WO2005053708A1 - ロテプレドノールエタボネート水性懸濁液剤 - Google Patents

ロテプレドノールエタボネート水性懸濁液剤

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loteprednol etabonate
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acid
paraoxybenzoate
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Keiichi Matsuhisa
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Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous suspension and an aqueous suspension comprising loteprednol etabonate, and at least one selected from the group consisting of sorbic acid or a salt thereof and paraoxybenzoate.
  • the present invention relates to a method for improving the redispersibility of loteprednol etabonate contained in a liquid preparation.
  • Loteprednol etabonate (hereinafter sometimes referred to as LE) is a steroid having an anti-inflammatory effect. Since LE is a crystalline substance that is hardly soluble in water, LE is in the form of a suspension when used as an aqueous solution.
  • Aqueous suspensions are difficult to re-disperse due to agglomeration of drug particles during storage for a long period of time, adhesion or adsorption to the walls of containers, and formation of secondary particles (block formation) of settled particles. It will be difficult.
  • an aqueous suspension having improved redispersibility contains a water-soluble polymer and a sparingly soluble drug in a concentration range from the concentration at which the surface tension of the liquid starts to decrease to the concentration at which the surface tension stops decreasing.
  • Aqueous suspension (see Patent Document 1), an aqueous suspension type ophthalmic solution of a sparingly soluble drug which combines an ionic polymer and a metal ion and has a viscosity of less than 100 cP (see Patent Document 2), a sparingly soluble drug, Aqueous suspension containing polybulpyrrolidone and water-soluble anionic polymer (see Patent Document 3), D-mannitol, D-sorbitol, xylitol, propylene glycol and citrate as suspending agents, and the like
  • An aqueous suspension of a sparingly soluble drug containing a suspending agent selected from the group consisting of the following mixtures (see Patent Document 4) and the like have been reported.
  • aqueous suspension containing LE a composition containing LE, a nonionic polymer, a nonionic surfactant and a nonionic tonicity agent
  • LE an aqueous suspension containing aliphatic amino acids having 2 to 7 carbon atoms
  • Patent Document 7 an aqueous suspension for nasal drops containing LE and crystalline cellulose.
  • Carmellose sodium see Patent Document 7). See).
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-29463
  • Patent Document 2 JP-A-8-295622
  • Patent Document 3 WO 02/15878 pamphlet
  • Patent Document 4 JP-A-10-36253
  • Patent Document 5 US Pat. No. 5,540,930
  • Patent Document 6 JP-A-10-316572
  • Patent Document 7 JP-A-10-259132
  • the present invention provides an aqueous suspension comprising LE, and at least one selected from the group consisting of sorbic acid or a salt thereof and paraoxybenzoate.
  • the present invention further provides a method for improving the redispersibility of LE contained in an aqueous suspension.
  • an aqueous suspension containing LE contains at least one selected from the group consisting of sorbic acid or a salt thereof and paraoxybenzoic acid ester. was found to prevent the sedimentation of LE particles from sticking to the container and the formation of blocks, and to improve redispersibility.Based on this finding, further research was conducted to complete the present invention. Reached.
  • Aqueous suspension comprising loteprednol etabonate and at least one selected from the group consisting of sorbic acid or a salt thereof and paraoxybenzoic acid ester
  • precipitated LE is mixed with an aqueous suspension containing LE and at least one selected from the group consisting of sorbic acid or a salt thereof, and paraoxybenzoate. It is possible to provide an aqueous LE-containing suspension in which adhesion of particles to a container and block formation are suppressed and redispersibility is improved.
  • the lower limit concentration of the LE concentration in the aqueous suspension of the present invention is usually about 0.01 w / v%, preferably about 0.05 w / v%, more preferably about 0.05 w / v%, as long as it is a concentration that is therapeutically effective for inflammation. Is about 0.1 lw / v%, and the upper limit concentration is usually about 2. OwZv%, preferably about 1.5 w / v%, more preferably about 1. OwZv%.
  • Sorbic acid or a salt thereof used in the present invention includes sorbic acid, potassium sorbate, sodium sorbate and the like. Preferred is potassium sorbate.
