgl.], (b) ein Verfahren zum Reduzieren von Mandelsäureamid [vgl. J. Appl. Chem., 1 (1951), 46.9] und (c) ein Verfahren zum Reduzieren einer Nitro-Verbindung bekannt [vgl. Coll. Czech. Chem. Comm., 43 (7), 1917 (1978)].
  • Bei dem Verfahren (a) muß jedoch, weil Mandelnitril instabil ist, die Hydroxylgruppe geschützt werden, um die Zielverbindung mit hoher Ausbeute zu erhalten. Weiterhin wird die Reaktion in der Gegenwart einer großen Menge eines Reduktionsmittels wie LiAlH4 und NaBH4 und eines aktivierenden Katalysators durchgeführt, so daß das Verfahren vom ökonomischen Gesichtspunkt nachteilig ist und daß man bei der Handhabung vorsichtig sein muß. Darüber hinaus ist die Reinheit des erhaltenen 2-Amino-l-phenylethanol-Derivats mit etwa 95% gering. Bei den Verfahren (b) und (c) gibt es ähnliche Probleme, weil eine große Menge an LiAlH4 und dgl. als Reduktionsmittel verwendet wird. Das Verfahren (c), bei dem Nitromethan als Lösungsmittel verwendet wird, ist sehr gefährlich und erfordert bei der Handhabung eine große Sorgfalt.
  • Als Verfahren das eine Additionsreaktion von Ammoniak anwendet, ist (d) ein Verfahren, bei dem eine Epoxyverbindung mit Ammoniak reagieren kann [vgl. Syn. Com., 3 (3), 177, (1973)] und (e) ein Verfahren bekannt, bei dem eine Halohydrinverbindung mit Ammoniak reagieren kann [vgl. Indian. J. Chem , SECT. B, 31B, 821 (1992)]. Obwohl die Reaktionsverfahren angenehm sind, kann jedoch bei diesen Verfahren ein 1-Amino-2-phenylethanol-Derivat als Positionsisomer des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats als Nebenprodukt erzeugt werden. Das Positionsisomer kann durch ein Isolier- und Reinigungsverfahren, das im allgemeinen angewandt wird, wie Destillation, Rekristallisieren und Extraktion, schwer entfernt werden, so daß komplizierte Vorgänge wie Säulenreinigung erforderlich sind.
  • Auf der anderen Seite ist ein Verfahren für den Erhalt eines optisch aktiven 2-Amino-1-phenylethanols unter Verwendung eines Mikroorganismus bekannt. D. h. Chemistry Express, 4, 9, 621 bis 624 (1989) offenbart Mikroorganismen, die zu der Gattung Staphylococcus, der Gattung Micrococcus, der Gattung Rhodococcus und der Gattung Neisseria gehören, die ein optisch aktives 2-Amino-1-phenylethanol von 2-Amino-1phenylethanol und α-Aminoacetophenon bilden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Demgemäss liegt ein Ziel dieser Erfindung darin, ein Verfahren zur effizienten Erzeugung eines optisch aktiven (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats anzugeben, das für die effiziente Herstellung eines (R,R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1alkylethyl)amino]ethanol-Derivats mit guter und hoher Ausbeute und optischer Reinheit nützlich ist.
  • Es ist ein anderes Ziel dieser Erfindung, ein Verfahren zur effizienten Erzeugung der optisch aktiven Verbindung, die für die Herstellung des (R, R)-Isomers nützlich ist und verfügbar und leicht zu handhaben oder zu behandeln ist, mit hoher optischer Reinheit anzugeben.
  • Ein anderes Ziel dieser Erfindung liegt darin, ein Verfahren bereitzustellen, wobei ein 2-Amino-1-phenylethanol-Derivat, welches geeignet ist zum effizienten Erhalt der optisch aktiven Verbindung, auf eine vorteilhafte Weise mit guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten werden kann.
  • Nach vielen Studien und Bemühungen, um die oben erwähnten Ziele zu erreichen, haben diese Erfinder festgestellt, daß ein 2-Amino-1-phenylethanol-Derivat mit hoher Reinheit erhalten werden kann durch ein spezifisches Isolations- oder Reinigungsverfahren. Diese Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Feststellung vollendet.
  • Es ist möglich, ein (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat mittels eines Verfahrens herzustellen, umfassend:
    Wirkenlassen eines Mikroorganismus oder eines Präparates davon, der in der Lage ist, auf eine Mischung von Enantiomeren einer 2-Amino-1-phenylethanol-Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) zu wirken, auf die Mischung von Enantiomeren
    Figure 00060001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine wahlweise substituierte C1-4-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, eine wahlweise substituierte Alkoxygruppe, eine wahlweise substituierte Cycloalkyloxygruppe, eine wahlweise substituierte Aralkyloxygruppe, eine wahlweise substituierte Aryloxygruppe, eine wahlweise substituierte C1-4-Alkylthiogruppe, eine wahlweise substituierte Acylgruppe, eine Carboxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, eine wahlweise substituierte C2-5-Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe, eine wahlweise substituierte Aminogruppe oder ein Salz davon, zur Herstellung einer (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Verbindung mit der allgemeinen Formel (IIa)
    Figure 00070001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, oder eines Salzes davon,
    und Ernten und Wiedergewinnen der (R)-Form des Produkts oder eines Salzes davon.
  • Die Hydroxylgruppe des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats, das durch die allgemeine Formel (I) gezeigt ist, kann mit einer Schutzgruppe geschützt sein. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Derivats, d. h. einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI)
    Figure 00070002
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen und Z ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe ist, umfassend:
    Reagieren lassen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (III)
    Figure 00070003
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, oder einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV)
    Figure 00080001
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und Z die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen; und X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (V)
    Y-NH2 (V)
    worin Y ein Wasserstoffatom oder ein Gruppe bedeutet, die in der Reaktion gelassen werden kann, und wenn Y die Gruppe ist, die in der Reaktion gelassen werden kann, Zurücklassen von Y und
    Zugabe einer Säure zu dem bzw. den Reaktionsprodukten, zum Ausfällen oder Kristallisieren der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) als Salz zum Isolieren oder Reinigen.
  • Das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (IIa) oder ein Salz davon kann ebenfalls z. B. durch ein Verfahren erhalten werden, umfassend:
    Wirken lassen eines Mikroorganismus, der auf eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (VII) wirken kann
    Figure 00080002
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen wie oben aufweisen, oder eines Salzes davon zur Herstellung einer entsprechenden optisch aktiven Verbindung mit der allgemeinen Formel (IIa) oder eines Salzes davon, auf die Verbindung oder eines Salzes davon und
    Ernten und Wiedergewinnen der optisch aktiven Zielverbindung der allgemeinen Formel (IIa) oder eines Salzes davon.
  • Die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) oder eines Salzes davon ist für ein Zwischenprodukt zur Herstellung eines (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-lalkylethyl)amino]ethanol-Derivats nützlich.
  • Es ist weiterhin möglich, ein (R,R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1alkylethyl)amino]ethanol-Derivats mit der allgemeinen Formel (XI)-herzustellen
    Figure 00090001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen;
    R7 und R8 bedeuten:
    (A) jeweils eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, einer wahlweise substituierten C1-4-Alkylgruppe, einer wahlweise substituierten Cycloalkylgruppe, einer wahlweise substituierten Aralkylgruppe, einer wahlweise substituierten Arylgruppe, einer wahlweise substituierten Acylgruppe, einer Carboxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, einer wahlweise substituierten C2-5-Alkoxycarbonylgruppe, einer wahlweise substituierten Aminogruppe, einer wahlweise substituierten Alkylsulfonylgruppe, einer wahlweise substituierten Arylsulfonylgruppe und Hydroxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, oder
    (B) R7 bedeutet eine Gruppe mit der Formel (IX): -O-R7a und R8 bedeutet eine Gruppe mit der Formel (X): -O-R8a, worin R7a und R8a einen wahlweise substituierten Ring mit den benachbarten Sauerstoffatomen bilden können;
    R6, R9 und R10 bedeuten unabhängig eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, einer wahlweise substituierten C1-4-Alkylgruppe, wahlweise substituierten Cycloalkylgruppe, wahlweise substituierten Aralkylgruppe, wahlweise substituierten Arylgruppe, Hydroxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe substituiert sein kann, wahlweise substituierten Alkoxygruppe, wahlweise substituierten Cycloalkyloxygruppe, wahlweise substituierten Aralkyloxygruppe, wahlweise substituierten Aryloxygruppe, wahlweise substituierten C1-4-Alkylthiogruppe, wahlweise substituierten Aralkylthiogruppe, wahlweise substituierten Acylgruppe, Carboxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, wahlweise substituierten C2-5-Alkoxycarbonylgruppe, Nitrogruppe und einer wahlweise substituierten Aminogruppe; R11 eine C1-4-Alkylgruppe, umfassend die folgenden Schritte:
    Reaktion einer (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Verbindung mit der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00100001
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und Z die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
    Figure 00110001
    worin R6, R7, R8, R9, R10 und R11 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, oder einem Salz davon und eine Reduktionsreaktion de Reaktionsproduktes der Reaktion.
  • Weiterhin kann eine (S)-Form oder ein Salz davon, die der (R)-Form der allgemeinen Formel (IIa), entspricht, z. B. durch ein Verfahren erhalten werden, das umfasst:
    Wirken lassen eines Mikroorganismus oder eines Präparates davon, der in der Lage ist auf eine Mischung von Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats mit der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon unter Erzeugung einer (S)-Form mit der allgemeinen Formel (XV)
    Figure 00110002
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, oder eines Salzes davon wirken kann, auf eine Mischung der Enantiomeren und Ernten oder Wiedergewinnung des Produkts in der S-Form oder eines Salzes davon.
  • Die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (XV) oder ein Salz davon kann auch erhalten werden durch Einwirken lassen eines Mikroorganismus oder eines Präparates davon, der in der Lage ist, auf eine durch die allgemeine Formel (VII) oder ein Salz davon unter Bildung der entsprechenden optisch aktiven Verbindung der Formel (XV) oder eines Salzes davon einzuwirken, und Ernten oder Wiedergewinnen des Produkts, der optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (XV) oder eines Salzes davon.
  • Weitere nützliche Verfahren, welche nicht gemäss der vorliegenden Erfindung sind, umfassen die Trennung eines (R)oder (S)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats von einer Mischung aus diesen Enantiomeren, ein Verfahren zur asymmetrischen Reduktion der Aminoketonverbindung der allgemeinen Formel (VII) zu dem entsprechenden (R)- oder (S)-2-Amino-l- phenylethanol-Derivat und eine Verwendung eines Mikroorganismus oder eines Präparates davon zur Herstellung der (R)- oder (S)-Form oder eines Salzes davon.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Als Halogenatom in R1, R2, R3, R4 und R5 in der allgemeinen Formel (II), (IIa) oder dgl können Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Jodatom erwähnt werden.
  • Die wahlweise substituierte C1-4-Alkylgruppe umfasst z. B. (a) eine wahlweise substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl- und t-Butylgruppen). Beispiele der Substituenten für die C1-4-Alkylgruppe umfassen eine Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, Benzoylgruppe, C6-12-Arylgruppe (z. B. Phenylgruppe), die mit einem Substituenten substituiert sein kann (z. B. mit einer C1-4-Alkoxygruppe, etc.), C1-4-Alkylthiogruppe und Halogenatom. Als Beispiele von solchen substituierten C1-4-Alkylgruppen können erwähnt werden (b) eine C1-4-Alkylgruppe, substituiert mit Hydroxylgruppe(n) (z. B. Hydroxymethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 1,2-Dihydroxyethyl-, 2,2-Dihydroxyethyl-, 3,3-Dihydroxypropylgruppe, etc.), (c) eine C1-4-Alkoxy-C1-4-alkylgruppe (z. B. Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, t-Butoxymethyl-, 1-Ethoxyethyl-, 2-Methoxyethylgruppe, etc.), (d) Phenacylgruppe, (e) C1-4-Alkylthio-C1-4-alkylgruppe (z. B. C1-4-Alkylthiomethylwie Methylthiomethyl-, Ethylthiomethylgruppe, etc.), (f) C1-4-Haloalkylgruppe mit 1 oder mehreren Halogenatomen wie Chlormethyl-, 2-Chlorethyl-, 3-Chlorpropyl-, 4-Chlorbutyl-, Dichlormethyl-, Trichlormethyl-, Trifluormethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, 1,1,2,2,2-Pentafluorethyl- und andere Gruppen.
  • Als Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe können Schutzgruppen für eine Hydroxylgruppe erwähnt werden, die auf dem Gebiet der organischen Synthese im allgemeinen verwendet werden. Solche Schutzgruppen umfassen z. B. (A) eine Gruppe, die eine Etherbindung mit einem Sauerstoffatom bildet, (B) eine Gruppe, die mit einem Sauerstoffatom eine Esterbindung bildet, (C) eine Gruppe, die mit einem Sauerstoffatom ein Carbonat bildet, und (D) eine Gruppe, die mit einem Sauerstoffatom einen Sulfonsäureester bildet.
  • Beispiele der Gruppe (A), die mit einem-Sauerstoffatom eine Etherbindung bildet, umfassen (1) eine wahlweise substituierte Niedrigalkylgruppe, (2) eine wahlweise substituierte Allylgruppe, (3) eine wahlweise substituierte Cycloalkylgruppe, (4) eine wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe, (5) eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe und (6) eine wahlweise substituierte Silylgruppe.
  • Die wahlweise substituierte C1-4-Alkylgruppe (1) umfasst z. B. (a) eine wahlweise substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- und t-Butylgruppen. Die Substituenten für die C1-4-Alkylgruppe umfassen z. B. eine C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxygruppe, C7-20-Aralkyloxygruppe, Benzoylgruppe, C1-4-Alkylthiogruppe, Halogenatom usw. Beispiele von solchen substituierten C1-4-Alkylgruppen umfassen (b) C1-4-Alkoxy-C1-4-alkylgruppe wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, t-Butoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, 2-Methoxyethyl (insbesondere eine C1-4-Alkoxy-C1-2-Alkylgruppe); (c) C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-C1-4-alkylgruppe wie 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Ethoxymethoxymethyl und dgl. (spezifisch eine C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-C1-2-alkylgruppe); (d) C7-20-Araikyloxy-C1-4-alkylgruppe wie Benzyloxymethyl (insbesondere eine C7-20_Aralkylmethoxymethylgruppe); (e) Phenacylgruppe; (f) C1-4-Alkylthio-C1-4-alkylgruppe wie Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl (spezifische eine C1-4-Alkylthiomethylgruppe); und (g) eine C1-4-Haloalkylgruppe mit einem oder mehreren Halogenatomen wie Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und dgl.
  • Substituenten für die Allylgruppe (2) umfassen z. B. Substituenten für die C1-4-Alkylgruppe, die oben unter (1) erwähnt sind. Beispiele der wahlweise substituierten Cycloalkylgruppe (3) umfassen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylgruppen. Die Substituenten für die Cycloalkylgruppe umfassen z. B. ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe und eine Hydroxylgruppe.
  • Als wahlweise substituierte heterocyclische Gruppe (4) können z. B. eine wahlweise substituierte 5- oder 6-gliedrige, heterocyclische Gruppe, die zusätzlich zu Kohlenstoffatomen ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom als Heteroatom aufweist, erwähnt werden. Die wahlweise substituierte, heterocyclische Gruppe kann häufig eine nicht-aromatische perhydroheterocyclische Gruppe sein. Die 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe umfasst z. B. Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothiofuranyl-, Tetrahydropyranyl- und Tetrahydrothiopyranylgruppen. Beispiele der Substituenten für die heterocyclische Gruppe umfassen ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, wie , Metoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy und t-Butoxy und Substituenten, wie sie oben bei der C1-4-Alkylgruppe (1) erwähnt sind.
  • Praktische Beispiele der wahlweise substituierten heterocyclischen Gruppe umfassen eine wahlweise substituierte Tetrahydropyranylgruppe (z. B. Tetrahydropyranyl, 3-Bromtetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl, etc.), eine wahlweise substituierte Tetrahydrothiopyranylgruppe (z. B. Tetrahydrothiopyranyl, 3-Bromtetrahydropyranyl, 4-Methoxytetrahydrothiopyranyl, etc.), eine wahlweise substituierte Tetrahydrofuranylgruppe (z. B. Tearahydrofuranyl, etc.) und eine wahlweise substituierte Tetrahydrothiofuranylgruppe (z. B. Tetrahydrothiofuranyl).
  • Beispiele der wahlweise substituierten Aralkylgruppe (5) umfassen eine wahlweise substituierte Aralkylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen (z. B. Benzyl, etc.). Der Substituent für die Aralkylgruppe umfasst z. B. eine C1-4-Alkylgruppe, eine C6-12-Arylgruppe wie Phenylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe und ein Halogenatom. Beispiele von solchen Substituenten sind solche wie in der obigen Gruppe (4) angegeben. Typische Beispiele der wahlweise substituierten Aralkylgruppe umfassen Benzyl, o-Chlorbenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Chlorbenzyl, p-Methoxybenzyl, p-Methylbenzyl, p-Nitrobenzyl, 2,6-Dichlorbenzyl, Diphenylmethyl, Trityl und dgl.
  • Der Substituent für die Silylgruppe (6) umfasst eine C7-20-Aralkylgruppe wie Benzylgruppe und Substituenten wie sie in der Aralkylgruppe (5) erwähnt sind. Beispiele der wahlweise substituierten Silylgruppe (6) umfassen Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl, Triphenylsilyl usw.
  • Als Gruppe (B), die mit einem Sauerstoffatom eine Esterbindung bildet, können z. B. erwähnt werden: eine wahlweise substituierte Acylgruppe, einschließlich (1) eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einer Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, C1-4-Alkylthiogruppe, einem Halogenatom und dgl. substituiert sein kann (z. B. Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und dgl.); (2) eine C7-16-Acylgruppe mit einem aromatischen Ring, der z. B. mit einer C1-4-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, , Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann (z. B. Benzoyl, p-Phenylbenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl und andere); (3) eine Acylgruppe mit einem heterocyclischen Ring (z. B. Furyl-, Thenoyl-, Nicotinoyl- und Isonicotinoylgruppen), die z. B. mit einer C1-4-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, , Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann.
  • Die Gruppe (C), die mit einem Sauerstoffatom ein Carbonat bildet, umfasst z. B. (1) eine C2-5-Alkoxycarbonylgruppe wie Metoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl und t-Butoxycarbonyl, die z. B. mit einer C1-4-Alkoxygruppe substituiert kann, die mit einer C1-4-Alkoxygruppe substituiert sein kann; eine C7-20-Aralkyloxygruppe; Benzoylgruppe; C1-4-Alkylthiogruppe; oder Halogenatom; (2) eine C8-20-Aralkyloxycarbonylgruppe wie Benzyloxycarbonyl, p-Metoxybenzyloxycarbonyl, p-Methylbenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, etc., die mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, einem Halogenatom,etc. substituiert sein kann, (3) eine C7-20-Aryloxycarbonylgruppe, die mit einer C1-4-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, einem Halogenatom, etc. substituiert sein kann, wie Phenoxycarbonyl, 4-Methylphenyloxycarbonyl, 4-Nitrophenyloxycarbonyl, 4-Chlorphenyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl usw.
  • Beispiele der Gruppe (D), die mit einem Sauerstoffatom einen Sulfonsäureester bildet, umfassen z. B. (1) eine Alkylsulfonylgruppe wie C1-4-Alkylsulfonylgruppe, die z. B. mit einer , C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxygruppe, C7-20-Aralkyloxygruppe, Benzoylgruppe, C1-4-Alkylthiogruppe und einem Halogenatom substituiert sein kann (z. B. Methansulfonyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl, Butansulfonyl, Trichlormethansulfonyl, Trifluormethansulfonyl, etc.); (2) eine wahlweise substituierte Arylsulfonylgruppe, einschließlich einer C6-20-Arylsulfonylgruppe, die z. B. mit einer C1-4-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann, wie Benzolsulfonyl, m-Nitrobenzolsulfonyl, p-Chlorbenzolsulfonyl, p-Brombenzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl und andere.
  • Die wahlweise substituierte Alkoxygruppe umfasst z. B. eine wahlweise substituierte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (z. B. Metoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- oder t-Butoxygruppe) und andere Beispiele des Substituenten für die Alkylgruppe umfassen eine Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom und dgl. Als substituierte Alkoxygruppe können z. B. eine Hydroxy-C1-4-alkoxygruppe wie Hydroxymethoxy-, 2-Hydroxyethoxy-, 1,2-Dihydroxyethoxy-, 2,2-Dihydroxyethoxy- und 3,3-Dipropoxyethoxygruppen; eine C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxygruppe wie Metoxymethoxy, Ethoxymethoxy, 1-Ethoxyethoxy und andere Gruppen erwähnt werden.
  • Der Substituent für die Cycloalkyloxygruppe umfasst z. B. ein Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe und dgl. Beispiele der Cycloalkyloxygruppe umfassen eine C3-10-Cycloalkyloxygruppe wie Cyclopropyloxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cycloheptyloxy-, Cyclooctyloxy-, Cyclononyloxy- und Cyclodecyloxygruppen.
  • Die wahlweise substituierte Aralkyloxygruppe umfasst eine C7-20-Aralkyloxygruppe, die z. B. mit einer C1-4-Alkylgruppe, C6-12-Arylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe , Nitrogruppe oder einem Halogenatom wie oben veranschaulicht substituiert sein kann, wie Benzyloxy-, m-Brombenzyloxy-, m-Chlorbenzyloxy- und andere Gruppen.
  • Beispiele der wahlweise substituierten Aryloxygruppe umfassen eine C6-16-Aryloxygruppe wie Phenoxygruppe. Die Substituenten für die umfassen z. B. eine C1-4-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe , Nitrogruppe, Halogenatom, wie oben veranschaulicht.
  • Als C1-4-Alkylthiogruppe können z. B. eine C1-4-Alkylthiogruppe wie Methylthio-, Ethylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, s-Butylthio-, t-Butylthio- und anderen Gruppen erwähnt werden. Der Substituent für die C1-4-Alkylthiogruppe umfasst z. B. eine Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, ein Halogenatom usw.
  • Beispiele der wahlweise substituierten Acylgruppe umfassen (1) eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, C1-4-Alkylthiogruppe (z. B. Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Propionyl, Isopropionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und dgl.), (2) eine C7-16-Acylgruppe mit einem aromatischen Ring, der z. B. mit einer C1-4-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann (z. B. Benzoyl, p-Phenylbenzoyl, Toluoyl, Naphthoyl und andere); (3) eine Acylgruppe mit einem heterocyclischen Ring, der z. B. mit einer C1-4-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer , Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann (z. B. Furoyl-, Thenoyl-, Nicotinoylund Isonicotinoylgruppen).
  • Die Schutzgruppe für die Carboxygruppe umfasst z. B. eine wahlweise substituierte C1-4-Alkylgruppe, eine wahlweise substituierte C6-16-Arylgruppe, eine wahlweise substituierte C7-20-Aralkylgruppe, eine wahlweise substituierte Aminogruppe. Als wahlweise substituierte C1-4-Alkylgruppe, etc. können die oben veranschaulichten wahlweise substituierten Alkylgruppen, etc. erwähnt werden. Die wahlweise substituierte Aminogruppe umfasst eine wahlweise substituierte Aminogruppe wie gerade hier erwähnt ebenso wie eine Aminogruppe, die mit einer C7-20-Aralkylgruppe substituiert ist.
  • Praktische Beispiele der geschützten Carboxylgruppe umfassen (a) eine C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, die z. B. mit einer Hydroxylgruppe, etc. substituiert sein kann (z. B. Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Carboxycarbonyl-, t-Butoxycarbonyl-, Metoxymethxycarbonyl-, Methoxyethoxycarbonylgruppe, etc.) (b) eine C6-16-Aryloxycarbonylgruppe, die mit einer C1-4-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe; Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann (z. B. Phenoxycarbonyl, 4-Methylphenyloxycarbonyl, 4-Methoxyphenylcarbonyl, 4-Nitrophenyloxycarbonyl, 4-Chlorphenyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, etc.), (c) eine C7-20-Aralkyloxycarbonylgruppe, die mit einer C1-4-Alkylgruppe, C6-12-Arylgruppe wie Phenylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, Nitrogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann (z. B. Benzyloxycarbonyl, m-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl und andere), und (d) eine Carbamoylgruppe, die mit einer C1-4-Alkylgruppe, C7-20-Aralkylgruppe, C1-6-Acylgruppe, C7-16-Acylgruppe mit einer aromatischen Gruppe und mit anderen substituiert sein kann (z. B. Carbamoyl, Benzylaminocarbonyl, etc.).
  • Die Carboxylgruppe kann ebenfalls ein Salz bilden. Für ein solches Salz gibt es keine Beschränkung, und Beispiele des Salzes umfassen ein Salz mit einer anorganischen Base, einschließlich einem Alkalimetallsalz (z. B. einem Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.), Erdalkalimetallsalz, wie etwa Magnesiumsalz, Calciumsalz und Bariumsalz, dem anderen Metallsalz wie Zinksalz und Aluminiumsalz, und Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, einschließlich Pyridin, Tri-C1-4-alkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin usw.).
  • Beispiele der C2-5-Alkoxycarbonylgruppe umfassen eine C2-5-Alkoxycarbonylgruppe wie carbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, s-Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl usw. Der Substituent für die C2-5-Alkoxycarbonylgruppe umfasst z. B. solche, die bei dem Substituenten für die Alkoxygruppe wie oben erwähnt veranschaulicht sind.
  • Als Substituenten für die wahlweise substituierte Aminogruppe können z. B. eine wahlweise substituierte C1-4-Alkylgruppe, eine wahlweise substituierte C7-20-Aralkylgruppe, eine wahlweise substituierte C1-6-Acylgruppe, eine wahlweise substituierte C7-16-Acylgruppe mit einem aromatischen Ring, eine wahlweise substituierte Acylgruppe mit einer heterocyclischen Gruppe, wie oben erwähnt, und eine substituierte Carboxylgruppe erwähnt werden. Als derartige substituierte Carbonylgruppe können z. B. eine wahlweise substituierte Acylgruppe und eine Carboxylgruppe erwähnt werden, die mit einer Schutzgruppe wie oben erwähnt geschützt sind.
  • Typische Beispiele der wahlweise geschützten Aminogruppe umfassen (a) eine Aminogruppe, (b) eine Aminogruppe, die mit einer wahlweise substituierten C1-4-Alkylgruppe (z. B. Methylamino, Ethylamino, Propylamino, t-Butylamino, Dimethylamino, Diethylthio, Dipropylamino, Dibutylamino, etc.) substituiert ist, (c) eine Aminogruppe, die mit einer wahlweise substituierten C7-20-Aralkylgruppe substituiert ist(z. B. Benzylaminogruppe und dgl.), (d) eine Aminogruppe, die mit einer wahlweise substituierten C1-6-Acylgruppe substituiert ist (z. B. Formylamino, Acetylamino, Valerylamino, Isovalerylamino, Pivaloylamino, etc.), (e) eine Aminogruppe, die mit einer wahlweise substituierten C7-16-Acylgruppe mit einem aromatischen Ring substituiert ist (z. B. Benzoylaminogruppe, etc.), (f) eine Aminogruppe, die mit einer wahlweise substituierten Acylgruppe mit einem heterocyclischen Ring substituiert ist (z. B. Nicotinoylaminogruppe und dgl.), (g) eine Aminogruppe, die mit einer substituierten Carboxylgruppe substituiert ist (z. B. Acetylaminomethylcarbonylamino-, Acetylaminoethylcarbonylamino-, Hydroxymethylcarbonylamino-, Hydroxyethylcarbonylamino-, Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylaminogruppe und dgl.).
  • Bevorzugte Beispiele von R1 und R5 umfassen ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe und andere, insbesondere ein Wasserstoffatom.
  • Als typische Beispiele von R2, R3, R4 können ein Wasserstoffatom, Halogenatom, eine C1-4-Alkylgruppe, die mit einem Halogenatom oder einer Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einschließlich einer C1-4-Alkylgruppe, C1-4-Halogenalkylgruppe, Hydroksy-C1-4-alkoxygruppe, etc., eine Hydroxygruppe, C1-4-Alkoxygruppe, C7-20-Aralkyloxygruppe, C7-20-Acylgruppe mit einem aromatischen Ring, eine wahlweise substituierte Aminogruppe (spezifisch eine Aminogruppe, die mit einer C1-6-Acylgruppe substituiert ist) und eine Nitrogruppe erwähnt werden. Spezifisch ist es für R2; R3 und R4 bevorzugt, daß diese z. B. ein Halogenatom enthalten.
  • Beispiele der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in Z umfassen Schutzgruppen für Hydroxylgruppen, die allgemein auf dem Gebiet der organischen Synthese verwendet werden, wie die Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe (A) bis (D), wie oben bei der Erläuterung von R1 bis R5 erwähnt.
  • Praktisch wird ein Wasserstoffatom, eine Silylgruppe, die z. B. mit einer C1-4-Alkylgruppe, C1-6-Acylgruppe substituiert sein kann, insbesondere ein Wasserstoffatom häufig als Z verwendet.
  • Typische Beispiele der Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), umfassen außer
    • (a) (R)-2-Amino-l-phenylethanol,
    • (b) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die an der Hydroxylgruppe geschützt sind,
    • (c) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die mit einer Hydroxylgruppe an der Phenylgruppe substituiert sind,
    • (d) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die mit zwei Hydroxylgruppen an der Phenylgruppe substituiert sind,
    • (e) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die mit einem Halogenatom an der Phenylgruppe substituiert sind,
    • (f)(R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die mit zwei Halogenatomen an der Phenylgruppe substituiert sind,
    • (g) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die mit drei Halogenatomen an der Phenylgruppe substituiert sind,
    • (h) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die mit vier Halogenatomen an der Phenylgruppe substituiert sind,
    • (i) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die mit fünf Halogenatomen an der Phenylgruppe substituiert sind,
    • (j) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die mit einer
    • wahlweise substituierten Niedrigalkylgruppe an der Phenylgruppe substituiert sind,
    • (k) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die mit einer wahlweise substituierten Niedrigalkoxygruppe an der Phenylgruppe substituiert sind,
    • (l) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat, das mit einer Nitrogruppe an der Phenylgruppe substituiert ist,
    • (m) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die an der Phenylgruppe mit einer wahlweise substituierten Aminogruppe substituiert sind,
    • (n) (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die mit einer Hydroxylgruppe substituiert sind, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, eine wahlweise substituierte Cycloalkylgruppe, eine wahlweise substituierte Aralkyloxygruppe, eine wahlweise substituierte Aryloxygruppe; eine wahlweise substituierte Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, und dgl.
  • Beispiele der (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, die an der Hydroxylgruppe (b) geschützt sind, umfassen
    (R)-2-Amino-1-phenyl-O-trimethylsilylethanol,
    (R)-2-Amino-1-phenyl-O-t-butyldimethylsilylethanol,
    (R)-2-Amino-1-phenyl-O-tetrahydropyranylethanol,
    (R)-2-Amino-1-phenyl-O-acetylethanol und andere.
  • Als Derivate (c), die mit einer Hydroxylgruppe an der Phenylgruppe substituiert sind, können z. B. erwähnt werden
    (R)-2-Amino-1-(2-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-methylthio-4-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxymethyl-4-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-4-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxyethoxy-4-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-ethoxymethyl-4-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-[3-hydroxy-5-(1,2-dihydroxypropyl)phenyl]ethanol usw.
  • Die Derivate (d), die mit zwei Hydroxylgruppen an der Phenylgruppe substituiert sind, umfassen z. B.
    (R)-2-Amino-1-(2,3-dihydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,4-dihydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,5-dihydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,6-dihydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4-dihydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dihydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4,5-dihydroxy-3-methylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4-dihydroxy-2-methylphenyl)ethanol und andere.
