DE69330204T2

DE69330204T2 - Material zur vermehrung von weichgewebe

Info

Publication number: DE69330204T2
Application number: DE69330204T
Authority: DE
Inventors: William G. Hubbard
Original assignee: Bioform Inc
Current assignee: Bioform Inc
Priority date: 1992-02-11
Filing date: 1993-02-05
Publication date: 2001-11-08
Anticipated expiration: 2013-02-06
Also published as: EP0631499A1; CA2129993C; ES2157922T3; DE69332871D1; EP1080699B1; NZ249381A; DE69332873D1; JP3569525B2; ES2197046T3; SG47024A1; NO942966D0; ES2197045T3; DK0631499T3; EP1080737B1; DE69332871T2; EP1080698B1; CA2129993A1; NO942966L; ATE236672T1; PT631499E

Description

Die Erfindung betrifft biologisch verträgliche Zusammensetzungen zur Weichgewebevermehrung, speziell zur Harnröhrenschließmuskelvermehrung für die Behandlung von Inkontinenz, zum Füllen von Weichgewebelücken oder zum Erzeugen von Weichgewebeblasen, für Brustimplantate und für die Behandlung von einseitiger Stimmbandlähmung.
Beispiele für biologisch verträgliche Materialien, welche zur Verwendung bei der Vermehrung von Weichgewebe in der Praxis der plastischen und rekonstruktiven Chirurgie vorgeschlagen wurden, umfassen Kollagen, Gelatineperlen, Perlen aus natürlichen oder synthetischen Polymeren, wie Polytetrafluorethylen, Silikonkautschuk und verschiedene Hydrogel-Polymere, wie Polyacrylnitril- Polyacrylamid-Hydrogele.
Am häufigsten werden die biologischen Materialien mittels einer injizierbaren Zusammensetzung, welche das biologische Material und ein biologisch verträgliches Fluid enthält, das als Schmiermittel zur Verbesserung der Injizierbarkeit der Biomaterialsuspension wirkt, an die Gewebestelle gebracht, wo die Vermehrung gewünscht wird. Die injizierbaren Biomaterialzusammensetzungen können in Menschen oder andere Säugetiere durch Injektion aus einer Spritze intradermal oder subkutan in die Gewebestelle zur Vermehrung von Weichgewebe eingebracht werden, um kongenitale Anomalien, erworbene Defekte oder kosmetische Defekte zu korrigieren. Sie können auch in innere Gewebe, wie Gewebe, welche Schließmuskel begrenzen, injiziert werden, um solches Gewebe bei der Behandlung von Inkontinenz und für die Behandlung von einseitiger Stimmbandlähmung zu vermehren.
Die UK-Patentanmeldung Nr. 2,227,176 von Ersek et al. betrifft ein Mikroimplantationsverfahren zum Füllen von tiefliegenden Narben, unsymmetrischen Ringböden und oberflächlichen Knochendefekten bei rekonstruktiven chirurgischen Verfahren, wobei Mikroteilchen von etwa 20 bis 3000 um verwendet werden, welche mit einem geeigneten physiologischen Vehikel und hypodermischer Nadel und Spritze an einen vorherbestimmten Ort, wie die Basis von tiefliegenden Narben, unter Hautbereiche einer Vertiefung und unter das Perichondrium oder Periosteum in Oberflächenunregelmäßigkeiten von Knochen und Knorpel injiziert werden können. Es können strukturierte Mikroteilchen verwendet werden, einschließlich Silikon, Polytetrafluorethylen, Keramiken oder andere inerte Substanzen. In solchen Fällen, in denen harte Substanzen benötigt werden, kann biologisch verträgliches Material, wie Calciumsalze, einschließlich Hydroxyapatit oder kristalline Materialien, biologisch verträgliche Keramiken, biologisch verträgliche Metalle, wie Edelstahlteilchen, oder Glas verwendet werden. Es wurden geeignete physiologische Vehikel vorgeschlagen, einschließlich Kochsalzlösung, verschiedene Stärken, Polysaccharide und organische Öle oder Fluide.
Das US-Patent Nr. 4,803,075 von Wallace et al. betrifft eine injizierbare Implantatzusammensetzung für die Weichgewebevermehrung, welche eine wäßrige Suspension eines partikulären, biologisch verträglichen, natürlichen oder synthetischen Polymers und eines Schmiermittels zur Verbesserung der Injizierbarkeit der Biomaterialsuspension umfaßt.
Das US-Patent Nr. 4,837,285 von Berg et al. betrifft eine auf Kollagen basierende Zusammensetzung zur Verbesserung der Weichgewebereparatur, worin das Kollagen in Form resorbierbarer Matrixperlen mit einer durchschnittlichen Porengröße von etwa 50 bis 350 um vorliegt und wobei das Kollagen bis zu etwa 10 Vol.-% der Perlen umfaßt.
Das US-Patent Nr. 4,280,954 von Yannas et al. betrifft eine auf Kollagen basierende Zusammensetzung zur chirurgischen Anwendung, welche gebildet wird, indem Kollagen mit einem Mukopolysaccharid unter Bedingungen in Kontakt gebracht wird, bei denen sie ein Reaktionsprodukt bilden und das Reaktionsprodukt anschließend kovalent vernetzt wird.
Das US-Patent Nr. 4,352,883 von Lim offenbart ein Verfahren zum Einschließen eines Kemmaterials in der Form von lebendem Gewebe oder individuellen Zellen durch Ausbilden einer Kapsel aus Polysaccharidgummis, welche unter Ausbildung einer die Form erhaltenden Masse geliert werden können, indem sie einem Wechsel der Bedingungen, wie einem pH-Wert-Wechsel, ausgesetzt werden oder indem sie multivalenten Kationen, wie Calcium, ausgesetzt werden.
Nakimi, "Application of Teflon Paste for Urinary Incontinence - Report of Two Cases", Urol. Int., Band 39, Seiten 280-282, (1984), offenbart die Verwendung einer Polytetrafluorethylenpasteninjektion im subdermalen Bereich zur Behandlung von Harninkontinenz.
Drobeck et al., "Histologic Observation of Soft Tissue Responses to Implanted, Multifaceted Particles and Discs of Hydroxylapatite", Journal of Oral Maxillofacial Surgery, Band 42, Seiten 143- 149, (1984), beschreibt die Wirkungen von Lang- und Kurzzeitimplantaten aus keramischem Hydroxylapatit, welche subkutan in Ratten und subkutan und subperiosteal in Hunde implantiert wurden, auf Weichgewebe. Die Erfindungen bestanden in der Implantation von Hydroxylapatit in verschiedenen Größen und Formen für Zeitdauern, welche von sieben Tagen bis sechs Jahren reichten, um festzustellen, ob Wanderung und/oder Entzündung auftrat.
Misiek et al., "Soff Tissue Responses to Hydroxylapatite Particles of Different Shapes", Journal of Oral Maxillofacial Surgery, Band 42, Seiten 150-160, (1984), beschreiben, daß die Implantation von Hydroxylapatit in der Farm von scharfkantigen Teilchen oder abgerundeten Teilchen in die Wangenweichgewebetaschen bei beiden Teilchenformen eine entzündliche Reaktion an den Implantationsstellen erzeugte. Jedes der Teilchen wog 0,5 g. Jedoch verschwand die Entzündung an den Stellen, die mit den abgerundeten Hydroxylapatitteilchen implantiert waren, mit einer schnelleren Rate.
Shimizu, "Subcutaneous Tissue Responses in Rats to Injection of fine Particles of Synthetic Hydroxyapatite Ceramic", Biomedical Research, Band 9, Nr. 2, Seiten 95-111 (1988), beschreibt, daß subkutane Injektionen feiner Teilchen aus Hydroxyapatit, deren Durchmesser von etwa 0,65 bis zu wenigen um reichen und die in dem Gewebe verstreut sind, von Makrophagen in extrem frühen Stadien Phagozytose unterzogen wurden. Im Gegensatz dazu wurden größere Teilchen, welche im Durchmesser mehrere Mikrometer maßen, keiner Phagozytose unterzogen, jedoch wurden sie von vielen Makrophagen und mehrkernigen Riesenzellen umgeben. Es wurde auch beobachtet, daß die kleinen Gewebereaktionen auf Hydroxyapatitteilchen im wesentlichen eine unspezifische Fremdkörperreaktion ohne jeden Zell- oder Gewebeschaden waren.
R. A. Appell, "The Artificial Urinary Sphincter and Periurethral Injections", Obstetrics and Gynecologiv Report, Band 2, Nr. 3, Seiten 334-342, (1990), ist ein Untersuchungsbericht, der verschiedene Mittel zur Behandlung von Harnröhrenschließmuskelinkompetenz beschreibt, einschließlich der Verwendung von Injektionen, wie Polytetrafluorethylenmikropolymerteilchen von etwa 4 bis 100 um Größe mit unregelmäßigen Formen mit Glyzerin und Polysorbat. Ein weiteres periurethrales injizierbares Mittel besteht aus hochgradig gereinigtem Rinderhautkollagen, welches mit Glutaraldehyd vernetzt und in phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung dispergiert ist.
