DE69420362T2

DE69420362T2 - Makrozyklische Verbindungen und ihre Verwendung als Pharmazeutika

Info

Publication number: DE69420362T2
Application number: DE69420362T
Authority: DE
Inventors: Barry Peter Clark; John Richard Harris
Original assignee: Eli Lilly and Co Ltd; Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co Ltd; Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-12-03
Filing date: 1994-11-29
Publication date: 2000-01-13
Anticipated expiration: 2014-11-30
Also published as: GR3031960T3; JPH07196664A; ES2134909T3; ATE184010T1; US5574158A; CA2137029A1; GB9324871D0; EP0656362A1; DE69420362D1; EP0656362B1; US5580900A; DK0656362T3

Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen und ihre Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel
worin die Gruppen R¹ bis R&sup4; jeweils Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trihalogenmethyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten, die Gruppen R&sup5; bis R¹&sup6; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl bedeuten, die Gruppen Z', Z", Z''', Z"" jeweils einen Alkylenrest darstellen und X und Y jeweils -(CH&sub2;)n- oder -(CH&sub2;)m-A-(CH&sub2;)p- sind, worin A die Bedeutung hat von -CH=CH-, gegebenenfalls substituiertem Phenylen oder gegebenenfalls substituiertem Naphthylen (Naphthalenyl), n 2 bis 10 ist und m und p jeweils 1 oder 2 sind; wobei das gegebenenfalls substituierte Phenyl, Phenylen und Naphthylen gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkylthio und Carboxy, und Salze davon.
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R&sup5; bis R¹&sup6; Wasserstoff sind, sind angezeigt zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Derartige Verbindungen und solche, worin R&sup5; bis R¹&sup6; von Wasserstoff unterschiedliche Werte annehmen, sind auch geeignet als Chelierungsmittel, beispielsweise mit Metallkationen, wie Blei und Zink, und Übergangsmetallkationen, beispielsweise Lanthan, Uran, Gold und insbesondere Kupfer, Eisen und Kobalt.
Wenn auf C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl in der vorstehenden Formel Bezug genommen wird, so sind bevorzugte Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert-Butyl. Besonders bevorzugte Gruppen sind Methyl und Ethyl. Eine C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxygruppe ist eine derartige Alkylgruppe, gebunden über ein Sauerstoffatom. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom und Trifluormethyl ist das bevorzugte Beispiel für Trihalogenmethyl.
Eine R¹ bis R&sup4; Gruppe ist vorzugsweise Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trihalogenmethyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl und insbesondere Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy.
Eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Naphthylengruppe ist vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthylen und kann auch Phenyl oder Naphthylen sein, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkylthio und Carboxy. Ein Rest A hat vorzugsweise die Formel
oder
worin R¹&sup7; ein Substituent ist, beispielsweise einer, wie er vorstehend aufgeführt wurde, der in jeglicher Stellung an den Phenylen- oder Naphthylenkern gebunden ist.
Die Gruppen X und Y sind vorzugsweise -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub6;-
und
Die Reste Z' bis Z"" in der vorstehenden allgemeinen Formel sind Alkylengruppen, die jeweils vorzugsweise die Formel -CH&sub2;(CR'R")SCH&sub2;- haben, worin R' und R" jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl sind und s die Bedeutung von 0, 1 oder 2 hat. Besonders bevorzugt ist die Alkylengruppe -(CH&sub2;)t-, worin t 2 bis 4 ist und Z' bis Z"" sind identisch.
So weist eine bevorzugte Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen die folgende Formel auf
worin R¹ bis R&sup4; jeweils Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy sind, x 0, 1 oder 2 ist, X und Y die Bedeutung von -(CH&sub2;)n- haben, worin n 2 bis 10 ist oder von
und Salze davon.
Es versteht sich, daß Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindungen hergestellt werden können und solche Salze werden von der Erfindung umfaßt. Sie können jegliche übliche Säure- oder Basenadditionssalze sein. Säureadditionssalze sind vorzugsweise die pharmazeutisch brauchbaren, nicht toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie solche mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren oder organische Säuren, wie organische Carbonsäuren, beispielsweise Glykolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure oder o-Acetoxybenzoesäure und organische Sulfonsäuren, Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Toluol-p- sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure.