  • Beispiele der Derivate (e), die mit einem Halogenatom an der Phenylgruppe substituiert sind, umfassen
    ein (R)-2-Amino-1-(2-halophenyl)ethanol-Derivat wie
    (R)-2-Amino-1-(2-fluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-chlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-bromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-jodphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-chlor-3-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-chlor-4-benzyloxyphenyl)ethanol, etc.;
    ein (R)-2-Amino-1-(3-halophenyl)ethanol-Derivat wie
    (R)-2-Amino-1-(3-ehlorphenyl)-O-trimethylsilylethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)-O-t-butyldimethylsilylethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-Chlorphenyl)-O-acetylethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-fluorphenyl)ethanol ,
    (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-bromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-jodphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-fluor-4-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-chlor-4-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-benzyloxy-3-chlor-5-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(5-ethoxy-4-benzyloxy-3-chlorphenyl)ethanol und
    (R)-2-Amino-1-(3-chlor-4-methylthiophenyl)ethanol;
    ein (R)-2-Amino-1-(4-halophenyl)ethanol-Derivat wie
    (R)-2-Amino-1-(4-fluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-chlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-bromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-jodphenyl)ethanol und dgl.
  • Als Derivate (f), die mit zwei Halogenatomen an der Phenylgruppe substituiert sind; können z. B. erwähnt werden
    (R)-2-Amino-1-(2,3-dihalophenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(2,3-difluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3-dichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3-dibromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3-diiodphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-l-(2-fluor-3-chlorphenyl)ethanol usw.;
    (R)-2-Amino-1-(2,4-dihalophenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(2,4-difluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,4-dichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,4-dibromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,4-Dijodphenyl)ethanol und dgl.;
    (R)-2-Amino-1-(2,5-dihalophenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(2,5-difluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,5-dichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,5-dibromphenyl)ethanol und
    (R)-2-Amino-1-(2,5-dijodphenyl)ethanol;
    (R)-2-Amino-1-(2,6-dihylophenyl)ethano-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(2,6-difluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,6-dichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,6-dibromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,6-dijodphenyl)ethanol und dgl.;
    (R)-2-Amino-1-(3,4-dihalophenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(3,4-difluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4-dichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4-dibromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4-dijodphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-chlor-4-bromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4-dichlorphenyl)-O-trimethylsilylethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4-dichlorphenyl)-O-acetylethanol usw.;
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dihalophenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(3,5-difluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dibromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dijodphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-difluor-4-methylaminophenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dichlor-4-methylaminophenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dibrom-4-methylaminophenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dichlor-4-aminophenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dichlor-4-methylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dichlor-4-ethoxycarbonylaminophenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-amino-3-brom-5-fluorphenyl)ethanol und
    (R)-2-Amino-1-(4-amino-3-brom-5-chlorphenyl)ethanol; und dgl.
  • Die Derivate (g), die mit drei Halogenatomen an der Phenylgruppe substituiert sind, umfassen z. B.
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4-trihalophenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4-trifluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4-trichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4-tribromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4-trijodphenyl)ethanol usw.;
    (R)-2-Amino-1-(2,3,5-trihalophenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(2,3,5-trifluorphenyl)ethanol;
    (R)-2-Amino-1-(2,3,5-trichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,5-tribromphenyl)ethanol und
    (R)-2-Amino-1-(2,3,5-trijodphenyl)ethanol;
    (R)-2-Amino-1-(2,3,6-trihalophenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(2,3,6-trifluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,6-trichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,6-tribromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,6-trijodphenyl)ethanol und dgl.;
    (R)-2-Amino-1-(2,4,5-trihalophenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(2,4,5-trifluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,4,5-trichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,4,5-tribromphenyl)ethanol und
    (R)-2-Amino-1-(2,4,5-trijodphenyl)ethanol;
    (R)-2-Amino-1-(2,4,6-trihalophenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-2,4,6-trifluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-trichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,4,5-tribromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,4,6-trijodphenyl)ethanol usw.;
    (R)-2-Amino-1-(3,4,5-trihalophenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(3,4,5-trifluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4,5-trichlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4,5-tribromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4,5-trijodphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-chlor-4,5-difluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-fluor-4,5-dichlorphenyl)ethanol und dgl.
  • Beispiele der Derivate (h), die mit vier Halogenatomen an der Phenylgruppe substituiert sind, umfassen
    ein (R)-2-Amino-1-(2,3,4,5-tetrahalophenyl)ethanol-Derivat wie (R)-2-Amino-1-(2,3,4,5-tetrafluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4,5-tetrachlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4,5-tetrabromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4,5-tetrajodphenyl)ethanol und andere;
    ein (R)-2-Amino-1-(2,3,4,6-tetrahalophenyl)ethanol-Derivat wie
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4,6-tetrafluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4,6-tetrachlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4,6-tetrabromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4,6-tetrajodphenyl)ethanol, etc.;
    ein (R)-2-Amino-1-(2,3,5,6-tetrahalophenyl)ethanol-Derivat wie
    (R)-2-Amino-1-(2,3,5,6-tetrafluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,5,6-tetrachlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,5,6-tetrabromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,5,6-tetrajodphenyl)ethanol und dgl.
  • Die Derivate (i), die mit fünf Halogenatomen an der Phenylgruppe substituiert sind, umfassen z. B.
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4,5,6-pentafluorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4,5,6-pentachlorphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4,5,6-pentabromphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3,4,5,6-pentajodphenyl)ethanol usw.
  • Beispiele der Derivate (j), die mit einer wahlweise substituierten C1-4-Alkylgruppe an der Phenylgruppe substituiert sind, umfassen ein
    (R)-2-Amino-1-(2-C1-4-alkylphenyl)ethanol-Derivat wie
    (R)-2-Amino-1-(2-methylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-ethylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-propylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-t-butylphenyl)ethanol und
    (R)-2-Amino-1-(2-methylphenyl)-O-trimethylsilylethanol;
    (R)-2-Amino-1-(3-C1-4-alkyl-phenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(3-methylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-ethylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-propylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-t-butylphenyl)ethanol und
    (R)-2-Amino-1-(3-methylphenyl)-O-trimethylsilylethanol;
    (R)-2-Amino-1-(4-C1-4-alkylphenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(4-methylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-ethylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-propylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-t-butylphenyl)ethanol und
    (R)-2-Amino-1-(4-methylphenyl)-O-trimethylsilylethanol;
    (R)-2-Amino-1-(2-C1-4-haloalkylphenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(2-chlormethylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-[2-(2-chlorethyl)phenyl]ethanol,
    (R)-2-Amino-1-[2-(3-chlorpropyl)phenyl]ethanol,
    (R)-2-Amino-1-[2-(4-chlorbutyl)phenyl]ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-trichlormethylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-trifluormethylphenyl)ethanol und
    (R)-2-Amino-1-(2-chlormethylphenyl)-O-trimethylsilylethanol;
    (R)-2-Amino-1-(3-C1-4-haloalkylphenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(3-chlormethylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-[3-(2-chlorethyl)phenyl]ethanol,
    (R)-2-Amino-1-[3-(3-chlorpropyl)phenyl]ethanol,
    (R)-2-Amino-1-[3-(4-chlorbutyl)phenyl]ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-trichlormethylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)-O-trimethylsilylethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)-O-acetylethanol,
    (R)-2-Amino-1-[3-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)phenyl]-Oacetylethanol und
    (R)-2-Amino-1-(3-chlormethylphenyl)-O-trimethylsilylethanol;
    (R)-2-Amino-1-(4-C1-4-haloalkylphenyl)ethanol-Derivate wie
    (R)-2-Amino-1-(4-chlormethylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-[4-(2-chlorethyl)phenyl]ethanol,
    (R)-2-Amino-1-[4-(3-chlorpropyl)phenyl]ethanol,
    (R)-2-Amino-1-[4-(4-chlorbutyl)phenyl]ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-trichlormethylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-trifluormethylphenyl)ethanol und
    (R)-2-Amino-1-(4-chlormethylphenyl)-O-trimethylsilylethanol;
    (R)-2-Amino-1-[3-(hydroxy-C1-4-alkyl)phenyl]ethanol-Derivate
    wie (R)-2-Amino-1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]ethanol usw.
  • Als Derivate (k), die mit einer an der Phenylgruppe substituiert sind, können z. B. erwähnt werden: ein Derivat, substituiert mit einer an der Phenylgruppe wie
    (R)-2-Amino-1-(2-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-methoxyhenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1–(3-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-ethoxyphenyl)ethanol usw.;
    ein Derivat, substituiert mit zwei C1-4-Alkoxygruppen an der Phenylgruppe wie
    (R)-2-Amino-1-(2,3-dimethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,3-diethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,4-dimethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,4-diethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,5-diethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,6-dimethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2,6-diethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4-diethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dimethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-diethoxyphenyl)ethanol und
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxyethoxy-4-t-butoxyphenyl)ethanol;
    ein Derivat, das mit einer Alkoxygruppe und einer Hydroxylgruppe an der Phenylgruppe substituiert ist, wie
    (R)-2-Amino-1-(2-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-hydroxy-5-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxy-2-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxy-5-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxy-6-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(5-hydroxy-2-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(5-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(6-hydroxy-2-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(6-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-hydroxy-3-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-hydroxy-4-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-hydroxy-5-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-hydroxy-6-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxy-2-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxy-4-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxy-5-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxy-6-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-hydroxy-2-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-hydroxy-3-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(5-hydroxy-2-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(5-hydroxy-3-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(6-hydroxy-2-ethoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(6-hydroxy-3-ethoxyphenyl)ethanol und andere.
  • Die Derivate (1), die mit einer Nitrogruppe an der Phenylgruppe substituiert sind, umfassen z. B.
    (R)-2-Amino-1-(2-nitrophenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-nitrophenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-methyl-3-nitrophenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-nitrophenyl)ethanol und dgl.
  • Beispiele der Derivate (m), die mit. einer wahlweise substituierten Aminogruppe an der Phenylgruppe substituiert sind, umfassen
    (R)-2-Amino-1-(3-aminophenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-amino-4-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-acetylaminophenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(4-acetylaminophenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-acetyiamino-4-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-acetylamino-4-methoxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-acetylamino-4-benzyloxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-l-(3-acetylaminomethylcarbonylamino-4-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-formylamino-4-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxymethylcarbonylamino-4-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-[3-hydroxymethylcarbonylamino-4-(pmethoxyphenyl)methylphenyl]ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(5-formylamino-3-hydroxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-carbaomyl-4-hydroxyphenyl)ethanol usw.
  • Als Derivate (n), substituiert mit einer Hydroxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, einer wahlweise substituiert Cycloalkyloxygruppe, wahlweise substituierten Aralkyloxygruppe, wahlweise substituierten, wahlweise substituerten Acylgruppe oder Carboxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, können z. B. erwähnt werden
    (R)-2-Amino-1-(2-benzyloxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-benzylcarbonylphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(2-benzylcarbonyloxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-methoxycarbonyl-4-cyclohexyloxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,4-dibenzyloxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3-hydroxymethyl-4-benzyloxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-dibenzyloxyphenyl)ethanol,
    (R)-2-Amino-1-(3,5-di-t-butoxycarbonylphenyl)ethanol und dgl.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindung mit der allgemeinen Formel (II), wie sie oben veranschaulicht ist, umfassen (R)-2-Amino-1-phenylethanol;
    ein (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen an der Phenylgruppe [z. B. ein Derivat, das mit einem oder zwei Halogenatomen substituiert ist, spezifisch ein Derivat, das mit einem oder zwei Halogenatomen an der Position 2, 3 oder 4 der Phenylgruppe substituiert ist, wie ein
    (R)-2-Amino-1-(3-halophenyl)ethanol-Derivat,
    (R)-2-Amino-1-(4-halophenyl)ethanol-Derivat,
    (R)-2-Amino-1-(3,4-dihalophenyl)ethanol-Derivat und dgl.];
    ein (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat, das an der Phenylgruppe mit einer wahlweise substituierten C1-4-Alkylgruppe, wahlweise substituierten oder einer wahlweise substituierten Aminogruppe substituiert ist, wie
    ein (R)-2-Amino-1-(3-C1-4-alkylphenyl)ethanol-Derivat,
    ein (R)-2-Amino-1-(3-C1-4-haloalkylphenyl)ethanol-Derivat,
    ein (R)-2-Amino-l-(3-C1-4-alkoxyphenyl)ethanol-Derivat,
    ein (R)-2-Amino-1-(3-C1-6-acylaminophenyl)ethanol-Derivat,
    ein (R)-2-Amino-1-(4-C1-4-alkylphenyl)ethanol-Derivat,
    ein (R)-2-Amino-1-(4-C1-4-haloalkylphenyl)ethanol-Derivat,
    ein (R)-2-Amino-1-(4-C1-4-alkoxyphenyl)ethanol-Derivat,
    ein (R)-2-Amino-1-(4-C1-6-acylaminophenyl)ethanol-Derivat und andere.
  • Das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat, dargestellt durch die allgemeine Formel (II), worin Z ein Wasserstoffatom ist, nämlich die Verbindung mit der allgemeinen Formel (IIa), kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, z. B. durch ein chemisches Syntheseverfahren, und die Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) kann vorteilhaft durch ein Verfahren unter Verwendung eines Mikroorganismus oder eines Präparates davon hergestellt werden.
  • Die optisch aktive (R)-Form, dargestellt durch die allgemeine Formel (IIa), kann leicht oder schnell z. B. durch (A) Wirkenlassen eines spezifischen Mikroorganismus oder eines Präparates davon auf eine Mischung der Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon oder (B) Wirkenlassen eines spezifischen Mikroorganismus oder eines Präparates davon auf die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder eines Salzes davon, und Ernten oder wiedergewinnen des Produkts (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat hergestellt werden.
  • Die optisch aktive Verbindung kann auch hergestellt werden durch z. B. (C) ein Verfahren zum Erhalt der Verbindung mittels Wirkenlassen eines Aminierungsmittels auf eine optisch aktive Verbindung der Formel (III) oder einer optisch aktiven Verbindung der Formel (IV), Zugeben einer Säure zu dem Reaktionsprodukt (en) zur Isolierung oder Reinigung mittels Präzipitation oder Kristallisation der optisch aktiven Verbindung der Formel (VI) als Salz, und weiterhin, wenn Z in der Formel (VI) eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist, Abspalten der Schutzgruppe; oder (D) ein Verfahren umfassend das Wirkenlassen eines Aminierungsrnittels auf eine durch die Formel (III) dargestellte Verbindung oder auf eine durch die Formel (IV) dargestellte Verbindung, Zugeben einer optisch aktiven Säure zu dem Reaktionsprodukt en) zum Präzipitieren oder Kristallisieren der optisch aktiven Verbindung der Formel (VI) als ein Salz zu dessen Isolation oder Reinigung, und weiterhin, wenn Z in der Formel (VI) eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe ist, Abspalten der Schutzgruppe unter Erhalt der optisch aktiven Verbindung.
  • Das gerade zuvor erwähnte Verfahren (A) wird nachfolgend erläutert.
  • Bei diesem Verfahren kann eine Mischung aus den Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, z. B. durch (a) ein Verfahren, umfassend die Reaktion eines Trialkylsilylcyanides wie Trimethylsilylcyanid mit einem entsprechenden Benzaldehyd-Derivat in der Gegenwart einer Lewis-Säurewie wasserfreiem Aluminiumchlorid zur Herstellung eines O-Trialkylsilylmandelnitril-Derivats wie O-Trimethylsilylmandelnitril-Derivat, Durchführen einer Behandlung der resultierenden Verbindung mit einem Reduktionsmittel wie Natriumborhydrid und einer Hydrolyse mit einer Säure [vgl. japanische offengelegte Patentanmeldung 5445/1981 (JP-A-56-5445) und US-Patent 5 061 727, wie oben erwähnt] (nachfolgend als Reduktionsverfahren bezeichnet), (b) ein Verfahren, umfassend das Wirkenlassen eines Aminierungsmittels wie NH3 auf eine entsprechende Verbindung (Styroloxid-Derivat), unter Erhalt der Zielverbindung, worin der Epoxidring geöffnet wird (nachfolgend als Styroloxid-Aminierungsverfahren bezeichnet), (c) ein Verfahren, bei dem ein Aminierungsmittel wie NH3 auf das entsprechende Styrolhalohydrin-Derivat reagieren kann (nachfolgend kurz als Halohydrin-Aminierungsverfahren bezeichnet), oder dgl. hergestellt werden.
  • Bei diesen Verfahren kann die Hydroxylgruppe der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) geschützt werden. ine solche Verbindung, bei der die Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe geschützt werden kann, wird durch die allgemeine Formel (VI) gezeigt, und nach Vollendung der Reaktion kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) leicht durch Abspalten der Schutzgruppe erhalten werden. Beispiele der Schutzgruppe für Hydroxylgruppe umfassen solche, die bei der Erläuterung von Z in der Formel (II) veranschaulicht sind.
  • Bei dem Styroloxid-Aminierungsverfahren (b) und Halohydrin-Aminierungsverfahren (c) ist es im Gegensatz zu dem Reduktionsverfahren (a) nicht erforderlich, eine große Menge eines Reduktionsmittels mit hohen Kosten zu verwenden, und die Zielverbindung kann leicht oder schnell unter Verwendung. eines Aminierungsmittels erhalten werden.
  • Bei dem Styroloxid-Aminierungsverfahren (b) kann das als Ausgangsmaterial verwendete Styroloxid-Derivat auf konventionelle Weise erhalten werden, z. B. durch Oxidation eines entsprechenden Styrol-Derivats.
  • Als Aminierungsmittel kann z. B. eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (V) verwendet werde
    Y-NH2 (V )
    worin Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe bedeutet, die in der Reaktion zurückgelassen werden kann. Beispiele der Gruppe, dargestellt durch Y, die in der Reaktion zurückgelassen werden kann, umfassen eine wahlweise substituierte C1-4-Alkylgruppe (z. B. Allylgruppe, Phenacylgruppe, C1-6-Acyloxy-C1-4-alkylgruppe wie 3-Acetoxypropylgruppe; wahlweise substituierte C1-4-Alkoxy-C1-4-alkylgruppe wie Methoxymethyl-, 2-Chlorethoxymethylgruppe usw.); C7-16-Aralkyloxy-C1-4- Alkylgruppe wie Benzyloxymethylgruppe; wahlweise substituierte C7-16-Aralkylgruppe (z. B. Benzyl, Triphenylmethyl, C1-4-Alkoxy-C7-16-aralkylgruppe wie 3,4-Dimethoxybenzyl-, Di(p-methoxyphenyl)methyl- und (p-phenyl)diphenylmethylgruppe) und andere. Als C1-4-Alkylgruppe und dgl. können die C1-4-Alkylgruppe und dgl. wie bei den Erläuterungen von R1 bis R5 erwähnt verwendet werden. Praktische Beispiele von Y umfassen ein Wasserstoffatom.
  • Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Lösungsmittel umfasst z. B. Alkohole, einschließlich C1-4-Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Propanol, t-Butanol; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol und dgl.; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan usw.; alicyclische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan und 1,2-Dichlorethan, Ether wie Diethylether, Dibutylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und andere; Ketone wie Aceton, Methylethylketon und dgl.; Ester wie Methylacetat und Ethylacetat. Als solches Lösungsmittel können Alkohole häufig verwendet werden.
  • Die Reaktionsbedingungen können von einem geeigneten Bereich in Abhängigkeit von der Spezies der Aminierungsmittel und anderen Faktoren ausgewählt werden, so lange die Ausbeute und dgl. nicht nachteilig beeinflußt wird, und die Reaktionstemperatur ist z. B. etwa 0 bis 80°C und bevorzugt etwa 20 bis 60°C, und die Reaktionszeit ist üblicherweise von etwa 5 min bis 24 h.
  • Bei der oben erwähnten Reaktion kann, wenn Y die Gruppe ist, die in der Reaktion gelassen werden kann, die Verbindung der allgemeinen Formel (I) leicht oder schnell erhalten werden, indem Y auf konventionelle Weise zurückgelassen wird.
  • Bei dem Halohydrin-Aminierungsverfahren (c) kann die Reaktion auf gleiche Weise wie bei dem Styroloxid-Aminierungsverfahren durchgeführt werden, mit der Ausnahme, daß das entsprechende Styrolhalohydrin-Derivat als Ausgangsmaterial verwendet wird. Das Styrolhalohydrin-Derivat, das als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann durch konventionelle Weise erhalten werden, z. B. durch Halogenieren eines entsprechenden Acetophenon-Derivats und reduzieren der resultierenden Verbindung.
  • Bei den Aminierungsverfahren (b) und (c), kann, obwohl dies von den Reaktionsbedingungen abhängt, ein Nebenprodukt wie ein Positionsisomer der Zielverbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (XVI)
    Figure 00370001
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und Z die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, oder ein Dimer gebildet werden, dargestellt durch die allgemeine Formel (XVII) oder (XVII')
    Figure 00370002
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und Z die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, oder dgl. Die Menge des bzw. der Nebenprodukte kann von der Spezies der Verbindung, den Reaktionsbedingungen und anderen Faktoren abhängen und ist in dem Styroloxid-Aminierungsverfahren üblicherweise so, daß das Verhältnis des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (I): Positionsisomer der allgemeinen Formel (XVI): anderes Nebenprodukt wie das Dimer etwa 7 : 1 : 2, bezogen auf das Gewicht, ausmacht. Die Anteile des 2-Amino-1phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (I), des Positionsisomers und des -dimers davon kann z. B. durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie oder dgl. analysiert werden.
  • Das 2-Amino-1-phenylethanol-Derivat kann unter Anwendung des Unterschiedes der Basizität und/oder Löslichkeit zwischen dem Derivat und dem bzw. den Nebenprodukten isoliert oder gereinigt werden, d. h. das Derivat kann leicht oder schnell von einer Mischung, die solche Nebenprodukte enthält, durch Zugabe einer Säure zu den Reaktionsprodukten, die die Nebenprodukte enthalten, und Bildung eines Salzes der Zielverbindung isoliert und gereinigt werden.
  • Die Isolierung und Reinigung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Lösungsmittel muß nicht kritisch sein, so lange das 2-Amino-1-phenylethanolDerivat und das Nebenprodukt darin aufgelöst werden können und das Salz des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats darin unlöslich ist, und umfasst organische Lösungsmittel wie Alkohole, Ketone, aliphatische Kohlenwasserstoffe, alicyclische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie oben erläutert. Diese Lösungsmittel können alleine oder in Kombination verwendet werden.
  • Die Menge des Lösungsmittels ist üblicherweise etwa das 0,5-fache bis 100-fache, bezogen auf das Gewicht, bevorzugt etwa 1- bis 20-fache, bezogen auf das Gewicht und mehr bevorzugt etwas 5- bis 15-fache, bezogen auf das Gewicht in bezug auf die Gesamtmenge der Reaktionsmenge.
  • Die Bildung des Salzes des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats kann unter Verwendung irgendeiner organischen Säure oder einer anorganischen Säure durchgeführt werden. Als solches Verfahren können z. B. (ia) ein Verfahren unter Zugabe einer Säure zu den Reaktionsprodukten, unter selektivem Erhalt eines Salzes des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats durch Ausfällen oder Kristallisieren des Salzes, oder (ib) ein Verfahren erwähnt werden, bei dem nicht nur das 2-Amino-lphenylethanol-Derivat, sondern ebenfalls andere Reaktionsprodukte mit einer Aminogruppe ein Salz bilden kann, eine Base zu der resultierenden Mischung gegeben, die Verunreinigung durch Salzaustausch freigesetzt oder freigemacht wird, unter selektivem Erhalt des Salzes des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats.
  • Beispiele der anorganischen Säure umfassen Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Borsäure, Kohlensäure und dgl. Typische Beispiele der anorganischen Säure umfassen Salzsäure.
  • Als organische Säure können z. B. gesättigte aliphatische Monocarbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Pivalinsäure und O-Benzoylglykolsäure; gesättigte aliphatische Dicarbonsäuren wie Oxalsäure, Malonsäure, Succinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimerinsäure, Suberinsäure und andere; ungesättigte aliphatische Carbonsäuren wie Acrylsäure, Propionsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Isocrotonsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure,.Citraconsäure, Mesaconsäure usw.; aliphatische Hydroxycarbonsäuren wie Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Hydroxybuttersäure, Hydroxyacrylsäure, Glycerinsäure, Tartoronsäure, Zitronensäure und andere; carbocyclische Carbonsäuren wie Camphorsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure, Terephthalsäure, Naphthoesäure, o-Chlorbenzoesäure, m-Chlorbenzoesäure, p-Chlorbenzoesäure, o-Toluinsäure, m-Toluinsäure, p-Toluinsäure, 2,5-Dimethylbenzoesäure, 2,4-Dimethylbenzoesäure, 3,5-Dimethylbenzoesäure, 2,4,6-Trimethylbenzoesäure, o-Methoxybenzoesäure, m-Methoxybenzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, o-Aminobenzoesäure, m-Aminobenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Vanilinsäure, Veratonsäure, Zimtsäure, 3,4-Dihydroxyzimtsäure, 3,4-Dimethoxyzimtsäure, Benzilsäure, 3-Phenylpropionsäure und dgl.; aromatische Hydroxycarbonsäuren wie Salicylsäure, m-Hydroxybenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Gallensäure, Tropasäure usw.; heterocyclische Carbonsäuren wie Nicotinsäure und Isonicotinsäure; Aminosäuren, die an der Aminogruppe mit einer Schutzgruppe geschützt werden können (z. B. Glycin, N-(t-Butoxycarbonyl)alanin und dgl.); Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 2,5-Dimethylbenzolsulfonsäure, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonsäure, Methansulfonsäure und andere erwähnt werden.
  • Bevorzugte Beispiele der organischen Säuren umfassen eine C1-3-gesättigte, aliphatische Monocarbonsäure wie Ameisensäure und Essigsäure; eine C1-6-gesättigte, aliphatische Dicarbonsäure wie Oxalsäure und Succinsäure; und eine carbocyclische C6-15-Carbonsäure wie Benzoesäure und dgl.
  • Die Menge der Säure kann von einem großen Bereich in Abhängigkeit von der Spezies der Säure ausgewählt werden und ist z. B. bezogen auf 1 mol der Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI) etwa 1 Grammäquivalent oder weniger; bevorzugt etwa 0,8 bis 1 Grammäquivalent der anorganischen Säure. Wenn die Menge der Säure zu klein ist, bildet sich das Salz nicht ausreichend, wodurch sich die Ausbeute vermindern kann. Wenn auf der anderen Seite eine überschüssige Menge der Säure zugegeben wird, bildet ein Nebenprodukt wie das Positionsisomer ein Salz und die Reinheit kann sich vermindern. Wenn eine organische Säure verwendet wird, kann, vermutlich weil die Löslichkeit eines Salzes des bzw. der Nebenprodukte wie das Positionsisomer, das mit einer organischen Säure gebildet wird, extrem hoch ist, während die Löslichkeit eines Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel (VI), das mit einer organischen Säure gebildet wird, gering ist, selbst dann wenn eine überschüssige Menge der organischen Säure zugegeben wird, das organische Säuresalz der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) selektiv ausgefällt oder kristallisiert werden. Der Anteil der Säure bei der organischen Säure ist üblicherweise etwa 0,8 Grammäquivalent oder mehr (z. B. 0,8 bis 8 Grammäquivalente), bevorzugt etwa 1 bis 3 Grammäquivalente und mehr bevorzugt etwa 1 bis 2 Grammäquivalente bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (VI). Die Reaktionstemperatur der Bildung des Salzes kann üblicherweise etwa 0 bis 100°C, bevorzugt etwa 10 bis 80°C und mehr bevorzugt etwa 20 bis 70°C sein. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und ist z. B. etwa 10 min bis 10 h.
  • Nach der Bildung des Salzes kann das Salz des 2-Amino-1phenylethanol-Derivats von der Reaktionsmischung auf konventionelle Weise wie Filtration wiedergewonnen werden. Die Temperatur bei der Filtration ist üblicherweise etwa 0 bis 50°C und bevorzugt etwa 10 bis 30°C.
  • Bei dem Verfahren (ia) kann das Salz des 2-Amino-1phenylethanol-Derivats selektiv ausgefällt werden, weil die Basizität der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) höher ist als die Basizität der Nebenprodukte wie das Positionsisomer und das -dimer, und die Löslichkeit des Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) ist im Verhältnis zu der Löslichkeit der Salze der Nebenprodukte kleiner. Somit kann das 2-Amino-1-phenylethanol-Derivat effizient isoliert und gereinigt werden. In dem Salz des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats, das durch ein solches Verfahren erhalten wird, ist der Gehalt an Verunreinigungen im allgemeinen etwa 2 Gew.% oder weniger und das Salz des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats kann häufig mit einer Ausbeute von z. B. etwa 90% oder mehr erhalten werden.
  • Als Verfahren zum Isolieren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats kann das Verfahren (ib) ebenfalls angewandt werden, das das Bilden der entsprechenden Salze von Produkten mit einer Aminogruppe einschließlich dem Positionsisomer selektives Freisetzen von Verunreinigungen durch Zugabe einer Base und Wiedergewinnen des Salzes des 2-Amino-1phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (VI) umfasst.
  • Bei dem Verfahren (ib) können die Salze der Reaktionsprodukte auf gleiche Weise wie bei den Verfahren (ia) gebildet werden, mit Ausnahme der Menge der verwendeten Säure. Bei dem Verfahren (ib) ist die Menge der Säure bezogen auf 1 mol der Gesamtmenge des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats und des Positionsisomers davon etwa 1 Grammäquivalente oder mehr und bevorzugt etwa 1 bis 3 Grammäquivalente. Die Zugabe einer zu geringen Menge der Säure kann die Ausbeute vermindern, und die Zugabe einer zu großen Menge von Säure kann die Kosten erhöhen und die ökonomischen Eigenschaften vermindern.
  • Wenn die erzeugten Salze auf konventionelle Weise wie durch Filtration nach der Bildung des Salzes wiedergewonnen werden; werden andere Verunreinigungen als das Positionsisomer entfernt, und die erhaltenen Salze sind häufig eine Mischung aus dem Salz der Zielverbindung und dem Salz des Positionsisomers davon. Das Verhältnis des Positionsisomers und der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann gleich sein wie das Verhältnis vor der Bildung der Salze.
