HU227316B1 - Suspension of loteprednol etabonate - Google Patents

Suspension of loteprednol etabonate Download PDF

Info

Publication number
HU227316B1
HU227316B1 HU9601081A HU9601081A HU227316B1 HU 227316 B1 HU227316 B1 HU 227316B1 HU 9601081 A HU9601081 A HU 9601081A HU 9601081 A HU9601081 A HU 9601081A HU 227316 B1 HU227316 B1 HU 227316B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
composition
nonionic
glycerol
amount
Prior art date
Application number
HU9601081A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT74882A (en
HU9601081D0 (en
Inventor
Yaacov J Guy
Doron Friedman
Original Assignee
Pharmos Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmos Corp filed Critical Pharmos Corp
Publication of HU9601081D0 publication Critical patent/HU9601081D0/hu
Publication of HUT74882A publication Critical patent/HUT74882A/hu
Publication of HU227316B1 publication Critical patent/HU227316B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

A találmány szemészeti és fül-orr-gégészeti gyulladások kezelésére szolgáló vizes szuszpenziókra vonatkozik.
Számos hatóanyagot formuláinak szuszpenzió formájában szemészeti, szájon át történő, fülészeti, orrlégzőszerven át helyi és parenterális alkalmazásra. A nem vízoldható hatóanyagok szuszpenzió formájában történő formulálását gyakran gátolja a szuszpendált anyag aggregálódásának következtében kialakuló későbbi csomók képződése. Az ilyen szuszpenziók stabilizálására általában polimer vegyületeket [például poli(vinil-pirrolidon)-t (PVP), poli(vinil-alkohol)-t (PVA), dextrint] alkalmaznak. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállításának egy másik módja az, hogy a hatóanyagoknak a készítményben való oldhatóságát segédanyagok, például emulziók, liposzómák és ciklodextrinek alkalmazásával fokozzák. Egyes hatóanyagokat azonban terápiás koncentrációban ilyen módon a fenti alkalmazási célokra nem lehet kellően stabilizálni vagy szolubilizálni.
Helyileg alkalmazandó szteroidokat, például kortikoszteroidokat gyakran használnak a szem gyulladásellenes kezelésére, különösen a szemhéj vagy szemgolyó kötőhártya-gyulladásának, a szaruhártya és a szemgolyó elülső szegmense gyulladásos állapotainak a kezelésére. A szteroidokat szokásosan alkalmazzák allergiás kötőhártya-gyulladás, acne rosacea, felszíni pettyes szaruhártya-gyulladás, szivárványhártya-gyulladás és sugártestgyulladás kezelésére. Szteroidokat használnak a szaruhártya kémiai anyagok hatására, égés hatására vagy idegen test behatolására kialakuló sérüléseivel kapcsolatos gyulladások enyhítésére is. Ilyen állapotok kialakulhatnak sebészeti beavatkozás, sérülés, allergia vagy a szem fertőződése következtében, és súlyos kellemetlenséget okozhatnak.
Terápiás előnyeik ellenére a kortikoszteroidok helyi alkalmazása a szemben számos komplikációt okozhat, így például késői szubkapszuláris szürke hályogot, a szemen belüli nyomás emelkedését, másodlagos szemfertözéseket, a szaruhártyasebek gyógyulásának lassulását, uveagyulladást, pupillatágulást, átmeneti szembeli kellemetlenséget és szemhéjcsüngést. A kortikoszteroidok helyi alkalmazása a szemben számos szisztémás komplikációt is okozhat. Ilyen komplikációk például a mellékvese-elégtelenség, Cushing-szindróma, gyomorfekély, csontritkulás, magas vérnyomás, izomgyengeség vagy atrófia, növekedés gátlása, diabétesz, fertőzések aktiválódása, hangulatváltások és a sebek lassú gyógyulása.
A szteroidoknak a szem gyulladásai kezelésére való helyi alkalmazása a „lágy hatóanyagok”-on alapulhat. A lágy hatóanyagokat - a technika állása értelmében - abból a célból tervezik, hogy maximális terápiás hatást érjenek el, minimális mellékhatás jelentkezése mellett. Az egyik megközelítési mód szerint a lágy hatóanyagok szintézisét úgy végzik, hogy egy ismert hatóanyag ismert inaktív metabolitját szerkezetileg úgy módosítják, hogy olyan aktív metabolitot kapjanak, amely megjósolható módon in vivő egylépéses átalakuláson keresztül az eredeti inaktív metabolittá alakul vissza (US 4 996 335 és 4 710 495). A lágy hatóanyagok tehát biológiailag aktív kémiai komponensek, amelyekre jellemző a terápiás hatás kifejtése után a megjósolható in vivő metabolizmus nemtoxikus származékokká.
A nem vízoldható hatóanyagok, például a kortikoszteroidok szembe történő adagolásra vagy más alkalmazás céljára szolgáló vizes szuszpenzió formájában készült, farmakológiai kompozícióinak meg kell felelnie a fiziológiai, így a pH-beli és ozmolalitási kompatibilitás követelményeinek, és a szuszpendált szteroidnak megfelelő szemcseméretűnek kell lennie. Emellett eltarthatóaknak és hosszú időn keresztül könnyen szuszpendálhatónak kell lenniük.
A kortikoszteroidok terápiás szuszpenzióiban rendszerint polimer vegyületeket, így poli(vinil-pirrolidon)-t (PVP) és poli(vinil-alkohol)-t (PVA) alkalmaznak szuszpendálószerként, 0,1 és 10% közötti mennyiségben (US 2 861 920). Polimer vegyületek, így például PVP, PVA, nátrium-karboxi-metil-cellulóz (CMC) és dextrin, valamint felületaktív anyagok, így például Polysorbate 80, Polysorbate 20 és tiloxapol kombinációját szintén alkalmazzák kortikoszteroidok szemészeti, orrba és fülbe történő adagolásra szánt szuszpenziójának stabilizálására.
A polimer vegyületek és a felületaktív anyagok mennyiségét úgy kell meghatározni, hogy a kortikoszteroidok szuszpenzióját stabilizálják. A polimer vegyületek fölösleges mennyisége gátolhatja a szuszpenzióhoz adagolt konzerválószerek antimikrobás hatását. Az ilyen szuszpenziók szembe és orrba történő adagolásra szánt készítményeit vagy pufferolni kell, vagy megfelelő pH-val kell rendelkezniük pufferkapacitás nélkül. A szuszpenzióknak izotóniásaknak is kell lenniük.
A loteprednol-etabonát (LE) ismert lágy kortikoszteroid, az aktív prednizolon ismert inaktív metabolitján, a prednizolon-acetáton alapszik (lásd az US 4 996 335 és 4 710 495 számú dokumentumokat).