  • the concentration of sorbic acid or a salt thereof in the aqueous suspension of the present invention is not particularly limited, but the lower limit is usually about 0.001 w / v%, preferably about 0.005 w / v%, and the upper limit is usually It is about 5. Ow / v%, preferably about 1. Ow / v%.
  • paraoxybenzoic acid ester used in the present invention those which are esterified with a lower alkyl group are preferable, and methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and paraoxybenzoic acid are preferred. Isopropyl, parabutyl benzoate, and isobutyl benzoate.
  • concentration of paraoxybenzoate in the aqueous suspension of the present invention is not particularly limited, but the lower limit is usually about 0.001 w / v%, preferably about 0.01 w / v%, and the upper limit is usually It is about 1. Ow / v%, preferably about 0.1 lw / v%.
  • a nonionic surfactant is used.
  • the nonionic surfactant to be used include tyloxapol, polysorbate 80, and polypropylene glycol / ethylene oxide block polymer. Preferred is tyloxapol.
  • the concentration of the nonionic surfactant in the aqueous suspension of the present invention is not particularly limited, but the lower limit is usually about 0.01 wZv%, preferably about 0.05 w / v%, The upper limit is usually about 5.0 w / v%, preferably about 1.0 wZv%.
  • the aqueous suspension of the present invention includes, for example, isotonicity agents (such as sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sonorebitone, propylene glycol, and boric acid), and a buffer (such as phosphoric acid).
  • isotonicity agents such as sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sonorebitone, propylene glycol, and boric acid
  • a buffer such as phosphoric acid
  • Buffer acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, Tris buffer, gnoletamic acid, ⁇ -aminocaproic acid, sodium acetate, boric acid, borax, etc., preservatives (chlorobutanol, Benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sodium edetate, benzanolecone chloride, salted benzene, boric acid, borax, etc., water-soluble polymers (hydroxyxenoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose) , Hydroxypropinolemethinole cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, etc.), stabilizers Sodium hydrogen sulfite, sodium thiosulfate, sodium edetate, sodium citrate, sodium acetate, ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene, boric acid, borax, etc., ⁇ modifier (hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid
  • the amount of these additives may vary depending on the type and use of the additives to be added.
  • the additives may be added at a concentration that can achieve the purpose of the additives.
  • the buffer is about 0.01 to about 2.
  • the water-soluble polymer is about 0.0001 and about 2.
  • the stabilizer is about 0.001 to about 1.
  • OwZv. Add about%.
  • the pH adjuster is added as appropriate, and the pH is usually adjusted to about 4.0 to about 9.0, preferably to about 5.0 to about 8.0. Add about 0.001 to about 3. Ow / v% of preservative.
  • the aqueous suspension of the present invention contains pharmaceutical ingredients other than LE, such as a therapeutic agent for glaucoma, a steroidal or non-steroidal anti-inflammatory agent, an antibacterial agent, and the like, as long as the object of the present invention is not adversely affected.
  • a vasoconstrictor, an antiallergic agent, an antihistamine, an antiviral agent, and the like may be mixed and formulated.
  • the aqueous suspension of the present invention Since the aqueous suspension of the present invention has excellent redispersibility, it can be used as a medicament (eg, an allergic agent, a prophylactic or therapeutic agent for inflammation), an animal drug, and the like for humans and non-human mammals (eg, , Rat, mouse, guinea pig, monkey, dog, dog, pig, etc.).
  • the aqueous suspension of the present invention can be suitably used as eye drops, nasal drops, ear drops, injections, oral liquids, liniments, lotions, and the like. Ear drops are preferred.
  • the aqueous suspension of the present invention may be used in various types of eyes such as conjunctivitis, blepharitis, keratitis, scleritis, LTDis, iridocyclitis, uveitis, postoperative inflammation, allergic conjunctivitis, trachoma, etc.
  • ophthalmic solution containing 0.5 wZv% LE for adults against inflammation, it may be administered once or twice a day, 35 times a day.
  • the aqueous suspension of the present invention can be produced by a method known per se, for example, a method described in Japanese Pharmacopoeia XIV, Liquid, Suspension or Eye Drops of the General Rules for Preparations.
  • a method known per se for example, a method described in Japanese Pharmacopoeia XIV, Liquid, Suspension or Eye Drops of the General Rules for Preparations.