  • Bei diesem Verfahren (ib) kann die Isolierung oder Reinigung unter Anwendung der höheren Basizität der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) im Verhältnis zu der Basizität des entsprechenden Positionsisomers durchgeführt werden. D. h., das Salz des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (VI) wird selektiv wiedergewonnen, indem eine Base auf die Salze wirken kann, die durch die oben erwähnte Vorgehensweise erhalten sind, unter selektiver Freimachung oder Freisetzung des Positionsisomers. Mehr praktisch kann das Positionsisomer selektiv z. B. durch Dispergieren der Salze in einem Lösungsmittel und Zugabe einer Base zu der Dispersion freigesetzt werden. Als Lösungsmittel, das zum Dispergieren der Salze verwendet wird, können irgendwelche Lösungsmittel mit einer schlechten Löslichkeit für die Salze und mit einer guten Löslichkeit für die freie Form des Positionsisomers verwendet werden, und z. B. können die oben veranschaulichten Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Base umfasst anorganische Basen und organische Basen. Beispiele der anorganischen Basen umfassen Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid; Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und Bariumhydroxid; Alkalimetallcarbonate die Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat, Erdalkalimetallcarbonate wie Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und Bariumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Die organischen Basen umfassen z. B. Metallalkoxide wie Alkalimetallalkoxide (z. B. ein Natriumoder Kalium-C1-4-alkoxid wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumpropoxid, Natriumbutoxid, Kaliummethoxid, Kaliumethoxid, Kaliumpropoxid und Kaliumbutoxid, etc.); primäre Amine wie ein aliphatisches primäres Amin, einschließlich einem Monoalkylamin (z. B. ein C1-5-Alkylamin wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Butylamin, etc.) und ein aromatisches primäres Amin (z. B. Anilin, Toluidin, Benzylamin, Naphthylamin, etc.); sekundäre Amine wie ein Dialkylamin (z. B. ein Di-C1-8-alkylamin wie Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Dibutylamin, Diisobutylamin, Di-s-butylamin, Di-t-butylamin, etc.), ein aromatisches sekundäres Amin (z. B. N-Methylanilin, N-Ethylanilin, Dibenzylanilin, Diphenylamin und dgl.), und cyclische Amine wie Pipecolin, Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, etc.; tertiäre Amine wie Trialkyiamin (z. B. ein Tri-C1-8-alkylamin wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylam, etc.), N,N-di-substituierte Alkanolamine wie N,N-Di-C1-4-alkylalkanolamin (z. B. N,N-Dimethylethanolamin und dgl..), N,N-Dimethylanilin, N,N-Diethylanilin, 4-Dimethylaminopyridin, Triphenylamin, Tribenzylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und andere; basische stickstoffhaltige, heterocyclische Verbindungen wie Pyridin, Picolin, Chinolin und andere. Diese Basen können alleine oder in Kombination verwendet werden.
  • Bevorzugte Beispiele der Base umfassen organische Basen, spezifisch Amine. Typischerweise können Basen mit einem elektrolytischen Dissoziationsexponentenwert pKa (nachfolgend kurz als pKa-Wert bezeichnet) zwischen dem pKa-Wert des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats und dem pKa-Wert der Verunreinigungen wie dem Positionsisomer davon vorteilhaft als Base verwendet werden. Unter Verwendung einer solchen Base können die Verunreinigungen selektiv freigesetzt werden. Bevorzugte Beispiele der Base umfassen eine Base mit einem pKa-Wert von etwa 9,3 bis 11,5, z. B. ein C1-8-Alkylamin wie Ethylamin (pKa = 10,8); ein Di-C1-8-alkylamin wie Diethylamin (pKa = 10,4); ein Tri-C1-8-alkylamin wie Triethylamin (pKa = 11,0); und ein cyclisches Amin wie Piperidin (pKa = 11,1). Insbesondere bevorzugte Basen umfassen z. B. eine Base mit einem pKa-Wert von etwa 10 bis 11,3 und mehr bevorzugt etwa 10,5 bis 11,2.
  • Die Menge der Base ist nicht kritisch, so lange sie 1 Grammäquivalent oder mehr bezogen auf 1 mol des Positionsisomers ist, und sie ist im allgemeinen etwa 0,1 bis 1,0 Grammäquivalente und bevorzugt etwa 0,3 bis 0,6 Grammäquivalente bezogen auf 1 mol der Gesamtmenge des Salzes des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats und des Salzes des Positionsisomers. Wenn die Menge der Base zu gering ist, kann die Entfernung des Positionsisomers unzureichend sein, und wenn die Menge zu groß ist, können sich die ökonomischen Verfügbarkeiten vermindern. Die Reaktionszeit und -temperatur können aus dem gleichen Bereich wie bei der Bildung des Salzes erwähnt ausgewählt werden.
  • Durch Zugabe einer solchen Base wird das Salz des Positionsisomers mit der Base, die freigesetzt werden soll, salzausgetauscht, wodurch das 2-Amino-1-phenylethanol-Derivat in der Form des Salzes verbleibt. Das Salz des 2-Amino-lphenylethanol-Derivats kann leicht durch Durchführung von z. B. einer Filtration wie oben erwähnt isoliert werden. Das Salz des somit erhaltenen Derivats hat eine hohe Reinheit und der Gehalt an Verunreinigungen wie eines Nebenproduktes ist üblicherweise 2% oder weniger. Das Produkt kann gegebenenfalls ein Salz enthalten, das durch die Base, die salzausgetauscht ist, und die für die Salzbildung verwendeten Säure gebildet ist, und in einem solchen Fall kann das Salz leicht bei der Freisetzung entfernt werden. Weiterhin kann nach der Zugabe der Säure die Base ohne Isolieren des Salzes zugegeben werden.
  • Die Isolierung (Reinigung) des gewünschten 2-Amino-1phenylethanol-Derivats kann ebenfalls durch Ändern der Reihenfolge der Zugabe des Salzes und der Zugabe des Base durchgeführt werden, d. h. das Salz des 2-Amino-1phenylethanol-Derivats kann durch Zugabe der Säure zu den Reaktionsprodukten nach der Zugabe der Base gebildet werden. Bei einem solchen Verfahren liegt die Zugabe der Menge der Säure im allgemeinen bei etwa 0,8 bis 2,0 Grammäquivalenten und bevorzugt etwa 1,0 bis 1,5 Grammäquivalenten bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VI). Die Zugabe der Säure in einem Anteil von weniger als 0,8 Grammäquivalenten kann die Ausbeute vermindern, und die Zugabe der Säure in einer Menge von mehr als 2,0 Grammäquivalenten die Entfernung von Verunreinigungen unzureichend machen und die Reinheit vermindern. Die Säure kann häufig in einer Menge von 1 Grammäquivalent oder mehr, bezogen auf F mol Gesamtmenge der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) und des Positionsisomers davon zugegeben werden.
  • Bei den erwähnten Verfahren kann das Salz des 2-Amino-1phenyhethanol-Derivats der allgemeinen Formel (VI) selektiv isoliert und gereinigt werden, indem das Positionsisomer der Zielverbindung oder andere Nebenprodukte von den Reaktionsprodukten entfernt werden.
  • Das 2-Amino-1-phenylethanol-Derivat mit einer hohen Reinheit kann durch Freisetzen des somit erhaltenen Salzes des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats auf übliche Weise erhalten werden. Die Freisetzung kann durchgeführt werden, indem das Salz des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats mit einer Base reagieren kann, z. B. durch Auflösen oder Dispergieren des Salzes in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, Zugabe einer Base z. B. als wäßrige Lösung zu der resultierenden Mischung und, nach der Freisetzung der Verbindung, Extrahieren der resultierenden freien Verbindung mit einem organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls Waschen des Extraktes mit Wasser und Entfernen des Lösungsmittels.
  • Als organisches Lösungsmittel können hydrophobe organische Lösungsmittel wie aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester wie oben erwähnt verwendet werden. Diese Lösungsmittel können alleine oder in Kombination verwendet werden. Unter solchen Lösungsmitteln können halogenierte Kohlenwasserstoffe und Ester vorteilhaft verwendet werden. Der Anteil des Lösungsmittels bei der Extraktion des freigesetzten 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats, bezogen auf die Gesamtmenge des Salzes, ist etwa das 0,5- bis 40-fache, bezogen auf Gewicht, und bevorzugt etwa das 1- bis 20-fache, bezogen auf das Gewicht.
  • Beispiele der Base umfassen anorganische Basen, einschließlich Alkalimetallhydroxiden wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Lithiumhydroxid; Alkalimetallcarbonat wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Lithiumcarbonat; Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und Lithiumhydrogencarbonat; Erdalkalimetallhydroxide wie Magnesiumhydroxid. Die Menge der Base ist üblicherweise etwa 0,8 bis 10 Grammäquivalente und bevorzugt etwa 1 bis 8 Grammäquivalente bezogen auf 1 mol der Gesamtmenge des Salze. Die Verwendungsmenge von Wasser in der Extraktion des freigesetzten 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats ist bezogen auf die Gesamtmenge des Salzes z. B. das 1- bis 50-fache bezogen auf das Gewicht und bevorzugt etwa das 5-bis 20-fache, bezogen auf das Gewicht.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) kann leicht in das 2-Amino-1-phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (I) durch Spalten der Schutzgruppe der Hydroxylgruppe auf übliche Weise umgewandelt und z. B. der folgenden Herstellung der optisch aktiven Verbindung mit Hilfe eines Mikroorganismus zugeführt werden.
  • Der entsprechend dem Verfahren (A) zu verwendende Mikroorganismus kann jeder Mikroorganismusstamm sein, der geeignet ist, auf eine Mischung der Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon einzuwirken unter Bildung der (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) oder eines Salzes davon. Derartige Mikroorganismen umfassen beispielsweise Mikroorganismen, die selektiv die (S)-Form unter beiden Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats einsetzen, und Mikroorganismen, die selektiv die (S)-Form in eine andere Verbindung, einschließlich der (R)-Form, selektiv überführen.
  • Beispiele des Mikroorganismus mit einer derartigen Eigenschaft umfassen einen Stamm von Mikroorganismen, der zu der Gattung Hansenula, der Gattung Geotrichum, der Gattung Candida, der Gattung Cryptococcus, der Gattung Rhodosporidium, der Gattung Rhodotorula, der Gattung Saccharomyces, der Gattung Sporobolomyces, der Gattung Kluyveromyces, der Gattung Issatchenkia, der Gattung Pichia, der Gattung Botryoascus, der Gattung Debaryomyces, der Gattung Lipomyces, der Gattung Metschnikowia, der Gattung Saccharomycodes, der Gattung Schizoblastosporion, der Gattung Stepahnoascus, der Gattung Sterigmatomyces, der Gattung Zygosaccharomyces, der Gattung Sporidiobolus, der Gattung Malassezia, der Gattung Torulaspora, der Gattung Corynebacterium, der Gattung Gluconobacter, der Gattung Promicromonospora, der Gattung Pseudomonas, der Gattung Bordetella, der Gattung Acetobacter, der Gattung Bacillus, der Gattung Agrobaceterium, der Gattung Arthrobacter, der Gattung Amauroascus, der Gattung Brevibacterium, der Gattung Micrococcus, der Gattung Aureobacterium, der Gattung Azobacter, der Gattung Xanthomonas, der Gattung Klebsiella, der Gattung Comamonas, der Gattung Mycobacterium, der Gattung Terrabacter, der Gattung Agrocybe, der Gattung Trichoderma, der Gattung Alternaria, der Gattung Hamigera, der Gattung Moniliella, der Gattung Pholiota, der Gattung Podospola, der Gattung Aegerita, der Gattung Streptomyces, der Gattung Saccharomycopsis, der Gattung Leucosporidium, Rhodococcus amidophilis, Rhodococcus equi und anderen gehört.
  • Praktische Beispiele der Mikroorganismen, die auf eine Mischung der Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (I) wirken können, um das entsprechende (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat herzustellen, umfassen Stämme von Mikroorganismen wie nachfolgend erwähnt:
    • (1) Gattung Hansenula: Hasenula anomala IFO 0707, etc.,
    • (2) Gattung Geotrichum: Geotrichum candidum IFO 4601, Geotrichum candidum IFO 4598, etc.,
    • (3) Gattung Candida: Candida albicans IFO 1594, Candida albicans IFO 1856, Candida parapsilosis IFO 1022, Candida gropengiesseri IFO 0659, Candida aaseri IFO 10404, Candida beechii IFO 10229, Candida atmospherica, IFO 1969, Candida natalensis IFO 1981, Candida paludigena IFO 10330, Candida sake IFO 1149, Candida pintolopesii var. pintologesii IFO 0729, etc.,
    • (4) Gattung Cryptococcus: Cryptococcus neoformans IAM 4788, etc.,
    • (5) Gattung Rhodosporidium: Rhodosporidium spaerocarpum IFO 1438, Rhodosporidium diobovatum IFO 0688, etc:,
    • (6) Gattung Rhodotorula: Rhodotorula rubra IFO 0406, Rhodotorula rubra AHU 3948, Rhodotorula glutinis var. dairenensis IFO 0415, etc.,
    • (7) Gattung Saccharomyces: Saccharomyces montanus IFO 0021, etc.,
    • (8) Gattung Sporobolomyces: Sporobolomyces roseus IfO 1040, etc.,
    • (9) Gattung Kluyveromyces: Kluyveromyces marxianus var. bulgaricus IAM 4829, Kluyveromyces lactis IFO 1267, etc.,
    • (10) Gattung Issatchenika: Issatchenika scutulata var. scutulata IFO 10069, Issatchenika scutulata var. scutulata IFO 10070, etc.,
    • (11) Gattung Pichia: Pichia thermotolerans IFO 10024, Pichia farionosa IFO 1163, etc.,
    • (12) Gattung Botryoascus: Botryoascus synnaedendrus IFO 1604, etc.,
    • (13) Gattung Debaryomyces: Debaryomyces hansenii IFO 0083, etc.,
    • (14) Gattung Lipomyces: Lipomyces starkeyi IFO 1289, etc.,
    • (15) Gattung Metschnikowia: Metschnikowia bicuspidata IFO 1408, etc.,
    • (16) Gattung Saccharomycodes: Saccharomycodes ludwigii IFO 0798, etc.,
    • (17) Gattung Schizoblastosporion: Schizoblastosporion kobayashii IFO 1644, etc.,
    • (18) Gattung Stepahnoascus: Stepahnoascus ciferrii IFO 1854, etc.,
    • (19) Gattung Sterigmatomyces: Sterigmatomyces halophilus IFO 1488, etc.,
    • (20) Gattung Zygosaccharomyces: Zygosaccharomyces rouxii IFO 0510, Zygosaccharomyces rouxii IAM 4114, Zygosaccharomyces fermentati IFO 0021, etc.,
    • (21) Gattung Sporidiobolus: Sporidiobolus salmonicolor IFO 1845, Sporidiobolus pararoseus IFO 1107, etc.,
    • (22) Gattung Malassezia: Malassezia furfur IFO 0656, etc.,
    • (23) Gattung Torulaspora: Torulaspora delbrueckii IFO 0955, etc.,
    • (24) Gattung Corynebacterium: Corynebacterium aquaticum IFO 12154, Corynebacterium mediolanum JCM 3346, etc.,
    • (25) Gattung Gluconobacter: Gluconobacter asaii IFO 3265, Gluconobacter oxydans IFO 3255, Gluconobacter oxydans IFO 3130, Gluconobacter oxydans IFO 3289, Gluconobacter frateurii IFO 3271, etc.,
    • (26) Gattung Promicromonospora: Promicromonospora citrea IFO 12397, etc.,
    • (27) Gattung Pseudomonas:. Pseudomonas aeruginosa IFO 3899, Pseudomonas riboflavina IFO 13584, Pseudomonas fluorescens IFO 3925, Pseudomonas putida IFO 12996, Pseudomonas syncynanea IFO 3757, Pseudomonas diminuta IFO 12697, Pseudomonas chlororaphis IFO 3522, Pseudomonas fragi IFO 3458, Pseudomonas sp. ATCC 14676, etc.,
    • (28) Gattung Bordetella: Bordetella bronchiseptica IFO 13691, etc.,
    • (29) Gattung Acetobacter: Acetobacter sp. IFO 3248, Acetobacter sp. IFO 3297, Acetobacter pasteurianus ATCC 10245, Acetobacter pasteurianus IFO 3259, Acetobacter pasteurianus IFO 3277, etc.,
    • (30) Gattung Bacillus: Bacillus subtilis IFO 3013, Bacillus subtilis IFO 3009, Bacillus cereus AHU 1355, Bacillus cereus AHU 1707, Bacillus cereus IFO 3001, Bacillus coagulans IAM 1115; Bacillus brevis IFO 3331, Bacillus sphaericus IFO 3525, etc.,
    • (31) Gattung Agrobacterium: Agrobacterium radiobacter IFO 12664, etc.,
    • (32) Gattung Arthrobacter: Arthrobacter ureafaciens IFO 2140, etc.,
    • (33) Gattung Amauroascus: Amauroascus reticulatus IFO 9496, etc.,
    • (34) Gattung Brevibacterium: Brevibacterium linens IFO 12141, etc.,
    • (35) Gattung Micrococcus: Micrococcus roseus IFO 3764, etc.,
    • (36) Gattung Aureobacterium: Aureobacterium testaceum IFO 12675, etc.,
    • (37) Gattung Azotobacter: Azotobacter vinelandii IFO 13581, etc.,
    • (38) Gattung Xanthomonas: Xanthomonas campestris pv oryzae IAM 1657, etc.,
    • (39) Gattung Klebsiella: Klebsiella pneumoniae IFO 3317, etc.,
    • (40) Gattung Comamonas: Comamonas testosteroni IFO 12048, Comamonas testosteroni IAM 1048, etc.,
    • (41) Gattung Mycobacterium: Mycobacterium diernhoferi IFO 3707, etc.,
    • (42) Gattung Terrabacter: Terrabacter tumescens IFO 12960, etc.,
    • (43) Gattung Agrocybe: Agrocybe cylindracea IFO 30299, etc.,
    • (44) Gattung Trichoderma: Trichoderma viride IFO 5720, etc.,
    • (45) Gattung Alternaria: Alternaria kikuchiana IFO 5778, etc.,
    • (46) Gattung Hamigera: Hamigera avellanea IFO 7721, etc.,
    • (47) Gattung Moniliella: Moniliella acetoabutans IFO 9481, etc.,
    • (48) Gattung Pholiota: Pholiota nameko IFO 6141, etc.,
    • (49) Gattung Podospola: Podospola cardonaria IFO 30294, etc.,
    • (50) Gattung Aegerita: Aegerita candida IFO 6988, etc.,
    • (51) Gattung Streptomyces: Streptomyces cinereoruber HUT 6142, etc.,
    • (52) Gattung Saccharomycopsis: Saccharomycopsis capsularis IFO 0672, etc.,
    • (53) Gattung Leucosporidium; Leucosporidium scottii IFO 1923, Leucosporidium scottii IFO 1924, etc.,
    • (54) Rhodococcus amidophilis: Rhodococcus amidophilis IFO 0144, etc.;
    • (55) Rhodococcus equi: Rhodococcus equi JCM 1313, etc.
  • Zumindest einer dieser Mikroorganismen kann verwendet werden. Durch Wirkenlassen des Mikroorganismus oder eines Präparates davon auf eine Mischung der Enantiomeren des 2-Amino-lphenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (I) wird das Verhältnis der (R)-Form unter den beiden Enantiomeren erhöht.
  • Die Mikroorganismen, die oben durch IFO-Nummern identifiziert sind, werden in "List of Cultures, Ausg. 9 (1992)", veröffentlicht von Institute for Fermentation, Osaka (IFO), Japan beschrieben und sind von demselben Institut erhältlich. Die durch UCM-Nummern angegebenen Mikroorganismen sind in "Catalogs of Microbial Strains, Ausg. 5 (1992)", veröffentlicht von Culture Collection of The Institute of Physical and Chemical Research, Japan aufgelistet und von dieser Kultursammlung erhältlich. Die durch ATCC-Nummern identifizierten Mikroorganismen sind in "Catalogue of Bacteria and Bacteria Phages, Ausg. 18 (1992)", "Catalogue of Yeasts, Ausg. 18 (1990)" und "Catalogue of Filamentous Fungi, Ausg. 18 (1990)", jeweils veröffentlicht von der American Type Culture Collection (ATCC), aufgelistet und von der gleichen Organisation jeweils erhältlich. Die durch DSM-Nummern angegebenen Mikroorganismen sind in "Catalogue of strains (1989)", veröffentlicht von der Deutschen Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen (DSM), aufgelistet und von dieser Organisation erhältlich. Die durch IAM-Nummern angegebenen Mikroorganismen sind in "Catalogue of Strains", veröffentlicht vom Cell & Functional Polymer General Center, Institute of Molecular Cell Biology of Tokyo University, Japan angegeben und von diesem Institut erhältlich. Die mit BGSC-Nummern angegebenen Mikroorganismen sind in "Strains and Data", veröffentlicht vom Bacillus Genetic Stock Center (BGSC) aufgelistet und von diesem Zentrum erhältlich. Die durch AHU-Nummern angegebenen Mikroorganismen sind in "Catalogue of Cultures, Ausg. 5 (1992)", veröffentlicht von der Japan Federation of Cell Collection aufgelistet von Faculty of Agriculture, Hokkaido University, Japan erhältlich. Die durch IFM-Nummern und HUT-Nummern angegebenen Mikroorganismen sind jeweils von Chiba University, Japan und Hiroshima University, Japan erhältlich.
  • Für die erfindungsgemässen Zwecke kann irgendeiner von wilden Stämmen, Mutanten und rekombinanten Stämmen, die durch Biotechnologie wie Zellfusion oder Genmanipulation erhalten werden können, geeignet verwendet werden, so lange sie die Fähigkeit oder Möglichkeit haben, auf eine Mischung der Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (F) zu wirken, unter Erzeugung der entsprechenden (R)-Form.
  • Ein Mikroorganismus wie oben wird üblicherweise in einem Kulturmedium wachsen gelassen und der Reaktion mit einer Mischung aus Enantiomeren der Verbindung der allgemeinen Formel (I) unterworfen.
  • Das zum Wachsen des Stammes zur Verwendung in dieser Erfindung verwendete Medium ist bezüglich der Zusammensetzung nicht kritisch, so lange der ausgewählte Stamm darin wachsen und multiplizieren kann. Das Medium kann häufig ein Fluid-Medium sein, das Kohlenstoffquellen und Stickstoffquellen und andere Nährstoffe enthält. Irgendeine Kohlenstoffquelle, die der Stamm verwenden kann, kann verwendet werden. Als Kohlenstoffquellen können z. B. verschiedene Kohlenhydrate oder Saccharide wie Glucose, Fructose, Sucrose, Dextrin, Stärke, etc.; Alkohole wie Sorbit, Methanol, Ethanol, Glycerin, etc.; organische Säuren wie Fumarsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, etc., und die entsprechenden Salze, Kohlenwasserstoffe wie Paraffin; und verschiedene Mischungen davon verwendet werden. Die Stickstoffquellen umfassen z. B: anorganische saure Ammoniumsalze wie Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumphosphat, etc.; organische Säureammoniumsalze wie Ammoniumfumarat, Ammoniumcitrat, etc.; anorganische oder organische, stickstoffhaltige Materialien wie Fleischextrakt, Hefeextrakt, Malzextrakt, Pepton (Polypepton), Maislaugenflüssigkeit, Caseinhydrolysat, Harnstoff, etc.; und verschiedene Mischungen davon.
  • In dem Medium können angemessene Mengen solcher Nährstoffe eingefügt sein, die allgemein bei der Kultivierung von Mikroorganismen verwendet werden, wie anorganische Salze, Spurenmetallsalze und Vitamine. Falls erforderlich können ebenfalls Faktoren, die das Wachstum des verwendeten Stammes und/oder Faktoren fördern können, die deren Fähigkeit verstärken, die Zielverbindung dieser Erfindung zu erzeugen, z. B. das 2-Amino-1-phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (I), ebenso wie eine Puffer-Substanz, die bei der Aufrechterhaltung eines gegebenen pH-Wertes des Mediums helfen kann, eingefügt sein.
  • Die Kultivierung des Mikroorganismus wird unter Bedingungen durchgeführt, die für das Wachstum des besonderen Stammes optimal ist, z. B. bei einem Medium-pH in dem Bereich von etwa 2,0 bis 9,5, bevorzugt etwa 3 bis 8 und eine Inkubationszeit in dem Bereich von etwa 20 bis 45°C, bevorzugt etwa 25 bis 37°C. Die Kultivierung kann aerob oder anaerob sein: Die Kultivierungszeit ist z. B. etwa 5 bis 120 h, bevorzugt etwa 12 bis 72 h.
  • Die Anteile der (R)-Form und der (S)-Form in der Substratmischung von Enantiomeren des 2-Amino-1phenylethanol-Derivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), sind nicht kritisch, aber es ist für kommerzielle Zwecke vorteilhaft, eine racemische Form des 2-Amino-lphenylethanol-Derivats zu verwenden.
  • Das Verfahren der asymmetrischen Verwendung ist nicht kritisch, so lange die Funktion eines Mikroorganismus oder eines Präparates davon auf das 2-Amino-1-phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung des (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (IIa) wirkt und kann z. B. irgendeine der folgenden Alternativen sein: (1) eine Technik unter Zugabe einer Mischung von Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats zu dem Kulturmedium, in dem der Mikroorganismus kultiviert ist, (2) eine Technik, die das Trennen der Mikroben-Zellen von Kulturbrühe z. B. durch Zentrifugation, Resuspendieren der Zellen so wie sie sind oder nach dem Waschen in einer Pufferlösung, Wasser oder dgl. und Zugabe einer Mischung von Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol- Derivats zu der resultierenden Zellsuspension zur Behandlung der Mischung mit dieser umfasst, (3) eine Technik die das Reagieren lassen eines behandelten Präparates von Zellen wie zerrupften Zellen, mit Aceton behandelten Zellen, lyophilisierten Zellen anstelle von lebenden Zellen als solchen mit einer Mischung von Enantiomeren des 2-Amino-lphenylethanol-Derivats umfasst, (4) eine Technik, die das Immobilisieren der Zellen oder des Präparates davon, die bzw. das durch. bekannte Techniken immobilisiert verwendet werden, wie durch das Polyacrylamid-Gelverfahren, schwefelhaltige Polysaccharid-Gelverfahren (z. B. Carrageenin-Gelverfahren), Alginsäure-Gelverfahren, Agar-Gelverfahren usw., und das Wirken lassen der Zellen oder eines Präparates davon auf eine Mischung von Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats, umfasst. Das von einem solchen Zeltpräparat gereinigte Enzym kann ebenfalls verwendet werden. Das Enzym kann durch Verwendung ein von bekannten Reinigungsverfahren in einer geeigneten Kombination erhalten werden.
  • Es gibt Fälle, bei denen diese Reaktion vorteilhaft mit höherer Ausbeute der optisch aktiven Zielverbindung in der Gegenwart einer Kohlenstoffquelle wie Glucose, Sucrose, – Ethanol, Methanol oder Paraffin; Phosphorsäure; oder einer Stickstoffquelle wie Hefeextrakt oder Maislaugenlösung, die als Energiequelle dienen, abläuft.
  • Eine Mischung von Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats kann wie es ist oder in der Form einer Lösung, Suspension oder Dispersion, umfassend eingeeignetes Lösungsmittel, verwendet werden. Als Lösungsmittel kann Wasser oder ein organisches Lösungsmittel; das mit der Reaktion nicht wechselwirkt, verwendet werden. Eine Suspension oder eine Dispersion, hergestellt mit einem oberflächenaktiven Mittel, kann ebenfalls falls erforderlich verwendet werden. Die Mischung von Enantiomeren des 2-Amino- 1-phenylethanol-Derivats kann im Bolus zu Beginn der Reaktion oder zu mehreren Abschnitten zugegeben werden.
  • Die optimale Zellkonzentration des Reaktionssystems kann aus dem Bereich ausgewählt werden, bei dem die Ausbeute und die optische Reinheit der gewünschten optisch aktiven Verbindung nicht nachteilig beeinflußt werden. Eine typische Zellkonzentration kann beispielsweise auf einer Trockenzellbasis etwa 0,1 bis 500 g/l und bevorzugt etwa 1 bis 300 g/l sein. Die Konzentration der Substanzmischung von Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats ist nicht besonders beschränkt und ist z. B. etwa 0,01 bis 20 Gew.% und bevorzugt etwa 0,1 bis 10 Gew.%.
  • Die Reaktionsbedingungen der asymmetrischen Verwendung können von den Bereichen ausgewählt werden, die die Ausbeute der Zielverbindung nicht vermindern. Z. B. kann der pH des Reaktionssystems von dem Bereich des pHs von etwa 2 bis 10 und bevorzugt etwa 3 bis 8 ausgewählt werden. Die Reaktionstemperatur wird aus dem Bereich von z. B. etwa 10 bis 60°C und bevorzugt von etwa 20 bis 40°C und mehr bevorzugt von etwa 20 bis 35°C ausgewählt. Die Reaktion kann unter Rühren oder unter stationären Bedingungen für etwa 1 bis 120 h durchgeführt werden. Als Tendenz ist bei längerer Reaktionszeit die optische Reinheit des (R)-2-Amino-1phenylethanol-Derivats höher.
  • Wenn der spezifische Mikroorganismus oder ein Präparat davon auf eine Mischung von Enantiomeren des 2-Amino-1phenylethanol-Derivats wirken kann, kann die asymmetrische Verwendung glatt oder vorteilhaft ablaufen, unter Erzeugung des entsprechenden 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats mit einer (R)-Konfiguration mit hoher Selektivität.
  • Das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (IIa), das durch die Reaktion gebildet ist, kann durch die Trennung und Reinigungsvorgänge, die allgemein bekannt sind, wiedergewonnen oder geerntet werden. Z. B. kann das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat mit einer hohen optischen Reinheit leicht durch Durchführen der konventionellen Reinigungsvorgänge wie Membrantrennung, Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Hexan, Chloroform, Ethylacetat und dgl.), Säulenchromatographie, Vakuumkonzentration; Destillation, Kristallisation und Rekristallisation mit der Reaktionsmischung direkt oder nach der Trennung der Zellen erhalten werden. Die optische Reinheit des (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats kann z. B. durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer optischen Auflösungssäule gemessen werden.
  • Das Verfahren (B), worin die Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) erhalten wird aus der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) (Aminoketonverbindung) unter Zuhilfenahme eines Mikroorganismus wird im folgenden erläutert.
  • In dem Verfahren (B) kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) oder ein Salz davon einfach oder rasch erhalten werden durch Wirkenlassen eines Mikroorganismus oder einer Präparation davon auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder eines Salzes davon (Aminoketonderivat) unter asymmetrischer Reduzierung und Ernten oder Wiedergewinnen des hergestellten (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats.
  • Als Beispiele des Aminoketonderivats der allgemeinen Formel (VII), das als Ausgangsmaterial eingesetzt wird, können Aminoketonderivate genannt werden, die den als praktische Beispiele des (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (II) genannten Verbindungen entsprechen.
  • Das Aminoketonderivat kann in der freien Aminform eingesetzt werden, aber ein Salz mit einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure kann ebenso verwendet werden. Die anorganischen Säuren umfassen beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.. Als organische Säure können beispielsweise die aliphatischen Monocarbonsäuren und aliphatischen Polycarbonsäuren und dergleichen eingesetzt werden, die bei der Erläuterung der Isolierung und Reinigung des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats beispielhaft genannt werden.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) kann mittels bekannter Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen der durch die allgemeine Formel (XVIII) dargestellten Verbindung
    Figure 00580001
    worin R1, R2, R3, R4, R5 dieselben Bedeutungen haben wie oben definiert, und X ein Halogenatom repräsentiert, mit einem Aminierungsmittel. Als Aminierungsmittel können Hexamethylentetramin und andere eingesetzt werden, wie auch die oben beispielhaft genannten Aminierungsmittel. Beispiele des durch X dargestellten Halogenatoms umfassen das Fluoratom, das Chloratom, das Bromatom und das Iodatom.
  • Jeder Mikroorganismusstamm kann für das Verfahren eingesetzt werden, sofern er geeignet ist, auf das-Aminoketonderivat der allgemeinen Formel (VII) einzuwirken unter Herstellung des entsprechenden (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (IIa).
  • Derartige Mikroorganismen mit dieser Eigenschaft umfassen beispielsweise Mikroorganismusstämme, die zu der Gattung Candida; der Gattung Lodderomyces, der Gattung Catenuloplanes, der Gattung Pilimelia, der Gattung Saccharothrix, der Gattung Seratia, der Gattung Enterococcus, der Gattung Lactobacillus, der Gattung Pediococcus und der Gattung Lactococcus gehören.
