DE69430635T2

DE69430635T2 - Loteprednoletabonat-suspension

Info

Publication number: DE69430635T2
Application number: DE69430635T
Authority: DE
Inventors: Doron Friedman; Yaacov J. Guy
Original assignee: Pharmos Corp
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 1993-10-25
Filing date: 1994-10-21
Publication date: 2003-01-02
Anticipated expiration: 2014-10-22
Also published as: ATE217523T1; US5747061A; NZ275749A; HU227316B1; HUT74882A; EP0730443A4; IL111402A; JPH09504294A; CA2174550C; DK0730443T3; PT730443E; EP0730443A1; KR100341497B1; SG48768A1; CA2174550A1; WO1995011669A1; KR960705541A; AU697617B2; EP0730443B1; HU9601081D0

Description

Die Erfindung betrifft wässerige Suspensionen zur Behandlung von ophthalmischen und otolaryngologischen Entzündungen.
Salbenbasen, die ein Imidazolidinon enthalten, werden in EP-A-137212 beschrieben. Ophthalmische wässerige Lösungen werden in US-A-4,409,205 offenbart. Pharmazeutische Zusammensetzungen für topische ophthalmische Verabreichung werden in US-A- 5,149,693 beschrieben.
Es werden zahlreiche Arzneistoffe in Form von Suspensionen für ophthalmische, orale, otogene, nasal respiratorisch topische und parenterale Anwendungen hergestellt. Die Formulierung pharmazeutischer Dosierungen wasserunlöslicher Arzneistoffe als Suspensionen wird häufig durch die nachfolgende Bildung von "Kuchen" behindert, die aus der Aggregation des suspendierten Materials resultieren. Polymere Verbindungen (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylalkohol (PVA), Dextrin) werden im allgemeinen verwendet, um derartige Suspensionen zu stabilisieren. Ein alternativer Ansatz zur Herstellung solcher Arzneistoffe ist die Erhöhung der Löslichkeit der Arzneistoffe in der Formulierung durch Trägersubstanzen, die Emulsionen, Liposome und Cyclodextrine umfassen. Jedoch werden bestimmte Arzneistoffe in ihrer therapeutischen Konzentration für die oben genannten Anwendungen durch diese Verfahren nicht ausreichend stabilisiert oder löslich gemacht.
Topische Steroide, wie beispielsweise Corticosteroide, werden im allgemeinen verwendet zur entzündungshemmenden Therapie des Auges, besonders zur Behandlung von Entzündungszuständen der Augenlid- und Augapfelbindehaut, Hornhaut und dem vorderen Segment des Augapfels. Allgemein verbreitete therapeutische Anwendungen für Steroide umfassen allergische Bindehautentzündung, Acne rosacea, Keratitis superficialis punctata und Iridozyklitis. Steroide werden ebenso verwendet, um eine Entzündung in Verbindung mit einer Hornhautverletzung durch chemische oder thermische Verbrennungen oder das Eindringen von Fremdkörpern, zu verbessern. Derartige Leiden können aus Operationen, Verletzungen, Allergien oder Infektionen des Auges resultieren und können starke Beschwerden verursachen.
Ungeachtet ihrer therapeutischen Vorteile, ist die topische okulare Anwendung von Corticosteroiden mit einer Zahl von Komplikationen verbunden, einschließlich der Bildung eines hinteren subcapsularen Katarakts, der Erhöhung des intraokularen Drucks, einer sekundären Augeninfektion, Verzögerung der Hornhautwundheilung, Uveaentzündung, Mydriasis, anhaltende Augenbeschwerden und Ptosis. Ebenso können zahlreiche systemische Komplikationen durch die topische okulare Anwendung von Corticosteroiden entstehen. Diese Komplikationen umfassen Nierenversagen, das Cushing-Syndrom, peptische Geschwürbildung, Osteoporose, Hypertonie, Muskelschwäche oder -atrophie, Wachstumshemmung, Diabetes, Infektionsaktivierung, Stimmungsschwankungen und verzögerte Wundheilung.