  • PP polypropylene
  • Mi fan ml 100 ml. 100 mL 100 mL pH 5.5 5.5 ⁇ . ⁇ 5.B
  • Paraoxy-ammonium, methyl citrate 0.026 g Paraoxy-encapsulated pill 0,014 g Thyloxabo / 0.2 g 0.2 g 0.2 g ⁇ -Aminocaproic acid 0.2 g 0.2 g 0.2 g Concentrated glycerin 2.6 g 2.6 g Boric acid lB g
  • potassium sorbate, tyloxapol, ⁇ -aminocaproic acid, sodium chloride, sodium edetate, and benzanolecone chloride were dissolved in about 80 mL of sterile purified water.
  • Loteprednol etabonate was added, the mixture was uniformly suspended with a homogenizer, and ⁇ was adjusted to 5.5 by adding hydrochloric acid. The total amount was made up to 100 mL with sterile purified water to prepare an aqueous suspension ophthalmic solution containing loteprednol etabonate.
  • methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, tyloxapol, ⁇ -aminocaproic acid, concentrated glycerin and sodium edetate were added to about 80 mL of sterile purified water and dissolved.
  • Loteprednol etabonate was added, the mixture was uniformly suspended with a homogenizer, and the pH was adjusted to 5.5 by adding hydrochloric acid. The total amount was made up to 100 mL with sterile purified water to prepare an aqueous ophthalmic suspension containing loteprednol etabonate.
  • methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, tyloxapol, chlorobutanol, ⁇ -aminocaproic acid, concentrated glycerin, polybutylpyrrolidone III-30 and sodium edetate were added to about 80 mL of sterile purified water and dissolved.
  • methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, tyloxapol, chlorobutanol, ⁇ -aminocaproic acid, concentrated dariserin and sodium edetate were added to about 80 mL of sterilized purified water and dissolved.
  • the amount of loteprednol etabonate was caloried, suspended uniformly with a homogenizer, and the pH was adjusted to 5.5 by adding hydrochloric acid. The total amount was made up to 100 mL with sterile purified water to prepare an aqueous suspension ophthalmic solution containing toluene.
  • potassium sorbate, tyloxapol, ⁇ -aminocaproic acid, boric acid, sodium edetate and benzalkonium chloride were added to about 80 mL of sterile purified water and dissolved.
  • Loteprednol etabonate was mashed, suspended uniformly with a homogenizer, and adjusted to pH 5.5 with hydrochloric acid. The total amount was made up to 100 mL with sterile purified water to prepare an aqueous suspension nasal drop containing oral teprednol etabonate.
  • methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, tyloxapol, chlorobutanol, ⁇ -aminocaproic acid, concentrated glycerin, and sodium edetate were dissolved in about 80 mL of sterilized purified water.
  • the amount of loteprednol etabonate was caloried, suspended uniformly with a homogenizer, and the pH was adjusted to 5.5 by adding hydrochloric acid. Sterilized purified water was added to make the total volume 100 mL, and loteprednol etabonate-containing aqueous suspension eardrops were prepared.
  • sorbin is added to an aqueous suspension containing loteprednol etabonate.
  • the rotor which has been improved in redispersibility by suppressing sedimentation of LE particles settled in a container and formation of blocks, and by improving redispersibility.
  • An aqueous suspension containing prednol etabonate can be provided. Since the aqueous suspension of the present invention has good redispersibility, it can be used as excellent eye drops, nasal drops and ear drops.