  • Typische Beispiele des Mikroorganismus, der fähig ist, auf die Aminoketonverbindung unter Bildung des entsprechenden (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats einzuwirken, umfassen die folgenden Stämme von Mikroorganismen:
    • (56) Gattung Candida: Candida maltosa IFO 1977, Candida maltosa IFO 1978, etc.,
    • (57) Gattung Lodderomyces: Lodderomyces elongisporus IFO 1976, etc.,
    • (58) Gattung Catenuloplanes: Catenuloplanes japonicus IFO 14176, etc.,
    • (59) Gattung Pilimelia: Pilimelia terevasa IFO 14556, etc.,
    • (60) Gattung Saccharothrix: Saccharothrix australiensis IFO 14444, etc.,
    • (61) Gattung Seratia: Seratia marcescens IFO 3735, etc.,
    • (62) Gattung Enterococcus: Enterococcus faecalis IFO 12964, etc.,
    • (63) Gattung Lactobacillus: Lactobacillus casei subsp. casei NRIC 1042, etc.,
    • (64) Gattung Pediococcus: Pediococcus acidilactici NRIC 1089; etc.,
    • (65) Gattung Lactococcus: Lactococcus lactis subsp. lactis AHU 1089, etc..
  • Zumindest einer dieser Mikroorganismen kann eingesetzt werden. Für die Zwecke der Erfindung kann ein jeder wilde Stamm, Mutant und rekombinierter Stamm, der durch molekularbiologische Techniken wie etwa Zellfusion oder Genmanipulation erhalten werden kann, geeigneterweise eingesetzt werden, soweit er die oben genannte Eigenschaft oder Fähigkeit aufweist.
  • Die oben mittels ihrer IFO-Nummern und AHU-Nummern identifizierten Mikroorganismen können von den Organisationen erhältlich sein. Der mittels einer NRIC-Nummer gekennzeichnete Mikroorganismusstamm wird aufgeführt in "Catalogue of Microbial Strains 2nd Ed. (1992)", veröffentlicht durch das Laboratory of Microbial Strain Collection, Tokyo Agriculture University, Japan und ist von dieser Institution erhältlich.
  • Die Kultivierung, Reaktion und Wiedergewinnung des Produkts kann auf dieselbe Art durchgeführt werden wie in dem Verfahren (A) unter Verwendung einer Mischung von Enantiomeren des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (I).
  • Die Verfahren (C) und (D) werden im folgenden dargestellt und erläutert.
  • Das Verfahren (C) kann rasch oder einfach durchgeführt werden unter Verwendung des entsprechenden optisch aktiven Enantiomers der (R)-Form als Verbindung der Formel (III) oder Verbindung der Formel (IV), die als Reagens eingesetzt werden, unter Isolierung und Reinigung des 2-Amino-1phenylethanol-Derivats als ausgefälltes Salz aus den in den Aminierungsverfahren (b), (c) im Verfahren (A) erhaltenen Reaktionsprodukten.
  • Das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat mit hoher optischer Reinheit kann durch dieses Verfahren auf effiziente Weise mit hoher Ausbeute erhalten werden.
  • Das Verfahren (D) kann rasch durchgeführt werden bei der Isolierung und Reinigung des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats als ausgefälltes Salz aus den Reaktionsprodukten, die in den Aminierungsverfahren (b), (c) im Verfahren (A) erhalten wurden, unter Verwendung einer zur optischen Auflösung geeigneten Säure, beispielsweise einer optisch aktiven organischen Säure, als für die Bildung des Salzes eingesetzter Säure. Bei Verwendung der optisch aktiven organischen Säure kann nicht nur die Zielverbindung aus den Nebenprodukten, wie etwa den Positionsisomeren und Dimeren isoliert werden, sondern auch die (S)-Form und die (R)-Form des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats können einfach isoliert werden, da die Säure als optisches Trennungsmittel fungiert und ein diastereomeres Salz durch die Säure gebildet wird.
  • Beispiele der optisch aktiven organischen Säuren umfassen aliphatische Hydroxycarbonsäuren, wie etwa D-Milchsäure, L-Milchsäure, D-Äpfelsäure, L-Äpfelsäure, D-Weinsäure, L-Weinsäure,.D-di-p-Toluoylweinsäure, L-di-p-Toluoylweinsäure und dergleichen; carbocyclische Carbonsäuren, wie etwa
    (R)-2-Phenylpropionsäure, (S)-Ibuprofen,
    (R)-2-(2,5-Dimethylphenyl)propionsäure,
    (S)-2-(2,5-Dimethylphenyl)propionsäure,
    (R)-(-)-2-(2,4,6-Trimethylphenyl)propionsäure,
    (S)-(+)-2-(2,4,6-Trimethylphenyl)propionsäure usw.;
    aromatische Hydroxycarbonsäuren, wie etwa D-Mandelsäure, L-Mandelsäure usw.; Sulfonsäuren, wie etwa D-Kampfersulfonsäure, L-Kampfersulfonsäure und dergleichen; und optisch aktive D- oder L-Aminosäuren, die mit einer Schutzgruppe an der Aminogruppe geschützt sein können.
  • Die Aminosäure umfasst beispielsweise Aminosäuren mit unpolaren Gruppen in der Seitenkette, wie etwa unpolare Aminosäuren umfassend aliphatische unpolare Aminosäuren, wie etwa Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin und Prolin; aromatische unpolare Aminosäuren, wie etwa Tryptophan, Phenylalanin und Anthransäure; Aminosäuren mit polaren Gruppen in der Seitenkette einschließlich polare Aminosäuren ohne Ladung, wie etwa Serin; Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparagin und Glutamin; polare Aminosäuren mit einer positiven Ladung, wie etwa Lysin, Histidin und Arginin; polare Aminosäuren mit einer negativen Ladung, wie etwa Asparaginsäure und Glutaminsäure.
  • Beispiele der Schutzgruppe für die Aminogruppe umfassen eine wahlweise substituierte C1-6-Acylgruppe (z. B. Formyl, Acetylgruppe etc.), und eine wahlweise substituierte C7-16-Acylgruppe mit einem aromatischen Ring, wie etwa Benzoyl- und Phthaloylgruppen, eine wahlweise substituierte C1-4-Alkoxyearbonylgruppe (beispielsweiset-Butoxycarbonylgruppe), eine wahlweise substituierte C6-16-Aryloxycarbonylgruppe, eine wahlweise substituierte C7-20-Aralkyloxycarbonylgruppe (beispielsweise Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe usw.), eine wahlweise substituierte C7-20-Aralkylgruppe, wie etwa Benzyl und Triphenylmethyl, und andere. Praktische Beispiele der Schutzgruppe für die Aminogruppe umfassen eine wahlweise substituierte C1-4-Alkoxycarbonylgruppe, wie t-Butoxycarbonyl, und eine wahlweise substituierte C7-20-Aralkyloxycarbonylgruppe, wie etwa Benzyloxycarbonylgruppe.
  • Die funktionelle Gruppe der Seitenkette der Aminosäure, beispielsweise eine Hydroxylgruppe, eine Mercaptogruppe, eine Carboxylgruppe oder eine Aminogruppe, kann mittels einer konventionellen Schutzgruppe, wie etwa den oben genannten Schutzgruppen, geschützt werden.
  • Das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat kann effizient erhalten werden durch Auswählen und Verwenden eines geeigneten optischen Auftrennungsmittels unter diesen Mitteln in Abhängigkeit von der Art des (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats als Zielverbindung.
  • Als bevorzugte Beispiele der optisch aktiven organischen Säure können optisch aktive aliphatische oder aromatische Hydroxycarbonsäuren genannt werden, welche mit einer Schutzgruppe an der Hydroxylgruppe geschützt sein können, optisch aktive Aminosäuren, welche mit einer Schutzgruppe an der Aminogruppe geschützt sein können. Unter diesen optisch aktiven Hydroxycarbonsäuren kann eine optisch aktive Weinsäure, die mit einer Schutzgruppe an der Hydroxylgruppe geschützt sein kann, wie etwa D- (oder L-)Weinsäure und D(oder L-)di-p-Toluoylweinsäure, vorzugsweise eingesetzt werden. Als optisch aktive Aminosäure ist eine optisch aktive aliphatische unpolare Aminosäure bevorzugt, die geschützt sein kann mit einer Schutzgruppe an der Aminogruppe, wie etwa (N-(t-Butoxycarbonyl)-L-(oder D-)alanin, wie auch eine optisch aktive Aminosäure mit einer polaren Gruppe in der Seitenkette, wie etwa polare ungeladene Aminosäuren, die geschützt sein können mit einer Schutzgruppe an der Aminogruppe und/oder an der funktionellen Gruppe der Seitenkette, wie etwa N-(t-Butoxycarbonyl)-O-benzyl-L-(oder D-)threonin, N-(t-Butoxycarbonyl)-S-benzyl-L-(oder D-)cystein, N-(t-Butoxycarbonyl)-L-(oder D-)tyrosin und andere.
  • Bildung und Isolierung des Salzes kann durchgeführt werden auf dieselbe Art wie bei der Bildung der Säure unter Verwendung einer organischen Säure im Verfahren (A).
  • Gemäß dem Verfahren (D) kann das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat mit einer extrem hohen Reinheit, beispielsweise einem Verunreinigungsgehalt von 2% oder weniger und einer optischen Reinheit von etwa 99% e e oder mehr, effizient erhalten werden.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) kann leicht oder einfach in die Verbindung der allgemeinen Formel (II) umgewandelt werden, indem gegebenenfalls eine geeignete Schutzgruppe in die Hydroxylgruppe eingeführt wird. Eine solche Verbindung der allgemeinen Formel (II) ist für die Produktion des (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1alkylethyl)amino]ethanol-Derivats nützlich.
  • Das Verfahren zur Herstellung des (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivats der allgemeinen Formel (XI) wird nachfolgend erläutert.
  • In R7 und R8 der allgemeinen Formel (XI) können als wahlweise substituierte Niedrigalkylgruppe, Carboxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, wahlweise substituierte Niedrigalkoxycarbonylgruppe, wahlweise substituierte Aminogruppe, wahlweise substituierte Alkylsulfonylgruppe und wahlweise substituierte Arylsulfonylgruppe, die wahlweise substituierte Niedrigalkylgruppe und dgl. verwendet werden, wie sie bei der Erläuterung von R1 bis R5 erwähnt wurden.
  • Die wahlweise substituierte Arylgruppe, die wahlweise substituierte Aralkylgruppe und die wahlweise substituierte Acylgruppe in R7 und R8 umfassen z. B. eine wahlweise substituierte C6-16-Arylgruppe und eine wahlweise substituierte C7-20-Aralkylgruppe und eine wahlweise substituierte Asylgruppe, wie sie bei der Erläuterung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe veranschaulicht werden.
  • Als Beispiele der wahlweise substituierten Cycloalkylgruppe können eine C3-10-Cycloalkylgruppe (z. B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, (Cyclononyl- oder Cyclodecylgruppe), die mit Substituenten wie C1-4-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, Halogenatom usw. substituiert sein kann, erwähnt werden.
  • Die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in R7 und R8 umfassen z. B. Schutzgruppen für Hydroxylgruppe, die auf dem Gebiet der organischen Synthese allgemein verwendet werden wie die Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe (A) bis (D), wie es bei R1 bis R5 veranschaulicht wurde.
  • Wenn R7 und R8 jeweils die Gruppe (IX): -O-R7a bzw. (X): -O-R8a sind, und R7a und R8a zusammen mit benachbarten Sauerstoffatomen binden, kann der Ring z. B. ein 5- bis 10-gliedriger Ring, bevorzugt ein 5- bis 8-gliedriger Ring und mehr bevorzugt ein 5- oder 6-gliedriger Ring sein. eine solche Gruppe R7a und R8a umfasst z. B. eine wahlweise substituierte Alkylengruppe, Carbonylgruppe, Thiocarbonylgruppe und andere.
  • Als Alkylengruppe können z. B. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methylen, Ethylen, Trimethylen und dgl. erwähnt werden. Bevorzugte Alkylengruppen umfassen eine Methylengruppe.
  • Die wahlweise substituierte Methylengruppe umfasst z. B. eine Gruppe mit der folgenden Formel (XII):
    Figure 00650001
    worin Ra und Rb (i) gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe, C1-4-Haloalkylgruppe; wahlweise substituierte C6-20-Arylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, wahlweise substituierte Aminogruppe, Carboxygruppe oder ein Salz davon, eine wahlweise substituierte Alkoxycarbonylgruppe; Hydroxymethylgruppe oder wahlweise substituierte Alkoxymethylgruppe sind oder (ii) Ra und Rb zusammen mit benachbarten Kohlenstoffatom eine C5-7-Cycloahkylgruppe bilden können.
  • Die C1-4-Alkylgruppe, C1-4-Haloalkylgruppe und in Ra und Rb umfassen solche, die bei R1 bis R5 veransehaulicht wurden. Die wahlweise substituierte C6-20-Arylgruppe in Ra und Rb umfasst z. B. Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Nitrophenyl und andere. Als substituierte Aminogruppe können z. B. eine Mono- oder Di-C1-4-alkylaminogruppe wie Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino und andere erwähnt werden.
  • Als Substituenten für die C6-20-Arylgruppe, Aminogruppe und dgl. können solche erwähnt werden, die bei der Erläuterung von R1 bis R5 angegeben wurden.
  • Als Salz der Carboxylgruppe, dargestellt durch Ra und Rb, kann irgendein Salz verwendet werden. Ein Salz, das pharmakologisch akzeptabel ist, kann häufig verwendet werden. Beispiele eines solchen Salzes umfassen ein Salz mit einer anorganischen Base wie ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz oder Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (z. B., Magnesiumsalz, Calciumsalz oder Bariumsalz), ein Metallsalz (z. B. Zinksalz oder Aluminiumsalz) und Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base wie ein Salz mit Pyridin, ein Tri-C1-3-alkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin, etc.) usw.
  • Die wahlweise substituierte Alkoxycarbonylgruppe in Ra und Rb umfasst z. B. eine wahlweise substituierte C2-5-Alkoxycarbonylgruppe, wie bei R1 bis R5 erwähnt.
  • Als Beispiel der wahlweise substituierten Alkoxymethylgruppe in Ra und Rb kann eine wahlweise substituierte C1-4-Alkoxymethylgruppe erwähnt werden, die an dem Alkyl mit einem Substituenten substituiert sein kann. Ein solcher Substituent für Alkoxymethylgruppe umfasst z. B. eine Carboxylgruppe, C2-5-Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxylgruppe und C1-4-Alkoxygruppe. Die C2-5-Alkoxycarbonylgruppe und die C1-4-Alkoxygruppe in der C1-4-Alkoxymethylgruppe kann den Gruppen entsprechen, die bei R1 bis R5 erwähnt sind. Typische Beispiele der wahlweise substituierten Alkoxymethylgruppe umfassen (a) eine C1-4-Alkoxymethylgruppe wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, Butoxymethyl, Isobutoxymethyl, s-Butoxymethyl und t-Butoxymethyl; (b) eine Carboxy-C1-4-alkoxymethylgruppe wie Carboxymethoxymethyl, Carboxyethoxymethyl, Carboxypropoxymethyl, Carboxybutoxymethyl, etc.; (c) C2-5-Alkoxycarbonyl-C1-4-alkoxymethylgruppe wie Methoxycarbonylmethoxymethyl, Ethoxycarbonylmethoxymethyl, Isopropoxycarbonylmethoxymethyl, 2-Butoxycarbonylethoxymethyl und andere; (d) eine Hydroxy-C1-4-alkoxymethylgruppe wie 2-Hydroxyethoxymethyl, 3- Hydroxypropoxymethyl und dgl.; (e) eine C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxymethylgruppe wie 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Ethoxyethoxymethyl, 3-Methoxypropoxymethyl usw.
  • Die C5-7-Cycloalkylgruppe umfasst Cyclopentyl-, Cyclohexylund Cycloheptylgruppen.
  • Als bevorzugte Beispiele der wahlweise substituierten Methylengruppe, gezeigt durch die Formel (XII), können z. B. erwähnt werden: (a) die Gruppe der Formel (XII), worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe oder C5-7-Cycloalkylgruppe, die mit Ra, Rb und dem benachbarten Kohlenstoffatom gebildet ist, sind (z. B. Methylengruppe, C2-4-Alkylidengruppe wie Ethylidengruppe und Isopropylidengruppe; C5-7-Cycloalkylidengruppe wie Cyclopentyliden und Cyclohexyliden usw.); (b) die Gruppe der Formel (XII), worin Ra und Rb jeweils eine Carboxylgruppe oder ein Salz davon, eine wahlweise substituierte Alkoxycarbonylgruppe, Hydroxymethylgruppe oder wahlweise substituierte Alkoxymethylgruppe sind. Spezifisch bevorzugt ist die Gruppe der Formel (XII), worin Ra und Rb gleich oder verschieden voneinander sind und eine Carboxylgruppe oder ein Salz davon oder eine C2-5-Alkoxycarbonylgruppe sind.
  • Als bevorzugte Beispiele von R7 und R8 können erwähnt werden (1) ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, oder (2) R7 ist die Gruppe mit der Formel (IX): -O-R7, und R8 die Gruppe mit der Formel (X) : -O-R8a.
  • Praktisch bevorzugte Beispiele von R7 und R8 umfassen ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, ausgewählt aus C1-4-Alkylgruppe, C7-20-Aralkylgruppe oder C1-6-Acylgruppe; oder R7 und R8 sind die Gruppe der Formel (IX) -O-R7a bzw. die Gruppe (X) -O-R8a, und die wahlweise substituierte Methylengruppe in der allgemeinen Formel (XII), gebildet durch Einfügen von R1 und R2, wenn Ra und Rb eine Carboxylgruppe oder ein Salz davon bzw. eine C2-5-Alkoxycarbonylgruppe sind.
  • Das Halogenatom, die wahlweise substituierte C1-4-Alkylgruppe; die wahlweise substituierte Cycloalkylgruppe, die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, die wahlweise substituierte Alkoxygruppe, die wahlweise substituierte Cycloalkyloxygruppe, die wahlweise substituierte Aralkyloxygruppe, die wahlweise substituierte Aryloxygruppe, die wahlweise substituierte C1-4_Alkylthiogruppe, die wahlweise substituierte Acylgruppe, die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe, die wahlweise substituierte C2-5-Alkoxycarbonylgruppe, die wahlweise substituierte Aminogruppe in R6, R9 und R10 umfassen z. B. solche, die in R1 bis R5 und R7, R8 erwähnt sind.
  • Als Beispiele der wahlweise substituierten Aralkylthiogruppe können eine C7-20-Alkylthiogruppe (z. B. Benzylthio oder Naphthylthiogruppe), die mit einem Substituenten substituiert sein kann wie C1-4-Alkylgruppe, Hydroxylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe, Nitrogruppe, Halogenatom und andere, erwähnt werden.
  • Die wahlweise substituierte Arylgruppe und die wahlweise substituierte Aralkylgruppe umfasst z. B. die wahlweise substituierte C6-16-Arylgruppe, die wahlweise substituierte C7-20-Aralkylgruppe wie bei der Erläuterung der Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe erwähnt.
  • Als Substituenten für die C1-4-Alkylgruppe und die C1-4-Alkoxygruppe kann eine wahlweise substituierte Aminogruppe; wie sie oben erwähnt ist, ebenfalls verwendet werden.
  • Typische Beispiele von R6, R9 und R10 umfassen ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkylgruppe, spezifisch ein Wasserstoffatom.
  • Beispiele der C1-4-Alkylgruppe in R11 umfassen eine C1-4-Alkylgruppe, wie bei R1 bis R5 erwähnt. Eine Methylgruppe und Ethylgruppe, spezifisch eine Methylgruppe können als R11 vorteilhaft verwendet werden.
  • Als Beispiele der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) können erwähnt werden: Methylphenylmethylketon (Phenylaceton); ein Phenylaceton-Derivat wie Ethylbenzylketon, Propylphenylmethylketon, Isopropylphenylmethylketon, Butylphenylmethylketon, Isobutylphenylmethylketon, s-Butylphenylmethylketon, t-Butylphenylmethylketon, usw., ein Derivat mit einem Substituenten an der 2-Position der Phenylgruppe wie Methyl-2-methylphenylmethylketon, Ethyl-2-chlorphenylmethylketon, Methyl-2-ethylphenylmethylketon, Ethyl-2-methylphenylmethylketon, Methyl-2-methoxyphenylmethylketon, Methyl-2-benzyloxyphenylmethylketon, Ethyl-2-benzyloxyphenylmethylketon usw.; ein Derivat mit einem Substituenten an der 3-Position der Phenylgruppe wie Methyl-3-methylphenylmethylketon, Ethyl-3-chlorphenylmethylketon, Methyl-3-methoxycarbonyl-2-methoxyphenylmethylketon, Ethyl-3-methoxycarbonyl-2-methoxyphenylmethylketon, Methyl-2-methyl-3-aminoethoxyphenylaceton und andere; ein Derivat, das an der 4-Position der Phenylgruppe substituiert ist, wie Methyl-4-methylphenylmethylketon, Ethyl-4-methylphenylmethylketon, 4-Ethylphenylmethylketon, Ethyl-4-ethylphenylmethylketon, 4-Hydroxykphenylmethylketon, Ethyl-4-hydroxyphenylmethylketon, Methyl-4-methoxyphenylmethylketon, Ethyl-4-methoxyphenylmethylketon, Methyl-4-benzyloxyphenylmethylketon, Ethyl-4-benzyloxyphenylmethylketon, Methyl-4-hydroxyethoxyphenylmethylketon, Methyl-4-(2- ethoxyethoxy)phenylmethylketon, Methyl-4-(2-dimethylaminoethoxy)phenylmethylketon, Methyl-4-methylthiophenylmethylketon, Methyl-4-benzylthiophenylmethylketon, Methyl-4-hydroxycarbonylphenylmethylketon, Methyl-4-methoxycarbonylphenylmethylketon, Methyl-4-carbamoylphenylmethylketon, Methyl-4-dimethylaminocarbonylphenylmethylketon, Methyl-4-benzylaminocarbonylphenylmethylketon, Methyl-4-aminophenylmethylketon, Methyl-4-acetylaminophenylmethylketon, Methyl-4-acetylaminomethylphenylmethylketon, Methyl-4-ethoxycarbonylaminophenylmethylketon, Methyl-4-methoxycarbonylmethylaminophenylmethylketon, Methyl-4-acetylphenylmethylketon, Methyl-4-(omethoxyphenyl)phenylmethylketon, Methyl-4-(mmethoxycarbonylphenyl)phenylmethylketon, Methyl-4-(pchlorphenyl)phenylmethylketon, Methyl-4-(phydroxyphenyl)phenylmethylketon, Methyl-4-(pchlorphenylmethyl)phenylmethylketon, Methyl-4-(pmethoxyphenylmethyl)phenylmethylketon, und dgl.; ein Derivat das mit Substituenten an den 2,4-Positionen, 2,5-Positionen oder 3,4-Positionen der Phenylgruppe substituiert ist, wie Methyl-2-methoxy-4-methoxycarbonylphenylmethylketon, Methyl-3,4-dimethoxykphenylmethylketon, Methyl-3,4-dihydroxyphenylmethylketon, Ethyl-3,4- dihydroxyphenylmethylketon, Methyl-3,4-dimethoxycarbonylmethylketon, Ethyl-3,4-dimethoxycarbonylmethylketon, Methyl-3-methoxy-4-methoxycarbonylphenylmethylketon, Methyl-3-methyl-4-methoxyphenylmethylketon, Methyl-3-methylamino-4-benzyloxyphenylmethylketon, Methyl-3-methoxycarbonyl-4-hydroxyphenylmethylketon, Methyl-3-chlor-4-hydroxyphenylmethylketon, Methyl-3-fluor-4-methoxycarbonylphenylmethylketon, Methyl-3-fluor-4-methylaminoethoxyphenylmethylketon, 2-Jod-5methoxyphenylketon, etc., ein Derivat, das mit Substituenten an den 2,3,4-Positionen oder den 2,4,5-Positionen an der Phenylgruppe substituiert ist, wie 2,3,4-Trimethoxyphenylmethylketon, Methyl-3,5-difluor-4-methoxyhenyimethylketon, und andere; ein C1-4-Alkyl-(1,3-benzodioxol-5-yl)methylketon wie Methyl-(1,3-benzodioxol-5-yl)methylketon; ein C1-4-Alkyl-(2,2-di-C1-4-alkyl-l,3-benzodioxol-5-yl)methylketon-Derivat wie Methyl-(2,2-dimethy1-1,3-benzodioxol-5-yl)methylketon; ein C1-4-Alkyl-[2,2-bis(C2-5-alkoxycarbonyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]methylketon wie [Dimethyl-5-(2-oxopropyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dicarboxylat], Methyl-[diethyl-5-(2-oxopropyl)-1,3-benzodioxol-2,2-dicarboxylat], Methyl-(2,2-dimethoxycarbonyl-1,3-benzodioxol-5-yl)methylketon, Ethyl-(2,2-dimethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-5-yl)methylketon, Methyl-(2,2-bisethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-5-yl)methylketon usw.; eine C1-4-Alkyl[2,2-di(hydroxy-C1-4-alkoxy-C1-4-alkyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]methylketon wie Methyl-(2,2-dihydroxyethoxymethyl-l,3-benzodioxol-5-yl)methylketon,; ein C1-4-Alkyl-[2,2-di-(C2-5-alkoxycarbonyl-C1-4-alkoxy-C1-4-alkyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]methylketon-Derivat wie Methyl-[2,2-di(methoxycarbonylmethoxymethyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]methylketon , Ethyl-[2,2-di-(methoxycarbonylmethoxymethyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]methylketon usw.; ein C1-4-Alkyl-(1,4-benzodioxin-6-yl)methylketon-Derivat wie ein Methyl-(1,4-benzodioxin-6-yl)methylketon und dgl.
  • Als bevorzugte Beispiele der obigen Verbindungen können ein C1-4-Alkylphenylmethylketon-Derivat; ein C1-4-Alkyl-3,4-di-C1-4-alkoxyphenylmethylketon-Derivat; ein C1-4-Alkyl-3,4-dihydroxyphenylmethylketon-Derivat; ein C1-4-Alkyl-3,4-dihydroxyphenylmethylketon-Derivat; ein C1-4-alkyl-[2,2-bis(C2-5-alkoxycarbonyl)-1,3-benzoioxol-5-yl]methylketon-Derivat; ein C1-4-Alkyl-[2,2-di-(C2-5-alkoxycarbonyl-C1-4-alkoxy-C1-4-Alkyl)-1,3-benzodioxol-5-yl]methylketon-Derivat erwähnt werden.
  • Die durch die allgemeine Formel (XI) gezeigte Verbindung ist eine Verbindung, die durch eine Kombination des (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (II) und des Phenylaceton-Derivats der allgemeinen Formel (VIII) erhältlich ist und umfasst praktisch ein (a) (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, (b) (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(2-substituiertes Phenyl)-1-C1-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat, (c) (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(3-substituiertes Phenyl)-1-C1-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat, (d) (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-substituiertes Phenyl)-1-C1-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat, (e) (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(3,4-disubstituiertes Phenyl)-1-C1-4-alkylethyl] amino] ethanol-Derivat, (f) (R, R)-1-(2-Halophenyl)– 2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, (g) (R, R)-1-(2-substituiertes Phenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, (h) (R, R)-1-(3-Halophenyl)-2-[(2-phenyl-1-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, (i) (R, R)-1-(3-substituiertes Phenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl-)amino]ethanol-Derivat, (j) (R, R)-1-(4-Halophenyl)-2-[(2-phenyl-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, (k) (R, R)-1-(4-substituiertes Phenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, (1) (R, R)-1-(2,3-Dihalophenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, (m) (R, R)-1-(2,4-disubstituiertes Phenyl)-2-[(2-phenyl-1-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, (n) (R, R)-1-(3,4-Dihalophenyl)-2-[(2-phenyl-1-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, (o) (R, R)-1-(3,4-disubstituiertes Phenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, (p) (R, R)-1-(3,5-disubstituiertes Phenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, (q) (R, R)-1-(3,4,5-trisubstituiertes Phenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat usw.
    • (a) Das (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat umfasst z. B. (R, R)-1-Phenyl- 2-[(2-phenyl-1-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-ethylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-propylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-isopropylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-butylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-isobutylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phienyl-1-s-butylethyl)amino] ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[(2- phenyl-1-t-butylethyl)amino]ethanol und dgl.
    • (b) Beispiele des (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(2-substituiertes Phenyl)-1-C1-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat umfasst (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-phenyl-2-[[2-(2-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(2-benzyloxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol und andere.
    • (c) Als (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(3-substituiertes Phenyl)-C1-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat können z. B. erwähnt werden: (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(3-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(3-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(3-methylaminoethoxyphenyl)k-1-methylethyl]amino]ethanol usw.
    • (d) Das (R ,R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-substituierte Phenyl)-1-C1-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat umfasst z. B. (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-phenylphenyl)-1-methylethyl] amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-ethylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethylamino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-benzyloxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4- dimethylaminomethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-methylthiophenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-benzylthiophenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-hydroxycarbonylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-methoxycarbonylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-carbamoylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R,R)-1-Phenyl-2-([2-(4-dimethylaminocarbonylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-benzylaminocarbonylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R,R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-acetylaminocarbonylphenyl)-1-methylethyl]amin ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(4-acetylaminomethylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)i-Phenyl-2-[[2-(4-acetylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol and andere.
    • (e) Beispiele des (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(3,4-di-substituierten Phenyl)-1-C1-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivats umfassen (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-ethylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-propylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-[3,4-(bismethoxycarbonylmethoxy)methylendioxyphenyl]-1-methylethyl]amino]ethanol und dgl.
    • (f) Als (R, R)-1-(2-Halophenyl)-2-[(2-phenyl-1-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat können z. B. erwähnt werden: (R, R)-1-o-chlorphenyl-2-[(2-phenyl-1methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Chlorphenyl)-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Chlorphenyl)-2-[(2-(2-methylphenyl)-1-methylethylamino] ethanol, (R, R)-1-(2-Chlorphenyl)-2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Fluorphenyl)-2-[(2- phenyl-1-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Fluorphenyl)-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Fluorphenyl)-2-[[2-(2-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-2-Fluorphenyl)-2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Fluorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, etc .
    • (g) Beispiele des (R, R)-1-(2-substituiertes Phenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivats umfassen (R, R)-1-(2-Methylphenyl)-2-phenyl-lmethylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Methylphenyl)-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Methylphenyl)-2-[[2-(2-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R) -1-(2-Methylphenyl)-2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Methylphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino] ethanol, (R, R)-1-(2-Hydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-1-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Hydroxyphenyl-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Hydroxyphenyl)-2-[[methylphenyl)-1-methylethyl] amino] ethanol, (R, R)-1-(2-Hydroxyphenyl)-2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Hydroxyphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Methoxyphenyl)-2-[(2-phenyl-1-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(2-phenyl)-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-phenyl)-2-[[2-(2-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Methoxyphenyl)-2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Methoxyphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Benzyloxyphenyl)-2-[(2-phenyl-1-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Benzyloxyphenyl)-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Benzyloxyphenyl)-2-[[2-(2-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Benzyloxyphenyl)-2-[[2- (2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Benzyloxyphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Benzylcarbonylphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol usw.
    • (h) Als (R, R)-1-(3-Halophenyl)-2-[(2-phenyl-1-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat können z. B. erwähnt werden: (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[(2-phenyl-1methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(2-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(2-benzyloxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3-methylaminoethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-ethylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-phenylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-hydroxyphenyl)-1-ethylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-benzyloxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-hydroxyethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-dimethylaminomethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-methylthiophenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-benzylthiophenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-hydroxycarbonylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-methoxycarbonylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-carbamoylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-dimethylaminocarbonylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-benzylaminocarbonylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol; (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-acetylaminocarbonylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-acetylaminomethylphenyl)-1-methylethyl]amino] ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(4-acetylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol., (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-ethylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-bismethoxycarbonylmethoxy)methylendioxyphenyl]-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-[3,4-(bismethoxycarbonylmethoxy)methylendioxyphenyl]-1-ethylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Fluorphenyl)-2-[(2-phenyl-1-methylethyl)amino]ethanol usw.