Az LE a prednizolon olyan analógja, amely nem tartalmazza a 17p-helyzethez kapcsolódó 20-keto-csoportot. Ehelyett a 17p-helyzetben egy metabolizálható labilis észtercsoport található. A biológiai rendszerekben az LE inaktív karbonsav metabolittá (PJ-91) hidrolizál, amely nem kapcsolódik a glukokortikoid receptorokhoz. Az LE különös biztonságot nyújt azáltal, hogy csökkenti a szteroidok által indukált szürke hályog előfordulásának és a szemen belüli nyomás emelkedésének kockázatát. Az LE a vérben és/vagy májban jelen levő enzimekkel szemben labilis, így csökken a szisztémás mellékhatások fellépésének valószínűsége. Az LE tehát terápiás előnyökkel jár más kortikoszteroidokkal szemben, mivel azok alapvegyületéhez, nevezetesen a prednizolon-acetáthoz hasonlóan hatásos, miközben kevesebb káros szisztémás mellékhatást mutat. A lágy szteroidok rendelkeznek azzal az előnnyel, hogy gyulladások kezelése esetén nem okozzák a szemnyomás emelkedését. Emellett a lágy szteroidoknak további előnye, hogy csökkentik a szürke hályog
HU 227 316 Β1 kiváltására való hajlamot, ami a kortikoszteroidok és a szemlencse proteinjeinek kölcsönhatásából eredhet.
Az LE szembe történő és más alkalmazásra szánt stabil vizes szuszpenziójának formulálását azonban gátolja a szteroidrészecskék aggregálódása. Meglepő módon a szokásos tonizálószerek, mint például a 0,9% NaCI-ot, 0,1% EDTA-t tartalmazó oldatok vagy a foszfátpuffer alacsony koncentrációban, még 1 mM koncentrációban sem alkalmazhatók kortikoszteroidok, mint például LE stabil vizes szuszpenzióinak előállítására.
Szükség van tehát a kortikoszteroidok, mint például LE olyan vizes szuszpenzióira, amelyek agglomerálódás nélkül formulálhatók. Szükség van továbbá olyan vizes szuszpenziókra, amelyek terápiásán hatásos mennyiségben tartalmazzák a kortikoszteroidokat, mint például az LE-t, de nem mutatják a technika állása szerinti ismert szteroidszuszpenziókkal kapcsolatos hátrányokat.
A találmány vízben nem oldható, terápiásán alkalmazható hatóanyagokat tartalmazó anyagok új kompozícióira vonatkozik. A találmány szerinti megoldás értelmében <15 pm átlagos szemcseméretű, vízben nem oldható hatóanyagok olyan stabil vizes szuszpenziói állíthatók elő, amelyek még hosszú ülepedési idő után is megmaradnak ilyen állapotban úgy, hogy kívánt esetben azonnal újraszuszpendálhatók.
Részletesebben: a találmány lágy kortikoszteroidok, így loteprednol-etabonát olyan vizes szuszpenzióira vonatkozik, amelyek szembe, fülbe vagy orrba történő terápiás adagolás céljára alkalmasak. Az LE vizes szuszpenziói meglepő módon stabilak és kívánt esetben azonnal újraszuszpendálhatók még hosszú ülepedési idő után is. Ezenkívül a találmány szerinti szuszpenziók alkalmazáskor nem okoznak kellemetlen érzést.
A találmány szerinti szuszpenziók (A) komponensként körülbelül 15 pm átlagos átmérőjű részecskék formájában LE terápiásán hatásos mennyiségét, (B) komponensként vizes közegben szuszpendálószerkéntegy nemionos polimert és (C) komponensként egy felületaktív anyagot tartalmaznak. Az (A), (B) és (C) komponensek mólaránya előnyösen 1:0,01:0,05 és 1:20:1 közötti.
Az (A) komponens szteroidja loteprednol-etabonát, amelynek koncentrációja a végső szuszpenzióban mintegy 0,2-2 tömeg%, előnyösen mintegy 0,5-1 tömeg%. Szuszpendálószerként bármilyen olyan nemionos polimert alkalmazhatunk, amely vizes közegben oldható, és mintegy 0,2-2 tömeg%, előnyösen mintegy 0,4-1 tömeg% mennyiségben lehet jelen. Az (A) és (B) komponens mólaránya általában mintegy 1:0,01 és 1:20 közötti, előnyösen mintegy 1:0,5 és 1:10 közötti, még előnyösebben 1:0,1 és 1:3 közötti.
A kompozíció (C) komponenseként alkalmazott nemionos felületaktív anyag egy szerves vegyület és nemionos alkilén-oxid bármely olyan kondenzátuma lehet, amely egy vagy több hidroxilcsoportot tartalmaz. A (C) komponenst a kompozíció tömegére számítva mintegy 0,05 és 1 tömeg% közötti mennyiségben alkalmazzuk. Az (A) és (C) komponens mólaránya általában mintegy 1:0,05 és 1:1 közötti.
A kompozíció általában tartalmaz még (D) komponensként az izotonicitás biztosítására egy nemionos tonizálószert és - kívánt esetben - (E) komponensként egy vagy több konzerválószert.
Lényeges, hogy az (A)-(D) komponensek amennyire csak lehet nemionosak legyenek, mivel úgy találtuk, hogy az üledék összetömörödését legfőképpen az ionok jelenléte okozza. Ennek megfelelően a tonizálószer előnyösen inkább nemionos poliol, mint például glicerin vagy mannit, mintsem nátrium-klorid. A nemionos tonizálószert mintegy 1,05 és 5,75 tömeg%, még előnyösebben 1,5 és 4 tömeg% közötti mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti szuszpenzióban szokásos elfogadott konzerválószereket, mint például benzalkónium-kloridot és dinátrium-edetátot (EDTA) alkalmazhatunk, az antibakteriális hatás kifejtéséhez elegendő mennyiségben, előnyösen mintegy 0,0001 és 0,025 tömeg% közötti mennyiségben a szuszpenzió egészére számítva.
Rövid ismertetés után a találmányt az alábbi részletes leírással és nem korlátozó jellegű példákkal világítjuk meg. A százalékértékek tömegszázalékot jelentenek, hacsak másképpen nem adjuk meg.
Az LE szemészeti vagy fül-orr-gégészeti alkalmazásra szánt szuszpenzióit aszeptikus készítmények formájában állítjuk elő. A szuszpenziókban alkalmazott anyagok tisztasága minden esetben meghaladja a 98%-ot. A találmány szerinti szuszpenziókat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot [(A) komponenst], szuszpendálószert [(B) komponenst] és felületaktív anyagot ](C) komponenst] alaposan összekeverjük. Adott esetben tonizálószert [(D) komponenst] és konzerválószert [(E) komponenst] szintén adhatunk hozzá.