Topische Steroide zur Behandlung von Augenentzündungen können auf weichen Arzneistoffen basieren. Weiche Arzneistoffe, wie sie in der Technik bekannt sind, sollen eine maximale therapeutische Wirkung und minimale Nebenwirkungen erzielen. In einem Ansatz kann die Synthese eines "weichen Arzneistoffs" durch Strukturmodifikation eines bekannten inaktiven Metabolits eines bekannten aktiven Arzneistoffs erreicht werden, um einen aktiven Metabolit herzustellen, der einer voraussagbaren Einschritt-Transformation in-vivo zurück zum inaktiven Stammmetabolit (siehe US-Patente 4,996,335 und 4,710,495 für weiche Steroide) unterliegt. "Weiche Arzneistoffe" sind daher biologisch aktive chemische Komponenten, die durch voraussagbaren in vivo-Stoffwechsel zu nicht-toxischen Derivaten gekennzeichnet sind, nachdem sie ihre therapeutische Wirkung bereitstellen. Pharmazeutische Zusammensetzungen von wasserunlöslichen Arzneistoffen, wie Corticosteroiden, in wässerigen Suspensionen für okulare und andere Verwendungen müssen Beschränkungen genügen, die durch physiologische Verträglichkeiten, wie pH, Osmolalität und Teilchengröße in den suspendierten Steroiden auferlegt wurden. Ferner müssen diese Zusammensetzungen über einen ausgedehnten Zeitraum Anforderungen hinsichtlich der Konservierungsfähigkeit entsprechen und die Suspension erleichtern.
Therapeutische Suspensionen von Corticosteroiden verwenden typischerweise polymere Verbindungen, wie Polyvinylpyrrolidon ("PVP") und Polyvinylalkohol ("PVA") als Suspensionsmittel in Konzentrationen zwischen 0,1 und 10% (US-Pat. 2,861,920). Kombinationen polymerer Verbindungen, wie PVP, PVA, Natriumcarboxymethylcellulose ("CMC") und Dextrin mit oberflächenaktiven Mitteln, wie Polysorbat 80, Polysorbat 20 und Tyloxapol sind ebenso verwendet worden, um Corticosteroid-Suspensionen im Hinblick auf ophthalmische, nasale und otische Verwendungen zu stabilisieren.
Die Mengen polymerer Verbindungen und oberflächenaktiver Mittel müssen so bestimmt werden, daß den Suspensionen von Corticosteroiden Stabilität verliehen wird. Übermäßige Mengen polymerer Verbindungen können die antimikrobiellen Wirkungen von Konservierungsmitteln, die der Suspension zugegeben wurden, hemmen. Ebenso müssen pharmazeutische Augen- und Nasendosierungen dieser Suspensionen entweder gepuffert sein oder einen geeigneten p11 ohne Pufferkapazität aufweisen. Ferner sollten diese Suspensionen isotonisch sein.
Loteprednoletabonat ("LE") ist ein bekanntes weiches Corticosteroid, basierend auf dem bekannten inaktiven Metabolit Prednisolonacetat des aktiven Arzneistoffs Prednisolon. Siehe US-Patente 4,996,335 und 4,710,495.
LE ist ein Analogon von Prednisolon, das keine 20-Ketogruppe, die an der 17ß- Position gebunden ist, aufweist. Statt dessen ist die 17-β-Position mit einer metabolisch instabilen Esterfunktion besetzt. In biologischen Systemen wird LE zu dem inaktiven Carbonsäuremetabolit (PJ-91) hydrolysiert, der nicht an Glucocorticoidrezeptoren bindet. LE liefert ebenso höhere Sicherheit durch die Reduzierung des Risikos von Steroid-induzierten Katarakten und einer Erhöhung des intraokularen Drucks. Die Instabilität von LE gegen im Blut und/oder der Leber befindliche Enzyme reduziert ebenfalls die Wahrscheinlichkeit von systemischen Nebenwirkungen. Deshalb liefert LE therapeutische Vorteile gegenüber anderen Corticosteroiden, indem es eine der Stammverbindung, nämlich Prednisolonacetat, ähnliche Wirksamkeit mit weniger gesundheitsschädlichen systemischen Nebenwirkungen aufweist. Weiche Steroide haben in der Behandlung von Entzündungen den potentiellen Vorteil, den intraokularen Druck nicht zu erhöhen. Außerdem können weiche Steroide den zusätzlichen Vorteil bringen, eine geringere Tendenz zum Auflösen von Katarakten aufzuweisen, die aus Wechselwirkungen zwischen Corticosteroiden mit Augenlinsenproteinen resultieren.
Die Formulierung von stabilen wässerigen LE-Suspensionen für okulare Anwendungen und andere Verwendungen, ist jedoch durch die Agglomeration von Steroidteilchen behindert worden. Unerwarteterweise können verbreitete Tonizitätsmittel, wie wässerige Lösungen, die 0,9% NaCl, 0,1% EDTA oder Phosphatpuffer, selbst in Konzentrationen die 1 mM klein sind, enthalten, nicht verwendet werden, um stabile wässerige Suspensionen von Corticosteroiden wie LE bereitzustellen.
Es besteht daher Bedarf an wässerigen Suspensionen von Corticosteroiden wie LE, die ohne Agglomeration formuliert werden können. Ein weiterer Bedarf besteht an wässerigen Suspensionen, die therapeutisch wirksame Mengen an Corticosteroiden wie LE aufweisen, die aber die Probleme, die mit den Steroidsuspensionen des Standes der Technik verbunden sind, vermeiden.
Die Erfindung stellt neue Stoffzusammensetzungen bereit, die geeignete wasserunlösliche Arzneistoffe zur therapeutischen Verwendung enthalten. Die Erfindung stellt stabile wässerige Suspensionen wasserunlöslicher Arzneistoffe mit mittleren Teilchengrößen von ≤ 15 gm, die in einem Zustand verbleiben, der eine unmittelbare Suspension ermöglicht, wenn erwünscht, selbst nach ausgedehnten Abscheidungszeiträumen, bereit.
Noch spezieller ist die Erfindung auf wässerige Suspensionen weicher Corticosteroide wie Loteprednoletabonat gerichtet, die für die therapeutische Verwendung an Auge, Ohr oder Nase geeignet sind. Die wässerigen LE-Suspensionen sind überraschend stabil und können in einem zur direkten Suspension geeigneten Zustand verbleiben, wenn erwünscht, selbst nach ausgedehnten Abscheidungszeiträumen. Die erfindungsgemäßen Suspensionen verursachen außerdem keine Beschwerden bei der Anwendung.
Die wässerigen, erfindungsgemäßen Suspensionen umfassen als Komponente (A) eine therapeutische Menge eines "weichen" Steroids wie LE, das in Form von Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von vorzugsweise weniger als etwa fünfzehn Mikron vorliegt, als Komponente (B) ein Suspensionsmittel eines nichtionischen Polymers in einem wässerigen Medium und als Komponente (C) ein nichtionisches Tensid. Vorteilhafte molare Verhältnisse von (A): (B): (C) können zwischen 1 : 0,01 : 0,05 und 1 : 20 : 1 variieren.
Das Steroid von Komponente (A) ist vorzugsweise Loteprednoletabonat und wird zugegeben, um eine Endkonzentration in der Suspension von 0,2 bis 2% zu erhalten, vorzugsweise 0,5 bis 1% (Gewicht/Gewicht). Das Suspensionsmittel kann jedes nichtionische Polymer sein, das in einem wässerigen Medium löslich ist, und es kann in einer Menge von 0,2 bis 2 Gew.-% und vorzugsweise 0,4 bis 1 Gew.-% vorliegen. Das molare Verhältnis der Komponente (A) zu Komponente (B) liegt typischerweise im Bereich von 1 : 0,01 bis 1 20, vorzugsweise 1 : 0,5 bis 1 : 10 und stärker bevorzugt 1 : 0,1 bis 1 : 3.
Das nichtionische Tensid von Komponente (C) der Zusammensetzung kann jedes aus einer breiten Auswahl von nichtionischen Alkylenoxidkondensaten einer organischen Verbindung sein, die ein oder mehrere Hydroxylgruppen enthält. Diese Komponente (C) ist vorteilhaft in einer Menge zwischen 0,05 und 1 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden. Das molare Verhältnis von Komponente (A) zu Komponente (C) liegt typischerweise im Bereich von 1 : 0,05 bis 1 : 1.
Die Zusammensetzungen umfassen im allgemeinen als Komponente (D) ein nichtionisches Tonizitätsmittel zur Herstellung von Isotonizität und, wenn notwendig, als Komponente (E) ein oder mehrere Konservierungsmittel.
Es ist wichtig, daß die Komponenten (A)-(D) soweit wie möglich nichtionisch sind, da herausgefunden wurde, daß die Gegenwart von Ionen die Hauptursache für das Zusammenbacken ist. Daher wären bevorzugte Tonizitätsmittel eher nichtionische Polyole, wie Glycerol oder Mannitol, statt des allgemein verwendeten Natriumchlorids. Das nichtionische Tonizitätsmittel ist vorzugsweise in einer Menge von 1,05 bis 5,75 Gew.-%, und stärker bevorzugt von 1,5 bis 4 Gew.-%, vorhanden.