Zusätzlich zu pharmazeutisch brauchbaren Salzen werden andere Salze von der Erfindung umfaßt. Sie können als Zwischenprodukte bei der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung anderer, beispielsweise pharmazeutisch brauchbarer Salze dienen oder sind geeignet zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung. Darüber hinaus können Salze, die für pharmazeutische Zwecke nicht zufriedenstellend sind, selbstverständlich praktische Anwendung als Chelierungsmittel in einem anderen Zusammenhang finden.
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten können, die Anlaß zu Isomeren geben. Die Verbindungen werden normalerweise als racemische Gemische hergestellt und können zweckmäßig als solche verwendet werden, jedoch können individuelle Isomere isoliert werden nach üblichen Techniken, falls dies gewünscht wird. Derartige racemische Gemische und Isomere werden von der Erfindung umfaßt.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I, welches umfaßt
(1) die Reduktion einer Verbindung der Formel:
unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R&sup5;, R&sup7;, R&sup8;, R¹&sup0;, R¹¹, R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup6; Wasserstoff sind, oder
(2) Alkylierung einer Verbindung der Formel I, worin eine oder mehrere von R&sup5; bis R¹&sup6; Wasserstoff sind.
Zwischenprodukte der Formel III und Salze davon sind neue Verbindungen. Solche, worin R&sup6;, R&sup9;, R¹² und R¹&sup5; Wasserstoff sind, können als ein Imin-Aminal vorliegen, wie beispielsweise
oder gegebenenfalls in Salzform.
Verbindungen der Formel III und IV sind geeignete Chelierungsmittel zusätzlich zu ihrer Funktion als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Sie können als Gleichgewicht zwischen Formel III und IV in Lösung vorliegen und können als Verbindungen der Formel IV in fester kristalliner Form isoliert werden. Beide Formen können bei der Reduktionsstufe (vorstehende Prozeßvariante (I)) verwendet werden, erstere in Lösung in einem polaren protischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol und in fester Form, suspendiert in einem geeigneten Medium, wie einem polaren protischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol.
Es ist ersichtlich, daß Verbindungen der Formel III und IV als E- und Z-Isomere um die Iminbindung vorliegen, und derartige Isomere werden durch die Erfindung ebenfalls umfaßt.
Bei der vorstehenden Verfahrensvariante (1) kann die Reduktion in dem polaren protischen Lösungsmittel, das vorstehend erwähnt wurde, durchgeführt werden, unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Wasserstoff über Palladium/Aktivkohle, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0ºC bis 50ºC. Alternativ kann die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder Ether durchgeführt werden.
Neue Zwischenprodukte der vorstehenden Formel III und IV können hergestellt werden durch Reaktion eines Tetraaldehyds der Formel
worin X¹ die Bedeutung von X und Y hat, mit geeigneten Aminen, wie beispielsweise
Verbindungen, worin R³ und R&sup4; unterschiedlich von R¹ und R² sind, können hergestellt werden durch Reaktion eines Gemischs der vorstehenden Verbindung der Formel V mit der entsprechenden mit R³ und R&sup4; substituierten Verbindung.
Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung von zwei Mol des Tetraaldehyds mit vier Mol des Amins in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol. Die Reaktionskonzentration des Tetraaldehyds V ist vorzugsweise proportional zu etwa 1 g in 5 bis 40 ml Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel V können ihrerseits hergestellt werden aus bekannten Benzol-1,3-dicarboxaldehyden, wie beispielsweise
worin Hal Chlor, Brom oder Iod ist. Wenn die Bedeutungen von R¹ und R² unterschiedlich sind, kann der Tetraaldehyd in gleicher Weise hergestellt werden unter Verwendung equimolarer Mengen von Verbindung V
Die Reaktion kann durchgeführt werden in Anwesenheit einer Alkalimetallbase, z. B. von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid oder einem Alkalimetallhydroxid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder N- Methylpyrrolidon, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50ºC bis 150ºC.
Bezüglich der vorstehenden Verfahrensvariante (2) kann eine Verbindung der Formel I in üblicher Weise alkyliert werden mit einem Alkylierungsmittel der Formel R-Hal, worin R einen geeigneten Wert annimmt und Hal Chlor, Brom oder Iod ist, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC. Alternativ kann eine Verbindung der Formel I mit Formaldehyd und Ameisensäure methyliert werden.
Wie vorstehend erwähnt haben die Verbindungen der Formel I, worin R&sup5; bis R¹&sup6; Wasserstoff sind, Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Beispielsweise hat es sich gezeigt, daß die Verbindungen, die Calciumionen-Aufnahme in corticale Synaptosome bei einem Test, basierend auf dem von McMahon, R. T. und Nicholls, D. A., 1991 J. Neurochem. 56, 86- 94 beschriebenen, beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Calciumaufnahme bei Konzentrationen von weniger als 10 uM.