Abstract

　沈降粒子が容易に容器から剥離し、かつ沈降粒子の容器への固着およびブロック形成が抑制された、再分散性が向上したロテプレドノールエタボネートを含有する水性懸濁液剤を提供する。さらに、水性懸濁液剤中に含有されるロテプレドノールエタボネートの再分散性を向上させる方法を提供する。 　ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種に、さらに非イオン性界面活性剤を含有してなるロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁液剤を調製する。

Description

明 細 書
-ルエタボネート水性懸濁液剤
技術分野
[0001] 本発明は、ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラ ォキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも 1種を含有してなる水性 懸濁液剤、および、水性懸濁液剤中に含有されるロテプレドノールエタボネートの再 分散性を向上させる方法に関する。
^景技術
[0002] ロテプレドノールエタボネート（以下、 LEと記載することがある。）は抗炎症作用を有 するステロイド剤である。 LEは水に難溶性の結晶性物質であるため、水性液剤とする には懸濁液剤の形態をとることになる。
[0003] 水性懸濁液剤は、長期間保存により、薬物粒子が凝集したり、容器の壁面などに付 着または吸着したり、沈降粒子の二次粒子形成 (ブロック形成)などにより再分散が困 難となる。
[0004] そこで、再分散性を改善した水性懸濁液剤として、液剤の表面張力が低下をはじ める濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲内の水溶性高分子と難溶性薬物 を含有する水性懸濁液剤（特許文献 1参照）、イオン性高分子および金属イオンを配 合し粘度を lOOcP以下とする難溶性薬物の水性懸濁型点眼剤（特許文献 2参照）、 難溶性薬物、ポリビュルピロリドンおよび水可溶ァニオン性高分子を含有する水性懸 濁液剤（特許文献 3参照）、懸濁化剤として D -マンニトール、 D -ソルビトール、キシリ トール、プロピレングリコールおよびクェン酸塩、およびそれらの混合物からなる群か ら選ばれる懸濁化剤を含む難溶性薬物の水性懸濁点眼剤（特許文献 4参照）等が報 告されている。
[0005] 一方、 LE含有水性懸濁液剤としては、 LE、非イオン性高分子、非イオン性界面活 性剤および非イオン性等張化剤を含有する組成物 (特許文献 5参照）、 LEおよび炭 素数 2— 7の脂肪族アミノ酸を含有する水性懸濁液剤（特許文献 6参照）、 LEおよび 結晶セルロース.カルメロースナトリウムを含有する点鼻用水性懸濁液（特許文献 7参 照）等が報告されている。
[0006] 特許文献 1 :特開平 11一 29463号公報
特許文献 2：特開平 8 - 295622号公報
特許文献 3 :国際公開第 02/15878号パンフレット
特許文献 4 :特開平 10— 36253号公報
特許文献 5：米国特許第 5540930号明細書
特許文献 6 :特開平 10 - 316572号公報
特許文献 7 :特開平 10— 259132号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明は、 LEと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラォキシ安息香酸エステルか らなる群より選択される少なくとも 1種を含有してなる水性懸濁液剤を提供する。本発 明は、さらに、水性懸濁液剤中に含有される LEの再分散性を向上させる方法を提供 する。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、 LEを含有する水性 懸濁液剤にソルビン酸またはその塩ならびにパラォキシ安息香酸エステルからなる 群より選択される少なくとも 1種を配合することにより、沈降した LE粒子の容器への固 着およびブロック形成が抑制され、再分散性が向上することを見出し、この知見に基 づいてさらに研究を進めて本発明を完成するに至った。
[0009] すなわち本発明は、
(1)ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラォキシ安 息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも 1種を含有してなる水性懸濁液剤
(2)さらに非イオン性界面活性剤を含有する上記（1)記載の水性懸濁液剤、
(3)点眼剤である上記（1)または（2)記載の水性懸濁液剤、
(4)点鼻剤である上記（1)または（2)記載の水性懸濁液剤、
(5)点耳剤である上記（1)または（2)記載の水性懸濁液剤、および (6)ロテプレドノールエタボネートを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸またはそ の塩ならびにパラォキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも 1種を 配合することを特徴とする、ロテプレドノールエタボネートの再分散性を向上させる方 法に関するものである。