    • (i) Als Beispiele des (R, R)-1-(3-substituierten Phenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivats, können erwähnt werden: (R, R)-1-(3-Methylphenyl)-2-[(2-phenyl)-1-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Methylphenyl)-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Methylphenyl)-2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Methylphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Hydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl)-1-methylethyiamino]ethanol, (R, R)-1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-[(2-phenyl)-1-methylethylamino]ethanol, (R, R)-1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-[[2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-[[2-(2-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Trifluormethylphenyl)- 2-[[2-(4-benzylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-ethylethyl]amino]ethanol, etc.
    • (j) Das (R, R)-1-(4-Halophenyl)-2-[(2-phenyl-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat umfasst z. B. (R, R)-1-(4-Chlorphenyl)-2-[[2-phenyl-lmethylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Chlorphenyl)-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Chlorphenyl)-2-[[2-(2-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Chlorphenyl)-2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol und dgl.
    • (k) Beispiele des (R, R)-1-(4-substituierten Phenyl)-2-[(2-phenyl-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivats umfassen (R, R)-1-(4-Methylphenyl)-2-[(2-phenyl-1methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Methylphenyl)-2-[[2-(chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Methylphenyl)-2-[(2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Methylphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-1methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Trifluormethylphenyl)-2-[(2-phenyl-1methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Trifluormethylphenyl)– 2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Trifluormethylphenyl)-2-[[2-(2-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Trifluormethylphenyl)– 2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Trifluormethylphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)– 1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(4-Methylphenyl)-2-[[2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol usw.
    • (l) Als (R, R)-1-(2,3-di-substituiertes Phenyl)-2-[(2-phenyl-1-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat können z. B. erwähnt werden (R, R)-1-(2-Fluor-3-chlorphenyl)-2-[(2-phenyl-lmethylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Fluor-3-chlorphenyl)-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol; (R, R)-1-(2-Fluor-3-chlorphenyl)-2-[[2-(2-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Fluor-3-chlorphenyl)-2-[[2((2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino ethanol, (R, R)-1-(2-Fluor-3-chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Fluor-3-chlorphenyl)-2-[[2-[3,4-(bismethoxycarbonylmethoxy)methylendioxyphenyl]-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-1-ethylethyl]amino]ethanol und andere.
    • (m) Das (R, R)-1-(2,4-di-substituierte Phenyl)-2-[(2-phenyl-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat umfasst z. B. (R, R)-1-(2-Chlor-4-hydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-lmethylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(2-Chlor-4-benzyooxyphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol und dgl.
    • (n) Beispiele des (R, R)-1-(3,4-Dihalophenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivats umfassen (R, R)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[(2-phenyl-1-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[[2-(2-chlorphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[[2-(2-methylphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[[2-(2-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-ethylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[[2-[3,4-(bismethoxycarbonylmethxy)methylendioxyphenyl]-1-methylethyl] amino] ethanol usw.
    • (o) Als (R, R)-1-(3,4-di-substituierrtes Phenyl)-2-[(2-phenyl-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat können z. B. erwähnt werden: (R, R)-1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-1methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-[(2-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-lethylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-((2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-[3-(2-Hydroxyethoxy)-4-(t-butoxy)phenyl]-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Acetylamino-4-hydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-1-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Acetylamino-4-methoxyphenyl)-2-[(2-phenyl-lmethylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Methylthio-4-hydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-lmethylethyl) amino] ethanol, (R, R) -1- (3-Methoxycarbonyl-4-hydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Methoxycarbonyl-4-cyclohexyloxyphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Hydroxymethylcarbonylamino-4-(4-methoxyphenylmethyl)phenyl]-2-[(2-phenyl-lmethylethyl)amino]ethanol usw.
    • (p) Als Beispiele des (R, R)-1-(3,5-di-substituierten Phenyl)-2-[(2-phenyl-1-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivats können erwähnt werden: (R, R)-1-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[(2-phenyl-lmethylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3,5-Di-t-butoxycarbonylphenyl)-2-[(2-phenyl-1methylethyl)amino]ethanol und dgl.
    • (q) Das (R, R)-1-(3,4-tri-substituierte Phenyl)-2-[(2-phenyl-1-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat umfasst z. B.: (R, R)-1-(3,3-Dichlor-4-methylaminophenyl)-2-[(2-phenyl-lmethylethyl)aminoethanol, (R, R)-1-(4-Amino-3-brom-5- fluorphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)aminoethanol, (R, R)-1-(4-Benzyloxy-3-chlor-5-methoxyphenyl)-2-[(2-phenyl-lmethylethyl)aminoethanol, (R, R)-1-(4,5-Dihydroxy-3-methylphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol und andere.
  • Typische Beispiele der oben erwähnten Verbindungen umfassen ein (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-l-C1-4 alkylethyl)aminoethanol-Derivat wie (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-l-methylethyl amino]ethanol, (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-l-ethylethyl)amino]ethanol und dgl.; (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-[3,4-di-substituiertes (z. B. Di-Cl-4-alkoxy)phenyl]-1-C1-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivate wie (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino ethanol; (R, R)-1-(3-Halophenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat wie (R, R)-1-(3-Chlor)phenyl-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol; (R, R)-1-(3-Halophenyl)-2-[[2-(3,4-di-substituiertes (z. B. 3,4-Di-C1-4-alkoxy)phenyl]-1-C1-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat wie (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1- methylethyl]amino]ethanol; (R, R)-1-(3-substituiertes Phenyl)-2-[(2-phenyl-1-methylethyl)amino]ethanol-Derivat wie (R, R)-1-(3-Methylphenyl)-2-[(2-phenyl-1methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Trifluormethylphenyl) – 2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol, (R, R)-1-(3-substituiertes Phenyl)-2-[[2-(3,4-di-substituiertes (z. B. 3,4-Di-C1-4-alkoxy)phenyl]-T-Cl-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat wie (R, R)-1-(3-Methylphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol, (R, R)-1-(3-Trifluormethylphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl) – 1-methylethyl]amino]ethanol und dgl.; (R, R)-1-(4-substituiertes Phenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat wie (R, R)-1-(4-Chlorphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol; (R, R)-1-(4-Halophenyl)-2-[[2-[3,4-di-substituiertes (z. B. 3,4-Di-C1-4-aikoxyphenyl]-1-C1-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat wie (R, R)-1-(4-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4- dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol; (R, R)-1-(3,4-Di-halophenyl)-2-[(2-phenyl-l-C1-4-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat wie (R, R)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[(2-phenyl-l-methylethyl)amino]ethanol; (R, R)-1-(3,4-Dihalophenyl)-2-[[2-(3,4-di-substituiertes (z. B. 3,4-Di-C1-4-alkoxy)phenyl)-1-C1-4-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat wie (R, R)-1-(3,4-Dichlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol usw.
  • Bei diesem Verfahren kann das Phenylaceton-Derivat der allgemeinen Formel (VIII), das als Ausgangsmaterial verwendet wird, leicht durch ein konventionelles Verfahren erhalten werden, z. B. durch Trockendestillation einer Mischung eines Essigsäuresalzes wie einer Essigsäure mit einem Erdalkalimetall (z. B. Calciumacetat und Bariumacetat) und einem Phenylessigsäuresalz, das der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) entspricht, wie ein Phenylessigsäuresalz mit einem Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumphenylacetat, Bariumphenylacetat, etc.) oder andere (siehe Org. Synth. Coll., Band II, 389 (1943) etc.)
  • Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß es eine Reaktion der (R)-2-Amino-1-phenylethanolVerbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes davon mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) (Phenylaceton-Derivat) und eine Reduktionsreaktion des Reaktionsproduktes der obigen Reaktion umfasst. Das (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(phenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol-Derivat der allgemeinen Formel (XI), erhalten durch das Verfahren, umfasst ein entsprechendes Salz.
  • Die Reduktionsreaktion kann z. B. durch Verwendung eines Reduktionsmittels durchgeführt werden. Die Reaktion kann ebenfalls in der Gegenwart eines Katalysators für die katalytische Reduktion durchgeführt werden. Die Reaktion kann z. B. durch (1) ein Verfahren, umfassend die Dehydratisierungskondensation des (R)-2-Amino-1 phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes davon und der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) und anschließendes Hydrieren der resultierenden Verbindung (nachfolgend als schrittweises Verfahren bezeichnet), (2) ein Verfahren, bei dem die (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz davon mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) und Wasserstoff in der Gegenwart eines Katalysators für die katalytische Reduktion reagieren kann (nachfolgend als Eintropfverfahren bezeichnet) und andere, durchgeführt werden.
  • Bei dem obigen reduktiven Aminierungsverfahren unter Verwendung einer optisch aktiven 2-Amino-1-phenylethanol-Verbindung oder eines Salzes davon und eines Phenylaceton-Derivats sind die Produkte nur zwei Spezies von optischen Isomeren. Wenn die Hydrierung unter Verwendung von Wasserstoff in der Gegenwart eines Katalysators für die katalytische Reduktion durchgeführt wird, kann das Diastereomeren-Verhältnis signifikant erhöht und das gewünschte optische Isomer vorteilhaft erhalten werden. Darüber hinaus ist ein solches Verfahren unter Verwendung eines Katalysators für die katalytische Reduktion für die kommerzielle Produktion geeignet, weil die Zielverbindung nur durch Abfiltrieren des Katalysators für katalytische Reduktion und Abdestillieren eines Lösungsmittels isoliert werden kann und somit die Nachbehandlung einfach ist.
  • Das schrittweise Verfahren (1) wird nachfolgend erläutert.
  • Das schrittweise Verfahren (1) ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Imin-Form, eine Enamin-Form sicher oder zuverlässig durch Durchführen der Dehydratisierungskondensation vor der Hydrierung erhalten werden kann, und das Umwandlungsverhältnis der Ausgangsmaterialien in die Zielverbindung erhöht werden kann, so daß die Reinigung leicht durchgeführt werden kann.
  • Die Dehydratisierungkondensierung der 2-Amino-1phenylethanol-Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes davon und das Phenylaceton-Derivat der allgemeinen Formel (VIII) kann auf konventionelle Weise durchgeführt werden, z. B. unter Verwendung eines inerten Lösungsmittels, das mit Wasser azeotrop zum Sieden gebracht werden kann, Entfernen des Wassers aus dem Reaktionssystem mit Hilfe von z. B. einer Falle wie einer Dean-Stark-Falle. Das Lösungsmittel ist nicht beschränkt, solange es inert ist mit Wasser azeotrop siedet und umfasst z. B. organische Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe, einschließlich aromatischen Kohlenwasserstoffen (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Ligroin, Petrolether, etc.) und aliphatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Pentan, Hexan, Heptan, Octan und andere) wie bei der Erläuterung der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) veranschaulicht ist.
  • Die Dehydratisierungskondensation kann ebenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels, das mit Wasser azeotrop sieden kann, und durch Entfernen von Wasser aus dem Reaktionssystem unter Abdestillieren des Lösungsmittels durchgefuhrt werden. Ein solches Lösungsmittel umfasst z. B. organische Lösungsmittel wie einen C1-4-Alkohol wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butanol, t-Butanol, etc. ebenso wie aromatische Kohlenwasserstoffe und aliphatisehe Kohlenwasserstoffe, die oben erwähnt sind.
  • Die Reaktion kann in der Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Als solche Säure können Säuren verwendet werden die bei dem nachfolgenden Ein-Topf-Verfahren (2) verwendet werden.
  • Das Verhältnis der (R)-2-Amino-l-phenylethanol-Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes davon zu dem Phenylaceton-Derivat der allgemeinen Formel (VIII) ist üblicherweise so, daß das Zuerstgenannte/das Zuletztgenannte etwa 0,5 bis 2,0 (molares Verfahren) und bevorzugt etwa 0,8 bis 1,2 (molares Verhältnis) ausmacht.
  • Als Reduktionsmittel können z. B. ein Metallhydrid wie Natriumcyanoborhydrid und Natriumborhydrid, Wasserstoff und andere erwähnt werden. Wasserstoff kann üblicherweise in Kombination mit einem Katalysator für die katalytische Reduktion verwendet werden. Die Verwendung von Wasserstoff als Reduktionsmittel kann das Zielderivat, (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol, unter den beiden Spezies von Diastereomeren durch asymmetrische Induktion erzeugen. Der Katalysator für die katalytische Reduktion umfasst z. B. einen Nickel-Katalysator wie Raney-Nickel-Katalysator; einen Katalysator der Platingruppe, umfassend einen Platin-Katalysator wie Platinkohlenstoff, Platinschwarz, Platinoxid (z. B. Adams Katalysator), etc. Palladium-Katalysator, Rhodium-Katalysator, Ruthenium-Katalysator wie Rutheniumkohlenstoff, Rutheniumoxid und Rutheniumschwarz und einen Rhenium-Katalysator. Diese Katalysatoren können alleine oder in Kombination verwendet werden. Bevorzugte Katalysatoren umfassen z. B. einen Platin-Katalysator und einen Ruthenium-Katalysator. Unter diesen kann ein Platin-Katalysator, insbesondere Platinoxid vorteilhaft verwendet werden.
  • Die Menge des Katalysators für die katalytische Reduktion kann aus einem breiten Bereich im Hinblick auf die Reaktionsrate und ökonomische Faktoren ausgewählt werden und ist im allgemeinen 0,01 bis 20 Gew.Teile, bevorzugt etwa 0,1 bis 10 Gew.Teile, mehr bevorzugt etwa 0,01 bis 5 Gew.% (z. B. 0,5 bis 5 Gew.Teile) und spezifisch 0,5 bis 3 Gew.Teilebezogen auf 100 Gew.Teile der Verbindung der allgemeinen Formel (II).
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Spezies oder der Menge der Ausgangsmaterialien, der Spezies des Katalysators, den Druckbedingungen und anderen Faktoren ab und ist üblicherweise etwa 0 bis 100°C, bevorzugt etwa 10 bis 80°C und mehr bevorzugt etwa 10 bis 60°C. Die Reaktion kann unter atmosphärischer Bedingung oder unter Druck durchgeführt werden. Der Reaktionsdruck kann üblicherweise von etwa 1 bis 100 atm, bevorzugt etwa 1 bis 20 atm liegen. Die Reaktionszeit kann aus einer kürzeren Zeit (z. B. etwa 10 min bis 10 h) unter Druck und etwa 1 bis 48 h unter atmosphärischer Bedingung ausgewählt werden.
  • Die Hydrierung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Lösungsmittel umfasst z. B. organische Lösungsmittel, einschließlich Alkoholen wie C1-4-Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butanol, t-Butanol, etc.); aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Petrolether und andere; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Hepten, Octan und dgl.; alicyclische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Cycloheptan etc.; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan usw.; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Dibutylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und dgl.; Ester wie Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat und andere. Solche Lösungsmittel können unabhängig oder gemeinsam verwendet werden.
  • Die Erläuterung des Ein-Topf-Verfahrens (2) folgt nun. Bei dem Ein-Topf-Verfahren (2) kann das (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat der allgemeinen Formel (XI) erhalten werden, indem die (R)-2-Amino-1phenylethanol-Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz davon mit dem Phenylaceton-Derivat der allgemeinen Formel (VIII) und Wasserstoff in der Gegenwart eines Katalysators für die katalytische Reduktion reagiert.
  • Die Reaktion kann in der Abwesenheit einer Säure durchgeführt werden, aber die Reaktion kann vorteilhaft in der Gegenwärt einer Säure ablaufen. Die Hydrierung in der Gegenwart einer Säure, wobei die Säure als Katalysator agiert, kann das Umwandlungsverhältnis der Ausgangsmaterialien zu der Ausgangsverbindung erhöhen, so daß die Zielverbindung leicht oder schnell gereinigt werden kann. Die Säure kann irgend eine anorganische. oder organische Säure sein. Die anorganische und die organische Säure können den anorganischen und organischen Säuren entsprechen, einschließlich optisch aktiven organischen Säuren, wie sie bei der Erläuterung der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) veranschaulicht wurden.
  • Als Säure in der Reaktion kann ein Addukt mit hoher Löslichkeit für das Lösungsmittel aus den oben veranschaulichten Säuren entsprechend der Spezies des Lösungsmittels ausgewählt werden. Unter den anorganischen Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Borsäure bevorzugt, und typisch sind Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure. Insbesondere kann Salzsäure vorteilhaft verwendet werden. Als organische Säure umfassen vorteilhafte Säuren z. B. eine gesättigte, aliphatische Monocarbonsäure, eine gesättigte, aliphatische. Dicarbonsäure, eine ungesättigte aliphatische Carbonsäure, Schwefelsäure und dgl. Mehr bevorzugt ist eine gesättigte, aliphatische Monocarbonsäure, eine gesättigte, aliphatische Dicarbonsäure, eine ungesättigte aliphatische Carbonsäure. Eine C1-4-Carbonsäure wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure können vorteilhaft verwendet werden.
  • Die Verwendungsmenge der Säure kann aus einem breiten Bereich in Abhängigkeit von der Reaktionsrate und anderen Faktoren ausgewählt werden und ist z. B. etwa 0,1 bis 80 Gew.Teile, bevorzugt etwa 0,1 bis 50 Gew.Teile (z. B. etwa 0,1 bis 10 Gew.Teile) und mehr bevorzugt etwa 0,5 bis 10 Gew.Teile (z. B. etwa 0,5 bis 5 Gew.Teile), bezogen auf 100 Gew.Teile der Verbindung der allgemeinen Formel (II).
  • Die Hydrierung in dem Ein-Topf-Verfahren (2) kann unter Verwendung eines ähnlichen Reduktionsmittels, Katalysators für die katalytische Reduktion, Reaktionslösungsmittel und anderen unter ähnlichen Reaktionsbedingungen, wie bei der Hydrierung des schrittweisen Verfahrens (1) durchgeführt werden.
  • Bei dem Verfahren, das die Reaktion der Verbindung der Formel (II) oder eines Salzes davon mit der Verbindung der Formel (VIII) und eine Reduktionsreaktion des resultierenden Produktes umfasst, kann die Zielverbindung, d. h. das (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(phenyl)-1-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat effizient mit hoher Selektivität erhalten werden. Weiterhin sind die (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Verbindung der allgemeinen Formel-(II) und die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), die als Ausgangsmaterialien verwendet werden, jeweils leicht zu handhaben oder zu behandeln und angenehm erhältlich. Weiterhin ist unter den beiden Ausgangsmaterialien das Phenylaceton-Derivat nicht notwendig optisch aktiv, so daß das Herstellungsverfahren angenehm ist.
  • Das (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(phenyl)-1-alkylethyl]amino]ethanol-Derivat mit hoher optischer Reinheit kann leicht oder schnell durch Reinigen des Produkts, des (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(phenyl)-1-alkylethyl]amino]ethanol-Derivats der allgemeinen Formel (XI), gegebenenfalls nach Einstellung des pHs der Reaktionsmischung, wie Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, Vakuumkonzentration, Säulenchromatographie, Destillation, Kristallisation und Rekristallisation gereinigt werden.
  • Wenn das entsprechende (R, S)-Isomer, d. h. eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
    Figure 00890001
    worin R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 und Z die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, als Nebenprodukt erzeugt wird, kann das gewünschte (R, R)-Isomer effizient und selektiv wiedergewonnen werden, indem eine Säure zu dem Reaktionsprodukt gegeben und das resultierende Salz einer fraktionierten Kristallisation unterworfen wird.
  • Die Säure umfasst eine anorganische oder organische Säure. Beispiele der anorganischen und organischen Säure umfassen die anorganischen und die organischen Säuren (einschließlich den optisch aktiven organischen Säuren), die bei der Erläuterung der Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) erwähnt sind. Die Säuren können unabhängig oder in Kombination verwendet werden.
  • Bevorzugte Beispiele der anorganische Säure umfassen Salzsäure, und bevorzugte organische Säuren umfassen z. B. eine carbocyolische Carbonsäure, eine Aminosäure, die an der Aminogruppe mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, eine Sulfonsäure und dgl. Die Verwendung einer solchen Säure kann den Gehalt einer Verunreinigung vermindern, so daß das (R, R)-Isomer mit einer höheren optischen Reinheit erhalten werden kann.
  • Bei einer Mischung der Verbindung der allgemeinen Formel (XI), worin R1, R2, R3, R5, R6, R9, R10 jeweils ein Wasserstoffatom, R11 eine Methylgruppe, R4 ein Chloratom, R7 und R8 jeweils eine Methoxygruppe sind, und des entsprechenden (R, S)-Isomers der allgemeinen Formel (XIII) kann eine organische Säure, insbesondere eine wahlweise substituierte 2-Alkylphenypropionsäure wie (R)- oder (S)-2-(2,5-Dimethylphenyl)propionsäure oder eine Mischung dieser Enantiomeren und (R) – (-) – oder (S)-(+)-2-(2,4,6-Trimethylphenyl)propionsäure oder eine Mischung dieser Enantiomeren vorteilhaft verwendet werden. Durch Verwendung dieser Säuren kann das (R, R)-Isomer selektiv und effizient wiedergewonnen werden.
  • Der Anteil der Säure kann aus einem breiten Bereich in Abhängigkeit von der Spezies der Säure ausgewählt werden und ist üblicherweise 0,5 bis 2 Grammäquivalente, bevorzugt etwa 0,5 bis 1,5 Grammäquivalente und mehr bevorzugt etwa 0,5 bis 1,3 Grammäquivalente bezogen auf 1 mol des gesamten (R, R)-Isomers der allgemeinen Formel (XI) und des (R, S)-Isomers der allgemeinen Formel (XIII). Die Säure wird häufig in einem Anteil von etwa 0,8 bis 1,2 Grammäquivalenten und mehr bevorzugt etwa 0,9 bis 1,1 Grammäquivalenten bezogen auf 1 mol der gesamten Mischung aus dem (R, R)-Isomer und dem (R, S)-Isomer verwendet.
  • Nach der Bildung des Salzes kann gegebenenfalls eine Base zugegeben werden. Als Base können solche verwendet werden, die bei der Erläuterung der Isolierung und Reinigung des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (I) veranschaulicht sind. Typisch bevorzugte Beispiele der Base umfassen ein tertiäres Amin, spezifisch ein aliphatisches tertiäres Amin. Ein Tri-C1-8-alkylamin kann bevorzugt oder vorteilhaft unter diesen verwendet werden.
  • Die Zugabemenge der Base kann im Hinblick auf die Menge des (R, R)-Isomers der allgemeinen Formel (XI) oder anderen Faktoren ausgewählt werden und ist z. B., bezogen auf 1 mol der Gesamtmenge des (R, R)-Isomers und des (R, S)-Isomers, etwa 0,05 bis 0,8 Grammäquivalente, bevorzugt etwa 0,05 bis 0,6 Grammäquivalente (z. B. etwa 0,05 bis 0,5 Grammäquivalente) und mehr bevorzugt etwa 0,1 bis 0,5 Grammäquivalente.
  • Vermutlich weil das (R, R)-Isomer eine höhere Basizität als das (R, S)-Isomer hät, kann die Zugabe einer Base das (R, S)-Isomer selektiv freisetzen, so daß das (R, R)-Isomer mit einer hohen optischen Reinheit effizient erhalten werden kann.
  • Die Reaktionstemperatur hängt von der Spezies des (R, R)-Isomers und des (R, S)-Isomers und der Spezies des Lösungsmittels ab, und Kristalle der Zielverbindung können z. B. durch Erwärmen der Mischung in der Nähe des Siedepunktes des aufzulösenden Lösungsmittels und (a) Kühlen auf Raumtemperatur durch Kühlen lassen oder (b) Kühlen auf Raumtemperatur bis etwa –10°C unter Verhinderung der Bildung eines Öls erhalten werden. Wenn der Schmelzpunkt der Verbindung niedriger ist als der Siedepunkt des Lösungsmittels kann die Bildung des Salzes bevorzugt einer niedrigeren Temperatur als dem Schmelzpunkt der Verbindung durchgeführt werden.
  • Die Bildung des Salzes und die fraktionierte Kristallisation können in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können die C1-4-Alkohole, aromatischen Kohlenwasserstoffe, aliphatischen Kohlenwasserstoffe, alicyclischen Kohlenwasserstoffe, halogenierten Kohlenwasserstoffe, Ether, Ester und andere, wie sie bei der Hydrierung veranschaulicht sind, erwähnt werden. Solche Lösungsmittel können getrennt oder gemeinsam verwendet werden: Typische Beispiele des Lösungsmittels umfassen Ester (z. B. Ethylacetat, etc.), C1-4-Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dgl.), eine Mischung aus einem Ester und einem C1-4-Alkohol (z. B. ein gemischtes Ethylacetat-Methanol-Lösungsmittel, gemischtes Ethylacetat-Ethanol-Lösungsmittel, etc.), eine Mischung aus einem C1-4-Alkohol und einem Ether (z. B. ein gemischtes Isopropylalkohol-Diisopropylether-Lösungsmittel und dgl.). Ethylacetat, Isopropylalkohol, gemischtes Isopropylalkohol- Diisopropylether-Lösungsmittel und andere können vorteilhaft verwendet werden.
  • Das (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat und ein Salz davon, die somit erhalten sind, können selektiv mit dem β3-Rezeptor in vivo reagieren, um den Blutzucker signifikant zu erniedrigen oder zu reduzieren und die Fettsucht beachtlich zurückzuhalten oder zu unterdrücken. Die pharmakologische Aktivität in dem (R, R)-Isomer ist deutlich höher als die bei den anderen optischen Isomeren. (R, R)–[Dinatrium-5-[2-[[2-(3-chlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1,3-benzodioxol-2,2-dicarboxylat] zeigt z. B. eine um den Faktor von 47 höhere Aktivität als die entsprechende (S, S)-Form (vgl. das erwähnte US-Patent 5 061 727).
  • Wenn die entsprechende (S)-Form anstelle des (R)-2-Amino-1phenylethanol-Derivats bei der Reaktion verwendet wird, kann die Zielverbindung, (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, schwer erzeugt werden. Weiterhin erzeugt die Verwendung des racemischen 2-Amino-lphenylethanol-Derivats die Zielverbindung nur mit einer geringen Ausbeute, und vier Spezies von optischen Isomeren werden erzeugt, so daß ein Isolationsverfahren für die Isolierung und Entfernung von als Nebenprodukten erzeugten optischen Isomeren kompliziert wird.
  • Wie oben beschrieben ist das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat, das erfindungsgemäss verwendet wird, ein gut verwendbares und wirksames Zwischenprodukt für den selektiven Erhalt des (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1alkylethyl)amino]ethanol-Derivats mit hoher Ausbeute, so daß die (R)-Form deutlich besser verwendbar ist als die entsprechende (S)-Form und die racemische Form.
  • Weiterhin hat das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat, das sich von dem konventionell als Zwischenprodukt verwendeten (R)-1-Methyl-2-phenylethylamin-Derivat unterscheidet, keine antihypnotische oder Arousal-Wirkung, daher ist es leicht zu handhaben oder zu behandeln und zur Verwendung für die kommerzielle Produktion geeignet.
  • R7, R8 oder beide der Verbindung mit der allgemeinen Formel (XI) können von einem Substituenten in einen anderen auf konventionelle Weise umgewandelt werden. Z. B. kann das (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl)-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat, worin R7 und R8 jeweils Methoxygruppen sind, leicht in die Verbindung durch ein Verfahren, das durch das folgende Schema dargestellt wird, umgewandelt werden, worin R7a und R8a zusammen die durch die Formel (XII) gezeigte Gruppe bilden.
  • In dem folgenden Schema wird zur Vereinfachung nur der Anteil der Phenylgruppe angezeigt, bei dem R7 und R8 substituiert sind.
  • Figure 00940001
  • Bei dem Schema bedeuten R12, R13 und R14 jeweils eine wahlweise substituierte Alkylgruppe; Xa und Xb bedeuten getrennt ein Halogenatom; und R6, R9, R10 und R11 haben die gleichen Bedeutungen wie oben definiert.
  • Bei der Reaktion kann eine Verbindung mit einer Gruppe der Formel (XII), worin Ra und Rb jeweils wahlweise substituierte Alkoxycarbonylgruppen sind, leicht hergestellt werden, indem ein Demethylierungsmittel wie BBr3 mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XI'a), worin R1 und R2 jeweils Methylgruppen für die Demethylierung sind, und ein Dihalomalonsäureester mit der Formel (XIX) wie Diethyldibrommalonat mit der demethylierten Verbindung in der Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat reagieren kann. Die resultierende Verbindung kann in eine Verbindung mit der Gruppe der Formel (XI'd), worin Ra und Rb jeweils Hydroxylgruppen sind, unter Verwendung eines Reaktionsmittels wie Lithiumborhydrid umgewandelt werden. Wenn ein Alkylhalogenid der Formel (XX) mit der resultierenden Verbindung in der Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid reagieren kann, kann eine Verbindung mit der Gruppe der Formel (XII) hergestellt werden, worin Ra und Rb jeweils eine wahlweise substituierte Alkoxymethylgruppe sind.
  • Weiterhin kann die Hydrolyse der Verbindung (XI'c) mit der Gruppe der Formel (XII), worin Ra und Rb jeweils eine wahlweise substituierte Alkoxycarbonylgruppe sind, entsprechend einem konventionellen Hydrolyseverfahren wie Alkali-Hydrolyse unter Verwendung eines Alkalis wie Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid) oder dgl. leicht oder schnell eine Verbindung mit der Gruppe der Formel (XII) ergeben, worin Ra und Rb gleich oder verschieden sind und eine Carboxylgruppe oder ein Salz davon sind.
  • Im Hinblick auf das Verfahren kann auf die Offenbarungen und Beschreibungen in dem erwähnten US-Patent 5. 061 727 und J. Med. Chem., 35, 3081 (1992) Bezug genommen werden.
  • Das (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivat oder ein Salz davon kann vorteilhaft in intakter Form oder gegebenenfalls nach einer geeigneten chemischen Modifizierung als Medikament wie ein Antifettsuchtmittel und ein Antidiabetesmittel verwendet werden. Die Verfahren für eine solche chemische Modifizierung kann den Beschreibungen und Offenbarungen z. B. aus dem erwähnten US-Patent 5 061 727, J. Med. Chem., 35, 3081 (1992) und "Protective groups in Organic Synthesis" (T. W. Greene, A. Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons (1981)) entnommen werden.
  • Die Herstellung des (S)-2-Amino-2-phenylethanol-Derivats mit der allgemeinen Formel (XV) wird wie folgt erläutert.
  • Als Beispiele und bevorzugte Gruppen R1 bis R5 der allgemeinen Formel (XV) können die oben für die allgemeine Formel (IIa) erwähnten Substituenten erwähnt werden.
  • Praktische Beispiele und bevorzugte Beispiele des (S)-2-Amino-1-phenylethynol-Derivats der allgemeinen Formel (XV) umfassen (S)-Formen, die den Verbindungen entsprechen, die als (R)-Formen der allgemeinen Formel (IIa) veranschaulicht wurden.
  • Das (S)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (XV) kann durch eine Vielzahl von Verfahren hergestellt werden, z. B. solchen, die dem Verfahren analog sind, die für das (R)-2-Amino-2-phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (IIa) erwähnt sind. Die Zielverbindung der Formel (XV) kann unter Anwendung der Wirkung eines Mikroorganismus oder eines Präparates davon hergestellt werden.