Die Verbindungen blockieren die Bindung von ω-Conotoxin GVIA an die corticalen Membranen der Ratte, vergleiche Scott R. H. et al., British J. Pharmacol. 106, 199-207. Darüber hinaus sind die Verbindungen wirksam als Inhibitoren des Calciumionenstroms in HEK 293-Zellen, transfektiert mit dem menschlichen Gehirn N-Typ spannungssensitiven Calciumkanal (Williams et al., Science 257, 389-395 (1992) bei Konzentrationen von weniger als 10 uM.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind angezeigt zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Sie sind geeignet bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen, wie akute neurodegenerative Erkrankungen, beispielsweise Schlaganfall, cerebrale Ischemie und Kopf- und Spinal-Cordtrauma und chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie beispielsweise Alzheimer Erkrankung, Parkinson Erkrankung, amyotrophe laterale Sklerose, AIDS-induzierte Demenz und Huntington Chorea. Die Erfindungen sind auch angezeigt zur Verwendung bei der Behandlung psychotischer Zustände wie Schizophrenie, schizophrenieforme Erkrankungen, akute Manie und Angst oder Beeinträchtigung des Lernens oder Gedächtnisses.
Die Erfindung umfaßt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein pharmazeutisch brauchbares Verdünnungsmittel oder Träger, zusammen mit einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einen pharmazeutisch brauchbaren Salz oder Ester davon umfaßt.
Die Verbindungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, beispielsweise auf oralem oder rektalem Wege, topisch oder parenteral, beispielsweise durch Injektion oder Infusion, die gewöhnlich in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen werden in auf dem pharmazeutischen Gebiet bekannter Weise hergestellt und umfassen mindestens eine aktive Verbindung. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der aktive Bestandteil üblicherweise mit einem Träger vermischt oder mit einem Träger verdünnt und/oder in einen Träger eingeschlossen, der beispielsweise in der Form einer Kapsel, eines Sachets, Papiers oder anderen Behälters vorliegt. Wenn der Träger als ein Verdünnungsmittel dient, kann er fest, halbfest oder ein flüssiges Material sein, das als Vehikel, Exzipient oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. So kann die Zusammensetzung in der Form von Tabletten, Lozenges, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, enthaltend beispielsweise bis zu 10 Gew.-% der Verbindung, weiche und harte Gelatinekapseln, Suppositorien, Injektionslösungen und Suspensionen und steril verpackten Pulvern vorliegen.
Einige Beispiele für geeignete Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydrobenzoat, Talk-Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Zusammensetzungen für eine Injektion können, wie auf dem Gebiet bekannt, so formuliert werden, daß sie nach Verabreichung an den Patienten den aktiven Bestandteil schnell, verhalten oder verzögert freisetzen.
Werden die Zusammensetzungen in Dosiseinheitsform formuliert, so ist es bevorzugt, daß jede Dosiseinheitsform 5 mg bis 500 mg, beispielsweise 25 mg bis 200 mg enthält. Der Ausdruck "Dosiseinheitsform" bezieht sich auf physisch diskrete Einheiten, die als Dosiseinheiten für Menschen und Tiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an aktivem Material enthält, berechnet, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu ergeben, in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger.
Die aktive Verbindungen sind über einen breiten Dosierungsbereich wirksam, beispielsweise fallen tägliche Dosierungen normalerweise in den Bereich von 0,5 bis 300 mg/kg, häufiger in den Bereich von 5 bis 100 mg/kg. Es versteht sich jedoch, daß die verabreichte Menge durch den Arzt bestimmt wird, je nach den relevanten Umständen, einschließlich dem zu behandelnden Zustand, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung und dem gewählten Verabreichungsweg und daher sollen die vorstehenden Dosierungsbereiche den Rahmen der Erfindung nicht beschränken.
Wie vorstehend erwähnt sind die Verbindungen der Formel I sowie auch die Zwischenprodukte der Formel III und IV Chelierungsmittel. Sie chelieren mit Metallkationen, insbesondere Übergangsmetallkationen, unter Bildung von Metallkomplexen und sind somit geeignet in der bioanorganischen Chemie, als wissenschaftliche Materialien, für die Katalyse, Trennverfahren, Hydrometallurgie und für den Transport und die Aktivierung kleiner Moleküle.
Eine spezielle Anwendung liegt in der hydrometallurgischen Technik. Ein Auslaugungsverfahren zur Auflösung von Metallen wird zunächst durchgeführt und diesem folgt eine Lösungsmittelextraktion zur Abtrennung und Gewinnung der interessanten Metallionen. Die Chelierungsmittel der Erfindung sind geeignet für derartige Methoden zur Lösungsmittelextraktion und sind besonders brauchbar bei der Gewinnung von Kupfer, bei der Trennung von Kobalt-Nickel und der Konzentration von Uran.
Die folgenden Herstellungsverfahren und Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung 1