発明の効果
[0010] 本発明によれば、 LEを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸またはその塩ならび にパラォキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも 1種を配合するこ とにより、沈降した LE粒子の容器への固着およびブロック形成が抑制され、再分散 性が向上した LE含有水性懸濁液剤を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明の水性懸濁液剤中の LE濃度は、炎症の治療上効果のある濃度であればよ ぐ下限濃度が通常約 0. 01w/v%、好ましくは約 0. 05w/v%,さらに好ましくは 約 0. lw/v%で、上限濃度が通常約 2. OwZv%、好ましくは約 1. 5w/v%,さら に好ましくは約 1. OwZv%である。
[0012] 本発明で使用されるソルビン酸またはその塩としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリ ゥム、ソルビン酸ナトリウムなどが挙げられる。好ましくはソルビン酸カリウムである。本 発明の水性懸濁液剤中のソルビン酸またはその塩の濃度は特に限定するものでは ないが、下限が通常約 0. 001w/v%、好ましくは約 0. 005w/v%で、上限が通常 約 5. Ow/v%、好ましくは約 1. Ow/v%である。
[0013] 本発明で使用されるパラォキシ安息香酸エステルとしては、低級アルキル基でエス テル化されたものが好ましぐパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチ ノレ、パラォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸イソプロピル、パラォキシ安 息香酸プチル、ノ ォキシ安息香酸イソブチルなどが挙げられる。本発明の水性懸 濁液剤中のパラォキシ安息香酸エステルの濃度は特に限定するものではないが、下 限が通常約 0. 001w/v%、好ましくは約 0. 01w/v%で、上限が通常約 1. Ow/v %、好ましくは約 0. lw/v%である。
[0014] 上記ソルビン酸またはその塩ならびにパラォキシ安息香酸エステルは単独で使用 してもよく、また、 2種以上を適宜組み合わせて使用してもよい。
[0015] 本発明の水性懸濁液剤を製造するためには、非イオン性界面活性剤が用いられる 。使用される非イオン性界面活性剤としては、チロキサポール、ポリソルベート 80、ポ リプロピレングリコール ·エチレンォキシドブロック重合体などが挙げられる。好ましく はチロキサポールである。本発明の水性懸濁液剤中の非イオン性界面活性剤の濃 度は特に限定するものではなレ、が、下限が通常約 0. 01wZv%、好ましくは約 0. 0 5w/v%で、上限が通常約 5. 0w/v%、好ましくは約 1. 0wZv%である。
[0016] 本発明の水性懸濁液剤には、例えば等張化剤（塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、グ リセリン、マンニトール、ソノレビトーノレ、プロピレングリコール、ホウ酸など）、緩衝剤（リ ン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クヱン酸緩衝液、トリス緩衝 液、グノレタミン酸、 ε—アミノカプロン酸、酢酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂など）、保存剤 (クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム、 塩化ベンザノレコニゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、ホウ酸、ホウ砂など）、水溶性高分子（ヒ ドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレ セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビュルピロリドンなど）、安定化剤（亜硫酸水 素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウ ム、ァスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ホウ酸、ホウ砂など）、 ρΗ調整剤（ 塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）、清涼化剤（カンフル、メントールなど）な どを適宜添加してもよい。