(A) komponens hatóanyagaként előnyösen lágy szteroidot, még előnyösebben LE-t alkalmazhatunk. Alkalmazhatunk más szteroidokat is, így például beclometasont, betametazont, fluokinolont, fluorometolont, exednizolont. A találmány szerinti kompozíció (A) komponensének átlagos részecskemérete mintegy 0,1-30 pm, előnyösen mintegy 1-20 pm, még előnyösebben 2-10 pm. Az LE ilyen részecskeméret-tartományban kereskedelemben hozzáférhető például a Sipsy Co. (Avrillé, Franciaország) cégtől.
(B) komponensként mint nemionos polimerként bármely nemionos vízoldható polimert alkalmazhatunk. Tipikus ilyen vegyületek például a PVP, PVA, dextrin és a ciklodextrin, amelyeket mintegy 0,2-2 tömeg%, előnyösen 0,4-1 tömeg% koncentrációban alkalmazunk.
(C) komponensként olyan felületaktív anyagot alkalmazunk, amely szemészeti és fülészeti-gégészeti alkalmazásra megfelelő. Előnyösen nemionos felületaktív anyagot alkalmazunk. Nemionos felületaktív anyagként általában alkilén-oxid és olyan szerves vegyület nemionos kondenzátumát alkalmazzuk, amely egy vagy több hidroxilcsoportot tartalmaz, így például alkalmazhatunk a szakember számára
HU 227 316 Β1 jól ismert és hozzáférhető etoxilezett és/vagy propil-oxilezett alkoholokat vagy észtereket vagy ezek keverékét. Alkalmas felületaktív anyagok például nem korlátozó jelleggel felsorolva - a Polysorbate 80, tiloxapol, Tween 80 (ICI America Inc., Wilmington, Delaware, USA gyártmány), Pluronic F-68 (BASF, Ludwigshafen, Németország gyártmány), és a Poloxamer felületaktív anyagok szintén használhatók. Előnyösek a tiloxapol és a Tween felületaktív anyagok, mivel ezek humán alkalmazását az FDA (Food and Drug Administration) jóváhagyta. A felületaktív anyagok koncentrációját csak az alkalmazott konzerválószer baktericid hatásának semlegesítődése korlátozza, illetve az, hogy magasabb koncentrációban irritációt okozhatnak. A (C) komponens koncentrációja a szuszpenzió egészére vonatkoztatva előnyösen mintegy 0,05-1 tömeg%, még előnyösebben 0,1-0,6 tömeg%.
(D) komponensként mint tonizálószerként alkalmazhatunk nemionos poliolokat, így például mannitot vagy előnyösen glicerint, az izotonitást biztosító mennyiségben. A nemionos tonizálószert mintegy 1,05-5,75 tömeg%, előnyösen mintegy 1,5—4 tömeg% koncentrációban alkalmazzuk.
(E) komponensként alkalmazhatunk szokásosan elfogadott konzerválószereket, például benzalkóniumkloridot és dinátrium-edetátot az antibakteriális hatás kifejéséhez elegendő mennyiségben, előnyösen mintegy 0,0001 és 0,025 tömeg% közötti mennyiségben.
A (B) komponens nemionos polimer vegyületei és a (C) komponens felületaktív anyaga jól oldódik vízben, elegendő számú hidroxilcsoportot tartalmaz ahhoz, hogy kölcsönhatásba lépjen a szteroiddal, és enyhe hatással van a szuszpenzió viszkozitására. A végső viszkozitásnak 80-10 3 Pas-nál alacsonyabbnak kell lennie.
Egy előnyös megvalósítási mód szerint az LE stabil vizes szuszpenzióját úgy állítjuk elő, hogy az LE mintegy 0,5-1 tömeg%-os vizes szuszpenzióját készítjük el, amely mintegy 0,6 tömeg% PVP-t, mintegy 2-2,8 tömeg% glicerint, előnyösen mintegy 2,2-2,6 tömeg% glicerint, még előnyösebben 2,4 tömeg% glicerint és mintegy 0,05-1 tömeg% tiloxapolt tartalmaz.
A találmány szerinti szuszpenzió további hatóanyagokat is tartalmazhat, így például a glaukoma kezelésére szolgáló hatóanyagokat, gyulladásgátlókat, antibiotikumokat, rákellenes hatóanyagokat, fungicideket és vírusellenes hatóanyagokat. Glaukoma elleni hatóanyagok például - nem korlátozó jelleggel felsorolva a timololbázis, betaxalol, atenolol, levobunolol, epinenefrin, dipivalil, oxonolol, acetazilumid-bázis és metazalomid. Gyulladásgátló hatóanyagok például - nem korlátozó jelleggel felsorolva - a nemszteroidok, például a piroxicam, indometacin, naproxen, fenilbutazon, ibuprofen és a diclofenac. További alkalmazható hatóanyagok például - nem korlátozó jelleggel felsorolva a tobramicin, gentamicin és más antibiotikumok.
A különböző országok egészségügyi szabályai rendszerint előírják, hogy a szemészeti készítményeknek konzerválószert kell tartalmazniuk. Az olyan ismert konzerválószerek közül azonban, amelyeket szemészeti készítményekben szoktak használni, sok nem használható a találmány szerinti készítményekben, mivel szembe történő alkalmazáshoz már nem tekinthetők biztonságosnak, illetve kölcsönhatásba lépnek a szuszpenzióban alkalmazott felületaktív anyaggal, és komplexet képeznek, ami csökkenti a konzerválószer baktericid hatását.
A találmány szerinti szuszpenzióban (E) komponensként alkalmazott konzerválószereket tehát úgy kell megválasztani, hogy ne lépjenek olyan mértékben kölcsönhatásba a felületaktív anyaggal, ami meggátolja, hogy a szuszpenziót megvédjék a mikrobiális szennyeződéstől. Egy előnyös megvalósítási mód szerint biztonságos konzerválószerként benzalkónium-kloridot, még előnyösebben benzalkónium-kloridot és EDTA-t alkalmazunk. Úgy találtuk, hogy a dinátrium-edetát szintén hatékonyan csökkenti a mikrobanövekedést a találmány szerinti szuszpenzióban. További alkalmazható konzerválószerek - nem korlátozó jelleggel felsorolva - a benzil-alkohol, metil-parabenek, propil-parabenek, timerosal, klór-butanol és benzetonium-kloridok. Előnyösen olyan konzerválószert (vagy konzerválószerek kombinációját) alkalmazunk, amely standard antimikrobás hatást fejt ki a szuszpenzióra és meggátolja az (A)-(D) komponensek oxidálódását. Ezeket a konzerválószereket rendszerint mintegy 0,0001-0,025 tömeg0/;), előnyösen 0,001-0,015 tömeg% koncentrációban alkalmazzuk.