Politano et al., "Periurethral Teflon Injection for Urinary Incontinence", The Journal of Urology, Band 111, Seiten 180-183 (1974), beschreibt die Verwendung von Polytetrafluorethylenpaste, welche in die Harnröhre und die periurethralen Gewebe injiziert wird, um diesen Geweben Masse hinzuzufügen, um die Harnkontrolle sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen Patienten mit Harninkontinenz wiederherzustellen.
Malizia et al., "Migration and Granulomatous Reaction After Periurethral Injection of Polytef (Teflon)", Journal of the American Medical Association, Band 251, Nr. 24, Seiten 3277-3281, 22.-29. Juni (1984), beschreibt, daß, obwohl Patienten mit Harninkontinenz erfolgreich durch periurethrale Injektion von Polytetrafluorethylenpaste behandelt wurden, eine Studie in kontinenten Tieren eine Wanderung der Polytetrafluorethylenteilchen von der Injektionsstelle zeigt.
Claes et al., "Pulmonary Migration Following Periurethral Polytetrafluorethylene Injection for Urinary Incontinence", The Journal of Urology, Band 142, Seiten 821-1, (September 1989), bestätigt die Beobachtung von Malizia, indem er von einem Fall von klinisch signifikanter Wanderung von Polytetrafluorethylenpastenteilchen in die Lungen nach periurethraler Injektion berichtet.
Ersek et al., "Bioplastique: A New Textured Copolymer Microparticle Promises Permanence in Soft-Tissue Augmentation", Plastic and Reconstructive Surpeiv, Band 87, Nr. 4, Seiten 693-702, (April 1991), beschreibt die Verwendung eines zweiphasigen Copolymers, welches aus vollständig polymerisiertem und vulkanisiertem Methylmethylpolysiloxan, gemischt mit einem Plasdone- Hydrogel, hergestellt und zum Rekonstruieren gespaltener Lippen, tiefliegender Narben von Hühnerpocken und Vertiefungen, die von Fettabsaugung herrühren, Glabella-Falten und zur Weichgewebevermehrung von dünnen Lippen verwendet wurde. Man fand, daß die zweiphasigen Copolymerteilchen, welche strukturiert waren und Teilchengrößen hatten, die von 100 bis 600 um variierten, weder wanderten noch von dem Körper absorbiert wurden.
Lemperle et al., "PMMA Microspheres for Intradermal Implantation: Part I. Animal Research", Annals of Plastic Surgery, Band 26, Nr. 1, Seiten 57-63, (1991), beschreibt die Verwendung von Polymethylmethacrylatmikrokugeln mit Teilchengrößen von 10 bis 63 um im Durchmesser, welche für die Korrektur von kleinen Fehlern in der Lederhaut zur Behandlung von Falten und Aknenarben verwendet wurden.
Kresa et al., "Hydron Gel Implants in Vocal Cords", Otolaryngology Head and Neck Surgery, Band 98, Nr. 3, Seiten 242-245, (März 1988), beschreibt ein Verfahren zur Behandlung der Stimmbandeinstellung, wenn ein ungenügendes Schließen der Stimmritze vorliegt, welches das Einführen eines geformten Implantats aus einem hydrophilen Gel, welches zuvor in einen glasartigen, harten Zustand getrocknet wurde, in das Stimmband umfaßt.
Hirano et al., "Transcutaneous Intrafold Injection for Unilateral Vocal Cord Paralysis: Functional Results", Ann. Otol. Phinol. Larvnaok, Band 99, Seiten 598-604 (1990), beschreibt die Technik der transkutanen Silikoninjektion in die Falte zur Behandlung von Stimmritzeninkompetenz, verursacht durch einseitige Stimmfaltenlähmung. Die Silikoninjektion wird unter einer lokalen Betäubung gegeben, wobei sich der Patient in einer auf dem Rücken liegenden Position befindet und die Nadel durch den Krikothyroidraum eingeführt wird.
Hill et al., "Autologous Fat Injection for Vocal Cord Medialization in the Canine Larynx", Laryngoscooe, Band 101, Seiten 344-348 (April 1991), beschreibt die Verwendung von autologem Fett als eine Alternative zu Teflon®-Kollagen als das implantierbare Material bei der Stimmbandmittenausrichtung mit einem Ausblick auf seine Verwendung als eine Alternative zu nicht autotogem injizierbarem Material bei der Stimmbandverbesserung.
Mikaelian et aL, "Lipoinjection for Unilateral Vocal Cord Paralysis", Larynooscooe, Band 101, Seiten 4654-68 (Mai 1991), beschreibt, daß das allgemein verwendete Verfahren zur Injektion von Teflon®-Paste zur Verbesserung der Form der Stimme bei einseitiger Stimmbandlähmung eine Reihe von Nachteilen hat, einschließlich einer Atembehinderung von überinjiziertem Teflon® und eine unzufriedenstellende Stimmqualität. Bei diesem Verfahren scheint die Lipoinjektion von Fett, welches im allgemeinen aus der Bauchdecke erhalten wird, dem injizierten Band einen weichen Raumbedarf zu verleihen, während sie ihm ermöglicht, seine vibratorischen Qualitäten zu erhalten. Das injizierte Fett ist ein autologes Material, welches zurückgeholt werden kann, wenn exzessiv zuviel injiziert wurde.
Strasnick et al., "Transcutaneous Teflon® Injection for Unilateral Vocal Cord Paralysis: An Update", Laryngoscope, Band 101, Seiten 785-787 (Juli 1991), beschreibt das Verfahren der Teflon®-Injektion zur Wiederherstellung der Stimmritzenkompetenz in Fällen von paralytischer Dysphonie.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein dauerhaftes, biologisch verträgliches Material zur Weichgewebevermehrung und Verfahren für dessen Verwendung bereitgestellt. Das biologisch verträgliche Material umfaßt eine Matrix aus glatten, gerundeten, im wesentlichen kugelförmigen, fein verteilten Teilchen aus einem biologisch verträglichen Keramikmaterial nahe beieinander oder in Berührung miteinander, welche ein Gerüst oder Gitter für autogenes, dreidimensionales, zufällig ausgerichtetes, nicht vernarbendes Weichgewebewachstum an der Vermehrungsstelle liefern. Das Vermehrungsmaterial kann, z. B. in einem biologisch verträglichen, resorbierbaren, schmierenden Gelträger, der z. B. ein Polysaccharid umfaßt, homogen suspendiert sein. Dieser dient zur Verbesserung der Verabreichung des Vermehrungsmaterials durch Injektion an die Gewebestelle, wo die Vermehrung gewünscht wird. Das Vermehrungsmaterial ist insbesondere für eine Harnröhrenschließmuskelvermehrung zur Behandlung von Inkontinenz, zum Füllen von Weichgewebelücken, zum Erzeugen von Weichgewebeblasen, für die Behandlung von einseitiger Stimmbandlähmung und für Brustimplantate geeignet. Es kann intradermal oder subkutan injiziert oder es kann implantiert werden.
Anhängende Zeichnungen:
Fig. 1 ist eine Mikrofotografie von glatten, runden Calciumhydroxyapatitteilchen bei 40- facher Vergrößerung;
Fig. 2 ist eine Mikrofotografie eines histologischen Schnittes von Kaninchengewebe bei 50-facher Vergrößerung, welches fibroblastische Infiltration zeigt.
In Fällen von Harninkontinenz, wie Streßinkontinenz bei Frauen oder nach einer Prostatektomie bei Männern, ist es notwendig, die Harnröhre zu komprimieren, um den Schließmuskel beim Schließen zu unterstützen, um ein Auslaufen von Urin aus der Blase zu vermeiden.
Das Weichgewebevermehrungsmaterial der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Injektionssystem, welches dazu verwendet werden kann, Masse hinzuzufügen und Druck auf den Schließmuskel/die Harnröhre zu lokalisieren, wobei die Kanalweitengröße durch eine oder mehrere Injektionen des Vermehrungsmaterials reduziert wird und dadurch Harnstreßinkontinenz aufgrund von inkompetenten Schließmuskeln bei Frauen und Männern erheblich vermindert oder ausgeschaltet wird.
Das Vermehrungsmaterial kann auch zum Füllen und Ausglätten von Weichgewebedefekten, wie Pockenzeichen oder -narben, verwendet werden. Eine weitere Verwendung für das Vermehrungsmaterial können intrakordale Injektionen des Kehlkopfstimmengenerators durch Veränderung der Form dieser Weichgewebemasse sein. Das Verfahren umfaßt das Ausliefern des Vermehrungsmaterials an die Behandlungsstelle, vorzugsweise durch Injektion.