[0017] これら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なる力 添 加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよぐ例えば、等張化剤は、通常、浸透 圧が約 229 約 343m〇smとなるよう、約 0. 5 約 5. Ow/v%程度添加する。また 、緩衝剤は約 0. 01—約 2. Ow/v%程度、水溶性高分子は約 0. 0001 約 2. Ow /v%程度、安定化剤は約 0. 001—約 1. OwZv%程度添加する。 pH調整剤は適 宜添加し、 pHが通常約 4. 0 約 9. 0、好ましくは約 5. 0 約 8. 0に調整される。保 存剤は、約 0. 001—約 3. Ow/v%程度添加する。
[0018] また、本発明の水性懸濁液剤には、本発明の目的に反しない限り、 LE以外の医薬 成分、例えば緑内障治療剤、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症剤、抗菌剤、 血管収縮剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、抗ウィルス剤などを配合して製剤して あよい。
[0019] 本発明の水性懸濁液剤は、再分散性が優れているため、医薬 (例えば、アレルギ 一、炎症の予防'治療剤）、動物薬などとして、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物（例、ラッ ト、マウス、モルモット、サル、ィヌ、ゥシ、ブタなど）に用いられる。また、本発明の水性 懸濁液剤は、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、注射剤、内服液剤、リニメント剤およびロー シヨン剤などとして好適に利用できるが、特に点眼剤、点鼻剤および点耳剤が好まし レ、。例えば、本発明の水性懸濁液剤を結膜炎、眼瞼炎、角膜炎、強膜炎、虹彩炎、 虹彩毛様体炎、ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎、トラコーマなどの眼に おける各種炎症に対し、 LEを 0. 5wZv%含有する点眼剤として成人に用いる場合 、 1回 1一 2滴、 1日 3 5回点眼すればよい。
[0020] 本発明の水性懸濁液剤は、自体公知の調製法、例えば、第 14改正日本薬局方、 製剤総則の液剤、懸濁剤あるいは点眼剤に記載された方法で製造することができる 実施例
[0021] 以下に、実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらは 単なる例示であり、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
[0022] [試験例 1]再分散性試験
(試験方法）
下記表 1に示す LE含有水性懸濁液を常法に従って調製し、 5mLずつポリプロピレ ン (PP)容器に充填した (n=4)。正立状態で 4°C、 1週間保存し、 LE粒子を沈降さ せた。その後、容器を反転し、 40°C、 75%RH条件下で 1週間保存し、 LEを容器に 付着させた。 4°C、 1週間および 40°C、 1週間保存した後、容器を 20回振盪し、容器 への固着物および沈降物剥離後の凝集物（ブロック）の有無を目視で観察した。また 、正立状態で 4°C、 2週間保存した LE含有水性懸濁液について、沈降物が容器から 剥離するのに要した振盪回数を測定した。
[0023] [表 1] 表 1. LE含有水性懸濁液の処方
処方番号 S一 0 S-1 S— 3 口テプレドノ一/レエタボネート 0.5 g 0.5 g 0,5 g 0.5 g ソ /レビン酸カリゥム 0» 01 g 0,05 g 0.2 g チ Ϊ3キサボ- "/レ 0.2 g 0.2 g 0.2 g 0.2 g ε—アミノカプロン酸 0.2 g 0.2 g 0,2 g 0.2 g 蘭匕ナトリウム 0.75 g 0.75 g 0,75 g 0.75 g ェデト酸ナトリゥム 0.01 g 0.01 g 0.01 g 0.01 g 塩 ί匕ベンザルコユウム 0.005 g 0.005 g 0.005 g 0.005 g 塩酸
、η^ i
Mi 扇 ml 100 ml . 100 mL 100 mL pH 5.5 5.5 δ.ε 5. B
[0024] (試験結果）
試験結果を下記表 2に示した。
[0025] [表 2]
Figure imgf000007_0001
(II =4の平均）
*： (20回振盪後に容器への園,が観察されたサンプ/ ft) / m
**： (20回 β後にブロックが観察されたサンプル数》 / (試画数）
* * *：正立状態で 4 、 2逦鬮保存した L Ε含有.水性觀 液について、 沈障物が 容器から剥離するのに要した振盪回数
[0026] 上記試験結果が示すように、ソルビン酸カリウムを含まなレ、LE含有水性懸濁液（ S-0)は、 LE沈降粒子の容器への固着およびブロックが観察された。これに対し、ソ ルビン酸カリウムを含有する LE含有水性懸濁液（S-l， S-2, S-3)は、沈降した LE粒 子の容器への固着および剥離後のブロックの出現頻度が低下した。また、 4°C、 2週 間保存後のソルビン酸カリウムを含有する LE含有水性懸濁液（S_l, S-2, S-3)では、 沈降物が容器力 剥離するのに要する振盪回数が減少した。