  • Beispielsweise kann die (S)-Form der Formel (XV) leicht und angemessen erhalten werden, indem (E) ein spezifischer Mikroorganismus oder ein Präparat davon auf eine Mischung von Enantiomeren der 2-Amino-1-phenylethanol-Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon wirkt und das Produkt, die (S)-2-Amino-1-phenylethanol-Verbindung oder ein Salz davon geerntet und wiedergewonnen wird (nachfolgend als asymmetrisches Verwendungsverfahren bezeichnet), oder (F) Wirkenlassen eines spezifischen Mikroorganismus oder eines Präparats davon auf die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder ein Salz davon unter asymmetrischer Reduzierung und indem das optisch aktive Produkt der (S)-Form oder ein Salz davon geerntet oder wiedergewonnen wird (nachfolgend als asymmetrisches Reduktionsverfahren bezeichnet).
  • Nachfolgend wird das asymmetrische Verwendungsverfahren (E) erläutert.
  • Jeder Stamm eines Mikroorganismus, der geeignet ist, auf eine Mischung von Enantiomeren der 2-Amino-1-phenylethanol-Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon einzuwirken unter Bildung der korrespondierenden (S)-Form, kann verwendet werden. Derartige Mikroorganismen umfassen beispielsweise einen Mikroorganismus, der selektiv die (R)-Form unter beiden Enantiomeren verwendet, und einen Mikroorganismus, der selektiv die (R)-Form in eine andere Verbindung, einschließlich der (S)-Form, umwandeln kann, und andere.
  • Beispiele derartiger Mikroorganismen umfassen einen Mikroorganismusstamm, der zu der Gattung Saccharomyces, der Gattung Pichia, der Gattung Schizosaccharomyces, der Gattung Candida, der Gattung Hansenula, der Gattung Yarrowia, der Gattung Geotrichum, der Gattung Micrococcus luteus, der Gattung Brevibacterium, der Gattung Corynebacterium, der Gattung Xanthomonas, der Gattung Actinomaqura, der Gattung Enterobacter, der Gattung Pseudomonas, der Gattung Hafnia, der Gattung Actinoplanes, der Gattung Escherichia, der Gattung Bacillus, der Gattung Listonella, der Gattung Nosardio des, der Gattung Amycolata, der Gattung Aspergillus, der Gattung Penicillium, der Gattung Corynespora, der Gattung Fusarium, der Gattung Gelasinospora, der Gattung Helminthosporium, der Gattung Mortierlia, der Gattung Neosartorya, der Gattung Phytophthora, der Gattung Talaromyces, der Gattung Scolecobasidium, der Gattung Rhodococcus gehört.
  • Praktische Beispiele eines Stamms von Mikroorganismen, der auf eine Mischung von Enantiomeren der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon wirken kann, zur Herstellung der entsprechenden (S)-Form, umfassen folgenden Stämme von Mikroorganismen:
    • (66) Gattung Saccharomyces: Saccharomyces cerevisiae IFO 0718, Saccharomyces cerevisiae IFO 0735, Saccharomyces cerevisiae IFO 0206, etc.,
    • (67) Gattung Pichia: Pichia fabianii IFO 1254, etc.
    • (68) Gattung Schizosaccharomyces: Schizosaccharomyces pombe IAM 4890, etc.,
    • (69) Gattung Candida: Candida guilliermondii IFO 0566, Candida melibiosica IFO 10238, etc.,
    • (70) Gattung Hansenula: Hansenula polymorpha DSM 70277, etc.,
    • (71) Gattung Yarrowia: Yarrowia lipolytica IFO 0746; etc.,
    • (72) Gattung Geotrichum: Geotrichum capitatum IFO 0743, Geotrichum capitatum IFO 1197, etc.,
    • (73) Gattung Micrococcus luteus: Micrococcus luteus IAM 12009, Micrococcus luteus IAM 12144; Micrococcus luteus IAM 1157, Micrococcus luteus IFO 3333, etc.,
    • (74) Gattung Brevibacterium: Brevibacterium iodinum IFO 3558, etc.,
    • (75) Gattung Corynebacterium: Corynebacterium sepedonicum IFO 3306, etc.,
    • (76) Gattung Xanthomonas: Xanthomonas sp. IFO 12997; etc.,
    • (77) Gattung Actinomaqura: Actinomaqura cremea subsp. cremea IFO 14182,. etc.
    • (79) Gattung Enterobacter: Enterobacter aerogenes IFO 12010, etc.,
    • (79) Gattung Pseudomonas: Pseudomonas aeruginosa IFO 3445, etc.,
    • (80) Gattung Hafnia: Hafnia alvei IFO 3731, etc.,
    • (81) Gattung Actinoplanes: Actinoplanes lobatus IFO 12513, etc.,
    • (82) Gattung Escherichia: Escherichia coli IAM 1239, etc.,
    • (83) Gattung Bacillus: Bacillus licheniformis BGSC 5A18, etc.,
    • (84) Gattung Listonella: Listonella anguillarum IFO 12710, etc.,
    • (85) Gattung Nosardioides: Nosardioides flavus IFO 14396, etc.,
    • (86) Gattung Amycolata: Amycolata autotrophica IFO 12743, etc.,
    • (87) Gattung Aspergillus: Aspergillus niger IFO 4415, Aspergillus niger AHU 7115, Aspergillus ficuum IFO 4318, Aspergillus cavdidus IFo 4389, Aspergillus oryzae IFO 4390, Aspergillus oryzae var. brunneus JCM 2240, Aspergillus tamarii IAM 2138, etc.,
    • (88) Gattung Penicillium: Penicillium chrysogenum IAM 7142, etc.,
    • (89) Gattung Corynespora: Corynespora cassiicola IFO 6724, etc.,
    • (90) Gattung Fusarium: Fusarium colani IFO 5232, etc.,
    • (91) Gattung Gelasinospora: Gelasinospora cerealis IFO 6759, etc.,
    • (92) Gattung Helminthosporium: Helminthosporium sigmoideum var. irreavl IFO 5273, etc.,
    • (93) Gattung Mortierelia: Mortierelia isabellina IFO 6336, Mortierelia remanniana var. ramanniana IFO 7825, etc.,
    • (94) Gattung Neosartorya: Neosartorya fischeri var. spinosa IFO 5955, etc.,
    • (95) Gattung Phytophthora: Phytophthora capsici IFO 9386, etc.,
    • (96) Gattung Talaromyces: Talaromyces flavus var. flavus IFO 7231, etc.,
    • (97) Gattung Scolecobasidium: Scolecobasidium terreum IFO 8854, etc.
    • (98) Gattung Rhodococcus: Rhodococcus luteus JCM 612, Rhodococcus erythropolis JCM 6821, Rhodococcus erythropolis JCM 6827, Rhodococcus globerrulus IFO 14531, usw.
  • Diese Mikroorganismen können alleine oder in Kombination verwendet werden. Das Wirkenlassen des Mikroorganismus oder eines Präparates davon auf eine Mischung von Enantionmeren des Amino-1-phenylethynol-Derivats der allgemeinen Formel (I) erhöht das Verhältnis der (S)-Form unter beiden Enantiomeren.
  • Die Mikroorganismen, die jeweils durch IFO-, JCM-, ATCC-, DSM-, IAM-, BGSC- und AHU-Nummern angegeben sind, sind von den erwähnten Organisationen erhältlich.
  • Zur Herstellung des optisch aktiven (S)-2-Amino-1phenylethanol-Derivats der Formel (XV) kann irgendeiner von wilden Stämmen, Mutanten und rekombinanten Stämmen, die durch ein Biotechnologie-Verfahren wie Zellfusion oder Genmanipulation erhalten werden können, bevorzugt verwendet werden, so lange diese die oben erwähnte Fähigkeit oder Möglichkeit haben.
  • Die Kultivierung der Mikroorganismen, Reaktion und Wiedergewinnung des Reaktionsproduktes kann auf ähnliche Weise wie bei der Herstellung des (R)-2-Amino-lphenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (IIa) durchgeführt werden.
  • Das asymmetrische Reduktionsverfahren (F) wird im folgenden erläutert.
  • Als in diesem Verfahren eingesetzter Mikroorganismus kann jeder Stamm von Mikroorganismen verwendet werden, der geeignet ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) asymmetrisch zu reduzieren unter Bildung des entsprechenden optisch aktiven (S)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (XV).
  • Derartige Mikroorganismen umfassen beispielsweise einen Mikroorganismusstamm, der zu der Gattung Botryoascus, der Gattung Brettanomyces, der Gattung Candida, der Gattung Citeromyces, der Gattung Clavispora, der Gattung Debaryomyces, der Gattung Dipodascus, der Gattung Eremascus, der Gattung Galactomyces, der Gattung Geotrichum, der Gattung Issatchenlkia, der Gattung Kluyveromyces, der Gattung Kondoa, der Gattung Lipomyces, der Gattung Malassezia, der Gattung Oosporidium, der Gattung Pachysolen, der Gattung Pichia, der Gattung Rhodosporidium, der Gattung Rhodotorula, der Gattung Saccharomyces, der Gattung Saccharomycodes, der Gattung Saccharomycopsis, der Gattung Schizoblastosporion, der Gattung Schizosaccharomyces, der Gattung Sporidiobolus, der Gattung Sporobolomyces, der Gattung Wickerhamiella, der Gattung Wingea, der Gattung Zygosaccharomyces, der Gattung Bacillus, der Gattung Comamonas, der Gattung Rhodobacter, der Gattung Enterococcus, der Gattung Lactobacillus, der Gattung Pediococcus, der Gattung Leuconostoc, der Gattung Streptococcus usw. gehört.
  • Als praktische Beispiele des Mikroorganismus, der geeignet ist, auf das Aminoketonderivat der allgemeinen Formel (VII) unter Bildung des (S)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (XV) einzuwirken, können die folgenden Mikroorganismusstämme genannt werden:
    • (99) Gattung Botryoascus: Botryoascus synnaedendrus IFO 1604, etc.,
    • (100) Gattung Brettanomyces: Brettanomyces anomalus IFO 0642, etc.,
    • (101) Gattung Candida: Candida albicans IFO 1856, Candida beechii IFO 10229, Candida ergatensis IFO 10233, Candida fusiformata IFO 10225, Candida guilliermondii IFO 0566, Candida halonitratophila IFO 1595, Candida oregonensis IFO 1980, Candida peltata IFO 1853, Candida parapsilosis IFO 10305, Candida sorboxylosa IFO 1578, etc.,
    • (102) Gattung Citeromyces: Citeromyces matritensis IFO 0954,. etc.,
    • (103) Gattung Clavispora: Clavispora lusitaniae IFO 1019, etc.,
    • (104) Gattung Debaryomyces: Debaryomyces hansenii var. hansenii IFO 0083, etc.,
    • (105) Gattung Dipodascus: Dipodascus ovetensis IFO 1201, etc.,
    • (106) Gattung Eremascus: Eremascus fertilis IFO 0691, etc.,
    • (107) Gattung Galactomyces: Galactomyces reessii IFO 1112, etc.,
    • (108) Gattung Geotrichum: Geotrichum fermentans CBS 452.83, Geotrichum candidum IFO 4601, Geotrichum capitatum IFO 1197, Geotrichum klebahnii JCM 2171, etc.,
    • (109) Gattung Issatchenkia: Issatchenkia scutulata var. scutulata IFO 10069, etc.,
    • (110) Gattung Kluyveromyces: Kluyveromyces lactis IFO 1267, Kluyveromyces marxianus var. bulgaricus IAM 4829, etc.,
    • (111) Gattung Kondoa: Kondoa malvinella IFO 1935, etc.;
    • (112) Gattung Lipomyces: Lipomyces starkeyi IFO 1289, etc.,
    • (113) Gattung Malassezia: Malassezia furfur IFO 0656, etc.,
    • (114) Gattung Oosporidium: Oosporidium margaritiferum IFO 1208, etc,.
    • (115) Gattung Pachysolen: Pachysolen tannophilus IFO 1007, etc.,
    • (116) Gattung Pichia: Pichia farinosa IFO 1163, Pichia holstii IFO 0986, Pichia subpelliculosa IFO 0808, Pichia toletana IFO 0950, etc.;
    • (117) Gattung Rhodosporidium: Rhodosporidium diobovatum IFO 0688, etc.,
    • (118) Gattung Rhodotorula: Rhodotorula glutinis IFO 0389, Rhodotorula glutinis var. dairenensis IFO 0415, etc.,
    • (119) Gattung Saccharomyces: Saccharomyces kluyveri IFO 1894, Saccharomyces paradoxus IFO 0259, etc.,
    • (120) Gattung Saccharomycodes: Saccharomycodes ludwigii IFO 0798, etc.,
    • (121) Gattung Saccharomycopsis: Saccharomycopsis capsularis IFO 0672, etc.,
    • (122) Gattung Schizob astosporion: Schizoblastosporion kobayasii IFO 1644, etc.,
    • (123) Gattung Schizosaccharomyces: Schizosaccharomyces pombe IF0 0358, etc.,
    • (124) Gattung Sporidiobolus: Sporidiobolus pararoseus JCM 5350, etc.,
    • (125) Gattung Sporobolomyces: Sporobolomyces pararoseus IFO 0471, Sporobolomyces salmonicolor AHU 3982; etc.,
    • (126) Gattung Wickerhamiella: Wickerhamiella domercquii IFO 1857, etc.,
    • (127) Gattung Wingea: Wingea robertsii IFO 1277, etc.,
    • (128) Gattung Zygosaccharomyces: Zygosaccharomyces bailii DSM 70492, Zygosaccharomyces fermentati IFO 0021, etc.,
    • (129) Gattung Bacillus: Bacillus subtilis IFO 3037, etc., (130) Gattung Comamonas: Comamonas terrigena IFO 13299, etc.,
    • (131) Gattung Rhodobacter: Rhodobacter sphaeroides IFO 12203, etc.,
    • (132) Gattung Enterococcus: Enterococcus faecalis NRIC 1142, etc.,
    • (133) Gattung Lactobacillus: Lactobacillus lactis AHU 1059, etc.,
    • (134) Gattung Pediococcus: Pediococcus acidilactici IFO 3076, etc.,
    • (135) Gattung Leuconostoc: Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum NRIC 1085, Leuconostoc mesenteroides AHU 1072, Leuconostoc oenos DSM 20252, etc.,
    • (136) Gattung Streptococcus: Streptococcus uberis NRIC 1153, etc.
  • Gemäß diesem Verfahren können geeigneterweise alle wilden Stämme, Mutanten und rekombinanten Stämme, die erhalten werden können durch Biotechnologieverfahren, wie etwa Zellfusion oder Genmanipulation, eingesetzt werden, soweit diese die oben genannten Fähigkeiten oder Eigenschaften aufweisen.
  • Die Mikroorganismen, die oben jeweils durch IFO-, AHU-, DSM-, JCM-Nummern angegeben sind, sind von den erwähnten Organisationen erhältlich. Die durch IAM-Nummern bezeichneten Mikroorganismen sind in dem "IAM Catalogue of strains", 1st Ed. (1993), verlegt durch das Institute for Research Promotion of Applied Microbiology, erwähnt und sind erhältlich durch das General Center of Microbial Algae, Institute of Applied Microbiology, Tokyo University, Japan.
  • Der durch eine CBS-Nummer bezeichnete Mikroorganismus wird in der "List of cultures FUNGI and YEAST, Ed. 32 (1990)", verlegt durch das Centraalbureau voor Schimmelcultures (CBS), aufgeführt und ist erhältlich durch dieselbe Organisation. Die durch NRIC-Nummern identifizierten Mikroorganismen sind in "Catalogue of Microbial Strains, Ed. 2 (1992)", verlegt durch Laboratory of Cell Collection, Tokyo Agricultural University, Japan, identifiziert und sind durch dasselbe Labor erhältlich.
  • Für die Kultivierung der Mikroorganismen, asymmetrische Reduktion und Wiedergewinnung des Reaktionsprodukts, kann Bezug genommen werden auf die Herstellung des (R)-2-Amino-1phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (IIa).
  • Weiterhin kann das (S)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (XV) auch hergestellt werden mittels Verfahren, die ähnlich sind den Verfahren (C) und (D) der Herstellung des (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (IIa). Die (S)-Form der allgemeinen Formel (XV) kann nämlich einfach und rasch hergestellt werden unter Verwendung der entsprechende (S)-Form als Verbindung der Formel (III) oder der Verbindung der Formel (IV) als Reagens im Verfahren (C). Die (S)-Form kann rasch isoliert werden aus der entsprechenden (R)-Form im Verfahren (D) durch beispielsweise fraktionierte Kristallisation.
  • Das (S)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat der Formel (XV) kann in das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat der Formel (IIa) z. B. durch Durchführen einer nukleophilen Substitutionsreaktion, die von einer sterischen Inversion begleitet wird, mit der (S)-Form umgewandelt werden. Eine solche Reaktion kann unter Verwendung eines nukleophilen Mittels durchgeführt werden.
  • Das (S)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (XV) kann leicht in das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat mit der allgemeinen Formel (IIa) umgewandelt werden, indem ein Reagens, ein Katalysator und die Reaktionsbedingungen von geeigneten Bereichen ausgewählt werden, worin die Reaktion mit einer sterischen Inversion abläuft. Z. B. kann die Reaktion entsprechend dem folgenden Schema durchgeführt werden:
    Figure 01050001
  • In der allgemeinen Formel (XV) haben R1, R2, R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen wie oben definiert.
  • Die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) in die Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) kann z. B. durch das folgende Verfahren entsprechend der Mitsunobu-Reaktion durchgeführt werden.
  • Das (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat kann erhalten werden indem eine organische Säure mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) in der Gegenwart von Triarylphosphin (z. B. Triphenylphosphin, etc.) und einem Azodicarbonsäureester wie Ethylazodicarbonat reagiert, unter Bildung des entsprechenden sterisch umgekehrten organischen Säureesters, und der resultierenden Ester hydrolysiert wird. Die organische Säure umfasst z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Benzoesäure und dgl.
  • Die Bildung des organischen Säureesters kann z. B. bei einer Temperatur von etwa –60 bis 60°C durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol usw.) und einem Ether (z. B. Tetrahydrofuran, etc.) durchgeführt werden. Die Anteile von Trialkylphosphin, organischer Säure und Azodicarbonsäureester, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (XV), sind jeweils etwa 0,7 bis 2,0 mol. Die Hydrolyse des organischen Säureesters kann auf konventionelle Weise wie saure Hydrolyse oder alkalische Hydrolyse durchgeführt werden.
  • Ein solches Verfahren unter Anwendung der Mitsunobu-Reaktion, worin ein optisch aktiver Alkohol sterisch in den entsprechenden optisch aktiven Alkohol umgekehrt wird, kann den Verfahren oder den dazu analogen Verfahren entnommen werden, die z. B. in Synthesis, 1 (1981); Tetrahedron Lett., 1619 (1973); und Bull. Chem. Soc. Jpn., 44, 3427 (1971) beschrieben sind.
  • Zur Umwandlung des optisch aktiven Alkohols in das entsprechende Enantiomer können die folgenden Verfahren ebenfalls angewandt werden:
    • (a) Verfahren, umfassend die Veresterung eines optisch aktiven Alkohols in einen Carbonsäureester wie Trichloressigsäureester und Hydrolysieren des resultierenden Carbonsäureesters in einem Wasser-Ether-Lösungsmittel wie 75% H2O-Dioxan, kann ebenfalls angewandt werden (vgl. Chem. Lett., 1976, 893), und
    • (b) Das Verfahren, umfassend (a) die Umwandlung eines optisch aktiven Alkohols in einen Sulfonsäureester wie p-Toluolsulfonsäureester, (b) Reagieren lassen eines organischen Säuresalzes wie Tetraethylammoniumacetat und Natriumacetat (und Essigsäure) mit dem resultierenden Sulfonsäureester, zum sterischen Umkehren in den entsprechenden organischen Säureester, und (c) Hydrolysieren des resultierenden organischen Säureesters (J. Am. Chem. Soc., 87, 3682 (1965); und J. Chem. Soc., 1954, 965).
  • Das erhaltene (R)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (IIa) ist wie oben beschrieben ein spezifisch wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung des (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(phenyl)-1-alkylethyl]amino]ethanol-Derivats. Demgemäss ist das (S)-2-Amino-l-phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (XV), das erfindungsgemäss verwendet wird, als Zwischenprodukt für das (R)-2-Amino-1phenylethanol-Derivat bemerkenswert nützlich.
  • Die Verfahren zum Umwandeln des (S)-2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der allgemeinen Formel (XV) in das (R)-2-Amino-1phenylethanol-Derivat der allgemeinen Formel (IIa) können ebenfalls für die Umwandlung der entsprechenden (R)-Form in die (S)-Form angewandt werden.
  • Bei jedem oben beschriebenen Verfahren kann, wenn eine Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe hat, die Verbindung der Reaktion unterworfen werden, falls erforderlich mit einer geschützten Hydroxylgruppe oder Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe (z. B. die Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe, die Schutzgruppe für die Aminogruppe wie oben angegeben, und dgl.).
  • Die folgenden Beispiele sollen diese Erfindung detailliert erläutern und sollen nicht als Beschränkung des Umfangs der Erfindung verstanden werden.
  • Beispiele
  • Die quantitative Bestimmung und optische Reinheitsbestimmung des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats in der Reaktionsmischung wurde durchgeführt, wenn nicht spezifisches erwähnt wird, indem die Reaktionsmischung einer Hochleistungs-Flüssigchromatographie unter Verwendung einer optischen Auflösungssäule (Säule: Crownpack CR® (Warenname), Daicel Chemical Industries, Ltd.; mobile Phase: Perchlorsäurepuffer (pH 2,0), Wellenhänge: 220 nm; Fließrate: 1 ml/min; Säulentemperatur: 40°C) unterworfen wurde. Unter den Bestimmungsbedingungen ist z. B. die Retentionszeit für das (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol 16,8 min und für das (S)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol ist 18,5 min.
  • Beispiele 1 bis 100 (Referenzbeispiele)
  • [Herstellung von (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol]
  • Die folgenden Medien (1) und (2) wurden zum Wachsen der mikroben Stämme hergestellt.
  • [Medium für die Herstellung der Zellen (1): für Hefe und Pilze]
    Glucose 2,0 Gew.%
    Hefeextrakt 0,3 Gew.%
    Malzextrakt 0,3 Gew.%
    Polypepton 0,5 Gew.%
    Entionisiertes Wasser (pH 6,0) 96,9 Gew.%
  • [Medium für die Herstellung von Zellen (2): für Bakterien und Actinomycen]
    Glucose 2,0 Gew.%
    Hefeextrakt 0,5 Gew.%
    Fleischextrakt 0,3 Gew.%
    Polypepton 0,3 Gew.%
    Ammoniumsulfat 0,2 Gew.%
    Kalium-primäres Phosphat 0,1 Gew.%
    Entionisiertes Wasser (pH 7,0) 96,6 Gew.%
  • Ein Testrohr mit einem Innendurchmesser von 21 mm wurde mit 5 ml des oben erwähnten Mediums beladen. Nach der Sterilisierung wurde das Rohr mit einem der folgenden Mikroben-Stämme geimpft. Eine Hefe oder ein Pilz wurde in das Medium (1) geimpft, und ein Bakterium oder Actinomyces wurde in das Medium (2) geimpft, und das geimpfte Rohr wurde unter Schütteln bei –33°C 48 h lang inkubiert. Nach der Inkubation wurde die nassen lebenden Zellen durch Zentrifugation isoliert.
  • [Hefen]
    • Beispiel 1: Hansenula anomala IFO 0707
    • Beispiel 2: Geotrichum candidum IFO 4601
    • Beispiel 3: Geotrichum candidum IFO 4598
    • Beispiel 4: Candida albicans IFO 1594
    • Beispiel 5: Candida albicans IFO 1856
    • Beispiel 6: Candida parapsilosis IFO 1022
    • Beispiel 7: Candida gropengiesseri IFO 0659
    • Beispiel 8: Candida aaseri IFO 10404
    • Beispiel 9: Candida beechii IFO 10229
    • Beispiel 10: Candida atmospherica IFO 1969
    • Beispiel 11: Candida natalensis IFO 1981
    • Beispiel 12: Candida paludigena IFO 10330
    • Beispiel 13: Candida sake IFO 1149
    • Beispiel 14: Candida pintolopesii var pitolopesii IFO 0729
    • Beispiel 15: Cryptococcus neofermans IAM 4788
    • Beispiel 16: Rhodosporidium spaerocarpum IFO 1438
    • Beispiel 17: Rhodosporidium diobovatum IFO 0688
    • Beispiel 18: Rhodotorula rubra IFO 0406
    • Beispiel 19: Rhodotorula rubra AHU 3948
    • Beispiel 20: Rhodotorula glutinis var. dairenensis IFO 0415
    • Beispiel 21: Sporobolomyces roseus IFO 1040
    • Beispiel 22: Kluyveromyces marxianus var. bulgaricus IAM 4829
    • Beispiel 23: Kluyveromyces lactis IFO 1267
    • Beispiel 24: Issatchenkia scutulata var. scutulata IFO 10069
    • Beispiel 25: Issatchenkia scutulata var. scutulata IFO 10070
    • Beispiel 26: Pichia thermotolerans IFO 10024
    • Beispiel 27: Pichia farinosa IFO 1163
    • Beispiel 28: Botryoascus synnaedendurs IFO 1604
    • Beispiel 29: Debaryomyces handenii IFO 0083
    • Beispiel 30: Lipomyces stareyi IFO 1289
    • Beispiel 31: Metschnikowia bicuspidata IFO 1408
    • Beispiel 32: Saccharomycodes ludwigii IFO 0798
    • Beispiel 33: Schizoblastosporion kobayashii IFO 1644
    • Beispiel 34: Stepahnoascus ciferrii IFO 1854
    • Beispiel 35: Sterigmatomyces halophilus IFO 1488
    • Beispiel 36: Zygosaccharomyces rouxii IFO 0510
    • Beispiel 37: Zygosaccharomyces rouxii IAM 4114
    • Beispiel 38: Zygosaccharomyces fermentati IFO 0021
    • Beispiel 39: Sporidiobolus salmonicolor IFO 1845
    • Beispiel 40: Sporidiobolus pararoseus IFO 1107
    • Beispiel 41: Malassezia furfur IFo 0656
    • Beispiel 42: Torulaspora delbrueckii IFO 0955
    • Beispiel 43: Saccharomycopsis capsularis IFO 0672
    • Beispiel 44: Leucosporidium scottii IFO 1923
    • Beispiel 45: Leucosporidium scottii IFO 1924
  • [Pilze]
    • Beispiel 46: Agrocybe cylindracea IFO 3029
    • Beispiel 47: Trichoderma viride IFO 5720
    • Beispiel 48: Alternaria kikuchiana IFO 5778
    • Beispiel 49: Hamigera avellanea IFO 7721
    • Beispiel 50: Moniliella acetoabutans IFO 9481
    • Beispiel 51: Pholiota nameko IFO 6141
    • Beispiel 52: Podospola cardonaria IFO 30294
    • Beispiel 53: Aegerita candida IFO 6988
  • [Bakterien und Actinomycen]
    • Beispiel 54: Corynebacterium aquaticum IFO 12154
    • Beispiel 55: Corynebacterium mediolanum JCM 3346
    • Beispiel 56: Gluconobacter asaii IFO 3265
    • Beispiel 57: Gluconobacter oxydans IFO 3255
    • Beispiel 58: Gluconobacter oxydans IFO 3130
    • Beispiel 59: Gluconobacter oxydans IFO 3289
    • Beispiel 60: Gluconobacter frateurii IFO 3271
    • Beispiel 61: Promicromonospora citea IFO 12397
    • Beispiel 62: Pseudomonas aeruginosa IFO 3899
    • Beispiel 63: Pseudomonas riboflavina IFO 13584
    • Beispiel 64: Pseudomonas fluorescens IFO 3925
    • Beispiel 65: Pseudomonas putida IFO 12996
    • Beispiel 66: Pseudomonas syncyanea IFO 3757
    • Beispiel 67: Pseudomonas diminuta IFO 12697
    • Beispiel 68: Pseudomonas chlororaphis IFO 3522
    • Beispiel 69: Pseudomonas fragi IFO 3458
    • Beispiel 70: Pseudomonas sp. ATCC 14676
    • Beispiel 71: Bordetella bronchiseptica IFO 13691
    • Beispiel 72: Acetobacter sp. IFO 3248
    • Beispiel 73: Acetobacter sp. IFO 3297
    • Beispiel 74: Acetobacter pasteurianus ATCC 10245
    • Beispiel 75: Acetobacter pasteurianus IFO 3259
    • Beispiel 76: Acetobacter pasteurianus IFO 3277
    • Beispiel 77: Bacillus subtilis IFO 3013
    • Beispiel 78: Bacillus subtilis IFO 3009
    • Beispiel 79: Bacillus cereus AHU 1355
    • Beispiel 80: Bacillus cereus AHU 1707
    • Beispiel 81: Bacillus cereus IFO 3001
    • Beispiel 82: Bacillus coagulans IAM 1115
    • Beispiel 83: Bacillus brevis IFO 3331
    • Beispiel 84: Bacillus sphaericus IFO 3525
    • Beispiel 85: Agrobacterium radiobacter IFO 12664
    • Beispiel 86: Arthrobacter ureafaciens IFO 12140
    • Beispiel 87: Amauroascus reticulatus IFO 9196
    • Beispiel 88: Brevibacterium linens IFO 12141
    • Beispiel 89: Micrococcus roseus IFO 3764
    • Beispiel 90: Aureobacterium testaceum IFO 12675
    • Beispiel 91: Azotobacter vinelandii IFO 13581
    • Beispiel 92: Xanthomonas campestris pv oryzae IAM 1657
    • Beispiel 93: Klebsiella pneumoniae IFO 3317
    • Beispiel 94: Comamonas testosteroni IFO 12048
    • Beispiel 95: Comamonas testosteroni IAM 1048
    • Beispiel 96: Mycobacterium diernhoferi IFO 3707
    • Beispiel 97: Terrabacter tumescens IFO 12960
    • Beispiel 98: Streptomyces cinereoruber HUT 6142
    • Beispiel 99: Rhodococcus amidophilis IFO 0144
    • Beispiel 100: Rhodococcus equi JCM 1313
  • Ein Testrohr mit einem Innendurchmesser von 21 mm Ř wurde mit 1 ml 0,1 M Kaliumphosphat-Puffer (pH 7,0) beladen und die nassen lebenden Zellen, die oben erhalten sind, wurden darin suspendiert. Ein racemischer 2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol (5 μl) wurde zu der Suspension gegeben und die Reaktion auf einem Reziprokationsschüttler bei 30°C für 48 h durchgeführt.
  • Nach Vollendung der Reaktion wurden die Zellen von der Reaktionsmischung durch Zentrifugation entfernt und der Überstand einer Hochleistungs-Flüssigchromatographie unterworfen, um die Menge, absolute Konfiguration und optische Reinheit des erhaltenen, optisch aktiven 2-Amino-1(3-chlorphenyl)ethanols zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 bis 5 angegeben. In den folgenden Tabellen bedeutet der Ausdruck "Menge" die Menge (mg/ml) des optisch aktiven 2-Amino-l-(3-chlorphenyl)ethanols, der in der Reaktionsmischung enthalten ist.
  • Tabelle 1
    Figure 01130001
    Tabelle 2
    Figure 01140001
    Tabelle 3
    Figure 01150001
    Tabelle 4
    Figure 01160001
    Tabelle 5
    Figure 01170001
  • Beispiele 101 bis 111 (Referenzbeispiele)
  • [Herstellung von (R)-2-Amino-1-phenylethanol]
  • Ein Medium zur Herstellung von Zellen (3) mit der folgenden Zusammensetzung wurde hergestellt. Für Hefen und Pilze wurde das Medium für die Herstellung von Zellen (1), das in den Beispielen 1 bis 100 eingesetzt wurde, verwendet.