Das Vermehrungsmaterial kann auch für Brustimplantate verwendet werden, und es kann in einer geeigneten Hülle eingeschlossen sein, welche aus einem polymeren Material, wie Polyurethanen, Ethylenpropylendienmonomeren, Ethylenpropylenkunststoffen, Polyolefinen und Silikonelastomeren, hergestellt sind. Es kann auch ohne eine Hülle verwendet werden, da das Vermehrungsmaterial nicht wandert und in einem bestimmten Bereich oder Bolus bleibt.
Das erfinderische Vermehrungsmaterial umfaßt glatte, gerundete, im wesentlichen kugelförmige Teilchen aus einem keramischen Material. Der Ausdruck "im wesentlichen kugelförmig" bezieht sich auf die Tatsache, daß, obwohl einige der vorliegenden Teilchen Kugeln sein können, die meisten der Teilchen der vorliegenden Erfindung in ihrer Form kugelähnlich sind, das heißt sie sind sphäroid. Fig. 1 zeigt diese sphäroiden oder im wesentlichen kugelförmigen Eigenschaften. Die Ausdrücke "gerundet" oder "glatt, gerundet", wie sie hierin verwendet werden, beziehen sich auf die Tatsache, daß, obwohl die vorliegenden Teilchen keine perfekten Kugeln sind, sie keine scharfen oder winkelförmigen Kanten haben. Die Teilchen müssen ausreichend groß sein, um Phagozytose zu vermeiden, wie es nachfolgend weiter diskutiert wird. Als eine obere Grenze können die Teilchen jede Größe haben, die für die gewünschte Weichgewebevermehrung geeignet ist. Es ist jedoch klar, daß die obere Grenze der Teilchengröße für ein Einführen mittels Injektion von der jeweiligen verwendeten Injektionsausrüstung vorgegeben wird. Das heißt, daß die Teilchen ausreichend klein sein müssen, um eine Zusammenlagerung und ein Verstopfen der Spritze zu vermeiden, wenn sie injiziert werden. Ein typischer Bereich für die Injektion ist von etwa 35 bis 150 um, vorzugsweise in einem engen Teilchengrößenbereich, der sich nicht weiter als etwa 35 um und vorzugsweise nicht weiter als etwa 10 bis 35 um erstreckt und besonders bevorzugt im wesentlichen äquivalente Teilchengrößen aufweist. Zum Beispiel kann das Keramikmaterial eine gleichmäßige Teilchengrößenverteilung von etwa 35 bis 65 um oder 75 bis 100 um oder 100 bis 125 um haben. Diese sollen beispielhaft und nicht beschränkend sein. Andere enge Teilchengrößenbereiche innerhalb des gesamten Größenbereichs von 35 bis 150 um können ebenfalls verwendet werden. Wenn diese Bereiche erörtert werden, sollte klar sein, daß in der Praxis eine geringe Menge an Teilchen in einer Probe des vorliegenden Vermehrungsmaterials außerhalb des gewünschten Bereiches vorliegen kann. Jedoch sollten die meisten der Teilchen in einer vorgegebenen Probe innerhalb des gewünschten Bereiches liegen. Vorzugsweise liegen 90% der Teilchen innerhalb des gewünschten Bereiches, und besonders bevorzugt liegen 95-99% innerhalb des Bereiches.
Das fein verteilte Keramikvermehrungsmaterial ist im wesentlichen nicht resorbierbar, so daß wiederholte Korrekturen nicht notwendig sind. Mit "im wesentlichen nicht resorbierbar" ist gemeint, daß, obwohl etwas Auflösung des Vermehrungsmaterials im Laufe der Zeit stattfinden kann, diese ausreichend langsam ist, so daß es durch wachsende Gewebezellen ersetzt werden kann. Es gibt keine antigene Reaktion, da keine Aminsoäuren vorhanden sind, wie in Kollagen und Fibrinogen. Das Keramikmaterial ist hochgradig biologisch verträglich und kann durch eine Spritze mit einer Öffnung von 18 Gauge oder kleiner injiziert werden.
Das bevorzugte Keramikmaterial ist Calciumhydroxyapatit, auch bekannt als basisches Calciumorthophosphat oder Calciumhydroxylapatit, und ist die natürliche mineralische Phase von Zähnen und Knochen. Als ein Implantationsmaterial hat sich gekörntes Calciumhydroxyapatit, welches ein gesinterter polykristalliner Stoff aus Calciumphosphat ist, als hochgradig verträglich in Gewebe erwiesen.
Ein Verfahren zur Herstellung von dichten, gerundeten oder im wesentlichen kugelförmigen keramischen Teilchen, wie Calciumhydroxyapatit, ist Sprühtrocknen einer Masse aus etwa 20 bis 40 Gew.-% Calciumhydroxyapatit von submikroskopischer Teilchengröße. Dieses Material ist handelsüblich erhältlich oder kann mit Mitteln, die auf dem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden, wie durch Niedrigtemperaturkristallisationsverfahren, hydrothermale Kristallisationsverfahren, Feststoff- Feststoff-Reaktion und ähnlichem. Die Masse kann auch Verarbeitungszusätze, wie Netzmittel und Binder, in der Größenordnung von etwa 1 bis 5 Gew.-% enthalten. Geeignete Netzmittel umfassen Polysorbat, Natriumoxalat und Ammoniumpolyelektrolyt. Geeignete Binder umfassen Polyvinylalkohol, Dextrin oder Carbowax.
Die Masse wird sprühgetrocknet, indem man sie durch eine Düse pumpt, wobei Kügelchen gebildet werden, die durch eine Säule aus erhitzter Luft gezwungen werden, um die Feuchtigkeit zu entfernen. Die zusammengeballten Teilchen trocknen in einer im wesentlichen kugelähnlichen Form und werden an einem Ende der erhitzten Säule gesammelt.
Die im wesentlichen kugelförmigen Teilchen werden anschließend in einem Tiegel bei Temperaturen von etwa 1050 bis 1200ºC für wenigstens eine Stunde gesintert. Um weitere Zusammenballung zu minimieren, kann ein Vorsinterschritt bei etwa 800 bis 1000ºC für etwa eine Stunde durchgeführt werden.
Nach dem Vorsinterschritt können die globulären Teilchen bewegt oder gerollt werden, um zu verhindern, daß die einzelnen Teilchen zusammenkleben oder verklumpen. Ein rotierender Kalzinierungsofen kann für diesen Zweck verwendet werden. Dieser Typ von Ofen rotiert so, daß die zusammengeballten Teilchen während des Sinterverfahrens übereinanderrollen, wobei das Zusammenklumpen der Teilchen minimiert wird. Eine kommerzielle Quelle für solche sprühgetrockneten Teilchen ist CerMed Corp. Lakewood, Colorado.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung dichter, kugelförmiger Teilchen ist die Rotationsagglomeration, wobei die feinen, submikroskopischen Keramikteilchen, wie Calciumhydroxyapatit, in einer rotierenden Schale mit großem Durchmesser, welche einen Durchmesser von wenigstens etwa 0,914 m (3 feet) hat, plaziert werden.
Die Schale wird um ihre Achse mit einem Winkel von etwa dreißig Grad gedreht, wobei ihre Geschwindigkeit und ihr Drehwinkel so eingestellt werden, daß die submikroskopischen Teilchen über die Fläche der Schale rollen. Ein feiner Spray von Binderlösung, wie einer solchen, die oben beschrieben ist, wird dann in einer Menge auf die Teilchen gesprüht, welche die Teilchen gerade befeuchtet. Die Rollbewegung über die Fläche der Schale und die Zugabe der Binderlösung bewirken, daß die Teilchen kleine rollende Agglomerate bilden, die in ihrer Größe zunehmen, während der Vorgang voranschreitet. Der Vorgang ist vergleichbar mit der Bildung eines großen Schneeballs, indem man einen kleinen Schneeball einen Hügel herabrollt. Die Betriebsbedingungen, wie die Größe der Schale, Drehgeschwindigkeit, Drehwinkel und die Menge an verwendetem Spray, welche die Größe und Dichte der gebildeten Agglomerate definieren, sind dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannt. Die agglomerierten kugelförmigen Teilchen können anschließend in einer den sprühgetrockneten Agglomeraten ähnlichen Art und Weise gesintert werden.
Die erhaltenen gesinterten kugelförmigen Teilchen können anschließend mittels gut bekannter Siebverfahren durch speziell in der Größe bemessene Maschensiebe nach Größe getrennt und klassifiziert werden. Die Teilchengrößenverteilung und die Dichte können ebenfalls bestimmt werden, um die Eignung für eine bestimmte Anwendung sicherzustellen. Eine Handelsquelle für solche rotationsagglomerierten Teilchen ist CAM Implants, Leiden, Niederlande.