A találmány szerinti stabil vizes szuszpenziót széles pH-tartományban állíthatjuk elő. Az LE találmány szerinti stabil szuszpenzióját különösen előnyösen 4,5-7,4 pH-tartományban állíthatjuk elő.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
1-37. példák
Az 1-37. példák szerinti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a szuszpendálószert (B komponenst) enyhe mechanikus keveréssel feloldjuk vízben. Ezután sorrendben hozzáadjuk a felületaktív anyagot (C komponenst), a tonizálószer(eke)t és a konzerválószereket (D, illetve E komponenst). Ezután az oldatot sterilre szűrjük, vagy autoklávban sterilizáljuk. Az oldathoz aszeptikusán hozzáadjuk a besugárzással előre sterilizált LE-t, majd a diszperziót 12 000 fordulat/perc sebességgel egy percig keverjük. A komponensek mennyiségét az 1. táblázatban foglaltuk össze.
Méretmeghatározás
Az 1. táblázat szerinti minták LE részecskéinek méreteloszlását Coulter® LS 130 készülékkel mértük. A szemészeti szuszpenziók elfogadható átlagos részecskemérete <15 pm. A kapott eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
A részecskeméret-eloszlási elemzésben időnként a részecskék két elhatárolható frakcióját figyeltük meg.
Ezekben az esetekben a frakciókat A és B jellel jelöltük. Ha csak egy frakció volt, azt A jellel jelöltük.
HU 227 316 Β1
1. táblázat
Példa- szám Komponensek (tömeg%)
LE Tween 80 Tyloxa- pol Poloxa- mer- 188 HPMC1 PVA PVP Dextrán Ozmolaritást biztosító szer EDTA4 BKA5
1. 0,5 - 0,2 - - 0,6 - - - - -
2. 0,5 0,2 - - - - 0,2 - 10 mM PBS2 - -
3. 0,5 - 0,4 - 0,2 - 0,4 - - - -
4. 0,5 - 0,2 - - 0,2 - - 10 mM PBS - -
5. 0,5 0,6 - - 0,4 - - - 100 mM PBS - -
6. 0,5 0,4 - - - 1,4 - - 5 mM PBS - 0,001
7. 1 - 0,2 - - - 1 - - - -
8. 1 - 0,6 - - - 1,4 - - - -
9. 1 0,6 - - - - 1,4 - - - -
10. 0,5 - 0,4 - - 1 - - 0,9% sóoldat3 - 0,001
11. 0,5 0,4 - - - 1 - - 0,9% sóoldat - 0,001
12. 0,5 0,6 - - - - 2 - 2,4% glicerin 0,01 0,01
13. 0,5 - 0,3 - - - 1,5 - 2,4% glicerin 0,01 0,01
14. 0,5 - 0,3 - - - 0,6 0,5 2,4% glicerin 0,01 0,015
15. 0,5 0,4 - - - 1,4 - - 2,4% glicerin - 0,001
16. 1 - 0,2 - - - 1 - 2,4% glicerin - 0,01
17. 0,5 - 0, 6 - - 1,4 - - 2,4% glicerin - 0,01
18. 0,5 - - 0,6 - - 2 - 2,4% glicerin 0,01 0,004
19. 0,5 0,4 - - - - - 1,6 2,4% glicerin 0,01 0,004
20. 0,5 - 0,4 - - - - 2,4 2,4% glicerin 0,01 0,01
21. 0,5 - 0,3 - - - 1 - 2,4% glicerin 0,01 0,01
22. 0,5 0,6 - - - 1,4 - - 2,4% glicerin - -
23. 0,5 0,6 - - - 1,4 - - 2,4% glicerin - 0,004
24. 0,5 0,6 - - - - - 2 2,4% glicerin 0,01 0,01
25. 0,5 - 0,3 - - - 0,6 - 2,4% glicerin 0,01 0,01
26. 0,5 - 0,3 - - - 0,6 0,5 2,4% glicerin 0,01 0,01
27. 1 - 0,3 - - - 0,6 0,5 2,4% glicerin 0,01 0,015
28. 1 - 0,3 - - - 0,6 - 2,4% glicerin 0,01 0,015
29. 1 - 0,1 - - - 0,4 - 2,4% glicerin 0,01 0,01
30. 0,5 - 0,2 - - - 0,6 - 2,4% glicerin 0,01 0,01
31. 1 - 0,2 - - - 0,6 - 2,4% glicerin 0,01 0,01
32. 1 - 0,2 - - - 0,8 - 2,4% glicerin 0,01 0,015
33. 0,5 - 0,3 - - - 1,5 - 2,4% glicerin 0,01 0,015
34. 1 - 0,4 - - - 0,4 - 2,4% glicerin 0,01 0,01
35. 0,5 - 0,3 - - - 0,6 0,3 2,4% glicerin 0,01 0,01
36. 0,5 - 0,1 - - - 0,4 0,3 2,4% glicerin 0,01 0,01
37. 0,5 - 0,3 - - - 0,6 - 2,4% glicerin 0,01 0,015
1 hidroxi-propil-metil-cellulóz 2 foszfáttal pufferolt fiziológiás sóoldat 3 nátrium-klorid 4 etilén-diamin-tetraacetát 5 benzalkónium-klorid
HU 227 316 Β1
2. táblázat
Példaszám Szemcseméret (μπι) és frakcióeloszlás
A frakció A% B frakció B%
1. 3,906±2,677 86,62 53,67±13,13 13,38
2. 112,7±13,27 100 - -
3. 3,526±1,706 100 - -
4. 111,4±18,59 100 - -
5. 23,52±20,58 100 - -
6. 32,83±2,563 48,74 94,06±40,57 51,26
7. 4,596±2,698 92,43 57,91±18,14 7,57
8. 3,805±2,417 93,14 62,38±20,38 6,86
9. 6,591 ±3,566 100 - -
10. 3,828+2,693 17,52 96,28±38,13 82,48
11. 3,888±2,69 10,95 110,1 ±58,02 85,98
12. 3,559±1,469 5,62 82,84±13,08 94,38
13. 2,932±2,32 3,52 100,1 ±24,56 96,48
14. 88,52±30,19 100 - -
15. 3,652±2692 100 - -
16. 3,851 ±2,401 100 - -
17. 3,969±2,572 100 - -
18. 4,926±2,955 92,29 41,59±7,125 7,71
19. 4,429±2,732 100 - -
20. 3,980±2,566 100 - -
21. 3,633±2,457 100 - -
22. 4,716±2,762 100 - -
23. 4,789±2,823 100 - -
24. 4,528±2,552 100 - -
25. 5,261 ±2,990 100 - -
26. 5,262±3,013 100 - -
27. 5,204±2,985 100 - -
28. 4,918±2,832 100 - -
29. 4,126±2,390 100 - -
30. 12,45±10,91 100 - -
31. 3,976±2,245 100 - -
32. 3,789±1,609 100 - -
33. 3,821±2,181 46,77 107,3±14,74 53,23
34. 3,813±2,305 100 - -
35. 3,385±1,506 78,44 25,16±1,421 21,56
36. 3,737±2,044 100 - -
37. 3,965±2,229 100 - -
HU 227 316 Β1
A szuszpendálhatóság kiértékelése az idő függvényében
A kívánt részecskeméret-eloszlással (átlagosan 2-10 pm) rendelkező mintákat stabilitásra nézve vizsgáltuk gyorsított stabilitási tesztben, valamint „valósé- 5 gos idő’’ vizsgálatokban. A gyorsított stabilitási vizsgálatokban a mintákat két percig 5000xg centrifugális erőnek tettük ki. A leülepedett anyag szuszpendálhatóságát a tárolóedényhez tapadt látható maradék eltüntetéséhez szükséges, kézzel végzett felrázás másodperceinek számával mértük. Mivel a kereskedelemben kapható anyag esetén a leülepedett maradék teljes egészének szuszpendálásához hatvan másodperc szükséges, tíz másodpercet elfogadható időtartamnak vettünk. Az eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
3. táblázat
Gyorsított és természetes ülepítésnek kitett LE-szuszpenziók újraszuszpendálása
Példaszám Gyorsított stabilitás (újraszuszpendálási idő)1 2 Természetesen ülepedett anyag szuszpendálása1
Kezdeti érték (megfordítások száma) Vizsgált hónapok3
15. 15 - 10(1)
16. 5 - 10(1)
17. 5 - 10(1)
18. 5 - 9
19. 5 - 9
20. - 67 9
21. - 46 9
22. - 83 9
23. - 37 9
24. - - 6(1)
25. 5 27 8
26. 5 22 6(1)
27. 5 35 6(1)
28. 5 35 8(1)
29. - 49 7
30. 5 25 7
31. 5 43 7
32. - 74 7
33. - 136 3(1)
34. - 40 7
35. - 18 7
36. - 48 7
37. - 46 8
1 Ülepítés szobahőmérsékleten, nyitott polcon.