この結果は、 LEを含有する水性懸濁液にソルビン酸塩を配合することにより、沈降 した LE粒子の容器への固着および剥離後のブロック形成が抑制され、かつ沈降した LE粒子が容易に容器力 剥離し、再分散性が向上したことを示す。
[0027] [試験例 2]再分散性試験
(試験方法）
下記表 3に示す LE含有水性懸濁液を常法に従って調製し、 5mLずつポリプロピレ ン (PP)容器に充填した (n=8)。正立状態で 4°C、 1週間保存し、 LE粒子を沈降さ せた。その後、容器を反転し、 40°C、 75%RH条件下で 1週間保存し、 LEを容器底 面に付着させた。 4°C、 1週間および 40°C、 1週間保存した後、容器を振盪し、沈降 物が容器力 剥離するのに要した振盪回数を測定した。
[0028] [表 3] 表 3, L E含有水性懸濁液の艇方
方番号 P— 0 P - 1 P - 2 口テプレドノールェタボネ一ト 0.5 g 0.5 g 0.5 g ソノレビン酸カリゥム 0.1 g
パラォキシ安肩、香酸メチル 0.026 g パラォキシ安息 ¾襯プ口ピル 0, 014 g チロキサボ一/レ 0.2 g 0.2 g 0.2 g ε—アミノカプロン酸 0.2 g 0.2 g 0.2 g 濃グリセリン 2.6 g 2.6 g ホウ酸 l.B g
ェデト黢ナトリゥム 0.01 g 0.01 g 0.01 g 壇化ベンザルコユウム 0.005 g
塩酸
滅菌精製水
100 mL 100 mL 100 mL H 5,5 5.5 5.5
[0029] (試験結果）
試験結果を下記表 4に示した。
[0030] [表 4]
表 4, LE含有水性懸濁液の再分散性試 果
方番号 P 0 P 1 P-2
剥離に要した振靈回数
19回 13回 5回
(n = 8の平均）
[0031] 上記試験結果が示すように、沈降物が容器から剥離するのに要した振盪回数は、 ソルビン酸カリウムおよびパラォキシ安息香酸エステルを含まない LE含有水性懸濁 液（P-0)は 19回であったのに対し、ソルビン酸カリウムを含有する LE含有水性懸濁 液 (P-1)では 13回、パラォキシ安息香酸エステルを含有する LE含有水性懸濁液（ P-2)では 5回と減少した。
この結果は、 LEを含有する水性懸濁液にソルビン酸塩またはパラォキシ安息香酸 エステルを配合することにより、沈降した LE粒子が容易に容器から剥離し、再分散性 が向上したことを示す。
[0032] [製剤実施例 1]水性懸濁点眼剤
口テプレドノ一ノレエタボネート 0. 5g
ソルビン酸カリウム 0. 2g
チロキサポーノレ 0. 2g
ε—アミノカプロン酸 0. 2g
塩化ナトリウム 0. 75g
ェデト酸ナトリウム 0. Olg
塩化ベンザルコニゥム 0. 005g 滅菌精製水 全量 lOOmL
PH 5. 5
上記処方に従い、滅菌精製水約 80mLにソルビン酸カリウム、チロキサポール、 ε -アミノカプロン酸、塩化ナトリウム、ェデト酸ナトリウムおよび塩化ベンザノレコニゥムを 加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に 懸濁させ、塩酸をカ卩えて ρΗを 5. 5に調整した。滅菌精製水を加えて全量を lOOmL とし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点眼剤を調製した。
[0033] [製剤実施例 2]水性懸濁点眼剤
口テプレドノ一ノレエタボネート 0. 5g
パラォキシ安息香酸メチル 0. 026g
パラォキシ安息香酸プロピル 0. 014g
チロキサポーノレ 0. 2g ε—アミノカプロン酸 0. 2g
濃グリセリン 2. 6g
ェデト酸ナトリウム 0. Olg
塩酸骏
滅菌精製水 全量 lOOmL
pH 5. 5
上記処方に従い、滅菌精製水約 80mLにパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ 安息香酸プロピル、チロキサポール、 ε—アミノカプロン酸、濃グリセリンおよびェデト 酸ナトリウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートを加え、ホモジナイザー により均一に懸濁させ、塩酸をカ卩えて pHを 5. 5に調整した。滅菌精製水を加えて全 量を lOOmLとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点眼剤を調製した。
[製剤実施例 3]水性懸濁点眼剤
ロテプレドノールエタボネート 0. 5g
パラォキシ安息香酸メチル 0. 026g
パラォキシ安息香酸プロピル 0. 014g
チロキサポーノレ 0. 3g
クロロブタノ一ノレ 0. 3g
ε—アミノカプロン酸 0. 2g
濃グリセリン 2. 6g
ポリビュルピロリドン Κ一 30 0. 6g
ェデト酸ナトリウム 0. Olg
塩
滅菌精製水 全量 lOOmL
PH 5. 5
上記処方に従い、滅菌精製水約 80mLにパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ 安息香酸プロピル、チロキサポール、クロロブタノール、 ε—アミノカプロン酸、濃グリ セリン、ポリビュルピロリドン Κ-30およびェデト酸ナトリウムを加えて溶解した。ロテプ レドノールエタボネートを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸を加えて pHを 5· 5に調整した。滅菌精製水を加えて全量を lOOmLとし、ロテプレドノールェ タボネート含有水性懸濁点眼剤を調製した。