Weitere Oberflächenverfeinerung und Glättung kann durch ein Mahlverfahren, wie Kugelmahlen, erreicht werden. Es können extra kleine Schleifmedien verwendet werden, um jedoch eine Kontamination zu minimieren, können die kugelförmigen Teilchen an sich selbst gemahlen werden. Dies kann in einer herkömmlichen Kugelmühle oder einer schrägen Rotationsmühle durch Zugabe ausreichender Mengen an gereinigtem Wasser zu den Teilchen erfolgen, um sicherzustellen, daß die Teilchen gleichmäßig übereinander rollen. Dies kann für lange Zeiträume durchgeführt werden, wie mehrere Tage, um die Oberfläche an den runden Agglomeraten zu glätten. Wenn die Ausgangsagglomerate nicht rund sind, können sie durch Rollen glatt, aber nicht rund gemacht werden. Unregelmäßig geformte Agglomerate können, obwohl sie eine glatte Oberfläche haben, verstopfen, blockieren oder den Injektionsdruck an einer Spritzennadel erheblich erhöhen, wenn in Gewebe injiziert wird.
Die agglomerierten kugelförmigen Teilchen können auch von kleinen Teilchen freigewaschen werden, indem man eine schräge Rotationsmühle verwendet. Dies kann erreicht werden, indem man die Agglomerate mit gereinigtem Wasser in der Mühle plaziert und sie für eine ausreichende Zeit, wie einer Stunde, rollt. Der Überstand wird dann abgegossen und mehr gereinigtes Wasser zugegeben. Das Verfahren wird wiederholt, bis der Überstand nach einem Rotationszyklus relativ klar ist, was üblicherweise etwa drei oder vier Vorgänge benötigt.
Die oben beschriebenen Verfahren sind für alle keramischen Materialien, die verwendet werden können, geeignet.
Eine glatte Oberfläche an den einzelnen runden kugelförmigen Teilchen ist wichtig, um die Oberflächenporosität zu verringern und zu minimieren. Die Oberflächenglattheit kann durch auf dem Gebiet bekannte Glättungsverfahren, wie Oberflächenmahlen und ähnliche, verbessert werden. Es ist bevorzugt, daß diese Glättungsverfahren in der Lage sind, Oberflächenunregelmäßigkeiten an den einzelnen Teilchen zu minimieren, so daß die Oberfläche ähnlich derjenigen einer glatten runden Perle erscheint, wenn man sie unter einem Mikroskop bei 40-facher Vergrößerung betrachtet. Dies wird aus Fig. 1 deutlich, welche eine Mikrofotografie eines Calciumhydroxyapatitteilchens mit einer Teilchengrößenverteilung von 38 bis 63 um ist. Die glatte, runde, im wesentlichen kugelförmige und nicht poröse Oberfläche wird gut deutlich.
Die Keramikteilchen sind glatte, harte, gerundete Teilchen mit einer Dichte in der Größenordnung von etwa 75 bis 100% und vorzugsweise von etwa 95 bis 100% der theoretischen Dichte des gewünschten Keramikmaterials, z. B. Calciumhydroxyapatit. Die Glättungsverfahren können auch die Oberflächenporosität der Calciumhydroxyapatitteilchen auf weniger als etwa 30% und vorzugsweise weniger als etwa 10% minimieren. Dies ist bevorzugt, da durch Minimierung der Oberflächenporosität Teilchen mit glatten Oberflächen erhalten werden können, wobei gekerbte, unregelmäßige Oberflächen eliminiert und die Fähigkeit der glatten, runden Teilchen, einfach in Berührung miteinander zu strömen, maximiert wird.
Obwohl diese Erfindung unter Bezugnahme auf Calciumhydroxyapatit beschrieben wird, umfassen andere hierfür geeignete Materialien, ohne darauf beschränkt zu sein, auf Calciumphosphat basierende Materialien, auf Aluminiumoxid basierende Materialien und ähnliche. Beispiele umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Tetracalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Tricalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Calciumfluorapatit, Calciumcarbonatapatit und Kombinationen davon. Es können auch andere äquivalente, auf Calcium basierende Zusammensetzungen verwendet werden, wie Calciumcarbonat und ähnliches.
Wie erwähnt, haben die einzelnen keramischen Teilchen, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, eine im allgemeinen glatte, runde, kugelförmige Form im Gegensatz zu Teilchen mit mehr strukturierten, porösen Oberflächen und Öffnungen, die gezackte, unregelmäßige Formen oder Formen mit geraden Kanten haben. Die glatte, runde Form ermöglicht es, daß die keramischen Teilchen leichter extrudiert werden können und mit verminderter Reibung aus einer Spritze in die Gewebestelle, wo Weichgewebevermehrung gewünscht wird, strömen können. Wenn sie erst einmal an der Gewebestelle sind, liefern die keramischen Teilchen eine Matrix oder ein Gerüst für autogenes Gewebewachstum.
Wie oben erwähnt wurde, sind Teilchengrößen im Bereich von etwa 35 bis 150 um optimal, um die Wahrscheinlichkeit für Teilchenwanderung durch Phagozytose zu minimieren und die Injizierbarkeit zu erleichtern. Phagozytose tritt auf, wo kleinere Teilchen in der Größenordnung von 15 um oder weniger von den Zellen eingehüllt und von dem lymphatischen System von der Stelle, wo das Vermehrungsmaterial in das Gewebe, im allgemeinen durch Injektion, eingeführt wurde, entfernt werden.
Am unteren Ende sind Teilchen, die größer als 15 um sind und typischerweise 35 um oder darüber, zu groß, um phagozytiert zu werden, und können einfach mittels bekannter Größenauswahltechniken getrennt werden. Somit ist es relativ einfach, die schmalen oder äquivalenten Teilchengrößenbereiche, die für die Verwendung in dieser Erfindung am meisten erwünscht sind, zu erzeugen.
Es ist auch erwünscht, einen engen oder äquivalenten Teilchengrößenbereich keramischer Teilchen zu verwenden, da eine Verteilung dieser glatten, runden, im wesentlichen kugelförmigen Teilchen Reibung verringert und die Leichtigkeit, die Teilchen mittels einer Nadel aus einer Spritze in das Hautgewebe an der gewünschten Vermehrungsstelle zu injizieren, erleichtert. Dies steht im Gegensatz zur Verwendung der poröseren, strukturierten, unregelmäßig geformten Teilchen, welche dazu neigen, die Reibungskräfte zu erhöhen und viel schwieriger durch Injektion zu verabreichen sind.
Wie oben diskutiert, wird die Teilchengrößenverteilung oder der Bereich an Teilchengrößen des keramischen Materials innerhalb des Gesamtbereiches von 35 bis 150 um vorzugsweise auf einen engeren oder äquivalenten Teilchengrößenbereich minimiert. Dies maximiert das Lückenvolumen zwischen den Teilchen oder das Zwischenraumvolumen, in welchem autogenes Gewebewachstum, stimuliert durch das Vorhandensein des Vermehrungsmaterials, stattfinden kann. Ein größeres Zwischenraumvolumen besteht zwischen Teilchen, die in der Größe einander entsprechen, gegenüber Teilchen mit einer variablen Größenverteilung. Im Kontext dieser Erfindung ist das Zwischenraumvolumen der Lückenraum, der zwischen Teilchen des Vermehrungsmaterials vorhanden ist, die nahe beieinander oder in Berührung miteinander sind.
Zum Beispiel beträgt in kristallinen Gitterstrukturen, wie einer flächenzentrierten kubischen, einer raumzentrierten kubischen oder einer einfach kubischen, der Prozentsatz an Zwischentückenraum, bekannt als die atomare Packungsdichte, 26%, 33% bzw. 48%. Dies ist unabhängig vom Durchmesser des Atoms oder in diesem Fall des Teilchens. Da sich die keramischen Teilchen niemals so dicht packen wie die Atome in einer kristallinen Gitterstruktur, wäre das Lückenvolumen sogar größer, wodurch das Wachstum des autogenen Gewebes maximiert wird.
Um die Analogie zu der kristallinen Struktur einen Schritt weiter zu erstrecken, definiert die Zwischenraumöffnung die maximale Größe, in die ein Teilchen in einen normalerweise auftretenden Lückenraum in der Struktur passen kann. Der größere Zwischenraum ist etwa 0,4ma1 so groß wie die Größe des mittleren Keramikteilchens in der Teilchengrößenverteilung.
Somit wäre, wenn die Teilchengrößenverteilung etwa 35 bis 65 um beträgt, die mittlere Teilchengröße 50 um. Der größere Zwischenraum wäre 50 · 0,4 = 20 um. Da keine Teilchen einer Größe von 20 um in der Verteilung vorhanden sind, wäre die Packung minimiert. In gleicher Weise ist bei einer Teilchengrößenverteilung von 75 bis 125 um die mittlere Teilchengröße f 00 um, und der größte Zwischenraum wäre 100 · 0,4 = 40 um. Da in der Verteilung keine Teilchen mit 40 um vorhanden sind, wäre die Packung ebenfalls minimiert. Daher wird, wenn die keramischen Teilchen auf einen engen Teilchengrößenbereich oder eine äquivalente Größenverteilung beschränkt sind, das Lückenvolumen, in welches das autogene Gewebe einwachsen kann, maximiert.