2 5000*g-vel 2 percig ülepített anyag kézi rázással végzett szuszpendálásához szükséges másodpercek száma 3 A vizsgálati idő alatt a mintákat időszakonként ellenőriztük, hogy megtartják-e a kezdeti értéket.
„I” instabilitást, azaz agglomerálódást jelent a megadott időszakban.
A 3. táblázatban összefoglalt eredményekből látható, hogy a minták a leghosszabb megfigyelési idő alatt sem mutattak agglomerálódást. Az elfogadható minták esetén <100 óvatos megfordítás volt szükséges a megadott ülepítés után.
A többszörös dózisú kiszerelési formához szánt szuszpenziók stabilitásához a konzerválószer adagolása is hozzájárul, ami megakadályozza a mikrobanövekedést. A megadott készítményeket aszeptikus körülmények között készítettük, és aliquotmintákat a meg55 adott mikrobák hatásának tettünk ki négy hétig, és az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerint értékeltük ki a mikrobanövekedést, ennek alapján „+” jellel jelöltük, ha a konzerválószer hatásos volt, és jellel, ha nem volt hatásos.
Egyszeres dózisok konzerválószer nélkül
Az 5. táblázatban megadtuk a konzerválószer nélküli egyszeres dózist tartalmazó készítményekhez alkalmas szuszpenziók összetételét és részecskemére7
HU 227 316 Β1 tét. Ezek a készítmények aszeptikus körülmények kö- golóanyagba csomagolva alkalmasak szemészeti és zött készítve és egyszeres dózishoz megfelelő csórna- fülészeti-gégészeti alkalmazáshoz.
4. táblázat
Potenciális fertőző mikroorganizmus
Példaszám Staph. aureus P. aerug. Candida albicans Asper. niger E. coli
23. + - - - ND
24. + - - - ND
25. + - - + ND
26. + + + + ND
27. + + - + +
28. + + + + +
29. + + + + ND
30. + + + + +
31. + + + + +
32. + + + + +
ND: nincs meghatározva +: fertőzésnek ellenállt el nem fogadható mikrobanövekedés
A vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerint végeztük.
5. táblázat
Egyszeres dózist tartalmazó LE készítmények összetételei példaszerűen
Példa- szám LE Tween 80 Tiloxapol Poloxa- mer-188 PVA PVP Dextrán Glicerin Tisztított víz
1. 1 0,6 - - - 1,4 - 2,4 maradék
2. 0,5 - - 0,6 - 2 - 2,4 maradék
3. 0,5 0,4 - - - - 1,6 2,4 maradék
4. 0,5 - 0,4 - - - 2,4 2,4 maradék
5. 0,5 - 0,3 - - 1 - 2,4 maradék
6. 0,5 - 0,6 - 0,8 - - 2,4 maradék
7. 0,5 0,6 - - 1,4 0,8 - 2,4 maradék
8. 0,5 0,6 - - - - 2 2,4 maradék
9. 0,5 0,6 - - - - 2,4 2,4 maradék
10. 0,5 - 0,3 - - 0,6 - 2,4 maradék
11. 0,5 - 0,3 - - 0,6 0,5 2,4 maradék
12. 1 - 0,3 - - 0,6 0,5 2,4 maradék
13. 1 - 0,3 - - 0,6 - 2,4 maradék
14. 1 - 0,1 - - 0,4 - 2,4 maradék
15. 0,5 - 0,2 - - 0,6 - 2,4 maradék
16. 1 - 0,2 - 0,6 - 2,4 maradék
17. 1 - 0,4 - - 0,6 - 2,4 maradék
18. 1 - 0,2 - - 0,8 - 2,4 maradék
19. 1 - 0,4 - - 0,4 - 2,4 maradék
20. 0,5 - 0,4 - - 0,4 - 2,4 maradék
21. 0,5 - 0,3 - - 0,6 0,3 2,4 maradék
22. 0,5 - 0,1 - - 0,4 0,3 2,4 maradék
HU 227 316 Β1
38. példa
A lágy szteroid loteprednol-etabonátot vizes szemészeti szuszpenzió formájában formuláltuk, amely továbbá 0,6 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t, 2,4 tömeg% glicerint, 0,3 tömeg% tiloxapolt, 0,0005 tömeg% dinátrium-edetátot és 0,001 tömeg% benzalkónium-kloridot tartalmazott. Az említett vivőanyaghoz 0,5 tömeg% loteprednol-etabonátot adtunk klinikai vizsgálatokhoz.
A vizsgálatok során a szuszpenziót összesen 446 betegen próbáltuk ki, ezek közül 220 betegnek nagy papillás kötőhártya-gyulladása („GPC”), 145-nek szezonális allergiás kötőhártya-gyulladása („SAC”) és 81-nek akut elülső uveitisze volt.