Akzeptierte Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid und Dinatriumedetat (EDTA) können in den erfindungsgemäßen Suspensionen in Konzentrationen, die einer effektiven antibakteriellen Wirkung genügen, enthalten sein, vorzugsweise von 0,0001 bis 0,025%, basierend auf dem Gewicht der Suspension.
Nach kurzer Zusammenfassung der Erfindung, wird die Erfindung nunmehr, unter Bezugnahme auf die folgende Beschreibung und nicht einschränkenden Beispiele, im Detail beschrieben. Sofern nicht anders bestimmt, beziehen sich alle Prozentangaben auf das Gewicht.
Therapeutische LE-Suspensionen für ophthalmische oder otolaryngologische Verwendungen werden durch aseptische Herstellung erzeugt. Die Reinheitsgrade, aller der in den erfindungsgemäßen Suspensionen eingesetzten Materialien, übersteigen 98%. Die erfindungsgemäßen Suspensionen werden durch gutes Vermischen des Arzneistoffs (Komponente (A)), des Suspensionsmittels (Komponente (B)) und des oberflächenaktiven Mittels (Komponente (C)) hergestellt. Gegebenenfalls können Tonizitätsmittel (Komponente (D)) und Konservierungsmittel (Komponente (E)) enthalten sein.
Als Arzneistoffe von Komponente (A), können vorzugsweise weiche Steroide und am stärksten bevorzugt LE, verwendet werden. Ebenso können andere Steroide, wie Beclomethason, Betamethason, Fluocinolon, Fluormetholon und Exednisolon verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Suspensionen der Komponente (A) weisen im mittleren Durchmesser eine Teilchengröße von 0,1 bis 30 um, vorzugsweise 1 bis 20 um, stärker bevorzugt weniger als 15 um und am stärksten bevorzugt 2 bis 10 um auf. In diesem Größenbereich ist LE kommerziell von Lieferanten wie Sipsy Co. (Avrille, Frankreich) erhältlich.
Das nichtionische Polymer von Komponente (B) kann jedes nichtionische wasserlösliche Polymer sein. Typische Verbindungen wie PVP, PVA, Dextrin oder Cyclodextrin können in einer Konzentration von 0,2 bis 2% und vorzugsweise 0,4 bis 1% verwendet werden.
Komponente (C) ist ein oberflächenaktives Mittel, das für ophthalmische oder otolaryngologische Verwendungen verträglich ist. Vorzugsweise ist dieses Tensid nichtionisch. Im allgemeinen ist das nichtionische Tensid ein nichtionisches Alkylenoxidkondensat einer organischen Verbindung, die eine oder mehrere Hydroxylgruppen enthält. Beispielsweise sind ethoxylierte und/oder propoxylierte Alkohol- oder Esterverbindungen oder Gemische hiervon allgemein erhältlich und dem Fachmann gut bekannt. Geeignete Tenside umfassen POLYSORBAT 80, Tyloxapol, TWEEN 80 (ICI America Inc., Wilmington, Delaware), PLURONIC F-68 (von BASF, Ludwigshafen, Deutschland) sind aber nicht auf diese beschränkt, und die POLOXAMER-Tenside können ebenso verwendet werden. Die Tyloxapol- und TWEEN-Tenside werden bevorzugt, weil sie von der FDA für die Verwendung beim Menschen genehmigt sind. Die Konzentration, in der das Tensid verwendet wird, ist nur durch die Neutralisation der bakteriziden Wirkungen auf die begleitenden Konservierungsmittel beschränkt oder durch Konzentrationen, die Reizungen hervorrufen können. Günstigerweise liegt die Konzentration der Komponente (C) zwischen 0,05 und 1%, basierend auf das Gewicht der Suspension, und vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,6%.
Die Tonizitätsmittel der Komponente (D) können nichtionische Diole, einschließlich Mannitol und bevorzugt Glycerol, in ausreichenden Mengen sein, um Isotonizität zu erzielen. Das nichtionische Tonizitätsmittel ist in einer Menge von 1,05 bis 5,75 Gew.-% und vorzugsweise von 1,5 bis 4% vorhanden.