  • [Medium für die Herstellung von Zellen (3): für Bakterien]
    Glucose 2,0 Gew.%
    Hefeextrakt 0,5 Gew.%
    Fleischextrakt 0,3 Gew.%
    Polypepton 0,3 Gew.%
    Ammoniumsulfat 0,2 Gew.%
    primäres Kaliumphosphat 0,1 Gew.%
    Magnesiumsulfat 0,05 Gew.%
    Entionisiertes Wasser (pH 7,0) 96,55 Gew.%
  • Ein Testrohr mit einem Innendurchmesser von 21 mm wurde mit 5 ml des entsprechenden Mediums beladen. Nach der Sterilisierung wurde das Rohr mit einem der folgenden Mikroorganismen geimpft. Das Medium (1) wurde jeweils für Hefe und Pilz verwendet und das Medium (3) wurde für Bakterien eingesetzt. Das inokulierte Röhrchen wurde unter Schütteln bei 30°C über 48 h inkubiert.
    • Beispiel 101: Candida maltosa IFO 1977
    • Beispiel 102: Candida maltosa IFO 1978
    • Beispiel 103: Lodderomyces elongisporus IFO 1676
    • Beispiel 104: Catenuloplane japonicus IFO 14176
    • Beispiel 105: Pilimelia terevasa IFO 14556
    • Beispiel 106: Saccharothrix australiensis IFO 14444
    • Beispiel 107: Seratia marceseens IFO 3735
    • Beispiel 108: Enterococcus faecalis IFO 12964
    • Beispiel 109: Lactobacillus casei subsp. casi NRIC 1042
    • Beispiel 110: Pediococcus acid lactici NRIC 1089
    • Beispiel 111: Lactococcus lactis subsp. lactis AHU 1089
  • Zellen wurden mittels Zentrifugation gesammelt und ein Reagenzglas mit 21 mm Innendurchmesser wurde mit 1 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,0) enthaltend 0,5 Gew.% Aminomethylphenylketonhydrochlorid und 5 Gew.% Glucose beladen. In dem beladenen Röhrchen wurden die Zellen suspendiert und die Reaktion wurde in einem Reziprokationsschüttler bei 30°C über 48 h durchgeführt.
  • Nach Vollendung der Reaktion wurden die Zellen durch Zentrifugation entfernt und der Überstand wurde einer Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unterworfen unter Bestimmung der Menge, der absoluten Konfiguration und der optischen Reinheit des Produkts (R)-2-Amino-1-phenylethanol. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. In der Tabelle bezieht sich der Begriff "Menge" auf die Menge des Produkts (R)-2-Amino-1-phenylethanol in der Reaktionsmischung.
  • Tabelle 6
    Figure 01190001
  • Beispiele 112 bis 115 (Referenzbeispiele)
  • [Herstellung von (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol]
  • Die Verfahren der Kultivierung, Reaktion und Bestimmung aus Beispiel 101 wurden wiederholt mit der Ausnahme, daß die folgenden Stämme von Mikroorganismen verwendet wurden und daß Aminomethyl-3-chlorphenylketonhydrochlorid anstelle von Aminomethyl-phenylketonhydrochlorid verwendet wurde.
  • Der Anteil, die absolute Konfiguration und die optische Reinheit des Produkts (R)-2-Amino-l-(3-chlorphenyl)ethanol wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben. In der Tabelle bedeutet der Begriff "Menge" die Menge an (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol in der Reaktionsmischung (mg/ml).
    • Beispiel 112: Lodderomyces elongisporus IFO 1676
    • Beispiel 113: Candida maltosa IFO 1978
    • Beispiel 114: Candida maltosa IFO 1977
    • Beispiel 115: Pilimelia terevasa IFO 14556
  • Tabelle 7
    Figure 01200001
  • Beispiele 116 bis 118 (Referenzbeispiele)
  • [Herstellung von (R)-2-Rmino-l-(3,4-dihydroxyphenyl)ethanol]
  • Die Kultivierung, Reaktion und Bestimmung wurden durchgeführt auf dieselbe Art wie in Beispiel 101 mit der Ausnahme, daß jeweils die folgenden Stämme von Mikroorganismen verwendet wurden und daß Aminomethyl-3,4-dihydroxyphenylketonhydrochlor d anstelle von Aminomethylphenylketonhydrochlorid verwendet wurde, unter Bestimmung des Anteils, der absoluten Konfiguration und der optischen Reinheit des Produkts (R)-2-Amino-1-(3,4- dihydroxyphenyl)ethanol. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 dargestellt. In Tabelle 8 bedeutet der Begriff "Menge" die Menge an (R)-2-Amino-1-(3,4-dihydroxyphenyl)ethanol in der Reaktionsmischung (mg/ml).
    • Beispiel 116: Lodderomyces elongisporus IFO 1676
    • Beispiel 117: Candida maltosa IFO 1977
    • Beispiel 118: Candida maltosa IFO 1978
  • Tabelle 8
    Figure 01210001
  • Beispiel 119 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol]
  • Ein 2,6 1 Fermentationsgefäß wurde beladen mit 1,5 1 eines GY-Mediums enthaltend 2,4 Gew.% Glucose, 1,8 Gew.% Hefeextrakt, 0,2 Gew.% Ammoniumsulfat, 0,1 Gew.% primäres Kaliumphosphat, 15 ppm Eisen (I) sulfatheptahydrat, 15 ppm Zinksulfatheptahydrat. Nach Sterilisation in einem Autoklaven wurde das Fermentationsgefäß mit Candida maltosa IFO 1978 geimpft. Das geimpfte Fermentationsgefäß wurde bei pH 6,0 bei 30°C unter Belüftung bei 1 vvm unter Rühren mit einer Geschwindigkeit von 400 U/min über 24 h inkubiert.
  • Nach Vollendung der Inkubation wurden die Zellen gesammelt und in einem mit 1 1 0,1 M Phosphatpuffer (pH 6,5) beladenen 2,6 1 Fermentationsgefäß suspendiert. Zu der Mischung wurden 20 g Aminomethyl-3-chlorphenylketon und 50 g Glucose zugegeben, und die Reaktion wurde durchgeführt bei 30°C ohne Belüftung und bei Rühren mit einer Geschwindigkeit von 200 U/min über 48 h. Im Verlauf der Reaktion wurde der pH der Reaktionsmischung auf 6,5 mittels einer 20%igen wäßrigen Lösung Natriumhydroxid eingestellt. Bei der Reaktion wurde gemäss der Analyse der Reaktionsmischung (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol in einer Konzentration von 13,2 g pro Liter hergestellt.
  • Nach Vollendung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf einen pH von 2 oder weniger angesäuert unter Verwendung konzentrierter Salzsäure, und die Zellen wurden mittels Zentrifugation entfernt. Der erhaltene Überstand wurde einer Entwässerungs-Konzentration unter Verwendung eines Vakuum-Rotationsverdampfers bei einer Badtemperatur von 50°C unterorfen. Das resultierende Konzentrat wurde auf pH 9,0 durch Zugabe einer 20 %igen wäßrigen Lösung Natriumhydroxid eingestellt, und nach Zugabe von 50 g Natriumchlorid wurde es dreimal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt unter Erhalt von 9,8 g einer öligen Substanz. Die optische Reinheit des erhaltenen (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanols betrug 100% e e gemäss der Analyse mit Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer optischen Auflösungssäule [Säule: Produkt von Daicel Chemical Industrien, Ltd., Crownpack CR (+) (Handelsname)].
  • in den folgenden Beispielen 120 bis 172 wurde die Bestimmung der optischen Reinheit des erhaltenen (R, R)-1-Phenyl-l-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivats oder eines Salzes davon unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie unter Verwendung einer optischen Auflösungssäule [Säule: hergestellt von Daicel Chemical Industies, Ltd., Chiralpack AD® (Warenname); Lösungsmittel: n-Hexan/2-Propanol/Diethylamin = 9D/10/0,1; Fließrate: 0,5 ml/min; Temperatur: 25°C; Wellenlänge: 230 nm] durchgeführt.
  • Beispiel 120 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von (R, R)-1-(3-chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol]
  • Zu 5,83 g Methyl-3,4-dimethoxyphenylmethylketon, 5,15 g (R)-2-Amino-l-(3-chlorphenyl)ethanol und 50 mg Platinoxid wurden 15 ml Isopropylalkohol, 30 ml Diisopropylether und 2 Tropfen Essigsäure gegeben. Die Mischung wurde einer Reduktion bei Raumtemperatur und bei 1 atm unter Wasserstoffatmosphäre 24 h lang unterworfen. Nach Vollendung der Reaktion wurde Platinoxid durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von 8,43 g eines weißen Öls aus (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol (Ausbeute: 80,3 5). Die optische Reinheit des erhaltenen (R,R)-Isomers war 80%.
  • Beispiele 121 bis 128 (Referenzbeispiele)
  • [Herstellung von (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol
  • (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol wurde auf die gleiche Weise wie bei Beispiel 101 erhalten, mit der Ausnahme, daß 0,344 g Methyl-3,4-dimethoxyphenylmethylketon; 0,304 g (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol, 50 mg Platinoxid und 10 ml eines Lösungsmittels verwendet wurden. Das Lösungsmittel, die Ausbeute und die optische Reinheit des (R, R)-Isomers sind in Tabelle 9 angegeben. In den folgenden Tabellen 9 bis 13 bedeutet der Ausdruck "OMe" eine Methoxygruppe, der Ausdruck "Me" eine Methylgruppe, der Ausdruck "NAHc" eine mit einer Acetylgruppe-substituierte Aminogruppe und der Ausdruck "PTsOH" eine p-Toluolsulfonsäure. Der Ausdruck "optische Reinheit" betrifft die optische Reinheit des (R,R)-Isomers.
  • Tabelle 9
    Figure 01240001
  • Beispiele 129 bis 141 (Referenzbeispiele)
  • [Herstellung der (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(phenyl)-1-alkylethyl]amino]ethanol-Derivate]
  • Die Vorgehensweise von Beispiel 120 wurde wiederholt, unter Erhalt eines (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1alkylethyl)amino]ethanol-Derivats, mit der Ausnahme, daß als Katalysator für die katalytische Reduktion Platinoxid, als Lösungsmittel Isopropylalkohol-Diisopropylether (1 : 2), Essigsäure als Säure und die in Tabelle 10 gezeigten Verbindungen als Ausgangsmaterialien verwendet wurden. Die Ausgangsmaterialien, die Ausbeuten, die optische Reinheit des (R,R)-Isomers sind in Tabelle 10 angegeben.
  • Figure 01250001
  • Beispiel 142 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol]
  • Zu 40 ml Benzol-Lösung aus (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol (0,304 g) wurden 0,344 g Methyl-3,4-dimethoxyphenylmethylketon gegeben. Die Mischung wurde in einer Anlage; die mit einer Wasserfalle ausgerüstet war, 1 h unter Rückfluß gehalten und das erzeugte Wasser aus dem Reaktionssystem entfernt. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest in 10 ml Methanol aufgelöst. Zu der Mischung wurde Platinoxid gegeben und die reduzierende Reaktion bei Raumtemperatur bei 1 atm Druck unter Wasserstoffatmosphäre 24 h lang durchgeführt. Nach der Entfernung von Platinoxid durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von 0,501 g eines weißen Öls aus (R, R)-1-(3-Chlorphenyh)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol (Ausbeute 81,0%). Die Ausbeute des (R, R)-Isomers war 80%.
  • Beispiele 143 bis 150 (Referenzbeispiele)
  • [Herstellung der (R, R)-1-Phenyl-2-[[2-(phenyl)-1-alkylethyl]amino]ethanol-Derivate]
  • (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivate wurden auf gleiche Weise wie bei Beispiel 142 erhalten, indem Isopropylalkohol-Diisopropylether (1 : 2) als Lösungsmittel verwendet wurde und die Ausgangsmaterialien und die Katalysatoren für die katalytische Reduktion sind in Tabelle 11 angegeben. Die Ausgangsmaterialien, die Katalysatoren für die katalytische Reduktion, die Ausbeuten und die optische Reinheit der (R, R)-Isomere sind in Tabelle 11 gezeigt.
  • Figure 01270001
  • Beispiel 151 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von (R, R)-1-(3-chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol]
  • Zu 12,36 g (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3, 4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol mit einer optischen Reinheit von 89% wurde eine Toluol-Lösung aus Chlorwasserstoff gegeben, unter Erhalt eines Hydrochlorids der Zielverbindung, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt eines Öls. Das Öl wurde rekristallisiert, indem eine Mischung aus Isopropylalkohol und Diisopropylether verwendet wurde, unter Erhalt von 7,57 g eines weißen Pulvers. Eine Mischung aus 10%igem Natriumhydroxid/Ethylacetat wurde zu dem Pulver gegeben und das Lösungsmittel abdestilliert, unter Erhalt von (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol (7,58 g, optische Reinheit 98%).
  • Beispiel 152 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol]
  • Zu 1 ml Isopropylalkohol wurden 0,103 g (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol mit einer optischen Reinheit von 64% zum Auflösen gegeben, und 0,057 g (R)-(-)-2-(2,4,6-Trimethylphenyl)propionsäure und 2 ml Diisopropylether wurden aufeinanderfolgend zu der Lösung gegeben, unter Erhalt von 0,102 g einer weißen Pulvers. Zu dem Pulver wurden 10% Natriumhydroxid/Ethylacetat gegeben und das Lösungsmittel abdestilliert, unter Erhalt von 0,065 g (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1- methylethyl]amino]ethanol mit einer optischen Reinheit von 92% .
  • Beispiel 153 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol]
  • Zu 1 ml Isopropylalkohol wurden 0,103 g (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol mit einer optischen Reinheit von 64% zum Auflösen und 0,056 g (S)-2-(2,5-Dimethylphenyl)propionsäure und 4 ml Diisopropylether aufeinanderfolgend zu der Lösung gegeben, unter Erhalt von 0,046 g eines weißen Pulvers. Eine Mischung aus 10% Natriumhydroxid/Ethylacetat wurde zu dem weißen Pulver gegeben und das Lösungsmittel abdestilliert, unter Erhalt von 0, 030 g (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol mit einer optischert Reinheit von 99,4%.
  • Beispiele 154 bis 168 (Referenzbeispiele)
  • [Herstellung der (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1alkylethyl)amino]ethanol-Derivate]
  • Die Vorgehensweise von Beispiel 153 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß Isopropylalkohol-Diisopropylether (1 : 2) als Lösungsmittel verwendet und die Ausgangsmaterialien und die Säure, die in Tabelle 12 gezeigt sind, verwendet wurden, unter Erhalt der (R, R)-1-Phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivate. Die optische Reinheit der Ausgangsmaterialien war 65%. Die optische Reinheit des (R, R)-Isomers, das somit erhalten wurde, ist in Tabelle 12 angegeben.
  • Figure 01300001
  • Beispiel 169 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von (R, R)-1-(3-chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol]
  • Zu (R, R)-1-(3-chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol (1,05 g) mit einer optischen Reinheit von 65% wurde eine Toluol-Lösung aus Chlorwasserstoff gegeben, unter Erhalt eines Hydrochlorides und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt einer öligen Substanz. Triethylamin (0,15 g) wurde zu der erhaltenen öligen Substanz gegeben und die Mischung unter Verwendung einer Mischung aus Isopropylalkohol und Diisopropylether rekristallisiert, unter Erhalt von 0,80 geines weißen Pulvers. Zu dem weißen Pulver wurden 10% Natriumhydroxid/Ethylacetat gegeben und das Lösungsmittel abdestilliert, unter Erhalt von 0,70 g (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methyiethyl]amino]ethanol (optische Reinheit 90%).
  • Beispiele 170 und 171 (Referenzbeispiele)
  • [Herstellung der (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1alkylethyl)amino]ethanol-Derivate]
  • (R, R)-1-Phenyl-2-[(2-phenyl-1-alkylethyl)amino]ethanol-Derivate wurden auf gleiche Weise wie bei Beispiel 169 unter Verwendung von Isopropylalkohol-Diisopropylether (1 : 2) als Lösungsmittel und der in Tabelle 13 gezeigten Säuren und Basen erhalten. Die Ausgangsmaterialien, die Säure, die Basen und die optische Reinheit des (R, R)-Isomerprodukts sind in Tabelle 13 angegeben. Die optische Reinheit des Ausgangsmaterials war 65%. In der Tabelle bedeutet der Ausdruck "HCl" Salzsäure.
  • Figure 01320001
  • Beispiel 172 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2- 3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol]
  • Zu einer Mischung aus 5,83 g Methyl-3,4-dimethoxyphenylmethylketon, 5,15 g (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol und 50 mg Platinoxid wurden 15 ml Isopropylalkohol und 30 ml Diisopropylether gegeben und die Reduktionsreaktion bei Raumtemperatur bei 1 atm unter Wasserstoffatmosphäre für 24 h durchgeführt. Nach der Entfernung von Platinoxid durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, unter Erhalt von 6,51 g eines weißen Öls aus (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethanol (Ausbeute 62%). Die optische Reinheit des (R, R)-Isomers war 65%.
  • Beispiele 173 bis 222 (Referenzbeispiele)
  • [Herstellung von (S)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol]
  • (S)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol wurde auf ähnliche Weise wie bei den Beispielen 1 bis 100 hergestellt, mit der Ausnahme, daß die folgenden Stämme der Mikroorganismen verwendet wurden.
  • Die Ergebnisse der Bestimmung der Menge, der absoluten Konfiguration und der Reinheit des erhaltenen (S)-2-Amino-1phenylethanols sind in den Tabellen 14 bis 16 gezeigt. In den Tabellen 14 bis 16 bedeutet der Ausdruck "Menge" die Menge (mg/ml) von (S)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol in der Reaktionsmischung.
  • [Hefen]
    • Beispiel 173: Saccharomyces cerevesiae IFO 0718
    • Beispiel 174: Saccharomyces cerevesiae IFO 0735
    • Beispiel 175: Saccharomyces cerevesiae IFO 0206
    • Beispiel 176: Pichia fabianii IFO 1254
    • Beispiel 177: Schizosaccharomyces pombe IAM 4890
    • Beispiel 178: Candida guilliermondii IFO 0566
    • Beispiel 179: Candida melibiosica IFO 10238
    • Beispiel 180: Hansenula polymorpha DSM 70277
    • Beispiel 181: Yarrowia lipolytica IFO 0746
    • Beispiel 182: Geotrichum capitatum IFO 0743
    • Beispiel 183: Geotrichum capitatum IFO 1197
  • [Pilze]
    • Beispiel 184: Aspergillus niger IFO 4415
    • Beispiel 185: Aspergillus niger AHU 7115
    • Beispiel 186: Aspergillus ficuum IFO 4318
    • Beispiel 187: Aspergillus cavidus IFO 4389
    • Beispiel 188: Aspergillus oryzae IFO 4390
    • Beispiel 189: Aspergillus oryzae var. brunneus JCM 2240
    • Beispiel 190: Aspergillus tamarii IAM 2138
    • Beispiel 191: Penicillium chrysogenum IAM 7142
    • Beispiel 192: Corynespora cassiicola IFO 6724
    • Beispiel 193: Fusarium solani IFO 5232
    • Beispiel 194: Gelasinospora cerealis IFO 6759
    • Beispiel 195: Helmithosphorium sigmoideum var. irreavl IFO 5273
    • Beispiel 196: Mortierelia isabellina IFO 6336
    • Beispiel 197: Mortierelia ramanniana var. ramanniana IFO 7825
    • Beispiel 198: Neosartorya fischeri var. spinosa IFO 5955
    • Beispiel 199: Phytophthora capsici IFO 8386
    • Beispiel 200: Talaromyces flavus var. flavus IFO 7231
    • Beispiel 201: Scloecobasidium terreum IFO 8854
  • [Bakterien & Actinomycen]
    • Beispiel 202: Micrococcus luteus IAM 12009
    • Beispiel 203: Micrococcus luteus IAM 12144
    • Beispiel 204: Micrococcus luteus IAM 1157
    • Beispiel 205: Micrococcus luteus IFO 3333
    • Beispiel 206: Brevibacterium iodinum IFO 3558
    • Beispiel 207: Corynebacterium sepedonicum IFO 3306
    • Beispiel 208: Xanthomonas sp. IFO 12997
    • Beispiel 209: Actinomaqura cremea subsp. cremea IFO 14182
    • Beispiel 210: Enterobacter aerogenes IFO 12010
    • Beispiel 211: Pseudomonas aeruginosa IFO 3445
    • Beispiel 212: Hafnia alvei IFO 3731
    • Beispiel 213: Actinoplanes lobatus IFO 12513
    • Beispiel 214: Escherichia coli IAM 1239
    • Beispiel 215: Bacillus licheniformis BGSC 5A18
    • Beispiel 216: Listonella anguillarum IFO 12710
    • Beispiel 217: Nosardioides flavus IFO 14396
    • Beispiel 218: Amycolata autotrophica IFO 12743
    • Beispiel 219: Rhodococcus luteus ICM 6162
    • Beispiel 220: Rhodococcus eythropolis JCM 6821
    • Beispiel 221: Rhodococcus eythropolis JCM 6827
    • Beispiel 222: Rhodococcus globerrulus IFO 14531
  • Tabelle 14
    Figure 01360001
    Tabelle 15
    Figure 01370001
    Tabelle 16
    Figure 01380001
  • Beispiele 223 bis 282 (Referenzbeispiele)
  • [Herstellung von (S)-2-Amino-1-phenylethanol]
  • Ein Reagenzglas mit 21 mm Innendurchmesser wurde beladen mit 5 ml YM-Medium enthaltend 2,0 Gew.% Glucose, 0,3 Gew.% Hefeextrakt, 0,3 Gew.% Malzextrakt und 0,5 Gew.% Polypepton (pH 6,0) für Hefe oder Pilze, oder 5 ml PM-Medium enthaltend 2,0 Gew.% Glucose, 0,5 Gew.% Hefeextrakt, 0,3 Gew.% Fleischextrakt, 0,3 Gew.% Polypepton, 0,2 Gew.% Ammoniumsulfat, 0,1 Gew.% Kaliumphosphat und 0,05 Gew.% Magnesiumsulfat (pH 7,0). Nach der Sterilisation wurden die Röhrchen jeweils mit einem der folgenden Mikroorganismusstämme geimpft.
  • Die geimpften Röhrchen wurden unter Schütteln bei 30°C über 48 h inkubiert.
  • [Hefen und Pilze]
    • Beispiel 223: Botryoascus synnaedendrus IFO 1604
    • Beispiel 224: Brettanomyces anomalus IFO 0642
    • Beispiel 225: Candida albicans IFO 1856
    • Beispiel 226: Candida beechii IFO 10229
    • Beispiel 227: Candida ergatensis IFO 10233
    • Beispiel 228: Candida fusiformata IFO 10225
    • Beispiel 229: Candida guilliermondii IFO 0566
    • Beispiel 230: Candida halonitratophila IFO 1595
    • Beispiel 231: Candida oregonensis IFO 1980
    • Beispiel 232: Candida peltata IFO 1853
    • Beispiel 233: Candida parapsilosis IFO 10305
    • Beispiel 234: Candida sorboxylosa IFO 1578
    • Beispiel 235: Citeromyces matritensis IFO 0954
    • Beispiel 236: Clavispora lusitaniae IFO 1019
    • Beispiel 237: Debaromyces hansenii var. hansenii IFO 0083
    • Beispiel 238: Dipodascus ovetensis IFO 1201
    • Beispiel 239: Eremascus fertilis IFO 0691
    • Beispiel 240: Galactomyces reessii LFO 1112
    • Beispiel 241: Geotrichum fermentans CBS 452.83
    • Beispiel 242: Geotrichum candidum IFO 4601
    • Beispiel 243: Geotrichum capitatum IFO 1197
    • Beispiel 244: Geotrichum klebahnii JCM 2171
    • Beispiel 245: Issatchenkia scutulata var. scutulata IFO 10069
    • Beispiel 246: Kluyveromyces lactis IFO 1267
    • Beispiel 247: Kluyveromyces marxianus var. bulgaricus IAM 4829
    • Beispiel 248: Kondoa malvinella IFO 1935
    • Beispiel 249: Lipomyces starkeyi IFO 1289
    • Beispiel 250: Malassezia furfur IFO 0656
    • Beispiel 251: Oosporidium margaritiferum IFO 1208
    • Beispiel 252: Pachysolen tannophilus IFO 1007
    • Beispiel 253: Pichia farinosa IFO 1163
    • Beispiel 254: Pichia holstii IFO 0986
    • Beispiel 255: Pichia subpelliculosa IFO 0808
    • Beispiel 256: Pichia toletana IFO 0950
    • Beispiel 257: Rhodosporidium diobovatum IFO 0688
    • Beispiel 258: Rhodotorula glutinis IFO 0389
    • Beispiel 259: Rhodotorula glutinis var. dairenensis IFO 0415
    • Beispiel 260: Saccharomyces kluyveri IFO 1894
    • Beispiel 261: Saccharomyces paradoxus IFO 0259
    • Beispiel 262: Saccharomycodes ludwigii IFO 0798
    • Beispiel 263: Saccharomycopsis capsularis IFO 0672
    • Beispiel 264: Schizoblastosporion kobayasii IFO 1644
    • Beispiel 265: Schizosaccharomyces pombe IFO 0358
    • Beispiel 266: Sporidiobolus pararoseus JCM 5350
    • Beispiel 267: Sporobolomyces pararoseus IFO 0471
    • Beispiel 268: Sporobolomyces salmonicolor AHU 3982
    • Beispiel 269: Wickerhamiella domercquii IFO 1857
    • Beispiel 270: Wingea robertsii IFO 1277
    • Beispiel 271: Zygosaccharomyces bailii DSM 70492
    • Beispiel 272: Zygosaccharomyces fermentati IFO 0021
  • [Bakterien]
    • Beispiel 273: Bacillus subtilis IFO 3037
    • Beispiel 274: Comamonas terrigena IFO 13299
    • Beispiel 275: Rhodobacter sphaeroides IFO 12203
    • Beispiel 276: Enterococcus faecalis NRIC 1142
    • Beispiel 277: Lactobacillus lactis AHU 1059
    • Beispiel 278: Pediococcus acidilactici IFO 3076
    • Beispiel 279: Leuconostoc mesenteroides subsp. dextranicum NRIC 1085
    • Beispiel 280: Leuconostoc mesenteroides AHU 1071
    • Beispiel 281: Leuconostoc oenos DSM 20252
    • Beispiel 282: Streptococcus uberis NRIC 1153
  • Die Zellen wurden mittels Zentrifugation isoliert und in 1 ml 0,1 M Phosphatpuffer (pH 7,0) enthaltend 0,5 Gew.% Aminomethyl-phenylketonhydrochlorid und 5 Gew.% Glucose suspendiert. Ein Reagenzglas mit 21 mm Innendurchmesser wurde beladen mit der Suspension und die Reaktion wurde auf einem Reziprozitätsschüttler bei 30°C über 48 h durchgeführt.
  • Nach Vollendung der Reaktion wurden die Zellen von der Reaktionssuspension mittels Zentrifugation entfernt. Der Überstand wurde einer Analyse mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unterworfen unter Bestimmung der Menge, der absoluten Konfiguration und der optischen Reinheit des Produkts (S)-2-Amino-1-phenylethanol. Die Ergebnisse sind in Tabellen 17 bis 19 gezeigt. In den Tabellen 17 bis 19 bezieht sich der Begriff "Menge" auf die Menge des (S)-2-Amino-1-phenylethanols in der Reaktionsmischung (mg/ml) und der Begriff "optische Reinheit" bedeutet die optische Reinheit der (S)-Form.
  • Tabelle 17
    Figure 01420001
    Tabelle 18
    Figure 01430001
    Tabelle 19
    Figure 01440001
  • In den folgenden Beispielen 283 bis 303 wurden die chemische Reinheit und die optische Reinheit der Produktverbindung bestimmt mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung der folgenden Säulen, und sofern nicht anders angegeben bedeutet der Betriff "%" Gewichts%.
  • Chemische Reinheit: Säule; hergestellt durch G. L. Science, Ltd., Innertosyl ODS-2 (Handelsname) Optische Reinheit: Säule; hergestellt durch Daicel Chemical Industries, Ltd., Crownpack CR (Handelsname)
  • Beispiel 283 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von 2-Amino-1-phenylethanol]
  • Eine Mischung aus 3 kg einer 25%igen wäßrigen Lösung von NH3 (44 mol) und 1 kg Methanol wurde auf 40°C erwärmt und 120 g Styroloxid (1,0 mol) tropfenweise zu der Mischung während 30 min zugegeben. Nach Vollendung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 40°C 3,5 h zum Altern und Verdauen gelassen und NH3 unter vermindertem Druck bei 20°C entfernt. Anschließend wurde die Mischung bei 40 bis 60°C zum Entfernen einer Substanz mit einem niedrigeren Siedepunkt erwärmt, unter Erhalt von 135 g eines Konzentrates. Das Konzentrat enthielt 67 Gew.% 2-Amino-1-phenylethanol (0,66 mol), 19 Gew.% des entsprechenden Positionsisomers unter 14 Gew.% von anderen Nebenprodukten.
  • Das erhaltene Konzentrat (13,5 g) wurde in 135 g Dichlormethan aufgelöst und 3,8 g (0,038 mol) Triethylamin zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde bei 50°C erwärmt und 1,67 NL (0,075 mol) gasförmige Salzsäure wurden in die Mischung während 1 h eingeblubbert. Nach Vollendung des Einblubberns wurde die resultierende Mischung 30 min zum Altern gelassen und bei 20°C gekühlt und einer Vakuum-Filtration unterworfen, unter Erhalt von Kristallen. Die erhaltenen nassen Kristalle wurden im Vakuum getrocknet, unter Erhalt von 11,4 g Hydrochlorid. Die Zusammensetzung der Kristalle war so, daß 93,4 Gew.% 2-Amino-1phenylethanolhydrochlorid, 0,7 Gew.% des entsprechenden Positionsisomers und 6 Gew.% Triethylaminhydrochlorid vorhanden waren und die anderen Nebenprodukte nicht ermittelt wurden. Die Ausbeute der Zielverbindung von dem Reaktionskonzentrat war 93,5%.
  • Die erhaltenen Kristalle wurden in 10 g Wasser dispergiert und zu der Dispersion wurden 11 g einer 25%igen wäßrigen Lösung Natriumhydroxid (0,068 mol) bei 25°C während 20 min gegeben, um die Verunreinigung freizusetzen. Die resultierende Mischung wurde mit 120 g Dichlorethan extrahiert und der Dichlorethan-Extrakt zweimal mit 20 g gesättigter wäßriger Lösung aus Natriumchiorid gewaschen, und die Destillation des Lösungsmittels bei 40°C unter vermindertem Druck ergab 7,87 g Kristalle aus 2-Amino-1phenylethanol mit einer Reinheit von 99,1%. Die Ausbeute von der Reaktionskonzentrierung war 86%.
  • Beispiel 284 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von 2-Amino-1-phenylethanol]
  • In 100 g Ethylacetat wurden 13,5 g des Konzentrates aufgelöst, erhalten bei Beispiel 283 durch die Reaktion von Styroloxid, umfassend 67 Gew.% 2-Amino-1-phenylethanol (0,066 mol), 19 Gew.% des entsprechenden Positionsisomers und 14 Gew.% von anderen Nebenprodukten. Salzsäuregas (1,46 NL, 0,065 mol) wurde in die Lösung bei 60°C 20 min geblubbert und die resultierende Mischung bei 20°C gekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet, unter Erhalt von 10,5 g Kristallen von Salzen, die mit Salzsäure gebildet waren. Die Kristalle enthielten 98 Gew.% 2-Amino-1-phenylethanolhydrochlorid und 1,9 Gew.% des entsprechenden Positionsisomers und die anderen Nebenprodukte wurden nicht ermittelt. Die Ausbeute der Zielverbindung von dem Reaktionskonzentrat war 90%.