Andere geeignete Teilchengrößenverteilungsbereiche umfassen 35 bis 40 um, 62 bis 74 um und 125 bis 149 um, jedoch kann auch jeder andere entsprechend schmale Bereich verwendet werden.
Im Gegensatz hierzu, wenn eine breite Teilchengrößenverteilung vorliegt, besteht für die Teilchen eine größere Neigung dazu, dicht gepackt zu werden, da die kleineren Teilchen sich üblicherweise in den Räumen zwischen den größeren Teilchen gruppieren oder in diese hineinwandern. Dies führt zu weniger Zwischenraum, der für das autogene Gewebe, wie Fibroblasten und Chondroblasten, zum Infiltrieren und Wachsen zur Verfügung steht.
Das Gewebewachstum ist dort, wo das Vermehrungsmaterial eine breite Teilchengrößenverteilung hat, wegen des Packungseffekts, welcher zwischen den großen und den kleinen Teilchen auftritt, dichter und härter. Im Gegensatz hierzu erhöht die Verwendung von Teilchen, die in der Größe einander entsprechen oder einen schmalen Teilchengrößenbereich gleichmäßig verteilter Teilchen haben, das Lückenvolumen zwischen den Teilchen. Dies erlaubt eine maximale Menge an autogen oder dreidimensional zufällig ausgerichtetem, nicht vernarbendem Einwachsen von Weichgewebe, um den Raum oder die Zwischenräume zwischen den Teilchen zu infiltrieren. Je mehr Zwischenraum zur Verfügung steht, desto wahrscheinlicher ist es, daß das darauffolgende autogene Gewebewachstum, welches durch das Vorhandensein des Vermehrungsmaterials stimuliert wird, in die von dem Vermehrungsmaterial bereitgestellte Matrix oder das Gerüst dem Originalgewebe in der unmittelbaren Nähe oder dem Ort der Vermehrung eng angleichen wird.
Das Verfahren der Weichgewebevermehrung kann durch Injektion oder Implantation des biologisch verträglichen Vermehrungsmaterials, welches die gewünschten Teilchengrößen des gewünschten keramischen Materials enthält, in das Gewebe an der gewünschten Vermehrungsstelle unter Bildung einer Butze oder Blase durchgeführt werden. Das anschließende autogene Gewebewachstum in die von dem Vermehrungsmaterial bereitgestellte Matrix wird das umgebende Gewebe in Struktur und Eigenschaften am nahekommendsten wiederherstellen. Dies steht im Gegensatz zu dem, was bei Anwendung bekannter Verfahren nach dem Stand der Technik stattfindet, von denen man weiß, daß Fremdkörperreaktionen auftreten, typischerweise bei Teflon®-Vermehrung, von der bekannt ist, daß sich Granulome bilden.
Fremdkörperreaktion ist die Reaktion des Körpers auf ein fremdes Material. Eine typische Fremdkörpergewebereaktion ist das Auftreten von polymorphkernigen Leukozyten in der Nähe des Materials, gefolgt von Makrophagen. Wenn das Material nicht bioreaktiv ist, wie Silikon, bildet sich nur ein dünnes kollagenöses Verkapselungsgewebe. Wenn das Material eine Reizsubstanz ist, wird eine Entzündung auftreten, und dies wird schließlich zur Bildung von granulärem Gewebe führen. Im Fall von keramischen Materialien, wie Calciumhydroxyapatit, besteht ausgezeichnete biologische Verträglichkeit, welche zu Gewebezellwachstum direkt auf der Oberfläche der Teilchen bei einem Minimum oder im wesentlichen keiner Verkapselung führt.
Autogenes Gewebe ist hierin definiert als jedes Gewebe an einem speziell definierten Ort im Körper, dessen Wachstum durch das Vorhandensein der Matrix des biologisch verträglichen Vermehrungsmaterials an der Stelle, wo Weichgewebevermehrung gewünscht wird, stimuliert wird. Dieses autogene Gewebe von einer Vermehrung in dem Bereich des Harnröhrenschließmuskels würde vorhandenes Gewebe in dem Harnröhrenschfießmuskel wiederherstellen. Autogenes Gewebe von einer Vermehrung im Kehlkopf würde vorhandenes Gewebe in der Glottis, wo der Stimmapparat des Kehlkopfs angeordnet ist, wiederherstellen. Autogenes Gewebe von einer Brustvermehrung würde vorhandenes Gewebe in den Brüsten wiederherstellen usw. Autogenes Gewebe würde im Fall von intradermalen Injektionen die Haut wiederherstellen. In einer ähnlichen Art und Weise kann das Vermehrungsmaterial durch Bereitstellen eines dreidimensionalen Gitters bei chirurgischen Eingriffen oder einem Trauma verwendet werden, um lineare, schichtartige, kontraktile Narbenbildung zu vermeiden.
Wie oben diskutiert, sind die Calciumhydroxyapatitteilchen, welche als das Vermehrungsmaterial verwendet werden, biologisch verträglich und im wesentlichen nicht resorbierbar. Somit ist das Weichgewebevermehrungsverfahren dauerhaft. Darüber hinaus erfordert die Verwendung von Calciumhydroxyapatit nicht die strengen Vorsichtsmaßnahmen, die notwendig sind, wenn man andere Vermehrungsmaterialien, wie Kollagen, verwendet, welche für die Lagerung, den Transport und die Antigenizitätsuntersuchung Kühlung erfordern.
Die gerundeten, kugelförmigen, glatten Calciumhydroxyapatitteilchen verbessern die biologische Verträglichkeit der autogenen Gewebereaktion in die Teilchenmatrix und eliminieren im wesentlichen die Möglichkeit für eine Calcifizierung. Gezackte oder unregelmäßige Teilchen können Gewebe irritieren und Calcifizierung verursachen. Darüber hinaus kann Oberflächenporosität in der Größenordnung von etwa 30 Vol.% oder mehr wegen der relativen Stabilität der Poren in den Teilchen ebenfalls Calcifizierung verursachen. Glatte, runde, im wesentlichen nicht poröse Teilchen behalten eine Bewegung in dem Gewebe bei. Das autogene Gewebe, welches in der Teilchenmatrix gewachsen ist, in der Bewegung beibehalten wird, verkalkt somit nicht. Im Gegensatz dazu sind die porösen Abschnitte der einzelnen Teilchen relativ zu dem Teilchen stationär, und somit ist Gewebeinfiltration in die Poren keiner Bewegung unterworfen, und Calcifizierung kann stattfinden.
Das teilchenförmige Keramikmaterial kann in einem biologisch verträglichen, resorbierbaren Schmiermittel, wie einem Zellulosepolysaccharidgel, suspendiert sein, um die Verabreichung des Vermehrungsmaterials mittels Injektion an die Gewebestelle, wo die Vermehrung gewünscht ist, zu verbessern. Vorzugsweise enthält das Gel Wasser, Glyzerin und Natriumcarboxymethylzellulose. Das Gel ermöglicht es, daß die Keramikteilchen für eine unbegrenzte Zeitdauer, bis sie verwendet werden, spezieller wenigstens sechs Monate, in Suspension bleiben, ohne sich abzusetzen. Andere geeignete auf dem Gebiet bekannte Schmiermittelzusammensetzungen können ebenfalls verwendet werden.
Im allgemeinen kann das Verhältnis von Wasser zu Glyzerin in dem Gel von etwa 10 bis 100 : 90 bis 0, vorzugsweise etwa 20 bis 90 : 80 bis 10 und besonders bevorzugt etwa 25 bis 75 : 75 bis 25 variieren.
Die Viskosität des Gels kann von etwa 20000 bis 200000 Centipoise, vorzugsweise etwa 40000 bis 100000 Centipoise, gemessen mit einem Brookfield Viskosimeter mit einer RU#7-Spindel bei 16 Umdrehungen pro Minute (UpM), variieren. Man hat herausgefunden, daß die Teilchen bei Gelviskositäten unterhalb von etwa 20000 Centipoise nicht in Suspension bleiben und das Gel bei Viskositäten über etwa 200000 Centipoise zu viskos für ein bequemes Mischen wird.
Die in dem Gel enthaltene Carboxymethylzellulose hat einen hohen Viskositätswert. Spezieller hat die Natriumcarboxymethylzellulose vorzugsweise eine Viskosität von etwa 1000 bis 2800 Centipoise in einer 1%-igen wäßrigen Lösung und kann von etwa 0,25 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 1,25 bis 3,25% von dem gesamten Wasser und Glyzerin in dem Gel variieren.
Andere Polysaccharide, wie Zellulose, Agarmethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Ethylzellulose, mikrokristalline Zellulose, oxidierte Zellulose und andere gleichwertige Materialien können ebenfalls enthalten sein. Unerwarteterweise liefert die Formulierung der Vermehrungsteilchen der vorliegenden Erfindung, insbesondere des Calciumhydroxyapatits mit Natriumcarboxymethylzellulose, eine Veränderung der Oberflächenmorphologie der Teilchen, von der man annimmt, daß sie die physikalischen und biologischen Verträglichkeitseigenschaften des Materials verbessern.