Die nichtionischen polymeren Verbindungen der Komponente (B) und die oberflächenaktiven Mittel der Komponente (C) besitzen eine gute Wasserlöslichkeit, eine ausreichende Zahl an Hydroxylgruppen, um mit dem Steroid zu interagieren und geringe Einflüsse auf die Viskosität der Suspension. Die Endviskosität sollte 80 Centipoise nicht übersteigen.
In einem bevorzugten Aspekt werden stabile wässerige LE-Suspensionen durch die Herstellung wässeriger Suspensionen von LE in Konzentrationen von 0,5 bis 1% mit etwa 0,6% PVP, 2 bis 2,8% Glycerol, vorzugsweise 2, 2 bis 2,6% Glycerol, stärker bevorzugt etwa 2,4% Glycerol und 0,05 bis 1% Tyloxapol, bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Suspensionen können ebenso zusätzliche therapeutische Arzneistoffe, wie Arzneistoffe zur Behandlung von Glaukom, entzündungshemmende Arzneistoffe, antibiotische Arzneistoffe, antineoplasfische Arzneistoffe, antifungale Arzneistoffe und antivirale Arzneistoffe umfassen. Beispiele für Arzneistoffe gegen Glaukom umfassen Timolol-Base, Betaxalol, Athenolol, Levobanolol, Epinephrin, Dipivalyl, Oxonolol, Acetazilumid-Base und Methazalomid, sind aber nicht auf diese beschränkt. Beispiele für entzündungshemmende Arzneistoffe umfassen Nichtsteroide, wie Piroxicam, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, Ibuprofen und Diclofenac, sind aber nicht auf diese beschränkt. Zusätzliche therapeutische Materialien, die verwendet werden können, umfassen Tobramycin, Gentamycin oder andere Antibiotika, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Gesundheitsverordnungen in verschiedenen Ländern verlangen im allgemeinen, daß ophthalmische Präparate Konservierungsmittel enthalten sollen. Viele allgemein bekannte Konservierungsmittel, die in ophthalmischen Präparaten des Standes der Technik verwendet worden sind, können jedoch nicht für die erfindungsgemäßen Präparate verwendet werden, da diese Konservierungsmittel für die okulare Verwendung nicht länger als sicher angesehen werden oder mit dem in der Suspension benutzten Tensid wechselwirken können, um einen Komplex zu bilden, der die bakterizide Aktivität des Konservierungsmittels reduziert.
Die Konservierungsmittel der Komponente (E), die in den erfindungsgemäßen Suspensionen verwendeten wurden, werden daher so ausgewählt, daß sie mit dem Tensid nicht in einem Ausmaß wechselwirken, welches die Konservierungsmittel daran hindert, die Suspension vor mikrobiologischer Kontamination zu schützen. In einer bevorzugten Ausführungsform kann Benzalkoniumchlorid als ein sicheres Konservierungsmittel verwendet werden, stärker bevorzugt Benzalkoniumchlorid mit EDTA. Es ist ebenfalls herausgefunden worden, daß Dinatriumedetat wirksam das mikrobielle Wachstum in den vorliegenden Formulierungen reduziert. Andere mögliche Konservierungsmittel umfassen Benzylalkohol, Methylparabene, Propylparabene, Thimerosal, Chlorbutanol und Benzethoniumchloride, sind aber nicht auf diese beschränkt. Vorzugsweise wird ein Konservierungsmittel (oder eine Kombination von Konservierungsmitteln) verwendet, das der Suspension antimikrobielle Standardaktivität vermittelt, um die Suspension vor Oxidation der Komponenten (A) bis (D) zu schützen. Diese Konservierungsmittel werden im allgemeinen in einer Menge von 0,0001 bis 0,025 Gew.-% und vorzugsweise 0,001 bis 0,015% verwendet.
Erfindungsgemäße stabile wässerige Suspensionen können über eine breite Spanne von pH-Werten hergestellt werden. Ein pH von 4,5 bis 7,4 ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen LE-Suspensionen besonders geeignet.
In den folgenden Beispielen beziehen sich alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht, sofern nicht etwas anderes angegeben ist.

Beispiele 1 bis 37

Jedes der Beispiele 1 bis 37 wird durch das Auflösen des Suspensionsmittels (Komponente B) in Wasser durch leichtes mechanisches Mischen, hergestellt. Anschließend werden das Tensid (Komponente C), das (die) Tonizitätsmittel und die Konservierungsmittel (Komponenten (D) bzw. (E)) in dieser Reihenfolge zugegeben. Die Lösung wird dann durch Filtration oder Autoklavieren sterilisiert. Durch Bestrahlungen vorsterilisiertes LE wird keimfrei zu der Lösung gegeben, und die Dispersion wird dann bei 12.000 U/min eine Minute gemischt. Die Mengen dieser Komponenten sind in Tabelle 1 aufgezeigt.

Größenbestimmung

Die Größenverteilungen der LE-Teilchen in den Proben der Tabelle 1 werden mit einem CoulterR LS 130-Gerät gemessen. Eine für ophthalmische Suspensionen akzeptable durchschnittliche Teilchengröße ist ≤ 15 um. Die Ergebnisse erscheinen in Tabelle 2.
* Vergleichsbeispiel
¹ Hydroxypropylmethylcellulose
² Phosphat-gepufferte physiologische Kochsalzlösung
³ Natriumchlorid
&sup4; Ethylendiamintetraessigsäure
&sup5; Benzalkoniumchlorid Tabelle 2
* Vergleichsbeispiel
1. In der Coulter-Teilchengrößen-Anlayse wurden manchmal zwei verschiedene Teilchenpopulationen unterschieden. In diesen Fällen sind die zwei Populationen als Populationen A und B bezeichnet. Wenn nur eine Population festgestellt wurde, wurde diese mit Population A bezeichnet.

Bewertung der Suspendierbarkeit über die Zeit

Proben, die Teilchen mit gewünschten Größenverteilungen (ein Durchschnitt von 2 bis 10 um) enthalten, werden unter Verwendung von beschleunigten Stabilitäts-Tests ebenso wie "Echtzeit"-Untersuchungen auf ihre Stabilität getestet.
Beschleunigte Stabilitätsuntersuchungen werden durchgeführt, indem die Proben zwei Minuten einer Zentrifugalkraft von 5.000xG ausgesetzt werden. Die Suspendierbarkeit des abgeschiedenen Materials wird getestet, indem die zum Entfernen eines sichtbaren Rückstandes, der am Behälter hängt, per Handgelenkschütteln benötigten Sekunden gemessen werden. Seit es auf dem Markt Produkte gibt, die an die 60 Sekunden benötigen, um per Handgelenkschütteln die gesamte Menge des abgeschiedenen Rückstandes zu suspendieren, wird festgelegt, daß 10 Sekunden eine akzeptable Zeitspanne zur Suspension des Rückstandes sind. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3 Resuspendierung von LE-Suspensionen, die beschleunigter und natürlicher¹ Abscheidung unterlagen
¹ bezieht sich auf das Abscheiden, bei Raumtemperatur an einem offenen Standort
² Anzahl der Sekunden, die zur Suspension durch Handgelenkschütteln eines Materials benötigt werden, das durch den Einsatz von 5.000xG für 2 Minuten abgeschieden wurde.
³ Während des Testzeitraumes wurden die Proben periodisch untersucht, um die Beibehaltung der Anfangswerte zu prüfen; "I" zeigt die Instabilität im beobachteten Zeitraum, d. h. Agglomeration.
Die in Tabelle 3 gezeigten Ergebnisse zeigen Proben, die während des längsten Beobachtungszeitraumes keine Agglomerate bilden. Akzeptable Proben erfordern ≤ 100 vorsichtige Umkehrungen nach dem angegebenen Abscheidungszeitraum.
Die Stabilität von Suspensionen, die für Mehrfachdosen gedacht sind, wird durch die i Zugabe von Konservierungsmitteln unterstützt, die das potentielle mikrobielle Wachstum verhindern. Die angegebenen Präparate werden unter keimfreien Bedingungen hergestellt, und gleiche Teile jedes Materials werden vier Wochen den angegebenen mikrobiologischen Organismen ausgesetzt und ihr Wachstum, wie in der U.S. Pharmacopeia beschrieben, bewertet. Die Ergebnisse, die in Tabelle 4 aufgezeigt sind, stellen dar, ob die Konservierungsmittel in bezug auf die U.S.P-Anforderungen wirksam (+) oder unwirksam (-) waren.

Einzeldosis-Suspensionen ohne Konservierungsmittel

Zusammensetzungen mit angemessenen Teilchengrößen und Stabilitäten für Einzeldosis-Suspensionen ohne Konservierungsmittel erscheinen in Tabelle 5. Die Zusammensetzungen sind für ophthalmische oder otolaryngologische Verwendungen geeignet, wenn sie unter keimfreien Bedingungen hergestellt und in Behälter für Einzeldosen verpackt wurden. Tabelle 4
ND: bedeutet nicht getestet; (+) bedeutet "Test bestanden"; (-) bedeutet "inakzeptables Wachstum des Mikroorganismus" Der Test wurde gemäß U.S.P.-Vorschriften durchgeführt. Tabelle 5 Zusammensetzungen der exemplarischen LE-Formulierungen zur Einzeldosis-Anwendung

Beispiel 38

Das weiche Steroid Loteprednoletabonat wurde als eine wässerige ophthalmische Suspension formuliert, die Polyvinylpyrrolidon (0,6%), Glycerin (2,4%), Tyloxapol (0,3%) Edetatdinatrium (0,0005%) und Benzalkoniumchlorid (0,001%) enthielt. Loteprednoletabonat (0,5%) wurde in diese Trägersubstanz zur Verwendung in klinischen Studien eingelagert. Während dieser Studien wurde die Formulierung an insgesamt 446 Patienten bewertet, von denen 220 Riesenpapillen-Konjunktivitis hatten ("GPC"), 145 von ihnen hatten saisonabhängige allergische Bindehautentzündung ("SAC") und 81 von ihnen hatten akute vorderseitige Uveaentzündung.
Loteprednoletabonat in dieser Formulierung, wurde sowohl während einer ausgedehnten Lagerungsphase (beispielsweise mehr als 18 Monate) als auch während der klinischen Behandlung ohne weiteres suspendierbar. Das Präparat wurde von allen Patienten gut aufgenommen und war signifikant wirksamer als die Trägersubstanz selbst, die als Placebo verwendet wurde, im Hinblick auf die Verringerung von Anzeichen und Symptomen okularer Entzündung.
Die Trägersubstanz wurde 219 GPC-Patienten und 143 SAC-Patienten als Placebo verabreicht. Bei SAC wurde die Behandlung prophylaktisch vorgenommen und es war daher nicht möglich, den Placeboeffekt quantitativ genau zu bestimmen. Die GPC-Patienten wurden nach dem Auftreten von Anzeichen oder Symptomen zur Studie angemeldet. Eine signifikante Zahl von GPC-Patienten erfuhr mit der Anwendung der Trägersubstanz allein eine klinisch bedeutungsvolle Erleichterung von Anzeichen und Symptomen. Während die Verwendung einer reizlindernden Lösung, die vier Mal pro Tag aufgetragen wurde, in der Behandlung von GPC etwas Nutzen haben sollte, war das Ausmaß, in welchem dieser auftrat, höher als erwartet. Speziell wurde die Größe der Papillen bei 50% der Patienten reduziert, das Juckempfinden wurde bei 78% der Patienten reduziert, und der Kontaktlinsen- Tragekomfort wurde bei 71% der Patienten erhöht. Dies zeigt, daß die Trägersubstanz an sich für derartige Behandlungen geeignet ist.
Bei 76 bis 94% der GPC-Patienten resultierte die Behandlung mit Loteprednoletabonat in einer klinisch bedeutungsvollen Verbesserung in denselben Bereichen. Diese Ergebnisse sind im Vergleich zu der Verabreichung der Trägersubstanz allein statistisch signifikant (p < 0,001). Daher wird, für optimale Ergebnisse, bevorzugt die Trägersubstanz, die Loteprednoletabonat enthält, verabreicht.

Claims

1. Zusammensetzung zur ophthalmischen oder otolaryngologischen entzündungshemmenden Verwendung, umfassend:

(A) ein Corticosteroid mit einer Teilchengröße von 0,1 bis 30 Mikron im Durchmesser in einer Menge von 0,2 bis 2 Gew.-%;

(B) ein nicht-ionisches Polymer in einem wäßrigen Medium;

(C) ein nicht-ionisches Tensid in einer Menge, die ausreicht, um das Corticosteroid und das nicht-ionische Polymer in Suspension zu halten; und

(D) ein nicht-ionisches Tonizitätsmittel in einer Menge, die ausreicht, um Isotonizität zu erzielen, wobei das Molverhältnis von (A) : (B) : (C) zwischen 1 : 0,01 : 0,05 und 1 : 20 : 1 liegt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Molverhältnis von (A):(B):(C) 1 : 0,1 : 0,05 bis 1 : 3 : 1 beträgt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Corticosteroid aus Steroiden mit entzündungshemmender Wirksamkeit, die nach Bereitstellung ihrer therapeutischen Wirkung durch voraussagbaren in vivo-Stoffwechsel zu nicht-toxischen Derivaten gekennzeichnet sind, ausgewählt ist und in einer Menge von 0,2 bis 2 Gew.-% vorhanden ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Corticosteroid Loteprednoletabonat ist und in einer Menge von 0,5 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das nicht-ionische Polymer ein aus Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Dextrin und Cyclodextrin ausgewähltes wasserlösliches Polymer ist und in einer Menge von 0,2 bis 2 Gew.-% vorhanden ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das nicht-ionische Polymer Polyvinylpyrrolidon ist und in einer Menge von 0,4 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das nicht-ionische Tensid Tyloxapol ist und in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Gew.-% vorhanden ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das nicht-ionische Tonizitätsmittel in einer Menge von 1,05 bis 5,75 Gew.-% vorhanden ist und das nicht-ionische Tensid in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das nicht-ionische Tonizitätsmittel ein nicht-ionisches Polyol ist und in einer Menge von 1, 5 bis 4 Gew.-% vorhanden ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Polyol Glycerin oder Mannit ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche weiter ein Konservierungsmittel zur Verhinderung von Mikrobenbildung in der Zusammensetzung und Gemische davon beinhaltet, das bzw. die in einer Menge von 0,0001 bis 0,025 Gew.-% vorhanden ist bzw. sind.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Konservierungsmittel aus Benzalkoniumchlorid, Dinatriumedetat und Gemischen davon ausgewählt ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Konservierungsmittel ein Gemisch von Benzalkoniumchlorid und Dinatriumedetat ist.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, weiter umfassend einen zusätzlichen therapeutischen Arzneistoff in Mischung mit dem Corticosteroid, wobei der zusätzliche therapeutische Arzneistoff aus Betaxalol, Athenolol, Levobanol, Epinephrin, Dipivalyl, Oxonolol, Acetazilumid-Base, Methazalomid, Tobramycin, Gentamycin, Piroxicam, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, Ibuprofen und Diclofenac ausgewählt ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Corticosteroid eine Teilchengröße von weniger als 15 Mikron aufweist.