1,4-Di(2,6-diformyl-4-methylphenoxy)butan

Eine gerührte Suspension von 2-Hydroxy-4-methylbenzol-1,3-dicarboxaldehyd (2,46 g, 15 mMol), 1,4-Dibrombutan (1,51 g, 7 mMol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,21 g, 16 mMol) in getrocknetem Dimethylformamid (25 ml) wurde 2 Stunden auf 110ºC unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur abkühlen, Wasser (20 ml) wurde zugesetzt und das feste Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid (40 ml) erhielt man die Titelverbindung in Form von weißen Nadeln vom Fp. 205ºC.
Folgende Tetraaldehyde wurden in gleicher Weise hergestellt:
trans-1,4-Di(2,6-diformyl-4-methylphenoxy)but-2-en Fp. 237ºC unter Verwendung von trans- 1,4-Dichlorbut-2-en.
1,6-Di(2,6-diformyl-4-methylphenoxy)hexan Fp. 146ºC unter Verwendung von 1,6- Dibromhexan.
1,4-Di(2,6-diformyl-4-methylphenoxy)phenylen Fp. 244ºC unter Verwendung von 1,4- Bis(brommethyl)benzol.
2,6-Di(2,6-diformyl-4-methylphenoxy)naphthylen Fp. 288ºC unter Verwendung von 2,6- Bis(brommethyl)naphthalin.
1,4-Di(4-chlor-2,6-diformylphenoxy)butan Fp. 213ºC unter Verwendung von 5-Chlor-2- hydroxybenzol-1,3-dicarboxaldehyd.
1,4-Di(2,6-diformylphenoxy)butan Fp. 190ºC unter Verwendung von 2-Hydroxybenzol-1,3- dicarboxaldehyd.
1,4-Di(2,6-diformyl-4-methoxyphenoxy)butan Fp. 223ºC unter Verwendung von 5-Methoxy- 2-hydroxybenzol-1,3-dicarboxaldehyd. Beispiel 1