A készítményben a loteprednol-etabonát hosszú időn át (azaz 18 hónapnál tovább), valamint a klinikai vizsgálat teljes ideje alatt jól szuszpendálható volt. A készítményt jól tolerálták a betegek, és a szemészeti gyulladások jeleinek és tüneteinek csökkentése szempontjából szignifikánsan hatékonyabb volt, mint maga a vivőanyag, amelyet placeboként alkalmaztunk.
A vivőanyagot 219 GPC betegnek és 143 SAC betegnek placeboként adagoltuk. A SAC esetén a kezelést megelőzésképpen kezdtük el, így nem lehetett pontosan kiértékelni a placebohatást. A GPC betegeket a jelek és tünetek megjelenése után vontuk be a vizsgálatba. A GPC betegek közül soknak klinikailag jelentősen enyhültek a panaszai és tünetei az önmagában alkalmazott vivőanyag hatására. Bár a GPC kezelésében a naponta négyszer alkalmazott gyulladáscsökkentő oldat adagolása várhatóan kivált bizonyos jótékony hatást, ennek mértéke a vártnál nagyobb volt. Közelebbről: a papillák mérete a betegek 50%-ánál csökkent, a viszketés a betegek 75%-ánál csökkent és a kontaktlencse komfortérzete a betegek 71%-ánál javult. Ez arra utal, hogy maga a vivőanyag is alkalmas ilyen kezelésekre.
A GPC betegek 76-94%-ánál a loteprednol-etabonáttal végzett kezelés klinikailag jelentős javulást eredményezett ugyanazon panaszok és tünetek esetén. Ezek az eredmények statisztikailag szignifikánsak (p<0,001) az önmagában alkalmazott vivőanyaghoz képest. Az optimális eredmények elérése érdekében tehát előnyösen loteprednol-etabonátot tartalmazó vivőanyagot kell adagolni.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Szemészeti vagy fül-orr-gégészeti alkalmazásra szánt gyulladásgátló kompozíció, amely (A) 0,2-2 tömeg% 0,1-30 pm szemcseméretű loteprednol-etabonátot, (B) vizes közegben valamely nemionos polimert, (C) 0,05-1 tömeg% mennyiségben valamely nemionos felületaktív anyagot, és adott esetben (D) 1,05-5,75 tömeg% mennyiségben valamely tonizálószert, és adott esetben (E) 0,0001-0,025 tömeg% mennyiségben egy vagy több konzerválószert tartalmaz, ahol az (A), (B) és (C) komponensek mólaránya 1:20:1 és 1:0,01:0,5 közötti.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amelyben a loteprednol-etabonát szemcsemérete 15 pm-nél kisebb.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely nemionos polimerként valamely poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-alkohol)-t, dextránt tartalmaz 0,2-2 tömeg% mennyiségben.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely nemionos polimerként poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz, 0,4-1 tömeg% mennyiségben.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely nemionos felületaktív anyagként tiloxapolt tartalmaz, 0,1-0,6 tömeg% mennyiségben.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely lotepradnol-etabonát mellett tartalmaz továbbá egy további hatóanyagot a következők közül: betaxalol, atenolol, livobanolol, epinenefrin, dipivalil, oxonolol, acetazilumidbázis, metazolomid, tobramicin, gentamicin, piroxicam, indometacin, naproxen, fenilbutazon, ibuprofen, diclofenacsav.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely nemionos tonizálószerként egy poliolt tartalmaz 2-2,8 tömeg% mennyiségben.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti kompozíció, amely poliolként glicerint tartalmaz.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely nemionos polimert 0,2-2 tömeg% mennyiségben, a nemionos tonizálószert 2-2,8 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely tartalmaz konzerválószert a mikrobanövekedés megakadályozására, amely lehet benzalkónium-klorid vagy dinátrium-edetát vagy ezek keveréke.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti kompozíció, amely konzerválószerként benzalkónium-kloridot tartalmaz.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti kompozíció, amely konzerválószerként benzalkónium-klorid és dinátrium-edetát keverékét tartalmazza.
  13. 13. A 10-12. igénypontok szerinti kompozíció, amely 0,001-0,015 tömeg% konzerválószert tartalmaz.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti kompozíció, amely nemionos polimerként 0,4-1 tömeg% polifvinil-pirrolidon)-t, nemionos tonizálószerként 2-2,8 tömeg% mannitot vagy egy poliolt, nemionos felületaktív anyagként 0,1-0,6 tömeg% tiloxapolt tartalmaz.
HU9601081A 1993-10-25 1994-10-21 Suspension of loteprednol etabonate HU227316B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/142,743 US5540930A (en) 1993-10-25 1993-10-25 Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
PCT/US1994/012059 WO1995011669A1 (en) 1993-10-25 1994-10-21 Suspension of loteprednol etabonate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601081D0 HU9601081D0 (en) 1996-06-28
HUT74882A HUT74882A (en) 1997-02-28
HU227316B1 true HU227316B1 (en) 2011-03-28

Family

ID=22501105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601081A HU227316B1 (en) 1993-10-25 1994-10-21 Suspension of loteprednol etabonate

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5540930A (hu)
EP (1) EP0730443B1 (hu)
JP (1) JP3570720B2 (hu)
KR (1) KR100341497B1 (hu)
AT (1) ATE217523T1 (hu)
AU (1) AU697617B2 (hu)
BR (1) BR9407958A (hu)
CA (1) CA2174550C (hu)
DE (1) DE69430635T2 (hu)
DK (1) DK0730443T3 (hu)
ES (1) ES2179851T3 (hu)
HU (1) HU227316B1 (hu)
IL (1) IL111402A (hu)
NZ (1) NZ275749A (hu)
PT (1) PT730443E (hu)
SG (1) SG48768A1 (hu)
WO (1) WO1995011669A1 (hu)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5849263A (en) * 1993-03-30 1998-12-15 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Pharmaceutical compositions containing alkylaryl polyether alcohol polymer
US5576311A (en) * 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
US5955097A (en) 1996-10-18 1999-09-21 Virotex Corporation Pharmaceutical preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US5800832A (en) * 1996-10-18 1998-09-01 Virotex Corporation Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces
TW503113B (en) 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
KR100508227B1 (ko) * 1997-03-14 2006-03-23 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 로테프레드놀에타보네이트수성현탁액
US20050048102A1 (en) * 1997-10-16 2005-03-03 Virotex Corporation Pharmaceutical carrier device suitable for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces
SE9704186D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
CA2318642A1 (en) * 1998-01-22 1999-07-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorometholone ophthalmic suspension
US6103266A (en) * 1998-04-22 2000-08-15 Tapolsky; Gilles H. Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
AU757896B2 (en) * 1998-09-02 2003-03-13 Allergan, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
US6716830B2 (en) 1998-09-30 2004-04-06 Alcon, Inc. Ophthalmic antibiotic compositions containing moxifloxacin
US6395746B1 (en) 1998-09-30 2002-05-28 Alcon Manufacturing, Ltd. Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation
US6509327B1 (en) 1998-09-30 2003-01-21 Alcon Manufacturing, Ltd. Compositions and methods for treating otic, ophthalmic and nasal infections
TR200103694T2 (tr) * 1999-06-22 2002-04-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sabit ksilometazolin ve oksimetazolin çözeltisi
FR2796553B1 (fr) * 1999-07-22 2001-09-28 Warner Lambert Co Suspension de tixocortol pivalate, collutoire a base de celle-ci et conditionnement la contenant
TR200200737T2 (tr) 1999-09-24 2002-08-21 Alcon, Inc. Siproflaksasin ve deksametazon içeren lokal süspansiyon formülasyonları
CA2356177A1 (en) * 1999-10-20 2001-04-26 Kazuya Takanashi Aqueous pharmaceutical compositions
AR026073A1 (es) 1999-10-20 2002-12-26 Nycomed Gmbh Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida
US20040097486A1 (en) * 1999-11-18 2004-05-20 Yanni John M. Use of an H1 antagonist and a safe steroid to treat eye conditions
AU772406B2 (en) * 1999-11-18 2004-04-29 Alcon Inc. Use of H1 antagonist and a safe steroid to treat eye conditions
US20030165568A1 (en) * 2000-05-15 2003-09-04 Giuseppe Colombo Stabilized steroidal suspension
US6495534B2 (en) * 2000-05-15 2002-12-17 Pharmacia & Upjohn Spa Stabilized aqueous suspensions for parenteral use
CA2412575C (en) 2000-07-26 2009-12-29 Onkar N. Singh Improved process for manufacturing compositions containing ciprofloxacin and hydrocortisone
US20040077562A1 (en) * 2000-11-15 2004-04-22 Chandavarkar Mohan A. Combination drug
AU1770901A (en) * 2000-11-16 2002-05-27 Alcon Lab Inc Combination therapy for lowering and controlling intraocular pressure
AU2002333671B2 (en) 2001-09-21 2006-07-20 Novartis Ag Method of treating middle ear infections
US7001615B1 (en) 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
US20090215735A1 (en) * 2002-02-25 2009-08-27 Alcon, Inc. Topical solution formulations containing a corticosteroid and a cyclodextrin
WO2004006957A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-22 Alcon, Inc. Pharmaceutical compositions for otic use
US7758883B2 (en) * 2002-10-18 2010-07-20 Aqueous Pharma Limited Three layer artificial tear formulation
AU2003301129A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Control Delivery Systems, Inc. Steroid compositions for intraocular use
JP4500261B2 (ja) 2003-01-21 2010-07-14 千寿製薬株式会社 ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性液剤
US20050069590A1 (en) * 2003-09-30 2005-03-31 Buehler Gail K. Stable suspensions for medicinal dosages
US20050197303A1 (en) * 2003-10-31 2005-09-08 Bausch & Lomb Incorporated Combination of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use
US20050095205A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-05 Ramesh Krishnamoorthy Combination of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use
JP2007510723A (ja) * 2003-11-03 2007-04-26 ノートン　ヘルスケアー　リミテッド ドライパウダー吸入器で使用するためのソフトステロイド組成物
US20050101582A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20070224278A1 (en) * 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20050250737A1 (en) * 2003-11-12 2005-11-10 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
WO2005053708A1 (ja) * 2003-12-02 2005-06-16 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. ロテプレドノールエタボネート水性懸濁液剤
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
JP2007518804A (ja) * 2004-01-20 2007-07-12 アラーガン、インコーポレイテッド トリアムシノロンアセトニドおよびヒアルロン酸を好ましく含有する眼局所治療用組成物
US8957034B2 (en) * 2004-01-28 2015-02-17 Johns Hopkins University Drugs and gene carrier particles that rapidly move through mucous barriers
US20050182039A1 (en) * 2004-02-13 2005-08-18 Bausch & Lomb Incorporated Use of Loteprednol etabonate for the treatment of dry eye
ES2330762T3 (es) * 2004-03-25 2009-12-15 BAUSCH &amp; LOMB INCORPORATED Uso de etabonato de loteprednol para el tratamiento del ojo seco.
US20050234018A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Allergan, Inc. Drug delivery to the back of the eye
US8119154B2 (en) * 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8147865B2 (en) * 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
JP2008505978A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 アラーガン、インコーポレイテッド 眼病用組成物および眼病治療法
CA2580659C (en) * 2004-09-15 2013-02-26 Ivx Animal Health, Inc. Corticosteroid having low systemic absorption
US20060257487A1 (en) * 2005-05-10 2006-11-16 Alcon, Inc. Suspension formulations of nepafenac and other ophthalmic drugs for topical treatment of ophthalmic disorders
EP1906916B1 (en) * 2005-05-10 2008-10-29 Alcon Inc. Ophthalmic suspension comprising an ophthalmic drug, a poloxamine and a glycol tonicity-adjusting agent, use of said composition for the manufacture of a medicament for treating ophthalmic disorders
EA200800950A1 (ru) * 2005-09-26 2008-08-29 ПЬЕДМОН ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЭлЭлСи Способы лечения и профилактики среднего отита с применением неионных поверхностно-активных веществ для облегчения трансмембранного введения лекарственного средства в среднее ухо
AU2006295236A1 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 Piedmont Pharmaceuticals Llc Methods for treatment and prevention of otitis media using chemical penetration enhancers to facilitate transmembrane drug delivery into the middle ear
US20090082321A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Allergan, Inc. Steroid containing drug delivery systems
CN101394834A (zh) 2005-10-18 2009-03-25 阿勒根公司 用糖皮质激素衍生物选择性渗透后段组织来治疗眼睛
US20070093461A1 (en) * 2005-10-26 2007-04-26 Bausch & Lomb Incorporated Effect of Loteprednol etabonate on vascular dysfunction
US20070110812A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic composition for dry eye therapy
US20070128251A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Piedmont Pharmaceuticals, Inc. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
US7955632B2 (en) * 2005-12-07 2011-06-07 Bayer B.V. Process for manufacturing chewable dosage forms for drug delivery and products thereof
KR20090010953A (ko) * 2006-03-28 2009-01-30 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 비-스테로이드성 항염증성 약물 및 베타-사이클로덱스트린 제형
KR20160033796A (ko) 2006-03-28 2016-03-28 자블린 파머슈티칼스 인코포레이티드 저 복용량의 디클로페낙 및 베타-사이클로덱스트린 제형