  • Die Freisetzung auf gleiche Weise wie bei Beispiel 204 ergab 7,65 g 2-Amino-1-phenylethanol mit einer Reinheit von 98,1%. Die Ausbeute der Verbindung von dem Reaktionskonzentrat war 83%.
  • Beispiel 285 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von 2-Amino-l-phenylethanol]
  • Das Konzentrat (13,5 g), erhalten von der Reaktion von Styroloxid bei Beispiel 283, wurde in 135 g Dichlormethan aufgelöst, und in die Lösung wurden 2,24 NL (0,1 mol) gasförmige Salzsäure bei 30°C über 30 min eingeblubbert: Die Reaktionsmischung wurde filtriert, unter Erhalt von Kristallen, und die resultierenden Kristalle wurden im Vakuum getrocknet, unter Erhalt von 14,0 g Kristallen aus Salzen, die mit Salzsäure gebildet waren. Die Zusammensetzung der Kristalle war so, daß 78 Gew.% 2-Amino-lphenylethanolhydrochlorid und 21,5 Gew.% des entsprechenden Positionsisomers vorhanden waren und die anderen Nebenprodukte nicht ermittelt wurden.
  • Die Kristall wurden in 80 g Dichlormethan dispergiert, und zu der Dispersion wurden 4,1 g (0,04 mol) Triethylamin bei 40°C gegeben. Die resultierende Mischung wurde 30 min zum Altern gelassen und bei 20°C gekühlt. Der resultierende Kristall wurde durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet, unter Erhalt von 10,6 g Kristallen der Säure, die mit Salzsäure gebildet war, umfassend 99,2 Gew.% 2-Amino-1phenylethanolhydrochlorid und 0,6 Gew.% des entsprechenden Positionsisomers. Die anderen Nebenprodukte wurden nicht ermittelt. Die Ausbeute der Zielverbindung vom dem Reaktionskonzentrat war 92,6 %.
  • Die Freisetzung der Salze von Salzsäure wurde auf gleiche Weise wie bei Beispiel 204 durchgeführt, unter Erhalt von 7,78 g Kristallen von 2-Amino-1-phenylethanol mit einer chemischen Reinheit von 99,3%, wobei die Ausbeute der gewünschten Form der Reaktionskonzentration 85,4% war.
  • Beispiele 286 bis 293 (Referenzbeispieie)
  • [Herstellung der 2-Amino-1-phenylethanol-Derivate]
  • Die Vorgehensweise von Beispiel 283 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß die folgenden Verbindungen anstelle Styroloxid verwendet wurden, unter Erhalt der entsprechenden 2-Amino-1phenylethanol-Derivate.
    • Beispiel 286: 3-Chlorstyroloxid
    • Beispiel 287: 3,4-Dichlorstyroloxid.
    • Beispiel 288: 2-Methoxystyroloxid
    • Beispiel 289: 3,4-Dimethoxystyroloxid
    • Beispiel 290: 4-Hydroxystyroloxid
    • Beispiel 291: 3-Chlor-4,5-dihydroxystyroloxid
    • Beispiel 292: 2-Benzylcarbonylstyroloxid
    • Beispiel 293: 3-Hydroxymethyl-4-benzyloxystyroloxid
  • Die Zusammensetzung bei jedem Schritt und die Ausbeute sind in Tabelle 20 gezeigt. In Tabelle 20 bedeutet das Symbol "A" die 2-Amino-1-phenylethanol-Derivate, das Symbol "B" des entsprechende Positionsisomer und das Symbol "C" andere Nebenprodukte. Die Nummern in der Tabelle bedeuten das Zusammensetzungsverhältnis (Gew.%) und der Ausdruck "Ausbeute" bedeutet die Ausbeute von Reaktionskonzentrat.
  • Figure 01490001
  • Beispiel 294 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von 2-Amino-1-phenylethanol]
  • Eine Mischung aus 265 g einer 25%igen wäßrigen Lösung NH3 (3,9 mol) und 90 g Methanol wurde bei 40°C erwärmt, und 13,4 g (0,086 mol) Styrolchlorhydrin wurden tropfenweise zu der Mischung für 30 min gegeben. Nach Vollendung der Zugabe wurde die resultierende Mischung 4 h zum Altern gelassen. Die Mischung wurde bei 20°C gekühlt und NH3 unter vermindertem Druck entfernt, mit anschließendem Erwärmen, zum Abdestillieren des Lösungsmittels, bis die Menge des Konzentrates 50 g erreichte. Das Konzentrat wurde zweimal mit 100 g Ethylacetat zum Umwandeln von 2-Amino-l-phenylethanol und eines Nebenproduktes in den organischen Extrakt extrahiert. Die Gesamtmenge des Ethylacetat-Extraktes war 210 g; umfassen 3,53 Gew.% (0,054 mol) 2-Amino-lphenylethanol, 0,3 Gew.% des entsprechenden Positionsisomers und 0,7 Gew.% der anderen Nebenprodukte.
  • Der Ethylacetat-Extrakt wurde unter Verwendung von 10 g Natriumsulfat dehydratisiert. Der resultierende Extrakt wurde bei 50°C erwärmt und 1,12 NL (0,05 mol) Salzsäuregas wurde dazu während 1 h geblubbert. Nach Kühlen bei 20°C wurde die resultierende Mischung filtriert und getrocknet, unter Erhalt von 8,4 g Salzen, die mit Salzsäure gebildet waren, umfassend 98,5 Gew.% 2-Amino-1-phenylethanolsalz und 1,3 Gew.% des entsprechenden Positionsisomersalzes ohne Ermittlung von anderen Nebenprodukten. Die Ausbeute von dem organischen Extrakt war 89%.
  • Die Salze wurden auf gleiche Weise wie bei Beispiel 283 freigesetzt, unter Erhalt von 6,2g 2-Amino-1-phenylethanol mit einer chemischen Reinheit von 98,6%, wobei die Ausbeute von dem organischen Extrakt 83% war.
  • Beispiel 295 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von 2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol]
  • Zu 712 g einer 25%igen wäßrigen Lösung von NH3 (10,47 mol) wurden 242 g Methanol zugegeben, und die Mischung wurde auf 40°C erhitzt m-Chlorstyroloxid (36 g, 0,23 mol) wurden tropfenweise zu der erhitzten Mischung über 1 h zugegeben, und nach der Zugabe wurde die resultierende Mischung 3,5 h stehengelassen. Beim Abkühlen auf 20°C wurde NH3 von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck entfernt, und in Folge wurde das Lösungsmittel mittels Erhitzen abdestilliert unter Erhalt von 40 g eines Konzentrats. Die Zusammensetzung des Konzentrats betrug 76 Gew.% (0,175 mol) 2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol, 11 Gew.% des entsprechenden Posionsisomers und 13 Gew.% von anderen Nebenprodukten.
  • Das Konzentrat wurde in 65 g Ethylacetat gelöst, und die resultierende Lösung wurde auf 70°C erhitzt und wurde anschließend tropfenweise mit 320 g Ethylacetatlösung enthaltend 67 g (0,35 mol) N-t-Butoxycarbonyl-D-alanin (im folgenden mit Boc-D-alanin bezeichnet) über 30 min versetzt. Nach der Zugabe wurde die Mischung für 30 min stehengelassen, langsam auf 5°C abgekühlt und unter Isolierung der Kristalle filtriert. Die erhaltenen nassen Kristalle enthielten 99,9 Gew.% des Salzes von (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol und 0,1 Gew.% oder weniger des Positionsisomers, während andere Nebenprodukte nicht detektiert wurden.
  • Die nassen Kristalle wurden in 620 g Dichlorethan dispergiert, und zu der Dispersion wurden tropfenweise 272 g einer 8%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (0,54 mol) über 30 min zur Freisetzung zugegeben. Die Wasserschicht wurde von der Mischung mittels Trennung entfernt, und die organische Schicht wurde zweimal mit 247 g gesättigter wäßriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Weiter wurde die Schicht über 10 g Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von der Abdestillation des Lösungsmittels unter Erhalt von 11 g des (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanols. Die chemische Reinheit und die optische Reinheit der Verbindung betrugen jeweils 99,5% und 100% e e, und die entsprechenden Positionsisomere und andere Nebenprodukte wurden nicht detektiert.
  • Beispiel 296 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von (R)-2-Amino-1-phenylethanol]
  • Die Verfahren von Beispiel 295 wurden nachgearbeitet, mit der Ausnahme, daß 27,7 g (0,23 mol) Styroloxid anstelle von 3-Chlorstyroloxid eingesetzt wurden, unter Erhalt von 7,3 g an (R)-2-Amino-1-phenylethanol mit einer chemischen Reinheit von 99,2% und einer optischen Reinheit von 100% e e. Die Positionsisomere und andere Nebenprodukte wurden nicht detektiert.
  • Beispiel 297
  • [Herstellung von 2-Amino-1-phenylethanol]
  • Die Titelverbindung (26,8 g) mit einer chemischen Reinheit von 99% wurde hergestellt auf dieselbe Art wie in Beispiel 295, mit der Ausnahme, daß 30,4 g (0,2 mol) D,L-Mandelsäure anstelle von 67 g (0,35 mol) Boc-D-alanin eingesetzt wurden. Das entsprechende Positionsisomer wurde in einem Anteil von 0,9 Gew.% gebildet und andere Nebenprodukte wurden nicht detektiert.
  • Beispiel 298
  • [Herstellung von (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol]
  • Das Konzentrat (3,38 g) enthaltend 15,0 mmol 2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol, welches auf dieselbe Art wie in Beispiel 295 erhalten wurde, wurde zu 20 ml n-Butanol gegeben und bei 50°C gelöst. Die Mischung wurde mit 20 ml n-Butanol enthaltend 2,10 g (7,5 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-L-tyrosin (im folgenden kurz als Boc-L-Tyr bezeichnet) unter Rühren langsam versetzt unter Abscheidung von Kristallen. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden die Kristalle mittels Filtration isoliert unter Erhalt von 1,95 g (4,31 mmol) (R)-2-Amino-1(3-chlorphenyl)ethanol·Boc-L-Tyr-Salz. Die auf dem Konzentrat basierende Ausbeute betrug 58,2%.
  • Die physiologischen Eigenschaften des Salzes waren wie folgt:
    Schmelzpunkt: 188,8°C
    Spezifische Rotation: [α] 25 / D + 12,95 (c = 0,926; Methanol)
  • Zu dem Salz wurden 5 ml 1 N wäßrige Lösung Natriumhydroxid zugegeben; und die Mischung wurde mit 10 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde einer Abdestillation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck unterworfen unter Erhalt von 0,73 g (4,25 mmol) (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol. Als Ergebnis der Analyse der Verbindung unter Verwendung einer optischen Auflösungssäule (hergestellt durch Daicel Chemical Industries, Ltd., Crownpack CR (+) (Handelsname)) betrug die optische Reinheit der Verbindung 87,2% e e.
  • Beispiel 299
  • [Herstellung von (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol]
  • Zu 15 ml 1 N wäßriger Salzsäurelösung wurden 3,38 g des Konzentrats des Reaktionsprodukts enthaltend 15,0 mmol 2-Amino-1-phenylethanol, welches auf dieselbe Art wie in Beispiel 295 erhalten wurde, zugegeben. Die resultierende Lösung wurde versetzt mit 7,5 ml 1 N Natriumhydroxidlösung enthaltend 2,10 g Boc-L-Tyr (7,5 mmol) unter langsamem Rühren unter Ausfällung oder Kristallisation von Kristallen. Die Kristalle wurden isoliert mittels Filtration unter Erhalt von 2,49 g (5,5 mmol) (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol·Boc-L-Tyr-Salz. Die auf in dem Konzentrat enthaltenes (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol bezogene Ausbeute betrug 73,4%.
  • Die physiologischen Eigenschaften des Salzes sind wie folgt angegeben:
    Schmelzpunkt: 187,2°C
    Spezifische Rotation: [α] 25 / D + 14,28 (c = 0,805, Methanol)
  • Das Salz wurde mit 5 ml 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt, und die Mischung wurde mit 10 m1 1,2-Dichlorethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde von dem organischen Extrakt unter vermindertem Druck abdestilliert unter Erhalt von 0,92 g (5,37 mmol) (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol. Die Verbindung wurde auf dieselbe Art wie in Beispiel 298 analysiert, und die optische Reinheit der Verbindung betrug 81,9% e e.
  • Beispiel 300
  • [Herstellung von (R)-2-Amino-l-(3-chlorphenyl)ethanol]
  • Zu 40 ml 4-Methyl-2-pentanon wurde das Konzentrat (3,38 g) enthaltend 2,57 g (15,0 mmol) 2-Amino-l-phenylethanol, welches auf dieselbe Art wie in Beispiel 295 erhalten wurde, und 4,67 g (15,0 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-O-benzyl-L-threonin (im folgenden als Boc-L-Thr(Bzl) bezeichnet) zugegeben und un Erhitzen gelöst. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden mittels Filtration isoliert unter Erhalt von 3,06 g (6,34 mmol) (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol·Boc-L-Thr(Bzl)-Salz. Die auf(R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol in dem Konzentrat bezogene Ausbeute betrug 83,9%.
  • Die physiologischen Eigenschaften des Salzes sind wie folgt angegeben:
    Schmelzpunkt: 144,6°C
    Spezifische Rotation: [α] 25 / D + 9,04 (c = 0,862, Methanol)
  • Zu dem Salz wurden 7 ml 1 N wäßrige Natriumchloridlösung zugegeben, und die Mischung wurde mit 10 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde einer Abdestillation des Lösungsmittels unterworfen unter Erhalt von 1,05 g (6,15 mmol) (R)-2-Amino-l-(3-chlorphenyl)ethanol. Als Ergebnis der auf dieselbe Art wie in Beispiel 298 durchgeführten Analyse betrug die optische Reinheit der Verbindung 81,6% e e.
  • Beispiel 301 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von (S)-2-Amino-l-(3-chlorphenyl)ethanol]
  • Eine Mischung von 15 ml Ethylacetat und 10 ml Ethanol wurde mit 1,69 g des Konzentrats enthaltend 1,29 g (7,5 mmol) 2-Amino-1-phenylethanol, das auf dieselbe Art wie in Beispiel 295 erhlten wurde, und 1,16 g (3,75 mmol) N-t-Butoxycarbonyl-O-benzyl-L-cystein (im folgenden kurz als Boe-L-Cys(Bzl) bezeichnet) versetzt. Die resultierende Mischung wurde unter Erhitzung gelöst und auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt vom Stehenlassen über Nacht. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden mittels Filtration isoliert unter Erhalt von (S)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol·Boc-L-Cys(Bzl)-Salz (1,30 g; 2,69 mmol). Die Ausbeute des Salzes bezogen auf (S)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol in dem Konzentrat betrug 71,6%.
  • Eine 1N wäßrige Natriumhydroxidlösung (5 ml) wurde zu dem Salz zugegeben, und die Mischung wurde mit 5 ml 1,2-Dichlorethan extrahiert. Der 1,2-Dichlorethan-Extrakt wurde einer Entfernung des Lösungsmittels mittels Destillation unter vermindertem Druck unterworfen unter Erhalt von 0,69 g (2,69 mmol) (R)-2-Amino-l-(3-chlorphenyl)ethanol. Gemäß Analyse der Verbindung auf dieselbe Art wie in Beispiel 298 betrug die optische Reinheit der Verbindung 95,1% e e.
  • Beispiel 302
  • [Herstellung von (R)-2-Rmino-l-(3-chlorphenyl)ethanol]
  • Zu 20 ml Methanol wurden 1,70 g des auf dieselbe Art wie in Beispiel 295 erhaltenen Konzentrats, enthaltend 1,29 g (7,50 mmol) 2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol und 2,88 g (7,50 mmol) L-di-p-Toluoylweinsäure (im folgenden mit L-PTTA bezeichnet), zugegeben, und die resultierende Mischung wurde zum Auflösen erhitzt und mit 20 ml 4-Methyl-2-pentanon versetzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen unter Erhalt von Kristallen. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration isoliert unter Erhalt von 1,69 g (2,63 mmol) (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol·L-PTTA-Salz. Die Ausbeute der Verbindung bezogen auf (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol in dem Konzentrat betrug 70,1%.
  • Zu dem so erhaltenen Salz wurden 3 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben, und die. Mischung wurde einer Extraktion mit 5 ml 1,2-Dichlorethan unterworfen. Von dem organischen Extrakt wurde das Lösungsmittel abdestilliert unter Erhalt von 0,64 g (2,50 mmol) (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol. Gemäß dem Analyseverfahren nach Beispiel 298 betrug die optische Reinheit der Verbindung 75,7% e e.
  • Beispiel 303
  • [Herstellung von (R)-2-Amino-1-phenylethanol]
  • n-Butanol (20 ml) wurde versetzt mit dem Konzentrat des Reaktionsprodukts, welches auf dieselbe Art erhalten wurde wie in Beispiel 296 und welches 1,67 g (7,50 mmol) 2-Amino-lphenylethanol und 2,11 g (7,50 mmol) Boc-L-Tyr enthielt. Die resultierende Mischung wurde zum Auflösen erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht stehengelassen unter Ausfällung von Kristallen. Die Kristalle wurden mittels Filtration isoliert und ergaben 1,06 g (2,10 mmol) (R)-2-Amino-1-phenylethanol·Boc-L-Tyr-Salz. Die Ausbeute dieser Verbindung bezogen auf (R)-2-Amino-l-phenylethanol in dem Konzentrat betrug 56,0%.
  • Zu dem Salz wurden 3 ml 1 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben, und die Mischung wurde mit 1,2-Dichlorethan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde von dem organischen Extrakt abdestilliert unter Erhalt von 0,46 g (2,08 mmol) (R)-2-Amino-l-phenylethanol. Die Analyse der Verbindung gemäss dem Verfahren aus Beispiel 298 ergab eine optische Reinheit von 81,7% e e.
  • Beispiel 304 (Referenzbeispiel)
  • [Herstellung von (R, R)-1-(3-Chlorphenyl)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyi)-1-methylethyl]amino]ethanol]
  • Zu einer Benzol-Lösung (10 ml) von (R)-2-Amino-1-(3-chlorphenyl)ethanol (0,52 g) wurden 0,58 g Methyl-3,4-dimethoxyphenylmethylketon gegeben. Die Mischung wurde in einer Anlage, die mit einer Wasserfalle ausgerüstet war, 1 h lang unter Rückfluß gehalten, und das erzeugte Wasser wurde aus dem Reaktionssystem entfernt. Nach dem Kühlen der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rest wurde in 10 ml Methanol aufgelöst und unter Kühlen der resultierenden Lösung bei einer Temperatur von weniger als 10°C und unter Rühren wurde die resultierende Lösung nach und nach mit Natriumborhydrid (0,14 g) während 30 min behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rest wurde in Ethylacetat aufgelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Der Rest wurde durch Abdestillieren des Lösungsmittels getrocknet, unter Erhalt von 1,09 g eines gelben Öls. Ein Teil des Öls wurde einer Silicagel-Chromatographie unterworfen und die erhaltene Verbindung durch Hochleistungs-Flüssigchrornatographie analysiert, wobei eine optische Auflösungssäule verwendet wurde (Säule: hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd., Chiralpack AD (Warenzeichen)]. Demgemäss war das Verhältnis des (R, R)-Isomers bezogen auf das (R,S)-Isomer, erhalten durch fraktionierte Kristallisation der Diastereoisomeren, so, daß das Zuerstegenannte zu dem Zuletztgenannten 48 : 52 war.

Claims (8)

  1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats, das folgendes umfasst: Umsetzung von (a) einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    Figure 01590001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 identisch oder voneinander verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte C1-4-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte C1-4-Alkylthiogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe, eine Carboxylgruppe, die mit einer Schutzgruppe geschützt sein kann, eine gegebenenfalls substituierte C2-5-Alkoxycarbonylgruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe repräsentieren, oder (b) einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
    Figure 01600001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die gleichen Bedeutungen haben wie oben definiert, Z ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe ist, und X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) Y-NH2 (V) orin Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, die in der Reaktion abgespalten werden kann, darstellt, und ferner, wenn Y eine Gruppe ist, die in der Reaktion abgespalten werden kann, die Abspaltung von Y, wodurch eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird:
    Figure 01600002
    worin R1, R2, R3, R4, R5 und Z die gleichen Bedeutungen haben wie oben definiert; das die Zugabe einer optisch aktiven Hydroxycarbonsäure zu den Reaktionsprodukten, die die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) enthalten, zur Ausfällung oder Kristallisation der Verbindung als Salz umfasst, wodurch die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (VI) erhalten wird.
  2. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats gemäss Anspruch 1, worin das Salz in einem organischen Lösungsmittel gebildet wird.
  3. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats gemäss Anspruch 1, worin 1 Grammäquivalent oder weniger einer anorganischen Säure, bezogen auf 1 mol des 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats der Formel (VI), zu den Reaktionsprodukten zugegeben wird.
  4. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats gemäss Anspruch 1, worin 0,8 Grammäquivalente oder mehr einer organischen Säure, bezogen auf 1 mol der Verbindung der Formel (VI), zu den Reaktionsprodukten zugegeben werden.
  5. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats gemäss Anspruch 1, worin 1 Grammäquivalent oder mehr der Säure, bezogen auf 1 mol der Gesamtmenge der 2-Amino-1-phenylethanol-Verbindung der allgemeinen Formel (VI) und eines Positionsisomers davon, und eine Base zu den Reaktionsprodukten zugegeben werden, wodurch das Positionsisomer freigesetzt wird, und die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) wird als Salz ausgefällt oder kristallisiert, wodurch die besagte Verbindung isoliert wird.
  6. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats gemäss Anspruch 5, worin eine organische Base als Base verwendet wird.
  7. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats gemäss Anspruch 6, worin eine organische Base mit einer elektrischen Dissoziationskonstante pKa von 9,3–11,5 verwendet wird.
  8. Verfahren zur Herstellung eines 2-Amino-1-phenylethanol-Derivats gemäss Anspruch 1, worin eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zum Erhalt einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel (VI) verwendet wird.
DE69432679T 1993-11-18 1994-11-18 Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Amino-1-phenylethanol Derivaten Expired - Fee Related DE69432679T2 (de)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28941993 1993-11-18
JP28941993 1993-11-18
JP31904693 1993-11-24
JP31904693 1993-11-24
JP4017294 1994-03-10
JP4017294 1994-03-10
JP8301494 1994-04-21
JP8301494 1994-04-21
JP18321794 1994-08-04
JP18321794 1994-08-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69432679D1 DE69432679D1 (de) 2003-06-18
DE69432679T2 true DE69432679T2 (de) 2004-02-19

Family

ID=27522075

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69432679T Expired - Fee Related DE69432679T2 (de) 1993-11-18 1994-11-18 Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Amino-1-phenylethanol Derivaten
DE69432158T Expired - Fee Related DE69432158T2 (de) 1993-11-18 1994-11-18 Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Amino-1-phenylethanol Derivaten
DE69423179T Expired - Fee Related DE69423179T2 (de) 1993-11-18 1994-11-18 Prozess zur Herstellung von optisch aktiven 2-Amino-1-phenylethanol Derivaten
DE69431373T Expired - Fee Related DE69431373T2 (de) 1993-11-18 1994-11-18 Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Amino-1-Phenylethanol-Derivaten

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69432158T Expired - Fee Related DE69432158T2 (de) 1993-11-18 1994-11-18 Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Amino-1-phenylethanol Derivaten
DE69423179T Expired - Fee Related DE69423179T2 (de) 1993-11-18 1994-11-18 Prozess zur Herstellung von optisch aktiven 2-Amino-1-phenylethanol Derivaten
DE69431373T Expired - Fee Related DE69431373T2 (de) 1993-11-18 1994-11-18 Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Amino-1-Phenylethanol-Derivaten

Country Status (3)

Country Link
US (5) US5629200A (de)
EP (4) EP0939134B1 (de)
DE (4) DE69432679T2 (de)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10165194A (ja) * 1996-12-12 1998-06-23 Sumitomo Chem Co Ltd 光学純度の向上方法
DE60040548D1 (de) * 1999-07-21 2008-11-27 Yakult Honsha Kk Mittel zur senkung von cholesterin, mittel zur hemmung der produktion von sekundären gallensäuren, nahrungsmittel und getränke
WO2001073100A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-04 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE β-AMINO ALCOHOLS
US7166452B2 (en) 2001-03-02 2007-01-23 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Aminoketone asymmetric reductase and nucleic acid thereof
KR100423875B1 (ko) * 2001-12-06 2004-03-22 주식회사 포스코 키랄 아민의 제조 방법
WO2004027055A1 (ja) * 2002-09-19 2004-04-01 Kaneka Corporation 新規カルボニル還元酵素、その遺伝子、およびその利用法
CA2492468A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Virginia Commonwealth University .beta.-hydroxyphenylalkylamines and their use for treating glaucoma
DE10248277A1 (de) * 2002-10-16 2004-05-06 X-Zyme Gmbh Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen
JP4213524B2 (ja) 2003-04-17 2009-01-21 ダイセル化学工業株式会社 新規なカルボニル還元酵素、その酵素をコードするｄｎａを含むポリヌクレオチド、その製造方法、およびこれを利用した光学活性アルコールの製造方法
EP1477167A1 (de) * 2003-05-15 2004-11-17 Pfizer Limited [(2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-ethylamino)-propyl] phenyl derivative als beta2 agonist
US7268147B2 (en) 2003-05-15 2007-09-11 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
US7629358B2 (en) 2004-03-17 2009-12-08 Pfizer Inc Compounds useful for the treatment of diseases
US7538141B2 (en) 2004-03-23 2009-05-26 Alan Daniel Brown Compounds for the treatment of diseases
WO2008088830A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Evolved Nanomaterial Sciences, Inc. Chiral separating agents with active support
GB0716778D0 (en) 2007-08-29 2007-10-10 Bioeos Ltd Use
US8841486B2 (en) * 2009-10-30 2014-09-23 Aton Pharma Stereoselective synthesis of metyrosine
CN110144301B (zh) * 2018-02-10 2022-04-01 河南农业大学 一种绿针假单胞菌及其培养方法与应用
SG11202009438UA (en) 2018-04-18 2020-11-27 Constellation Pharmaceuticals Inc Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA3100977A1 (en) 2018-05-21 2019-11-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2022157633A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-28 Cadila Healthcare Limited Enantiomerically pure desglymidodrine and process for preparation thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2816059A (en) * 1956-03-07 1957-12-10 Lilly Co Eli N-[beta-(o-chlorophenyl)-beta-(hydroxy)-ethyl] isopropyl amine, salts thereof, and compositions containing same
JPS464627Y1 (de) * 1966-12-28 1971-02-17
JPS5715582B2 (de) * 1973-05-31 1982-03-31
EP0040000B1 (de) * 1980-05-08 1983-10-12 Beecham Group Plc Arylethanolamin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen
EP0040915B1 (de) * 1980-05-22 1984-03-21 Beecham Group Plc Arylethanolamin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE3267406D1 (en) * 1981-07-11 1985-12-19 Beecham Group Plc Secondary phenyl ethanol amines and their pharmaceutical use
DE3368258D1 (en) * 1982-07-16 1987-01-22 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4968707A (en) * 1987-06-10 1990-11-06 Pfizer Inc. Oxazolidin-2-one derivatives as hypoglycemic agents
JPH0285247A (ja) * 1988-09-22 1990-03-26 Kohjin Co Ltd 光学活性チオウレア誘導体
US5061727A (en) * 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
US5106867A (en) * 1990-05-04 1992-04-21 American Cyanamid Company Method of increasing lean meat in edible animals
SE9003057D0 (sv) * 1990-09-26 1990-09-26 Astra Ab New process
JPH05339222A (ja) * 1992-06-09 1993-12-21 Idemitsu Petrochem Co Ltd アミド化合物の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0939134A1 (de) 1999-09-01
US5811293A (en) 1998-09-22
EP0939134B1 (de) 2002-09-11
EP0654534B1 (de) 2000-03-01
US5629200A (en) 1997-05-13
EP0654534A3 (de) 1995-09-13
DE69431373D1 (de) 2002-10-17
EP0924194A3 (de) 1999-06-30
DE69423179T2 (de) 2000-08-24
EP0924194A2 (de) 1999-06-23
DE69423179D1 (de) 2000-04-06
DE69432158D1 (de) 2003-03-27
US6528686B1 (en) 2003-03-04
EP0924193A1 (de) 1999-06-23
US20030143701A1 (en) 2003-07-31
EP0924193B1 (de) 2003-02-19
EP0654534A2 (de) 1995-05-24
US6114582A (en) 2000-09-05
DE69432158T2 (de) 2003-10-16
DE69432679D1 (de) 2003-06-18
DE69431373T2 (de) 2003-05-22
EP0924194B1 (de) 2003-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69432679T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Amino-1-phenylethanol Derivaten
DE69937374T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 3,5-dihydroxy substituierten Estern als Zwischenprodukte zur Herstellung optisch aktiver 2-(6-(Hydroxymethyl)-1,3-dioxan-4-yl)-essigsäure-Derivate
DE69611988T2 (de) Verfahren zur abtrennung von carbinolen
EP1405917B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Heteroaryl-3-hydroxy-propansäurederivaten durch enantioselektive mikrobielle Reduktion
DE69023997T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Phenylglycidsäureestern.
EP1232279B1 (de) Verfahren zur herstellung optisch aktiver amine
DE69834276T2 (de) Verfahren zur Verbesserung der optischen Reinheit von Azetidin-2-carbonsäure
DE69416424T2 (de) Verfahren zur herstellung von tert-leucin und analoge in enantiemerer form und zwischenprodukte
DE60128461T2 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven beta-amino alkoholen
JP3696638B2 (ja) 光学活性２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法
DE69401306T2 (de) Optisch aktive 1-Phenol-2-substituierte Propanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1252327B1 (de) Verfahren zur enzymatischen racematspaltung von aminomethyl-aryl-cyclohexanol-derivaten
EP1805314B1 (de) Verfahren zur enantioselektiven öffnung von 3-substituierten oxetan-2-onen unter verwendung der lipasen von candida antarctica oder von burkholderia plantarii
JP3593362B2 (ja) 光学活性１−フェニル−２−置換プロパン誘導体およびその製造法
JPH04234991A (ja) 新規微生物
JP2004352726A (ja) 光学活性２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法
DE69524574T2 (de) Enzymatische spaltung von substituierter 2-methylpropionsäure
DE69529514T2 (de) Verfahren zur herstellung von (r)-2-amino-1-phenylethanol oder seinen halogenierten derivaten, verfahren zur herstellung von optisch aktivem phenylserin und seinen halogenierten derivaten, und die neuartige verbindung 3-(3-chlorophenyl)serin
EP1969129B1 (de) Verfahren zur herstellung von (r)- und (s)-4-(1-aminomethyl)benzoesäuremethylester-sulfat aus racemischem 4-(1-amin0ethyl)benzoesäuremethylester
EP0759426B1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 1-Aryl-alkylaminen
DE602004005947T2 (de) Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Octahydro-1H-Indol-2-Carbonsäure
JPH10113198A (ja) 光学活性２−アリールプロピオン酸の製造方法
DE112019006382T5 (de) NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VONR-PHENYLACETYLCARBINOL UND β-AMINOALKOHOLEN
DE102005062966A1 (de) Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-4-(Ammoniumethyl)benzoesäuremethylester-sulfat
DE102006001160A1 (de) Verfahren zur Herstellung von (R) und (S)-4-(1-Aminoethyl)benzoesäure-methylester

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee