ES2197046T3 - Procedimiento para producir particulas ceramicas. - Google Patents
Procedimiento para producir particulas ceramicas.Info
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Abstract
Un procedimiento para producir partículas sustancialmente redondeadas y sustancialmente esféricas, finamente divididas de un material cerámico biocompatible, que comprende las etapas de aglomerar particulas cerámicas inferiores a la micra y finas y sinterizar las partículas aglomeradas, teniendo al menos 90% de las partículas cerámicas biocompatibles un diámetro en el intervalo de aproximadamente 15 a 150 micram y una densidad de aproximadamente 75 a 100% de la densidad teósica del material cerámico biocompatible.
Description
Procedimiento para producir partículas
cerámicas.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
producir composiciones biocompatibles para el crecimiento de tejido
blando, más específicamente el crecimiento del esfínter uretral
para el tratamiento de la incontinencia, para rellenar huecos de
tejido blando o crear ampollas de tejido blando, para implantes
mamarios, y para el tratamiento de la parálisis unilateral de las
cuerdas vocales.
Ejemplos de materiales biocompatibles que se han
propuesto para uso en el crecimiento de tejido blando en la práctica
de la cirugía plástica y reconstructiva, incluyen colágeno, perlas
de gelatina, perlas de polímeros naturales o sintéticos tales como
politetrafluoroetileno, caucho de silicona y diversos polímeros de
hidrogel tales como hidrogeles de
poliacrilonitrilo-poliacrilamida.
Lo más frecuentemente, los biomateriales se
suministran al lugar del tejido en el que se desea el crecimiento
por medio de una composición inyectable que comprende el
biomaterial y un fluido biocompatible que actúa como lubricante para
mejorar la inyectabilidad de la suspensión de biomaterial. Las
composiciones de biomaterial inyectable se pueden introducir en el
lugar del tejido mediante inyección a partir de una jeringa por vía
intradérmica o subcutánea en seres humanos u otros mamíferos para
aumentar el tejido blando, corregir anomalías congénitas, defectos
adquiridos o defectos cosméticos. También se pueden inyectar en
tejidos internos tales como el tejido que define los esfínteres
para aumentar dicho tejido en el tratamiento de la incontinencia, y
para el tratamiento de la parálisis unilateral de las cuerdas
vocales.
La solicitud de patente del Reino Unido Nº.
2.227.176 expedida a Ersek et al. se refiere a un método de
microimplantación para rellenar cicatrices deprimidas, cavidades
orbitarias asimétricas y defectos superficiales de los huesos en
procedimientos de cirugía reconstructiva utilizando micropartículas
de aproximadamente 20 a 3.000 \mum, que se pueden inyectar con un
vehículo fisiológico apropiado y una aguja y jeringa hipodérmica en
un lugar predeterminado tal como la base de cicatrices deprimidas,
por debajo de zonas de depresión de la piel y por debajo del
pericondrio o periostio en irregularidades de la superficie de
huesos y cartílagos. Se pueden utilizar micropartículas
texturizadas, que incluyen silicona, politetrafluoroetileno,
materiales cerámicos u otras sustancias inertes. En aquellos casos
en los que el requisito es para sustancias duras, se puede utilizar
un material biocompatible tal como sales de calcio que incluyen
hidroxiapatito o materiales cristalinos, materiales cerámicos
biocompatibles, metales biocompatibles tales como partículas de
acero inoxidable o vidrio. Se han sugerido vehículos fisiológicos
apropiados, que incluyen solución salina, diversos almidones,
polisacáridos y aceites o fluidos orgánicos.
La patente de EE.UU. Nº. 4.803.075 expedida a
Wallace et al., se refiere a una composición de implante
inyectable para el crecimiento del tejido blando, que comprende una
suspensión acuosa de un polímero biocompatible en partículas,
natural o sintético, y un lubricante para mejorar la
inyectablilidad de la suspensión de biomaterial.
La patente de EE.UU. Nº. 4.837.285 expedida a
Berg et al. se refiere a una composición basada en colágeno
para aumentar la reparación de tejido blando, en la que el colágeno
se encuentra en forma de perlas de matriz reabsorbibles que tienen
un tamaño medio de poros de aproximadamente 50 a 350 \mum,
constituyendo el colágeno hasta aproximadamente 10% en volumen de
las perlas.
La patente de EE.UU. Nº. 4.280.954 expedida a
Yannas et al. se refiere a una composición basada en
colágeno para uso quirúrgico, formada al poner en contacto colágeno
con un mucopolisacárido bajo condiciones en las que éstos forman un
producto de reacción y reticular subsiguientemente, de manera
covalente, el producto de reacción.
La patente de EE.UU. Nº. 4.352.883 expedida a Lim
describe un método para encapsular un material de núcleo en forma de
tejido vivo o células individuales, al formar una cápsula de gomas
de polisacárido que puede gelificarse para formar una masa
conservadora de la forma al ser expuesta a un cambio en condiciones
tales como un cambio de pH o al ser expuesta a cationes
multivalentes tal como calcio.
Namiki, "Application of Teflon Paste for
Urinary Incontinence-Report of Two Cases",
Urol. Int., Vol. 39, págs. 280-282, (1984),
describe el uso de una inyección de pasta de politetrafluoroetileno
en la zona subdérmica para tratar la incontinencia urinaria.
Drobeck et al., "Histologic Observation
of Soft Tissue Responses to Implanted, Multifaceted Particles and
Discs of Hidroxylapatite", Journal of Oral Maxillofacial
Surgery, Vol. 42, págs. 143-149, (1984) describe
los efectos sobre tejido blando de implantes a largo y corto plazo
de hidroxilapatito cerámico implantado por vía subcutánea en ratas
y por vía subcutánea y subperióstea en perros. Las invenciones
consistían en implantar hidroxilapatito en diversos tamaños y
formas durante períodos de tiempo que oscilaban entre siete días y
seis años para determinar si se producía una migración y/o
inflamación.
Misiek et al., "Soft Tissue Responses to
Hidroxilapatite Particles of Different Shapes", Journal of
Oral Maxillofacial Surgery, Vol. 42, págs.
150-160, (1984), describe que la implantación de
hidroxilapatito en forma de partículas de bordes angulosos o
partículas redondeadas en las bolsas de tejido blando bucales
producía una respuesta inflamatoria en los lugares del implante con
ambas formas de partículas. Cada una de las partículas pesaba 0,5
gramos. Sin embargo, la inflamación se redujo a una velocidad más
rápida en los lugares implantados con las partículas redondeadas de
hidroxilapatito.
Shimizu, "Subcutaneous Tissue Responses in Rats
to Injection of Fine Particles of Synthetic Hiroxyapatite
Ceramic", Biomedical Research, Vol. 9, Nº. 2, págs.
95-111 (1988), describe que inyecciones subcutáneas
de partículas finas de hidroxiapatito que oscilaban en diámetro
desde aproximadamente 0,65 hasta unos pocos \mum y dispersadas en
el tejido fueron fagocitadas por macrófagos en etapas extremadamente
tempranas. En contraposición, partículas mayores que medían varias
micras de diámetro no fueron fagocitadas, pero fueron rodeadas por
numerosos macrófagos y células gigantes multinucleadas. Se observó
también que las respuestas del tejido blando a las partículas de
hidroxiapatito eran esencialmente una reacción de cuerpos extraños
no específica sin ninguna lesión de las células o tejidos.
R.A. Appell, "The Artificial Urinary Sphincter
and Periurethral Injections", Obstetrics and Gynecology
Report, Vol. 2, Nº. 3, págs. 334-342 (1990), es
un artículo de estudio que describe diversos medios para tratar la
incompetencia de los esfínteres uretrales, incluido el uso de
inyectables tales como partículas micropolímeras de
politetrafluoroetileno de aproximadamente 4 a 100 \mum de tamaño
de formas irregulares con glicerol y polisorbato. Otros medios
inyectables periuretrales consisten en colágeno dérmico de bovino
muy purificado que está reticulado con glutaraldehído y dispersado
en solución salina fisiológica tamponada con fosfato.
Politano et al., "Periurethral Teflon
Injection for Urinary Incontinence", The Journal of
Urology, Vol. 111, págs. 180-183 (1974),
describe el uso de una pasta de politetrafluoroetileno inyectada en
la uretra y los tejidos periuretrales para añadir consistencia a
estos tejidos para restaurar el control urinario tanto en pacientes
femeninos como masculinos con incontinencia urinaria.
Malizia et al., "Migration and
Granulomatous Reaction After Periurethral Injection of Polytef
(Teflon)", Journal of the American Medical Association,
Vol. 251, Nº. 24, págs. 3277-3281,
22-29 de junio (1984), describe que aunque pacientes
con incontinencia urinaria han sido tratados con éxito mediante la
inyección periuretral de una pasta de politetrafluoroetileno, un
estudio en animales continentes demuestra la migración de las
partículas de politetrafluoroetileno desde el lugar de la
inspección.
Claes et al., "Pulmonary Migration
Following Periurethral Polytetrafluoroethylene Inyection for
Urinary Incontinence", The Journal of Urology, Vol. 142,
págs. 821-2 (septiembre 1989), confirma el hallazgo
de Malizia al reseñar un caso de una migración clínicamente
significativa desde partículas de pasta de politetrafluoroetileno a
los pulmones después de la inyección periuretral.
Ersek et al., "Bioplastique: A New
Textured Copolymer Microparticle Promises Permanence in
Soft-Tissue Augmentation", Plastic and
Reconstructive Surgery, Vol. 87, Nº. 4, págs.
693-702, (abril de 1991), describe el uso de un
copolímero bifásico, constituido por metilmetilpolisiloxano
totalmente polimerizado y vulcanizado, mezclado con un hidrogel de
plasdone y utilizado para reconstruir labios agrietados, cicatrices
deprimidas de varicela e indentaciones que resultan de la
liposucción, arrugas del entrecejo fruncido y crecimiento de tejido
blando de labios delgados. Se encontró que las partículas
copolímeras bifásicas no migraban ni eran absorbidas por el cuerpo
cuando estaban texturizadas y tenían tamaños de partículas que
variaban entre 100 y 600 \mum.
Lemperle et al. "PMMA Microspheres for
Intradermal Implantation: Part I. Animal Research", Annals of
Plastic Surgery, Vol. 26, Nº. 1, págs. 57-63,
(1991), describe el uso de microesferas de poli(metacrilato
de metilo) que tienen tamaños de partículas de 10 a 63 \mum de
diámetro, utilizadas para la corrección de pequeñas deficiencias
dentro del corion dérmico para tratar arrugas y cicatrices por
acné.
Kresa et al., "Hydron Gel Implants in
Vocal Cord", Otolaryngology Head and Neck Surgery, Vol.
98, Nº. 3, págs. 242-245 (marzo de 1988), describe
un método para tratar el ajuste de las cuerdas vocales en los casos
en los que existe un cierre insuficiente de la glotis, que
comprende introducir en las cuerdas vocales un implante conformado
de un gel hidrófilo que ha sido previamente secado a un estado
vítreo y duro.
Hirano et al., "Transcutaneous Intrafold
Injection for Unilateral Vocal Cord Paralysis: Functional
Results", Ann. Otol. Rhinol. Laryngol, Vol. 99, págs.
598-604 (1990), describe la técnica de la inyección
de silicona entre pliegues subcutánea para tratar la incompetencia
de la glotis provocada por una parálisis unilateral de los pliegues
vocales. La inyección de silicona se suministra bajo anestesia
local, con el paciente en una posición supina, en la que la aguja
se inserta a través del espacio cricotiroide.
Hill et al., "Autologous Fat Injection
for Vocal Cord Medialization in the Canine Larynx",
Laryngoscope, Vol. 101, págs. 344-348 (abril
de 1991), describe el uso de grasa autóloga como una alternativa al
colágeno Teflon® como material implantable en la medialización de
las cuerdas vocales, con vistas a su uso como una alterantiva a
material inyectable no autólogo en el crecimiento de las cuerdas
vocales.
Mikaelian et al., "Lipoinjection for
Unilateral Vocal Cord Paralysis", Laryngoscope, Vol. 101,
págs. 4654-68 (mayo de 1991), describe que el
procedimiento comúnmente utilizado para inyectar pasta de Teflon®
para mejorar el calibre de voz en la parálisis unilateral de las
cuerdas vocales tiene un cierto número de inconvenientes, incluida
una obstrucción respiratoria procedente de Teflon® suprainyectado y
una calidad insatisfactoria de la voz. En este procedimiento, parece
que la lipoinyección de grasa, comúnmente obtenida a partir de la
pared abdominal, imparte una masa blanda a la cuerda inyectada, al
tiempo que permite conservar sus calidades vibratorias. La grasa
inyectada es un material autólogo que se puede recuperar si se
suprainyecta de manera excesiva.
Strasnick et al., "Transcutaneous
Teflon® Injection for Unilateral Vocal Cord Paralysis: An
Update", Laryngoscope, Vol. 101, págs.
785-787 (julio de 1991), describe el procedimiento
de la inyección de Teflon® para restaurar la competencia glótica
en los casos de disfonia paralítica.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención se proporciona un procedimiento para producir partículas
sustancialmente redondeadas y sustancialmente esféricas, finamente
divididas de un material cerámico biocompatible, que comprende las
etapas de aglomerar partículas cerámicas inferiores a la micra y
finas y sinterizar las partículas aglomeradas, teniendo al menos
90% de las partículas cerámicas biocompatibles un diámetro en el
intervalo de aproximadamente 15 a 150 \mum y una densidad de
aproximadamente 75 a 100% de la densidad teósica del material
cerámico biocompatible.
El material biocompatible puede comprender una
matriz de partículas uniformes, redondeadas, esencialmente esféricas
y finamente divididas de un material cerámico biocompatibles,
próximas a o en contacto una con otra, que proporcionan un bastidor
o red para el crecimiento autógeno, tridimensional y orientado al
azar de tejido blando no cicatrizado en el lugar del crecimiento.
El material de crecimiento puede estar homogéneamente suspendido,
por ejemplo, en un vehículo de gel biocompatible, reabsorbible y
lubricante, por ejemplo un polisacárido. Esto sirve para mejorar la
liberación del material de crecimiento mediante inyección al lugar
del tejido en el que se desea el crecimiento. El material de
crecimiento es especialmente adecuado para el crecimiento de los
esfínteres uretrales, para el tratamiento de la incontinencia, para
rellenar huecos de tejidos blandos, para crear ampollas de tejido
blando, para el tratamiento de parálisis unilateral de las cuerdas
vocales y para implantes mamarios. Se puede inyectar por vía
intradérmica o subcutánea, o se puede implantar.
En una realización de la presente invención se
proporciona un material de implante o inyectable para el
crecimiento de tejido blando que comprende una matriz de partículas
cerámicas redondeadas, esencialmente esféricas, biocompatibles,
sustancialmente no reabsorbibles y finamente divididas próximas o en
contacto una con otra, siendo dichas partículas suficientemente
grandes para evitar fagocitosis.
El material de la invención preferiblemente tiene
una porosidad superficial de menos de aproximadamente 30 por ciento
en volumen. Al menos el 90% de las partículas del material de la
invención son mayores que 15 \mum en diámetro, y pueden tienen
una distribución del tamaño de partículas de entre aproximadamente
35 y 150 \mum, preferiblemente el intervalo del tamaño de
partículas es inferior o igual a 35 \mum, más preferiblemente un
intervalo del tamaño de partículas que es menor o igual a
aproximadamente 20 \mum, más preferiblemente los tamaños de
partículas son sustancialmente equivalentes.
En el material de la invención, el espacio
intersticial entre dichas partículas es preferiblemente maximizado
empleando un intervalo de tamaño de partículas, estando dicho
intervalo definido por un límite inferior y un límite superior, de
modo que el límite inferior es mayor que 0,4 veces el valor medio
de dicho intervalo.
En el material de la invención, el material
cerámico comprende preferiblemente fosfato de calcio, silicato de
calcio, carbonato de calcio o alúmina, en el que el fosfato de
calcio se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
hidroxiapatito de calcio, fosfato de tetracalcio, pirofosfato de
calcio, fosfato de tricalcio, fosfato de octacalcio, fluoroapatito
de calcio, carbonato-apatito de calcio y sus
combinaciones, más preferiblemente el fosfato de calcio comprende
hidroxiapatito de calcio.
El material de la invención preferiblemente se
suspende homogéneamente en un lubricante fluido biocompatible y
reabsorbible, en el que la cantidad de partículas cerámicas varía
de aproximadamente 15% a 50% en volumen del material de crecimiento
total que comprende la suspensión de partículas cerámicas y el
lubricante fluido.
El lubricante es preferiblemente un gel que
comprende glicerol acuosa y carboximetilcelulosa de sodio, en el que
la relación de agua a glicerol en el gel varía de aproximadamente
10 a 100:90 a 0, respectivamente, más preferiblemente de
aproximadamente 15 a 100:85 a 0, respectivamente, y lo más
preferiblemente de aproximadamente 25 a 100:75 a 25,
respectivamente.
La carboximetilcelulosa de sodio tiene una
viscosidad de aproximadamente 10 a 28 Pa\cdots (1000 a 2800
centipoise), y/o está presente preferiblemente dentro de dicho gel
en una cantidad de aproximadamente 0,25 a 5 por ciento en peso, más
preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,25 a 3,25 por
ciento en peso.
En los dibujos que se acompañan:
La Figura 1 es una fotomicrografía de partículas
de hidroxiapatito de calcio uniformes y redondeadas a un aumento de
40x;
La Figura 2 es una fotomicrografía de una sección
histológica de tejido de conejo a un aumento de 50x que muestra una
infiltración de fibroblastos.
En los casos de incontinencia urinaria, tales
como incontinencia por estrés en mujeres o después de una
prostatectomía en hombres, es necesario comprimir la uretra para
ayudar a cerrar el músculo del esfínter para evitar fugas de orina
desde la vejiga.
El material de crecimiento de tejido blando
producido de acuerdo con la presente invención comprende un sistema
de inyección que se puede utilizar para añadir consistencia y
localizar la compresión al músculo del esfínter/uretra, reduciendo
con ello el tamaño del lumen a través de una o más inyecciones del
material de crecimiento y, así, reducir esencialmente o eliminar la
incontinencia de estrés urinaria debida a esfínteres incompetentes
en mujeres y hombres.
El material de crecimiento también se puede
utilizar para rellenar y alisar defectos de tejidos blandos tales
como marcas de viruela o cicatrices. Un uso adicional para el
material de crecimiento puede ser para inyecciones intracordales del
generador laríngeo de la voz cambiando la forma de esta masa de
tejido blando. El procedimiento implica el suministro del material
de crecimiento al lugar de tratamiento, preferiblemente mediante
inyección.
El material de crecimiento también se puede
utilizar para implantes mamarios, y se puede encerrar en una
envuelta adecuada hecha de un material polímero tal como
poliuretanos, monómeros de dienos de
etileno-propileno, cauchos de etileno- propileno,
poliolefinas y elastómeros de silicona. También se puede utilizar
sin una envuelta, ya que el material de crecimiento no migra y
permanece en una zona particular o bolo.
El material de crecimiento producido de acuerdo
con la invención comprende típicamente partículas de material
cerámico uniformes, redondeadas y esencialmente esféricas. La
expresión "esencialmente esféricas" se refiere al hecho de que
mientras que algunas de las presentes partículas pueden ser esferas,
la mayoría de las partículas de la presente invención son de forma
similar a una esfera, es decir son esferoides. La Figura 1 es
ilustrativa de estas características esferoides o esencialmente
esféricas.
Los términos "redondeadas" o "uniformes,
redondeadas", tal como se utilizan en esta memoria, se refieren
al hecho de que a pesar de que las presentes partículas son esferas
no perfectas, no tienen bordes angulosos o angulares. Las partículas
deben ser lo suficientemente grandes como para evitar una
fagocitosis, tal como se comenta adicionalmente en lo que sigue. Las
partículas están dentro del intervalo de tamaño de 15 a 150 \mum
dependiendo del crecimiento del tejido blando deseado. Sin embargo,
se entiende que para la introducción por inyección, el límite
superior de un tamaño de partículas vendrá dictaminado por el
equipo de inyección particular empleado. Esto es, las partículas
han de ser lo suficientemente pequeñas como para evitar una
agregación y obstrucción de la jeringa cuando son inyectadas. Un
intervalo típico para la inyección es de aproximadamente 35 a 150
\mum, preferiblemente en un intervalo de tamaños de partículas
estrecho que se extiende no más de aproximadamente 35 \mum y, más
preferiblemente, se extiende no más de aproximadamente 10 a 30
\mum y, lo más preferiblemente, que tienen tamaños de partículas
esencialmente equivalentes. Por ejemplo, el material cerámico puede
tener una distribución uniforme del tamaño de partículas de
aproximadamente 35 a 65 \mum, o de 75 a 100 \mum o de 100 a 125
\mum. Estos valores pretenden ser ejemplares y no limitantes.
También se pueden utilizar otros intervalos de tamaños de
partículas estrechos dentro del intervalo de tamaños global de 35 a
150 \mum. Al comentar estos intervalos, debe entenderse que, como
cuestión práctica, en una muestra del presente material de
crecimiento puede estar presente una pequeña cantidad de partículas
fuera del intervalo deseado. Sin embargo, la mayoría de las
partículas en cualquier muestra dada deben estar dentro del
intervalo deseado. Preferiblemente, el 90% de las partículas se
encuentra dentro del intervalo deseado y, lo más preferiblemente,
el 95-99% están dentro del intervalo.
El material de crecimiento cerámico finamente
dividido es esencialmente no reabsorbible, de modo que no son
necesarias correcciones repetitivas. Por "sustancialmente no
reabsorbible" se quiere dar a entender que, a pesar de que a lo
largo del tiempo puede tener lugar una cierta disolución del
material de crecimiento, dicha disolución es lo suficientemente
lenta como para permitir el reemplazo con células de tejido en
crecimiento. No existe una respuesta antigénica, ya que no existen
aminoácidos como en el caso del colágeno y fibrinógeno. El material
cerámico es muy biocompatible y se puede inyectar a través de una
jeringa con una abertura de un calibre 18 o menor.
El material cerámico preferido es hidroxiapatito
de calcio, también conocido como ortofosfato de calcio básico o
hidroxilapatatito de calcio, y es la fase mineral natural de los
dientes y huesos. Como un material de implante, hidroxiapatito de
calcio granular, que es un material compuesto de fosfato de calcio
policristalino sinterizado, ha demostrado ser muy compatible en
tejidos.
Un método para preparar partículas cerámicas
densas, redondeadas o esencialmente esféricas tales como
hidroxiapatito de calcio es mediante secado por pulverización de
una suspensión de aproximadamente 20 a 40% en peso de hidroxiapatito
de calcio con un tamaño de partícula inferior a la micra. Este
material está comercialmente disponible o se puede preparar por
medios conocidos en la técnica tales como por métodos de
cristalización a baja temperatura, métodos de cristalización
hidrotérmicos, reacciones sólido-sólido y similares.
La suspensión puede incluir también aditivos de tratamiento tales
como agentes humectantes y aglutinantes, del orden de
aproximadamente 1 a 5% en peso. Agentes humectantes adecuados
incluyen polisorbato, oxalato de sodio, polielectrólito de amonio.
Aglutinantes adecuados incluyen poli(alcohol vinílico),
dextrina o carbocera.
La suspensión se seca por pulverización
bombeándola a través de una boquilla para formar glóbulos que son
forzados a pasar a través de una columna de aire caliente para
eliminar la humedad. Las partículas aglomeradas se secan de una
forma esencialmente esférica y se recogen en un extremo de la
columna caldeada.
Las partículas esencialmente esféricas se
sinterizan a continuación en un crisol a temperaturas de
aproximadamente 1050 a 1200ºC durante al menos una hora. Con el fin
de minimizar una aglomeración ulterior, se puede emplear una
operación de pre-sinterización a aproximadamente 800
hasta 1000ºC durante aproximadamente una hora.
Después de la operación de
pre-sinterización, las partículas globulares se
pueden agitar o enrollar para evitar que las partículas individuales
se peguen o aglutinen entre sí. Para este fin, se puede utilizar un
horno de calcinación rotatorio. Este tipo de horno gira de modo que
las partículas aglomeradas ruedan una sobre otra durante el
procedimiento de sinterización, minimizando con ello la aglutinación
entre sí de las partículas. Una fuente comercial de partículas
secadas por pulverización de este tipo es CeraMed Corp., Lakewoood,
Colorado.
Un método alternativo para formar partículas
densas y esféricas es mediante aglomeración rotatoria, en el que las
partículas cerámicas finas, inferiores a la micra, tales como
hidroxiapatito de calcio, se colocan en un cubeta rotatoria de gran
diámetro, que tiene al menos un diámetro de aproximadamente 1 m (3
pies).
La cubeta se hace girar sobre su eje en un ángulo
de aproximadamente treinta grados, con su velocidad y ángulo de giro
ajustados de modo que las partículas inferiores a la micra rueden a
través de la cara de la cubeta. A continuación, una pulverización
fina de solución aglutinante, tal como la descrita anteriormente, se
pulveriza sobre las partículas a una velocidad que justo las
humedece. La acción de rodadura a través de la cara de la cubeta y
la adición de la solución aglutinante determina que las partículas
formen pequeños aglomerados rodantes que aumentan de tamaño a medida
que continúa la operación. La operación es equiparable a formar una
gran bola de nieve haciendo rodar una pequeña bola de nieve ladera
abajo. Las condiciones de trabajo, tales como el tamaño de la
cubeta, la velocidad de rotación, el ángulo de rotación y la
cantidad de pulverización utilizada que definen el tamaño y la
densidad de los aglomerados formados son bien conocidas para los
expertos en la técnica. Las partículas esféricas aglomeradas se
pueden entonces sinterizar de una manera similar a los aglomerados
secados por pulverización.
Las partículas esféricas sinterizadas resultantes
se pueden entonces separar y clasificar por tamaños por medio de
operaciones de tamizado bien conocidas a través de tamices con una
malla de tamaño especificado. La distribución del tamaño de las
partículas y la densidad también se pueden evaluar con el fin de
asegurar una adecuidad a una aplicación particular. Una fuente
comercial de partículas aglomeradas rotatorias de este tipo es CAM
Implants, Leiden, Holanda.
Un refinado o alisado de la superficie adicional
se puede conseguir mediante una operación de molienda tal como
molienda con bolas. Se pueden utilizar medios de minimolturación
extras, pero, con el fin de minimizar la contaminación, las
partículas esféricas se pueden moler sobre sí mismas. Esto se puede
realizar en un molino de sacudidas estándar o un molino de rotación
inclinado añadiendo cantidades suficientes de agua purificada a las
partículas para asegurar que éstas rueden uniformemente una sobre
otra. Esto se puede realizar durante largos períodos tales como
varios días para alisar la superficie sobre los aglomerados
redondos. Si los aglomerados de partida no son redondos, éstos se
pueden alisar, pero no redondear por rodadura. Los aglomerados de
forma irregular, a pesar de que tienen una superficie lisa, pueden
atascar, obstruir o aumentar significativamente la fuerza de
inyección sobre una aguja de jeringa cuando se inyectan en el
tejido.
Las partículas esféricas aglomeradas también se
pueden lavar de modo que queden exentas de partículas pequeñas
utilizando un molino rotatorio inclinado. Esto se puede realizar
colocando los aglomerados en el molino con agua purificada y
haciéndolos rodar durante un tiempo suficiente tal como una hora. El
material sobrenadante se elimina luego por vertido y se añade más
agua purificada. El procedimiento se repite hasta que el material
sobrenadante sea relativamente transparente después de un ciclo de
rotación y, habitualmente, tarda aproximadamente tres o cuatro
operaciones.
Los métodos descritos anteriormente, son
adecuados para cualesquiera materiales cerámicos que se pueden
emplear.
Una superficie lisa sobre las partículas
esféricas redondas individuales es importante para reducir y
minimizar la porosidad de la superficie. La lisura de la superficie
se puede mejorar mediante operaciones de acabado conocidas en la
técnica tales como molienda superficial y similares. Se prefiere
que operaciones de alisado de este tipo sean capaces de minimizar
las irregularidades superficiales en las partículas individuales,
de modo que la superficie tenga un aspecto similar al de una perla
redonda lisa cuando se observa bajo un microscopio a 40 aumentos.
Esto resulta evidente a partir de la Figura 1, que es una
fotomicrografía de partículas de hidroxiapatito de calcio con una
distribución del tamaño de partículas de 38 a 63 \mum. La
superficie lisa, redondeada, esencialmente esférica y no porosa es
fácilmente evidente.
Las partículas cerámicas son partículas lisas,
duras y redondeadas con una densidad del orden de aproximadamente 75
a 100%, y preferiblemente desde aproximadamente 95 a 100% de la
densidad teórica de material cerámico deseado, por ejemplo
hidroxiapatito de calcio. Las operaciones de acabado también pueden
minimizar la porosidad de la superficie de las partículas de
hidroxiapatito de calcio a menos de aproximadamente 30% y,
preferiblemente, a menos de aproximadamente 10%. Esto se prefiere,
ya que al minimizar la porosidad de la superficie, se pueden obtener
partículas con superficies lisas, eliminando con ello superficies
rugosas e irregulares y maximizando la capacidad de las partículas
lisas y redondeadas para fluir fácilmente en contacto una con
otra.
A pesar de que esta invención se describe en
términos de hidroxiapatito de calcio, otros materiales adecuados
útiles en esta invención incluyen, pero no se limitan a materiales
basados en fosfato de calcio, materiales basados en alúmina y
similares. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a fosfato de
tetracalcio, pirofosfato cálcico, fosfato tricálcico, fosfato
octacálcico, fluoroapatito de calcio, carbonatoapatito de calcio y
sus combinaciones. También se pueden utilizar otras composiciones
basadas en calcio equivalentes tales como carbonato de calcio y
similares.
Tal como se ha señalado, las partículas cerámicas
individuales utilizadas en la presente invención tienen una forma
generalmente lisa, redondeada y preferiblemente esférica, en
contraposición a partículas con superficies u orificios porosos más
texturizados y con formas rugosas e irregulares o formas con bordes
rectos. La forma lisa y redondeada permite que las partículas
cerámicas se extruyan más fácilmente y fluyan con una fricción
reducida a partir de una jeringa en el lugar del tejido en el que
se desea el crecimiento de tejido blando. Una vez en el lugar del
tejido, las partículas cerámicas proporcionan una matriz o bastidor
para el crecimiento del tejido autógeno.
Tal como se ha mencionado anteriormente, tamaños
de partículas en el intervalo de aproximadamente 35 a 150 \mum son
óptimos para minimizar la posibilidad de una migración de
partículas por fagocitosis y para facilitar la inyectabilidad. La
fagocitosis se produce en los casos en los que partículas más
pequeñas del orden de 15 \mum o menos son engullidas por las
células y son separadas por el sistema linfático a partir del lugar
en el que se ha introducido el material de crecimiento en los
tejidos, generalmente por inyección.
En el extremo inferior, partículas mayores que 15
\mum y, típicamente, 35 \mum o superior son demasiado grandes
como para ser fagocitadas y se pueden fácilmente separar por
técnicas de clasificación conocidas. Así, es relativamente simple
producir los intervalos de tamaños de partículas estrechos o
equivalentes que son los más deseables para uso en esta
invención.
Es también deseable utilizar un intervalo del
tamaño de partículas estrecho o equivalente de partículas cerámicas
debido al hecho de que una distribución de partículas lisas,
redondas y esencialmente esféricas de este tipo reduce el rozamiento
y facilita la comodidad de inyectar las partículas mediante una
aguja a partir de una jeringa en el tejido de la piel en el sitio
de crecimiento deseado. Esto se encuentra en contraposición al uso
de las partículas más porosas, texturizadas e irregularmente
conformadas que tienden a aumentar las fuerzas de rozamiento, y son
mucho más difíciles de suministrar por inyección.
Tal como se ha comentado anteriormente, la
distribución del tamaño de partículas, o el intervalo de los
tamaños de partículas del material cerámico dentro del intervalo
global de 35 a 150 \mum se minimiza preferiblemente hasta un
intervalo del tamaño de partículas más estrecho o equivalente. Esto
maximiza el volumen vacío entre partículas o el volumen
intersticial en el que se puede producir el crecimiento autógeno
del tejido, estimulado por la presencia del material de crecimiento.
Existe un volumen intersticial mayor entre partículas que son de
tamaño equivalente, en comparación con partículas con una
distribución variable del tamaño. En el contexto de esta invención,
el volumen intersticial es el espacio hueco que existe entre
partículas del material de crecimiento que están próximas o en
contacto una con otra.
Por ejemplo, en estructuras de red cristalina tal
como cúbica centrada en las caras, cúbica centrada en el cuerpo y
cúbica simple, el porcentaje de espacio hueco intersticial conocido
como el factor de cohesión atómica, es 26%, 33%, 48%,
respectivamente. Esto es independiente del diámetro del átomo, o en
este caso, de la partícula. Dado que las partículas cerámicas nunca
se cohesionan tan estrechamente como los átomos en una estructura
de red cristalina, el volumen hueco sería incluso mayor,
maximizando con ello el crecimiento de tejido autógeno.
Para extender la analogía de la estructura
cristalina un paso más, la abertura intersticial define el tamaño
máximo que una partícula puede ocupar en un espacio hueco que se
produce normalmente en la estructura. El espacio intersticial mayor
es aproximadamente 0,4 veces el tamaño de las partículas cerámicas
medias en la distribución de tamaños de partículas.
Así, si la distribución del tamaño de partículas
es aproximadamente de 35 a 65 \mum, el tamaño medio de partículas
sería de 50 \mum. El espacio intersticial mayor sería de 50 x 0,4
= 20 \mum. Dado que no existen partículas con un tamaño de 20
\mum en la distribución, la cohesión se minimizaría. De manera
similar, con una distribución del tamaño de partículas de 75 a 125
\mum, el tamaño medio de partículas es 100 \mum, y el espacio
intersticial mayor sería de 100 x 0,4 = 40 \mum. Dado que no
existen partículas de 40 \mum en la distribución, también se
minimizaría la cohesión. Por lo tanto, si las partículas cerámicas
se limitan a un intervalo de tamaño de partículas estrecho o a una
distribución equivalente del tamaño, existirá una maximización del
volumen hueco en la que pueda crecer el tejido autógeno.
Otros intervalos de la distribución del tamaño de
partículas adecuados incluyen de 35 a 40 \mum, de 62 a 74 \mum y
de 125 a 149 \mum, pero también se pueden utilizar otros
intervalos correspondientemente estrechos.
En contraposición, en los casos en los que exista
una amplia distribución del tamaño de partículas, existe una mayor
tendencia a que las partículas queden densamente cohesionadas, ya
que las partículas más pequeñas tienden a agruparse o a migrar a
los espacios entre las partículas mayores. Esto da como resultado un
espacio intersticial menor disponible entre las partículas en el
que se pueda infiltrar y crecer el tejido autógeno tal como
fibroblastos y condroblastos.
El crecimiento del tejido en los casos en los que
el material de crecimiento tenga una distribución del tamaño de
partículas más amplia es más denso y duro debido al efecto de
cohesión que se produce entre las partículas grandes y pequeñas. En
contraposición, el uso de partículas de tamaño equivalente o que
tienen un intervalo del tamaño de partículas estrecho de partículas
uniformemente distribuidas aumenta el volumen hueco entre
partículas. Esto permite que crezca hacia el interior una cantidad
máxima de tejido blando no cicatrizado autógeno u orientado
tridimensionalmente al azar con el fin de infiltrar el espacio o
los intersticios entre las partículas. El mayor espacio
intersticial de que se dispone hace más probable que el subsiguiente
desarrollo de tejido autógeno estimulado por la presencia del
material de crecimiento en la matriz o bastidor proporcionado por
el material de crecimiento se asemeje más estrechamente al tejido
original en la vecindad o lugar inmediato de crecimiento.
El procedimiento del crecimiento de tejido blando
puede producirse inyectando o implantando el material de crecimiento
biocompatible que comprende los tamaños de partícula deseados del
material cerámico deseado en el tejido en el lugar de crecimiento
deseado para formar una ampolla o burbuja. El subsiguiente
desarrollo del tejido autógeno en la matriz proporcionado por el
material de crecimiento se asemejará lo más estrechamente posible
al tejido circundante en cuanto a la textura y propiedades. Esto se
encuentra en contraposición a lo que ocurre utilizando
procedimientos conocidos del estado de la técnica en los que se
sabe que se produce una respuesta a cuerpos extraños, típicamente
con un crecimiento de Teflon® en el que se sabe se forman
granulomas.
La respuesta a cuerpos extraños es la reacción
del cuerpo a un material extraño. Una respuesta típica de un tejido
a cuerpos extraños es la aparición de leucocitos polimorfonucleares
próximos al material, seguidos de macrófagos. Si el material no es
biorreactivo tal como silicona, sólo se forma un tejido de
encapsulación de colágeno delgado. Si el material es irritante, se
producirá una inflamación y, en última instancia, esto dará como
resultado la formación de tejido de granulación. En el caso de
materiales cerámicos tales como hidroxiapatito de calcio, existe una
excelente biocompatibilidad que da como resultado un desarrollo de
las células del tejido directamente sobre la superficie de las
partículas con una encapsulación mínima o, esencialmente sin
encapsulación.
El tejido autógeno se define en esta memoria como
cualquier tejido en un lugar definido específico del cuerpo, cuyo
desarrollo es estimulado por la presencia de la matriz del material
de crecimiento biocompatible en el lugar en el que se desea el
crecimiento del tejido blando. El tejido autógeno de este tipo
procedente del crecimiento en la zona del esfínter uretral se
asemejaría al tejido existente en el esfínter uretral. El tejido
autógeno procedente del crecimiento en la laringe se asemejaría al
tejido existente en la glotis en donde está localizado el aparato
vocal de la laringe. El tejido autógeno procedente del crecimiento
del pecho se asemejaría al tejido existente en las mamas, etc. El
tejido autógeno en el caso de inyecciones intradérmicas se
asemejaría a la dermis. De manera similar, el material de
crecimiento, al proporcionar una red tridimensional, se puede
utilizar en incisiones quirúrgicas o trauma para evitar una
formación de cicatrices lineal, estratificada y contráctil.
Tal como se ha comentado anteriormente, las
partículas de hidroxiapatito de calcio utilizadas como material de
crecimiento son biocompatibles y esencialmente no reabsorbibles.
Así, el procedimiento de crecimiento de tejido blando es
permanente. Además de ello, el uso de hidroxiapatito de calcio no
requiere las estrictas precauciones rigurosas que son necesarias
cuando se utilizan otros materiales de crecimiento tal como
colágeno que requieren de una refrigeración para el almacenamiento,
envío y en ensayo de antigenicidad.
Las partículas de hidroxiapatito de calcio
redondeadas, esféricas y lisas refuerzan la biocompatibilidad a la
respuesta del tejido autógeno en la matriz de la partícula y
elimina esencialmente el potencial de la calcificación. Partículas
rugosas o irregulares pueden irritar el tejido o provocar una
calcificación. Además, la porosidad de la superficie del orden de
aproximadamente 30% en volumen o mayor también puede provocar una
calcificación, debido a la estabilidad relativa de los poros de las
partículas. Partículas lisas, redondeadas y esencialmente no
porosas mantienen un movimiento en el tejido. Así, el tejido
autógeno desarrollado en la matriz de las partículas en donde se
mantiene el movimiento no calcifica. En contraposición, las
secciones porosas de las partículas individuales son estacionarias
con relación a la partícula, por lo que la infiltración de tejido
en los poros no se ve sometida a un movimiento y puede producirse
una calcificación.
El material cerámico en partículas se puede
suspender en un lubricante biocompatible y reabsorbible tal como un
gel de polisacárido de celulosa para mejorar el suministro del
material de crecimiento por inyección al lugar del tejido en el que
se desea el crecimiento. Preferiblemente, el gel comprende agua,
glicerol y carboximetilcelulosa de sodio. El gel permite que las
partículas cerámicas permanezcan en suspensión sin sedimentarse
durante un período de tiempo indefinido hasta que se utilizan, más
específicamente, al menos aproximadamente 6 meses. También se pueden
emplear otras composiciones lubricantes adecuadas conocidas en la
técnica.
En general, la relación de agua a glicerol en el
gel puede variar desde aproximadamente 10 a 100:90 a 0, de
preferencia de aproximadamente 20 a 90:80 a 10, y lo más
preferiblemente, de aproximadamente 25 a 75:75 a 25,
respectivamente.
La viscosidad del gel puede variar desde
aproximadamente 200 a 2000 Pa\cdots (20.000 a 200.000 centipoise),
preferiblemente desde aproximadamente 400 a 1000 Pa\cdots (40.000
a 100.000 centipoise) según se mide con un viscosímetro Brookfield
con husillo RU Nº. 7 a 16 revoluciones por minuto (rpm). Se ha
encontrado que con viscosidades del gel por debajo de
aproximadamente 200 Pa\cdots (20.000 centipoise), las partículas
no permanecen en suspensión, y con viscosidades del gel por encima
de aproximadamente 2000 Pa\cdots (200.000 centipoise), el gel se
vuelve demasiado viscoso para una mezcladura conveniente.
La carboximetilcelulosa de sodio incluida en el
gel tiene una elevada tasa de viscosidad. Más específicamente, la
carboximetilcelulosa de sodio tiene preferiblemente una viscosidad
de aproximadamente 10 a 28 Pa\cdots (1000 a 2800 centipoise) en
una solución acuosa al 1%, y puede variar desde aproximadamente 0,25
a 5% en peso, de preferencia de 1,25 a 3,25% del agua y glicerol
combinados en el gel.
También pueden estar incluidos otros
polisacáridos tales como celulosa, metilcelulosa de agar,
hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina,
celulosa oxidada y otros materiales equivalentes. Inesperadamente,
al formular las partículas de crecimiento de la presente invención,
particularmente el hidroxiapatito de calcio con
carboximetilcelulosa de sodio, se proporciona un cambio en la
morfología de la superficie de las partículas que se piensa que
refuerza las propiedades físicas y biocompatibles del material.
El gel se prepara mezclando los componentes del
gel en condiciones ambiente hasta que todos los componentes estén en
solución. Es preferible combinar primero entre sí los componentes
de glicerol y NaCMC hasta que se obtenga una solución mezclada a
fondo. La solución de glicerol/NaCMC se mezcla a continuación junto
con el agua hasta que todos los componentes estén en solución para
formar el gel. Después de haber mezclado a fondo los componentes del
gel, éste se deja sedimentar durante un mínimo de 4 horas, después
de lo cual se toman lecturas de la viscosidad para asegurar que el
gel tiene la viscosidad deseada.
Aun cuando se puede emplear cualquier lubricante,
se ha encontrado que determinados materiales, por ejemplo
tensioactivos de polisorbato, pectina, sulfato de condroitina y
gelatina no son capaces de suspender las partículas cerámicas
durante una cantidad de tiempo indefinida, ni permiten un
tratamiento adicional o son tan fáciles de inyectar de la misma
manera que la carboximetilcelulosa de sodio. Así, se prefieren los
materiales de carboximetilceluosa de sodio.
El gel polisacárido es biocompatible y es capaz
de mantener las partículas de material cerámico en cantidades hasta
formar un estado de suspensión esencialmente permanente, de modo
que la composición de material en partículas cerámico/gel que
comprende el material de crecimiento no requiere la mezcladura antes
del uso. Tal como ya se ha señalado, la naturaleza lubricante del
gel polisacárido reduce las fuerzas de rozamiento generadas al
transferir el material de crecimiento desde una jeringa por
inyección al lugar del tejido.
Además, los polisacáridos no generan una
respuesta antigénica como lo hacen los productos que contienen
aminoácidos. El gel polisacárido es fácilmente esterilizable y
estable en condiciones ambiente y no requiere de refrigeración para
el almacenamiento y transporte, en contraposición a sistemas
utilizados con materiales que contienen colágeno.
La esterilización se consigue de ordinario
sometiendo en autoclave a temperaturas del orden de aproximadamente
115ºC a 130ºC, de preferencia aproximadamente 120ºC a 125ºC durante
aproximadamente 30 minutos a 1 hora. La radiación gamma es
inadecuada para la esterilización, ya que ésta tiende a destruir el
gel. Se ha encontrado también que la esterilización da como
resultado, en general, una reducción de su viscosidad. Sin embargo,
esto no afecta adversamente a la suspensión y, por lo tanto, a la
fuerza de extrusión del material de crecimiento a través de una
jeringa, ni afecta a la capacidad del gel para mantener a las
partículas de hidroxiapatito de calcio en suspensión, en tanto en
cuanto se mantengan los intervalos de viscosidad prescritos para el
gel.
Después de la inyección del material de
crecimiento en el tejido, el polisacárido es reabsorbido de forma
inocua por el tejido, dejando en el sitio a la matriz de
hidroxiapatito de calcio no reabsorbible en la zona particular o
bolo, en donde se ha encontrado que permanece sin migrar a otras
zonas del cuerpo. Generalmente, transcurre una media de
aproximadamente 2 semanas para que el polisacárido se reabsorba por
completo.
La Figura 2 muestra una sección histológica de
tejido de conejo a un aumento de 50 veces que ha sido infiltrado con
tejido muscular blando no cicatrizante autógeno, tridimensional y
orientado al azar, como resultado de una inyección de partículas de
hidroxiapatito de calcio con una distribución del tamaño de
partículas uniforme de 38 a 63 \mum. La fotomicrografía muestra
el crecimiento después de 12 semanas. La sección histológica
demuestra también la biocompatibilidad de hidroxiapatito de calcio a
medida que las células crecen sobre la superficie de las partículas
con una respuesta a cuerpos extraños mínima o esencialmente sin
respuesta.
Se ha encontrado que la cantidad de partículas de
hidroxiapatito de calcio en el material de crecimiento puede variar
desde aproximadamente 15% a 50% en volumen y, de preferencia, de
aproximadamente 25% a 47,5% y, lo más preferiblemente, de
aproximadamente 35% a 45% en volumen del material de crecimiento
total que comprende el gel y las partículas cerámicas.
Preparados con más de 50% en volumen de
partículas cerámicas se vuelven viscosos y debería tenerse cuidado
en cuanto a la selección del aparato de inyección. Como límite
inferior, el material de crecimiento de esta invención debería
contener evidentemente un volumen suficiente de partículas cerámicas
para proporcionar una base eficaz para el crecimiento de tejido
autógeno. Para la mayoría de las aplicaciones, este límite es de al
menos 15% en volumen. Al mantener un % en volumen de aproximadamente
35 a 45%, se puede conseguir un factor de corrección de
aproximadamente 1:1, es decir el volumen de crecimiento del tejido
autógeno es aproximadamente equivalente al volumen de partículas
introducidas y generalmente no se produce ninguna contracción ni
expansión en el lugar del crecimiento de tejido blando.
También, dentro de estos parámetros, el material
de crecimiento puede ser fácilmente inyectado a través de una
jeringa de calibre 18 o menor por vía intradérmica o subcutánea.
Debido a las fuerzas de rozamiento reducidas necesarias para
suministrar el material de crecimiento biocompatible mediante
inyección al lugar del tejido deseado, el tamaño de la jeringa
utilizada para transferir o inyectar el material de crecimiento
biocompatible se puede reducir significativamente. Esto elimina
esencialmente la posibilidad de crear un rastro de la aguja a través
del cual se pueda producir una fuga del material de crecimiento
desde el lugar de inyección después de retirar la aguja de
inyección. Así, las jeringas utilizadas para inyectar el material de
crecimiento pueden tener aberturas reducidas de menos de 1000
\mum de diámetro hasta un mínimo de aproximadamente 178 \mum o
menos.
Por ejemplo, se puede utilizar una jeringa de
calibre 18 con un diámetro de aproximadamente 838 \mum, o una
jeringa de calibre 20 con un diámetro de aproximadamente 584 \mum,
o una jeringa de calibre 22 con un diámetro de aproximadamente 406
\mum e incluso una jeringa de calibre 28 con un diámetro de
aproximadamente 178 \mum, dependiendo del lugar del tejido en el
que se requiera el crecimiento.
La suspensión lubricante de material de
crecimiento se prepara mezclando simplemente la cantidad deseada de
partículas cerámicas con el gel lubricante hasta que se alcance una
suspensión homogénea y uniforme. La consistencia de las partículas
cerámicas suspendidas en el gel lubricante es equiparable a las
conservas de fresas, en las que las semillas y otras partes sólidas
de la fresa, para todos los fines prácticos, son equiparables a las
partículas cerámicas y permanecen en esencia permanentemente en
suspensión en la matriz de la conserva gelatinosa.
La suspensión de material cerámico en el gel
lubricante es tan estable que la centrifugación o fuerzas del orden
de 500 g, es decir 500 veces la fuerza de la gravedad, no afectan
generalmente a la estabilidad de la suspensión ni provocan que se
separe por sedimentación. La tendencia, si es que existe, de
partículas a sedimentarse a lo largo de un período de tiempo sería
más probable que se produjera con los tamaños de partícula mayores
del orden de 125 micras o superiores. Así, la remezcladura del
material de crecimiento en el instante de la inyección o del
implante no es habitualmente necesaria. Además, el gel polisacárido
lubrica las partículas cerámicas suspendidas, de modo que la fuerza
de inyección sobre la jeringa se puede minimizar cuando se inyecta
el material de crecimiento.
Los siguientes ejemplos muestran realizaciones
específicas de la invención. A menos que se indique de otro modo,
todas las partes y los porcentajes son en peso.
Ejemplo
1
Una mezcla de 25% de glicerol, 75% de agua y
2,25% de NaCMC (basada en el peso combinado del agua y glicerol) se
prepara de la siguiente manera:
87,90 g de glicerol y 7,91 g de NaCMC se combinan
en un recipiente lo suficientemente grande como para mezclar la masa
total. A continuación, la mezcla se añade lentamente a 263,71 g de
agua en agitación en un recipiente lo suficientemente grande para
el tamaño del lote y se deja mezclar, utilizando una mezcladora
eléctrica, durante 30 minutos a velocidad media. Se deja que el gel
se sedimente durante un mínimo de cuatro horas.
Ejemplo
2
Gel acuoso de glicerol/NaCMC (38,52 g, preparado
en el Ejemplo 1) se dispone en un recipiente mezclador lo
suficientemente grande para el tamaño del lote. Se combinan a fondo
partículas de CaHA uniformes, redondeadas y esencialmente esféricas
(74,86 g) que tienen un tamaño de partículas uniforme de 37 a 63
\mum, utilizando una mezcladora eléctrica, durante 5 minutos a
baja velocidad hasta que todas las partículas se hayan distribuido
homogéneamente en una suspensión uniforme en el gel.
Ejemplo
3
En la mayoría de los casos, se requiere una
fuerza relativamente pequeña para inyectar o extruir en el aire la
composición de crecimiento que comprende la suspensión de gel de
polisacárido/hidroxiapatito de calcio en partículas, ya que existe
una resistencia relativamente pequeña. Sin embargo, eran necesarias
fuerzas mayores para inyectar la composición de crecimiento en el
tejido, y esta fuerza se ve significativamente influenciada por la
forma del material en partículas. Esto se ejemplifica preparando
suspensiones esterilizadas de gel de polisacárido constituido por
75% de agua, 25% de glicerol y 2,25% de carboximetilcelulosa de
sodio (basada en el peso combinado de agua y glicerol) con diversos
porcentajes en volumen de partículas de hidroxiapatito de calcio
con diferentes formas, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. Las
suspensiones, así preparadas, se colocaron en jeringas
convencionales de 3 centímetros cúbicos. La fuerza aplicada al
émbolo para extruir la suspensión de gel polisacárido/material en
partículas a una velocidad de 2,54 centímetros por minuto a través
de una aguja de calibre 18 se midió a continuación. También se
midió la fuerza con la aguja insertada en tejido de molleja de pavo
como analogía como si se utilizara clínicamente. Las partículas
secadas por pulverización de hidroxiapatito de calcio,
independientemente de su forma, tenían un aspecto liso y uniforme
bajo un examen al microscopio con un aumento de 40. Las partículas
estaban uniformemente distribuidas dentro del intervalo de tamaños
de partículas. En la Tabla 1 que sigue se enumeran los
resultados.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{3}{|c|}{Partículas
de hidroxiapatito de calcio en el gel
}\+\multicolumn{2}{|c|}{Fuerza, (lbs) N}\\\hline Tamaño, \mu m \+
Forma de la partícula \+ % en volumen \+ Aire \+ Tejido \\ \+
\+ sólidos \+ \+ \\\hline 38 a 63 \+ esférica/lisa \+ 35 \+
(4,5) 20 \+ (6,0) 26,7 \\\hline 38 a 63 \+ esférica/lisa \+ 40
\+ (5,9) 26,2 \+ (7,2) 32,0 \\\hline 38 a 63 \+ irregular \+ 40
\+ (8,0*) 35,6 \+ (9,6*) 42,7 \\\hline 74 a 100 \+ irregular/lisa
\+ 37 \+ (5,5) 24,5 \+ ( >30) >133 \\\hline 74 a 100 \+
irregular/lisa \+ 41 \+ ( >30) >133 \+ ( >30) >133
\\\hline 74 a 100 \+ esférica/lisa \+ 42 \+ (4,8) 21,4 \+ (5,5)
24,5
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* Media. Resultados inconsistentes
debido a una completa obstrucción de la aguja que esporádicamente se
producía durante los ensayos, requiriendo la sustitución de la
aguja.
Estos datos se correlacionaban con la
experimentación con animales en donde no fue posible inyectar
partículas irregulares en el tejido, incluso cuando el porcentaje
de sólidos se redujo por debajo de 25% en volumen o se utilizó una
aguja de calibre 16.