Methode 1

Eine Suspension von 1,4-Di(2,6-diformyl-4-methylphenoxy)butan (1,03 g, 2,7 mMol) und Bis(3-aminopropyl)amin (0,71 g, 5,4 mMol) in Ethanol (10 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 10 Minuten erwärmt, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Spuren von unlöslichem Material (0,08 g) wurde abfiltriert und das Volumen des Filtrats wurde auf etwa 3 ml verringert. Ein weißes festes Imin kristallisierte nach einigen Tagen und wurde abfiltriert (MS MH&spplus; 1146, Fp. 208ºC).
Festes Natriumborhydrid (0,15 g, 4 mMol) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung des Imins (0,50 g, 0,44 mMol) in Methanol (10 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gefügt. Nach 20 Stunden wurde das Gemisch verdampft, Wasser (30 ml) wurde zugesetzt und es wurde mit Methylenchlorid (50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, filtriert und zu einem weißen Feststoff verdampft. Durch Umkristallisieren aus Toluol (20 ml) erhielt man weiße Kristalle des Produkts VI (Fp. 165ºC).

Methode 2

Eine gerührte Lösung von 1,4-Di(2,6-diformyl-4-methylphenoxy)butan (6,88 g, 18 mMol) und Bis(3-aminopropyl)amin (4,7 g, 36 mMol) in Methanol (130 ml) wurde unter Rückfluß 2 Stunden erwärmt. Die Reaktionskomponente löste sich unter Bildung einer fast klaren Lösung auf. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden Spuren von unlöslichem Material abfiltriert. Festes Natriumborhydrid (2,72 g, 72 mMol) wurde zu dem gerührten Filtrat in drei Portionen während 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gefügt. Das Gemisch schäumte und wurde wann ~30ºC. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Gemisch verdampft, Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und es wurde mit Methylenchlorid (2 · 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, filtriert und verdampft unter Bildung eines weißen Feststoffs. Zweimaliges Umkristallisieren aus Toluol (100 ml) mit Heißfiltration ergab anschließend das Produkt VI als weißen Feststoff (Fp. 166ºC).

Beispiel 2

Das Amin VI (0,58 g, 0,5 mMol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde filtriert und zu dem Filtrat wurde eine Lösung von ethanolischem Chlorwasserstoff (~ 3 M, 2 ml) gefügt. Es bildete sich sofort eine weiße Ausfällung. Das Gemisch wurde verdampft und der Rückstand aus Ethanol (16 ml) und Wasser (3 ml) umkristallisiert unter Bildung des Hydrochlorids von VI in Form eines weißen Feststoffs (MS MH&spplus; 1162, Fp. 240ºC). Beispiel 3
Das vorstehende Produkt VII (MS MH&spplus; 1158, Fp. 146ºC Toluol-Methylenchlorid) wurde hergestellt aus trans-1,4-Di(2,6-diformyl-4-methoxyphenoxy)but-2-en unter Anwendung der vorstehend in Beispiel 1, Methode 2 beschriebenen Arbeitsweise. Beispiel 4
Das vorstehende Produkt VIII (Fp. 147ºC) wurde hergestellt aus 1,6-Di(2,6-diformyl-4- methylphenoxy)hexan über das Imin (Fp. 237ºC) unter Anwendung der im Beispiel 1, Methode 1 beschriebenen Arbeitsweise.