Das Gel wird hergestellt, indem man die Gelbestandteile bei Umgebungsbedingungen mischt, bis alle Bestandteile in Lösung sind. Es ist zu bevorzugen, die Glyzerin- und NaCMC- Bestandteile zuerst miteinander zu vereinigen, bis man eine gründlich gemischte Lösung erhalten hat. Die Glyzerin/NaCMC-Lösung wird anschließend zusammen mit dem Wasser gemischt, bis alle Bestandteile unter Bildung des Gels in Lösung sind. Nachdem die Gelbestandteile gründlich gemischt worden sind, läßt man das Gel für mindestens vier Stunden setzen, wonach Viskositätswerte bestimmt werden, um sicherzustellen, daß das Gel die gewünschte Viskosität hat.
Obwohl jedes Schmiermittel verwendet werden kann, hat man herausgefunden, daß bestimmte Materialien, z. B. Polysorbatdetergenzien, Pektin, Chondroitinsulfat und Gelatine, nicht in der Lage sind, die keramischen Teilchen für eine unbegrenzte Zeitdauer zu suspendieren und eine weitere Verarbeitung zuzulassen oder so leicht in der gleichen Art und Weise, wie die Natriumcarboxymethylzellulose, zu injizieren. Daher sind die Natriumcarboxymethylzellulosematerialien bevorzugt.
Das Polysaccharidgel ist biologisch verträglich und in der Lage, die Teilchen aus keramischem Material in jeder Menge in einem im wesentlichen dauerhaften Zustand der Suspension zu halten, so daß die keramische Teilchen/Gel-Zusammensetzung, die das Vermehrungsmaterial enthält, vor der Verwendung kein Mischen erfordert. Wie bereits festgestellt wurde, reduziert die schmierende Natur des Polysaccharidgels die Reibungskräfte, die durch das Überführen des Vermehrungsmaterials aus einer Spritze durch Injektion in die Gewebestelle erzeugt werden.
Darüber hinaus erzeugen die Polysaccharide keine antigene Reaktion, wie es Produkte tun, die Aminosäuren enthalten. Das Polysaccharidgel ist einfach sterilisierbar und bei Umgebungsbedingungen stabil und benötigt zur Lagerung und für den Transport im Gegensatz zu Systemen, die mit kollagenhaltigen Materialien verwendet werden, keine Kühlung.
Sterilisation wird üblicherweise durch Autoklavieren bei Temperaturen in der Größenordnung von etwa 115ºC bis 130ºC, vorzugsweise etwa 120ºC bis 125ºC für etwa 30 Minuten bis eine Stunde durchgeführt. Gammabestrahlung ist zur Sterilisation ungeeignet, da sie dazu neigt, das Gel zu zerstören. Man hat auch herausgefunden, daß Sterilisation im allgemeinen zu einer Verminderung der Viskosität führt. Jedoch beeinflußt dies nicht nachteilig die Suspension und damit die Ausstoßkraft des Vermehrungsmaterials durch eine Spritze, noch beeinflußt es die Fähigkeit des Gels, die Calciumhydroxyapatitteilchen in Suspension zu halten, solange die vorgeschriebenen Viskositätsbereiche für das Gel aufrecht erhalten werden.
Nach der Injektion des Vermehrungsmaterials in das Gewebe wird das Polysaccharidgel unschädlich von dem Gewebe resorbiert, wobei die nicht resorbierbare Calciumhydroxyapatitmatrix an der Stelle in dem bestimmten Bereich oder dem Bolus zurückbleibt, wobei man herausgefunden hat, daß sie dort verbleibt, ohne in andere Bereiche des Körpers zu wandern. Es dauert im allgemeinen durchschnittlich etwa zwei Wochen, um den Polysaccharid vollständig zu resorbieren.
Fig. 2 zeigt einen histologischen Schnitt von Kaninchengewebe in 50-facher Vergrößerung, welches von autogenem, dreidimensionalem, zufällig orientiertem, nicht vernarbendem, weichem Muskelgewebe infolge einer Injektion von Calciumhydroxyapatitteilchen mit einer gleichmäßigen Teilchengrößenverteilung von 38 bis 63 um infiltriert wurde. Die Mikrofotografie zeigt ein Wachsturn nach 12 Wochen. Der histologische Schnitt zeigt auch die biologische Verträglichkeit des Calciumhydroxyapatits, da die Zellen auf der Oberfläche der Teilchen mit minimaler oder im wesentlichen keiner Fremdkörperreaktion wachsen.
Man hat herausgefunden, daß die Menge an Calciumhydroxyapatitteilchen in dem Vermehrungsmaterial von etwa 15 Vol.-% bis 50 Vol.%, vorzugsweise etwa 25% bis 47,5% und besonders bevorzugt von etwa 35 Vol.-% bis 45 Vol.-% des gesamten Vermehrungsmaterials, welches das Gel und die keramischen Teilchen umfaßt, variieren kann.
Präparationen mit mehr als 50 Vol.-% keramischen Teilchen werden viskos, und man sollte bei der Auswahl der Injektionsvorrichtung sorgfältig sein. Als eine untere Grenze sollte das Vermehrungsmaterial dieser Erfindung offensichtlich ein ausreichendes Volumen an keramischen Teilchen enthalten, um eine wirksame Grundlage für autogenes Gewebewachstum bereitzustellen. Für die meisten Anwendungen beträgt dieses wenigstens 15 Vol.-%. Wenn man einen Vol.%-Wert von etwa 35 bis 45% einhält, kann ein Korrekturfaktor von etwa 1 : 1 erreicht werden, d. h. das Volumen des autogenen Gewebewachstums entspricht ungefähr dem Volumen der eingeführten Teilchen, und ein Schrumpfen oder eine Ausdehnung an der Stelle der Weichgewebevermehrung tritt im allgemeinen nicht auf.
Auch kann das Vermehmngsmaterial innerhalb dieser Parameter Leicht durch eine Spritze mit 18 Gauge oder kleiner intradermal oder subkutan injiziert werden. Wegen der verminderten Reibungskräfte, die notwendig sind, um das biologisch verträgliche Vermehrungsmaterial durch Injektion an die gewünschte Gewebestelle zu bringen, kann die Größe der Spritze, die dazu verwendet wird, das biologisch verträgliche Vermehrungsmaterial zu überführen oder zu injizieren, erheblich geringer sein. Dies eliminiert im wesentlichen die Wahrscheinlichkeit, einen Nadelweg zu erzeugen, durch den ein Auslaufen des Vermehrungsmaterials von der Injektionsstelle nach dem Zurückziehen der Injektionsnadel stattfinden kann. Somit kann die zur Injektion des Vermehrungsmaterials verwendete Spritze verkleinerte Öffnungen von weniger als 1000 um Durchmesser bis zu einem Minimum von etwa 178 um oder weniger haben.
Zum Beispiel kann eine 18 Gauge-Spritze mit einem Durchmesser von etwa 838 um oder eine 20 Gauge-Spritze mit einem Durchmesser von etwa 584 um oder eine 22 Gauge-Spritze mit einem Durchmesser von etwa 406 um und sogar eine 28 Gauge-Spritze mit einem Durchmesser von etwa 178 um verwendet werden, was von der Gewebestelle, wo die Vermehrung benötigt wird, abhängt.
Die schmierende Suspension des Vermehrungsmaterials wird hergestellt, indem man einfach die gewünschte Menge an keramischen Teilchen mit dem schmierenden Gel mischt, bis man eine gleichmäßige, homogene Suspension erhalten hat. Die Konsistenz der keramischen Teilchen, die in dem schmierenden Gel suspendiert sind, ist mit Erdbeerkonserven vergleichbar, in denen die Samen und andere feste Teile der Erdbeere zu praktischen Zwecken mit den keramischen Teilchen vergleichbar sind und im wesentlichen dauerhaft in der Geleekonservenmatrix suspendiert bleiben.
Die Suspension aus keramischem Material in dem schmierenden Gel ist so stabil, daß Zentrifugation mit Kräften in der Größenordnung von 500 g, d. h. der 500-fachen Schwerkraft, die Stabilität der Suspension nicht beeinflussen oder bewirken, daß sie sich absetzt. Die Neigung, wenn überhaupt vorhanden, für Teilchen, sich über einen Zeitraum abzusetzen, scheint eher bei größeren Teilchengrößen in der Größenordnung von 125 Mikrometern oder größer aufzutreten. Somit ist ein erneutes Mischen des Vermehrungsmaterials zum Zeitpunkt der Injektion oder Implantation normalerweise nicht notwendig. Darüber hinaus schmiert das Polysaccharidgel die suspendierten Keramikteilchen, so daß die Injektionskraft auf die Spritze minimiert werden kann, wenn man das Vermehrungsmaterial injiziert.
Die folgenden Beispiele zeigen spezielle Ausführungsformen der Erfindung. Alle Teile und Prozentwerte sind auf das Gewicht bezogen, wenn es nicht anderweitig angegeben ist.