[0035] [製剤実施例 4]水性懸濁点眼剤
口テプレドノ一ノレエタボネート 0. 5g
パラォキシ安息香酸メチル 0. 026g
パラォキシ安息香酸プロピル 0. 014g
チロキサポーノレ 0. 3g
クロロブタノ一ノレ 0. 3g
ε—アミノカプロン酸 0. lg
濃グリセリン 2. 6g
ェデト酸ナトリウム 0. Olg
塩
滅菌精製水 全量 lOOmL
PH 5. 5
上記処方に従い、滅菌精製水約 80mLにパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ 安息香酸プロピル、チロキサポール、クロロブタノール、 ε —アミノカプロン酸、濃ダリ セリンおよびェデト酸ナトリウムを加えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートをカロ え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸をカ卩えて pHを 5. 5に調整した。滅菌 精製水を加えて全量を lOOmLとし、 ールエタボネート含有水性懸濁点 眼剤を調製した。
[0036] [製剤実施例 5]水性懸濁点鼻剤
口テプレドノ一ノレエタボネート 0. 5g
ソルビン酸カリウム 0. 2g
チロキサポーノレ 0. 2g
ε _アミ 0. 2g
ホウ薛 1. 5g
ェデト酸ナトリウム 0. Olg
塩化ベンザルコニゥム 0. 005g 滅菌精製水 全量 lOOmL
pH 5. 5
上記処方に従い、滅菌精製水約 80mLにソルビン酸カリウム、チロキサポール、 ε —アミノカプロン酸、ホウ酸、ェデト酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニゥムを加えて 溶解した。ロテプレドノールエタボネートをカ卩え、ホモジナイザーにより均一に懸濁さ せ、塩酸を加えて pHを 5. 5に調整した。滅菌精製水を加えて全量を lOOmLとし、口 テプレドノールエタボネート含有水性懸濁点鼻剤を調製した。
[0037] [製剤実施例 6]水性懸濁点耳剤
口テプレドノ一ノレエタボネート 0. 5g
パラォキシ安息香酸メチル 0. 026g
パラォキシ安息香酸プロピル 0. 014g
チロキサポーノレ 0. 3g
クロロブタノ一ノレ 0. 3g
ε—アミノカプロン酸 0. 2g
濃グリセリン 2. 6g
ェデト酸ナトリウム 0. Olg
滅菌精製水 全量 lOOmL
PH 5. 5
上記処方に従い、滅菌精製水約 80mLにパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ 安息香酸プロピル、チロキサポール、クロロブタノール、 ε—アミノカプロン酸、濃グリ セリンおよびェデト酸ナトリウムをカ卩えて溶解した。ロテプレドノールエタボネートをカロ え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させ、塩酸をカ卩えて pHを 5. 5に調整した。滅菌 精製水をカ卩えて全量を lOOmLとし、ロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁点 耳剤を調製した。
産業上の利用可能性
[0038] 本発明により、ロテプレドノールエタボネートを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン 酸またはその塩ならびにパラォキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少な くとも 1種を配合することにより、沈降した LE粒子の容器への固着およびブロック形成 が抑制され、再分散性が向上したロテプレドノールエタボネート含有水性懸濁液剤を 提供することができる。本発明の水性懸濁液剤は、再分散性が良好であるので、優 れた点眼剤、点鼻剤および点耳剤として利用できる。

Claims

請求の範囲
[1] ロテプレドノールエタボネートと、ソルビン酸またはその塩ならびにパラォキシ安息香 酸エステルからなる群より選択される少なくとも 1種を含有してなる水性懸濁液剤。
[2] さらに非イオン性界面活性剤を含有する請求項 1記載の水性懸濁液剤。
[3] 点眼剤である請求項 1または 2記載の水性懸濁液剤。
[4] 点鼻剤である請求項 1または 2記載の水性懸濁液剤。
[5] 点耳剤である請求項 1または 2記載の水性懸濁液剤。
[6] ロテプレドノールエタボネートを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸またはその塩 ならびにパラォキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも 1種を配合 することを特徴とする、ロテプレドノールエタボネートの再分散性を向上させる方法。
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