Beispiel 5

Das Hydrochlorid der Verbindung VIII (MS MH&spplus; 1218, Fp. 227ºC) wurde aus VIII nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt. Beispiel 6
Die Verbindung IX (Fp. 206ºC) wurde hergestellt aus 1,4-Di(2,6-diformyl-4- methylphenoxy)phenylen nach der in Beispiel 1, Methode 1 beschriebenen Verfahrensweise, ausgehend vom Imin (Fp. 255ºC) unter Anwendung einer längeren Erwärmungszeit von 8 Stunden unter Rückfluß.

Beispiel 7

Das Hydrochlorid der Verbindung IX (MS MH&spplus; 1258, Fp. 234ºC) wurde aus IX nach der im Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Beispiel 8 (X) Hydrochlorid
Eine gerührte Suspension von 2,6-Di(2,6-diformyl-4-methylphenoxy)naphthylen (0,96 g, 2 mMol) und Bis(3-aminopropyl)amin (0,52 g, 4 mMol) in Methanol (40 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Suspension filtriert unter Bildung des Imins als weißer Feststoff (Fp. 265ºC, Zers.).
Festes Natriumborhydrid (0,30 g, 8 mMol) wurde portionsweise zu einer gerührten Suspension des Imins (0,70 g, 0,52 mMol) in Methanol (30 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre gefügt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat verdampft. Zu dem Rückstand wurde Wasser (20 ml) gefügt und anschließend wurde mit Chloroform (2 · 20 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet, filtriert und verdampft unter Bildung von rohem X (0,9 g) in Form eines Öls. Das Rohprodukt wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und 5 M Chlorwasserstoffsäure (1 ml) wurde zugesetzt und das Hydrochloridsalz kristallisierte als weißer Feststoff aus. Durch Umkristallisieren aus Ethanol (4 ml) und Wasser (1 ml) unter heißem Filtrieren und anschließendem Verdünnen mit heißem Ethanol (10 ml) erhielt man X- Hydrochlorid als weißen Feststoff (MS MH&spplus; 1358, Fp. 240ºC). Beispiel 9 (XI) Hydrochlorid
Die Verbindung XI wurde hergestellt aus 1,4-Di(4-chlor-2,6-diformyl)butan unter Anwendung der in Beispiel 1, Methode 2 beschriebenen Verfahrensweise. Das Hydrochloridsalz von XI (MS MH&spplus; 1242, Fp. 252ºC) wurde nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt. Beispiel 10 (XII) Hydrochlorid
Die Verbindung XII wurde hergestellt aus 1,4-Di(2,6-diformylphenoxy)butan unter Anwendung der in Beispiel 1, Methode 2 beschriebenen Verfahrensweise. Eine Probe des Imins wurde aus Methanol-Acetonitril umkristallisiert, Fp. 158ºC. Das Hydrochloridsalz von XII (MS MH&spplus; 1106, Fp. 295ºC) wurde nach der Methode des Beispiels 2 hergestellt. Beispiel 11 (XIII) Hydrochlorid
Die Verbindung XIII (Fp. 171ºC) wurde hergestellt aus 1,4-Di(2,6-diformyl-4- methoxyphenoxy)butan nach der in Beispiel 1, Methode 2 beschriebenen Verfahrensweise. Eine Probe des Imins wurde aus Methanol kristallisiert, Fp. 240ºC. Die Röntgenstrahlenbestimmung eines einzelnen Kristalls der Verbindung XIII (10 mg, Probe umkristallisiert aus 2 ml Toluol) stimmte überein mit der aufgezeichneten Struktur. Das Hydrochloridsalz von XIII (MS MH&spplus; 1226, Fp. 278ºC) wurde nach der in Beispiel 2 beschriebenen Methode hergestellt. Beispiel 12 (XIV) Hydrochlorid
Das Hydrochloridsalz von XIV (MS MH&spplus; 1050, Fp. 250ºC) wurde hergestellt aus 1,4-(2,6- Diformyl-4-methylphenoxy)butan und Bis(2-aminoethyl)amin nach der in Beispiel 8 beschriebenen Methode. Eine Probe des Imins wurde aus Ethanol kristallisiert, Fp. > 260ºC. Beispiel 13
Eine Lösung der Verbindung VI (0,35 g, 0,3 mMol) in Ameisensäure (98%, 3 ml) und wäßrigem Formaldehyd (40%, 4 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde verdampft und Wasser (20 ml) und 2 M Natriumhydroxidlösung (20 ml) wurden zugefügt. Durch Extraktion mit Chloroform (2 · 20 ml) erhielt man das Rohprodukt als farbloses Öl. Durch Umkristallisieren aus Aceton (3 ml) erhielt man das Produkt XV in Form von weißen Kuben (MS MH&spplus; 1330, Fp. 117ºC).