Beispiel 1

Herstellung des Gels

Ein Gemisch aus 25% Glyzerin, 75% Wasser und 2,25% NaCMC (bezogen auf das gemeinsame Gewicht des Wassers und des Glyzerins) wird in der folgenden Art und Weise hergestellt:
87,90 g Glyzerin und 7,91 g NaCMC werden in einem Reaktionsgefäß, das groß genug ist, um die gesamte Masse zu mischen, vereinigt. Das Gemisch wird anschließend langsam zu 263,71 g gerührtem Wasser in einem Behälter, der groß genug ist für die Beschickungsgröße, hinzugegeben und unter Verwendung eines elektrischen Mischers für 30 Minuten bei einer mittleren Geschwindigkeit mischen gelassen. Man läßt das Gel für mindestens vier Stunden setzen.

Beispiel 2

Herstellung der Vermehrungszusammensetzung

Wäßriges Glyzerin/NaCMC-Gel (38,52 g, hergestellt in Beispiel 1) wird in einen Mischbehälter gegeben, der für die Beschickungsgröße groß genug ist. Glatte, gerundete, im wesentlichen kugelförmige CaHA-Teilchen (74,86 g) mit einer gleichmäßigen Teilchengröße von 37 bis 63 um werden gründlich unter Verwendung eines elektrischen Mischers für fünf Minuten bei einer niedrigen Geschwindigkeit gemischt, bis sämtliche der Teilchen in einer gleichmäßigen Suspension in dem Gel homogen verteilt sind.

Beispiel 3

In den meisten Fällen ist eine relativ geringe Kraft erforderlich, die Vermehrungszusammensetzung, welche die Suspension aus Polysaccharidgel und teilchenförmigem Calciumhydroxyapatit enthält, in die Luft zu injizieren oder zu extrudieren, da dort relativ geringer Widerstand besteht. Es waren jedoch größere Kräfte erforderlich, um die Vermehrungszusammensetzung in Gewebe zu injizieren, und diese Kraft wird erheblich von der Form des teilchenförmigen Materials beeinflußt. Dies wurde beispielhaft veranschaulicht, indem man sterilisierte Suspensionen aus Polysaccharidgel, hergestellt aus 75% Wasser, 25% Glyzerin und 2,25% Natriumcarboxymethylzellulose (bezogen auf das gemeinsame Gewicht des Wassers und des Glyzerins) mit verschiedenen Vol.%-Sätzen an Calciumhydroxyapatitteilchen mit verschiedenen Formen nach dem Verfahren aus Beispiel 2 zubereitete. Die so hergestellten Suspensionen wurden in Standard 3-Kubikzentimeter-Spritzen gegeben. Anschließend wurde die Kraft gemessen, die auf den Kolben aufgebracht wurde, um die Polysaccharidgel/Teilchen-Suspension mit einer Rate von einem Inch pro Minute durch eine Nadel mit 18 Gauge zu extrudieren. In einer Analogie, als würde man es klinisch einsetzen, wurde die Kraft auch gemessen, während die Nadel in Truthahnmuskelmagengewebe eingeführt war. Die sprühgetrockneten Teilchen aus Calciumhydroxyapatit hatten unabhängig von ihrer Form ein glattes, gleichmäßiges Erscheinungsbild bei mikroskopischer Prüfung bei 40-facher Vergrößerung. Die Teilchen waren innerhalb des Bereiches von Teilchengrößen gleichmäßig verteilt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle 1
* Durchschnitt. Inkonsistente Ergebnisse aufgrund von vollständiger Verstopfung der Nadel, was während der Tests sporadisch auftrat und einen Austausch der Nadel erforderte.
Diese Daten korrelierten mit Tierversuchen, in denen es nicht möglich war, ungleichmäßige Teilchen in Gewebe zu injizieren, auch wenn der Prozentsatz an Festkörpern auf unter 25 Vol.% reduziert oder eine Nadel mit 16 Gauge verwendet wurde.

Beispiel 4

Sterilisierte Proben von Polysaccharidgel/teilchenförmigem Calciumhydroxyapatit- Suspensionen wurden unter Verwendung einer Reihe von spezifizierten Teilchengrößenbereichen hergestellt. Die Verteilung der Teilchen war innerhalb jedes Bereiches von Teilchengrößen gleichmäßig. Die Teilchen waren glattes, rundes Calciumhydroxyapatit, und das Gel hatte die gleiche Konsistenz, wie in Beispiel 1. Die Calciumhydroxyapatitteilchen nahmen 36 Vol.% der Suspension ein. Die Extrusionskraft in die Luft wurde für jede Suspension, welche jeweils den spezifizierten Bereich von Teilchengrößen enthielt, unter Verwendung einer Standard-3-Kubikzentimeter-Spritze in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 3 gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt und zeigen, daß wenig Unterschied in der Extrusionskraft auftritt, wenn die Teilchengröße ansteigt, solange die Teilchengrößen gleichmäßig sind und in einem schmalen Verteilungsbereich gehalten werden.