US20070238789A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Chin-Ming Chang Prednisolone acetate compositions
WO2008002118A1 (es) * 2006-06-27 2008-01-03 Arturo Jimenez Bayardo Una formulación oftálmica en suspensión de etabonato de loteprednol y clorhidrato de ciprofloxacina
AU2007275581B2 (en) 2006-07-21 2011-09-08 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
WO2008027340A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Merck & Co., Inc. Topical ophthalmic formulations
WO2008027341A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Merck & Co., Inc. Topical ophthalmic formulations
DE602007012559D1 (de) * 2006-09-08 2011-03-31 Univ Johns Hopkins H die schleimhaut
TWI415629B (zh) * 2006-10-26 2013-11-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含有瑞巴匹特之水性醫藥懸浮物及其製造方法
EP2089035A1 (en) * 2006-11-02 2009-08-19 Riolan Technologies, Inc. Method for treating blepharitis
US20080119448A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-22 Friedlaender Mitchell H Methods of treating an ocular allergy with low dose dexamethasone
CN101721714B (zh) * 2009-12-18 2011-12-07 重庆莱美药业股份有限公司 实体瘤被动靶向性抗癌前药及其制备方法
EP2538929A4 (en) 2010-02-25 2014-07-09 Univ Johns Hopkins PROLONGED DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS TO AN OCULAR COMPARTMENT
WO2012039979A2 (en) 2010-09-10 2012-03-29 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
CA2833596A1 (en) * 2011-04-22 2012-10-26 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic composition with a viscosity enhancement system having two different viscosity enhancing agents
BR112014003651B1 (pt) 2011-08-18 2022-03-29 Biodelivery Sciences International, Inc Dispositivos mucoadesivos resistentes ao mau uso para a liberação de buprenorfina
AU2012312816A1 (en) 2011-09-22 2014-04-24 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic gel compositions
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
CA2867381C (en) 2012-03-16 2016-09-20 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of hif-1 inhibitors
CN104394891B (zh) 2012-03-16 2019-04-16 约翰霍普金斯大学 用于递送活性剂的非线性多嵌段共聚物-药物结合物
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
NZ742005A (en) * 2012-05-03 2019-04-26 Kala Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
CA2871745C (en) 2012-05-03 2023-01-24 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US9827191B2 (en) * 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
CA2872519C (en) 2012-05-04 2017-09-05 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
CN103565742A (zh) * 2012-07-25 2014-02-12 天津金耀集团有限公司 氟米龙滴眼液
CN103565740A (zh) * 2012-07-25 2014-02-12 天津金耀集团有限公司 依碳氯替泼诺混悬滴眼液
WO2014124006A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
US20160279055A1 (en) 2013-07-22 2016-09-29 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical ophthalmic compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US20150164882A1 (en) 2013-07-22 2015-06-18 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for intraocular administration and methods for fabricating thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
DK3216451T3 (da) * 2014-11-07 2022-05-23 Santen Pharmaceutical Co Ltd Oftalmisk vandig sammensætning
US10485757B2 (en) 2015-01-27 2019-11-26 The Johns Hopkins University Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces
CN106279324A (zh) * 2015-05-27 2017-01-04 天津金耀集团有限公司 依碳氯替泼诺一水合物及其晶型与制备方法
CN106279325A (zh) * 2015-05-27 2017-01-04 天津金耀集团有限公司 一种依碳氯替泼诺新晶型及其制备方法
CN106892953A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 天津金耀集团有限公司 依碳氯替泼诺一水合物及其晶型与制备方法
CN106892952A (zh) * 2015-12-21 2017-06-27 天津金耀集团有限公司 一种依碳氯替泼诺新晶型及其制备方法
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
KR20190051010A (ko) 2016-09-08 2019-05-14 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정형 및 그의 용도
US12023344B2 (en) 2022-05-25 2024-07-02 Famygen Life Sciences, Inc. Topical otic, ophthalmic, and nasal corticosteroid formulations

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2861920A (en) * 1954-05-04 1958-11-25 Upjohn Co Therapeutic suspensions of steroids containing pvp and/or pva
US4409205A (en) * 1979-03-05 1983-10-11 Cooper Laboratories, Inc. Ophthalmic solution
US4710495A (en) * 1980-07-10 1987-12-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Soft steroids having anti-inflammatory activity
US4383992A (en) * 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
JPS6041607A (ja) * 1983-08-12 1985-03-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 軟膏基剤
JPS6143114A (ja) * 1984-08-03 1986-03-01 Takeda Chem Ind Ltd 虹彩・毛様体疾患治療用眼局所投与剤
US5192535A (en) * 1988-02-08 1993-03-09 Insite Vision Incorporated Ophthalmic suspensions
US5149693A (en) * 1988-03-09 1992-09-22 Alcon Laboratories, Inc. Combination of tobramycin and fluorometholone for topical ophthalmic use
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
CA2003198C (en) * 1988-11-29 1995-03-21 Anthony J. Dziabo, Jr. Aqueous ophthalmic solutions and method for preserving same
US5277901A (en) * 1990-01-05 1994-01-11 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions and methods for preserving and using same

Also Published As

Publication number Publication date
KR960705541A (ko) 1996-11-08
SG48768A1 (en) 1998-05-18
HUT74882A (en) 1997-02-28
KR100341497B1 (ko) 2002-12-05
AU697617B2 (en) 1998-10-15
DE69430635D1 (de) 2002-06-20
EP0730443A4 (en) 1997-11-05
IL111402A (en) 2000-12-06
DE69430635T2 (de) 2003-01-02
HU9601081D0 (en) 1996-06-28
ATE217523T1 (de) 2002-06-15
WO1995011669A1 (en) 1995-05-04
JP3570720B2 (ja) 2004-09-29
EP0730443A1 (en) 1996-09-11
NZ275749A (en) 1998-02-26
BR9407958A (pt) 1996-11-26
ES2179851T3 (es) 2003-02-01
IL111402A0 (en) 1994-12-29
DK0730443T3 (da) 2002-09-09
AU7983594A (en) 1995-05-22
CA2174550A1 (en) 1995-05-04
JPH09504294A (ja) 1997-04-28
PT730443E (pt) 2002-11-29
US5540930A (en) 1996-07-30
EP0730443B1 (en) 2002-05-15
US5747061A (en) 1998-05-05
CA2174550C (en) 2002-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227316B1 (en) Suspension of loteprednol etabonate
EP0794783B1 (en) Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
JP5726774B2 (ja) ロテプレドノールエタボネートおよびトブラマイシンの局所眼科用懸濁液
AU2003299696B2 (en) Use of rimexolone in the treatment of dry eye
EA019867B1 (ru) Водные офтальмологические препараты
US20210023001A1 (en) Process for the preparation of sterile ophthalmic aqueous fluticasone propionate form a nanocrystals suspensions
US20050197303A1 (en) Combination of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use
MXPA06004865A (en) Suspension of loteprednol etabonate and tobramycin for topical ophthalmic use