Beispiel 14

Tabletten, jeweils mit einem Gehalt von 10 mg aktivem Bestandteil, wurden wie folgt hergestellt:
Aktiver Bestandteil 10 mg
Stärke 160 mg
Mikrokristalline Cellulose 100 mg
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 13 mg
Natriumcarboxymethylstärke 14 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Insgesamt 300 mg
Der aktive Bestandteil, Stärke und Cellulose werden sorgfältig vermischt. Die Lösung von Polyvinylpyrrolidon wird mit den resultierenden Pulvern vermischt und durch ein Sieb geführt. Die so hergestellten Granulate werden getrocknet und erneut durch ein Sieb geleitet. Die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat werden dann zu den Granulaten gefügt, die nach dem Vermischen auf einer Tablettenmaschine gepreßt werden unter Bildung von Tabletten jeweils mit einem Gewicht von 300 mg.

Beispiel 15

Kapseln mit einem Gehalt von jeweils 20 mg Arzneimittel wurden wie folgt hergestellt:
Aktiver Bestandteil 20 mg
Getrocknete Stärke 178 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Insgesamt 200 mg
Der aktive Bestandteil, Stärke und Magnesiumstearat werden durch ein Sieb geleitet und in harte Gelatinekapseln in Mengen von 200 mg gefüllt.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin die Gruppen R¹ bis R&sup4; jeweils Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxycarbonyl, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Trihalogenmethyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind, die Gruppen R&sup5; bis R¹&sup6; jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl sind, die Gruppen Z', Z", Z''', Z"" jeweils einen Alkylenrest bedeuten und X und Y jeweils die Bedeutung haben von -(CH&sub2;)n- oder -(CH&sub2;)m-A-(CH&sub2;)p-, worin worin A die Bedeutung von von -CH=CH-, gegebenenfalls substituiertem Phenylen oder gegebenenfalls substituiertem Naphthylen, n 2 bis 10 ist und m und p jeweils 1 oder 2 sind; wobei gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenylen und Naphthylen gegebenenfalls substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy, Hydroxy, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;Alkylthio und Carboxy, oder ein Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ bis R&sup4; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy sind.

3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin R&sup5; bis R¹&sup6; Wasserstoff sind.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin X und Y jeweils die Bedeutung haben von -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub6;-.

oder

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Z' bis Z"" gleich sind und die Formel -CH&sub2;(CR'R")SCH&sub2;- haben, worin R' und R" jeweils Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl sind und s 1 oder 2 ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

worin R¹ bis R&sup4; jeweils Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;Alkoxy sind, x die Bedeutung von 0, 1 oder 2 hat, X und Y die Bedeutung haben von -(CH&sub2;)n-, worin n 2 bis 10 ist oder von

und Salze davon.

7. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sup5; bis R¹&sup6; Wasserstoff sind oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Träger dafür.

8. Zwischenprodukt der Formel:

worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind und Salze davon.

9. Zwischenprodukt der Formel:

worin die Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind und Salze davon.