Tabelle 2

Größenverteilung, um Extrusionskraft, kg (lbs)

40-60 1,0 (2,3)
62-74 0,9 (2,0)
40-74 1,2 (2,6)
82-100 1,0 (2, 3)
100-125 1,0 (2, 2)
125-149 1,1 (2,4)
100-149 1,1 (2,4)

Beispiel 5

Natriumcarboxymethylzellulose, Wasser und Glyzerin wurden in verschiedenen Gew.-% - Mengen in vier verschiedenen Gelen nach dem Verfahren aus Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß verschiedene Anteile verwendet wurden, formuliert. Jedes Gel wurde anschließend mit etwa 40 Vol.- % Calciumhydroxyapatitteilchen mit einer Verteilung von 38 bis 63 um gemischt. Die Gel/Teilchen- Gemische wurden anschließend in Standard-3-Kubikzentimeter-Spritzen gegeben, denen Nadeln mit 18 Gauge, 20 Gauge und 22 Gauge aufgesetzt waren. Die Extrusionskraft des Gemisches in die Luft wurde in der gleichen Art und Weise wie in Beispiel 3 gemessen. Die Ergebnisse erscheinen nachfolgend in Tabelle 3. Tabelle 3
* Natriumcarboxymethylzellulose. Gew.-% Natriumcarboxymethylzellulose, bezogen auf das Gesamtgewicht von Glyzerin und Wasser.

Claims

1. Injizierbares Weichgewebe-Vermehrungsmaterial mit einer Matrix aus gerundeten, im wesentlichen kugelförmigen, biologisch verträglichen, im wesentlichen nicht resorbierbaren, fein verteilten Keramikteilchen nahe beieinander oder in Berührung miteinander, wobei diese Teilchen größer als 15 um im Durchmesser und homogen in einem biologisch verträglichen, resorbierbaren Schmiermittelfluid suspendiert sind, worin die Mengen an Keramikteilchen von etwa 15 bis 50 Vol.% des gesamten Vermehrungsmaterials variieren.

2. Material nach Anspruch 1 mit einer Oberflächenporosität von weniger als etwa 30 Vol.%.

3. Material nach Anspruch 1 mit einer Dichte von etwa 70 bis 100% seiner theoretischen Dichte.

4. Material nach Anspruch 1, in dem die Teilchengrößenverteilung zwischen etwa 35 und 150 um liegt.

5. Material nach Anspruch 1, in dem dieser Teilchengrößenbereich geringer als oder gleich wie etwa 35 um ist.

6. Material nach Anspruch 5, worin der Teilchengrößenbereich geringer ist als oder gleich wie etwa 20 um ist.

7. Material nach Anspruch 6, worin die Teilchengrößen im wesentlichen äquivalent sind.

8. Material nach Anspruch 1, worin der Zwischenraum zwischen den Teilchen durch Verwendung eines Teilchengrößenbereiches maximiert wird, wobei dieser Bereich durch eine untere Grenze und eine obere Grenze derart definiert ist, daß die untere Grenze größer als das 0,4- fache des Mittelwertes dieses Bereiches ist.

9. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 1, worin das Keramikmaterial ein Calciumphosphat, Calciumsilikat, Calciumkarbonat oder Aluminiumoxid umfaßt.

10. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 9, worin das Calciumphosphat aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Calciumhydroxyapatit, Tetracalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Tricalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Calciumfluorapatit, Calciumkarbonatapatit und Kombinationen hiervon besteht.

11. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 10, worin das Calciumphosphat Calciumhydroxyapatit umfaßt.

12. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 1, worin das Schmiermittel ein Gel ist, welches wäßriges Glycerin und Natriumcarboxymethylzellulose umfaßt.

13. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 12, worin das Verhältnis von Wasser zu Glycerin in dem Gel von etwa 10 bis 100 : 90 bis 0 variiert.

14. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 12, worin das Verhältnis von Wasser zu Glycerin in dem Gel von etwa 25 bis 100 : 70 bis 25 variiert.

15. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 12, worin die Natriumcarboxymethylzellulose eine Viskosität von etwa 1000 bis 2800 Centipoise hat.

16. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 12, worin die Natriumcarboxymethylzellulose in dem Gel in einer Menge von etwa 0,25 bis 5 Gew.-% vorliegt.

17. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 16, worin die Natriumcarboxymethylzellulose in dem Gefin einer Menge von etwa 1, 25 bis 3,25 Gew.-% vorliegt.

18. Weichgewebe-Vermehrungsmaterial mit einer Matrix von abgerundeten, im wesentlichen kugelförmigen, biologisch verträglichen, im wesentlichen nicht resorbierbaren, fein verteilten Keramikteilchen nahe zueinander oder in Berührung miteinander, wobei diese Teilchen im Durchmesser größer als 15 um sind und homogen in einem biologisch verträglichen, resorbierbaren Schmiermittelfluid suspendiert sind, worin die Menge von Keramikteilchen von etwa 15 bis 50 Vol.-% des gesamten Vermehrungsmaterials variiert, für die Verwendung bei der Weichgewebevermehrung in einem Säugetier.

19. Material nach Anspruch 18, worin das Material eine Oberflächenporosität von weniger als etwa 30 Vol.-% hat.

20. Material nach Anspruch 18, worin das Material eine Dichte von etwa 75 bis 100% seiner theoretischen Dichte hat.

21. Material nach Anspruch 18, worin die Teilchengrößenverteilung zwischen etwa 35 und 150 um liegt.

22. Material nach Anspruch 18, worin der Teilchengrößenbereich geringer als oder gleich wie etwa 35 um ist.

23 Material nach Anspruch 18, worin der Teilchengrößenbereich geringer als oder gleich wie etwa 20 um ist.

24 Material nach Anspruch 18, worin die Teilchengrößen im wesentlichen äquivalent sind.

25. Material nach Anspruch 18, worin der Zwischenraum zwischen den Teilchen durch Verwendung eines Teilchengrößenbereiches maximiert ist, wobei dieser Bereich durch eine untere Grenze und eine obere Grenze derart definiert ist, daß die untere Grenze größer als das 0,4- fache des Mittelwerts dieses Bereiches ist.

26. Material nach Anspruch 18, worin das Keramikmaterial ein Calciumphosphat, Calciumsilikat, Calciumkarbonat oder Aluminiumoxid umfaßt.

27. Material nach Anspruch 18, worin das Calciumphosphat aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus die aus Calciumhydroxyapatit, Tetracalciumphosphat, Calciumpyrophosphat, Tricalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Calciumfluorapatit, Calciumkarbonatapatit und Kombinationen hiervon besteht.

28. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 18, worin das Calciumphosphat Calciumhydroxyapatit umfaßt.

29. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 18, worin das Schmiermittel ein Gel ist, welches wäßriges Glycerin und Natriumcarboxymethylzellulose umfaßt.

30. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 18, worin das Verhältnis von Wasser zu Glycerin in dem Gel von etwa 15 bis 100 : 85 bis 0 variiert.

31. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 18, worin das Verhältnis von Wasser zu Glycerin in dem Gel von etwa 25 bis 100 : 75 bis 25 variiert.

32. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 29, worin die Natriumcarboxymethylzellulose ein Viskosität von etwa 1000 bis 2800 Centipoise hat.

33. Vermehrungsmaterial nach Anspruch 29, worin die Natriumcarboxymethylzellulose in dem Gel in einer Menge von etwa 0,25 bis 5 Gew.-% enthalten ist.

34. Material nach Anspruch 29, worin die Natriumcarboxymethylzellulose in dem Gel in einer Menge von etwa 1,25 bis 3,25 Gew.-% vorliegt.

35. Material nach Anspruch 18, worin das Weichgewebe-Vermehrungsmaterial durch Injektion in die Vermehrungssteife eingeführt wird.

36. Material nach Anspruch 35, worin das Weichgewebe-Vermehrungsmaterial intradermal injiziert wird.

37. Material nach Anspruch 35, worin das Weichgewebe-Vermehrungsmaterial subkutan injiziert wird.

38. Material nach Anspruch 18, worin das Material durch Implantation eingeführt wird.

39. Material nach Anspruch 18, worin die Weichgewebevermehrung im Harnrährenschließmuskel für eine Behandlung von Harninkontinenz liegt.