Ejemplo
4
Muestras esterilizadas de suspensiones de gel
polisacárido/hidroxiapatito de calcio en partículas se prepararon
utilizando una serie de intervalos de tamaño de partículas
designados. La distribución de partículas era uniforme dentro de
cada intervalo de tamaño de partículas. Las partículas eran
hidroxiapatito de calcio liso y redondo, y el gel tenía la misma
constitución que en el Ejemplo 1. Las partículas de hidroxiapatito
de calcio ocupaban 36% en volumen de la suspensión. La fuerza de
extrusión en el aire para cada suspensión que contenía cada
intervalo designado de tamaños de partículas se midió utilizando
una jeringa convencional de 3 centímetros cúbicos de la misma manera
que en Ejemplo 3. En la Tabla 2 que sigue se enumeran los
resultados, y demuestra que a medida que aumenta el tamaño de
partículas se produce una pequeña diferencia en la fuerza de
extrusión, en tanto que los tamaños de partículas sean uniformes y
se mantengan en un intervalo de distribución estrecho.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline
Distribución del tamaño, \mu m \+ Fuerza de extrusión, (lbs) N
\\\hline 40-60 \+ (2,3) 10,2 \\\hline
62-74 \+ (2,0) 8,9 \\\hline 40-74
\+ (2,6) 11,6 \\\hline 82-100 \+ (2,3) 10,2
\\\hline 100-125 \+ (2,2) 9,8 \\\hline
125-149 \+ (2,4) 10,7 \\\hline
100-149 \+ (2,4) 10,7
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Ejemplo
5
Carboximetilcelulosa de sodio, agua y glicerol en
diversos porcentajes en peso se formularon en cuatro geles
diferentes siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, excepto por el
uso de diferentes proporciones. A continuación, cada gel se combinó
con aproximadamente 40% en volumen de partículas de hidroxiapatito
de calcio con una distribución de 38 a 63 \mum. Las mezclas de
gel/partículas se colocaron a continuación en jeringas
convencionales de 3 centímetros cúbicos equipadas con agujas de
calibre 18, calibre 20 y calibre 22. La fuerza de extrusión de la
mezcla en el aire se midió de la misma manera que en el Ejemplo 3.
Los resultados aparecen a continuación en la Tabla 3.
\newpage
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{3}{|c|}{Peso
% }\+\multicolumn{3}{|c|}{Fuerza (lbs) N}\\\hline % NaCMC* \+
Glicerol \+ Agua \+ calibre 18 \+ calibre 20 \+ calibre 22
\\\hline 1,0 \+ 60 \+ 40 \+ (3,6) 16,0 \+ (6,4) 28,5 \+ (7,7)
34,3 \\\hline 1,5 \+ 50 \+ 50 \+ (4,0) 17,8 \+ (5,8) 25,8 \+
(8,2) 36,5 \\\hline 2,0 \+ 30 \+ 70 \+ (4,1) 18,2 \+ (6,3) 28,0
\+ (7,7) 34,3 \\\hline 2,0 \+ 40 \+ 60 \+ (4,8) 21,4 \+ (7,0)
33,1 \+ (9,2) 40,9
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
* Carboximetilcelulosa de sodio. % en peso de
carboximetilcelulosa de sodio basado en el peso total de glicerol y
agua.
Claims (12)
1. Un procedimiento para producir partículas
sustancialmente redondeadas y sustancialmente esféricas, finamente
divididas de un material cerámico biocompatible, que comprende las
etapas de aglomerar partículas cerámicas inferiores a la micra y
finas y sinterizar las partículas aglomeradas, teniendo al menos 90%
de las partículas cerámicas biocompatibles un diámetro en el
intervalo de aproximadamente 15 a 150 \mum y una densidad de
aproximadamente 75 a 100% de la densidad teósica del material
cerámico biocompatible.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el
que la etapa de sinterización comprende las partículas aglomeradas a
una temperatura de a aproximadamente 1050 a 1200ºC durante al menos
una hora.
3. El procedimiento de tanto las reivindicaciones
1 ó 2, en el que la etapa de sinterización comprende una operación
de presinterización a aproximadamente 800 a 1000ºC durante al menos
una hora.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, que
además comprende la etapa de agitación de las partículas aglomeradas
después de la operación de presinterización.
5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el
que las partículas aglomeradas se hacen rodar para prevenir que las
partículas individuales se peguen o aglutinen.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el
que las partículas aglomeradas se sinterizan en un horno rotatorio
mediante el que las partículas aglomeradas ruedan unas sobre otras
durante el procedimiento de sinterización minimizando con ello la
aglutinación de las partículas.
7. El procedimiento de cualquier reivindicación
anterior que además comprende las etapas de separar y clasificar las
partículas aglomeradas de modo que las partículas cerámicas
biocompatibles tienen un intervalo de tamaño de partículas estrecha
y sustancialmente equivalente.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el
que la etapa de separar y clasificar las partículas aglomeradas
comprende separar y clasificar las partículas aglomeradas en un
intervalo de tamaño de partículas para al menos 90% de las
partículas de aproximadamente 35 a 65 \mum, de 35 a 40 \mum, de
62 a 74 \mum o de 125 a 149 \mum.
9. El procedimiento de cualquier reivindicación
anterior que además comprende la etapa de afinar o alisar la
superficie de las partículas aglomeradas.
10. El procedimiento de la reivindicación 9, en
el que la etapa de afinar o alisar la superficie de las partículas
aglomeradas comprende la etapa de moler el material aglomerado.
11. El procedimiento de cualquier reivindicación
anterior que además comprende la etapa de lavar las partículas
aglomeradas para eliminar pequeñas partículas.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que el lavado comprende hacer rodar las partículas aglomeradas
en agua en un molino rotatorio y eliminar el sobrenadante que
contiene las partículas pequeñas.
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|---|---|---|---|
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Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7968110B2 (en) | 1992-02-11 | 2011-06-28 | Merz Aesthetics, Inc. | Tissue augmentation material and method |
| DE69331096T2 (de) * | 1992-02-28 | 2002-08-14 | Cohesion Tech Inc | Injektierbare, keramische verbindungen sowie verfahren zur deren herstellung und anwendung |
| US6335383B1 (en) | 1994-10-18 | 2002-01-01 | Ethicon, Inc. | Microdispersions for coating surgical devices |
| US5599852A (en) * | 1994-10-18 | 1997-02-04 | Ethicon, Inc. | Injectable microdispersions for soft tissue repair and augmentation |
| US5702677A (en) * | 1996-07-10 | 1997-12-30 | Osteotech, Inc. | Spherical hydroxyapatite particles and process for the production thereof |
| DK0973562T3 (da) | 1997-04-05 | 2006-02-06 | Tyco Healthcare | Implantationssammensætning omfattende glaspartikler |
| FR2764514B1 (fr) | 1997-06-13 | 1999-09-03 | Biopharmex Holding Sa | Implant injectable en sous-cutane ou intradermique a bioresorbabilite controlee pour la chirurgie reparatrice ou plastique et la dermatologie esthetique |
| WO1999020319A1 (de) * | 1997-10-21 | 1999-04-29 | Augmentec Aktiengesellschaft Implantologie-Epithetik | Implantat aus resorbierbarem, keramischem material |
| US6660301B1 (en) * | 1998-03-06 | 2003-12-09 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
| FR2785811B1 (fr) * | 1998-11-18 | 2002-12-06 | Procytech | Composition comprenant des microparticules poreuses et un agent de suspension et son utilisation en tant qu'implant |
| EP1210092B1 (en) | 1999-07-08 | 2009-04-08 | CAP Biotechnology, Inc. | Calcium-containing structures and methods of making and using the same |
| KR20020043557A (ko) * | 1999-08-13 | 2002-06-10 | 바이오폼 인크. | 조직 증대 물질 및 방법 |
| US7338657B2 (en) | 2001-03-15 | 2008-03-04 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for tissue construction |
| WO2001070289A2 (en) | 2000-03-20 | 2001-09-27 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for tissue bulking |
| EP1411861B1 (en) | 2001-06-29 | 2012-04-04 | Medgraft Microtech, Inc. | Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use |
| EP1416886A4 (en) * | 2001-07-16 | 2007-04-18 | Depuy Products Inc | SCAFFOLD AND METHOD FOR CARTILAGE REPAIR AND REGENERATION |
| EP1416866A4 (en) * | 2001-07-16 | 2007-04-18 | Depuy Products Inc | DEVICES FROM NATURALLY OBTAINING MEANS OF BIOLOGICAL ORIGIN |
| EP1525011B1 (en) | 2002-07-31 | 2016-08-17 | DENTSPLY International Inc. | Bone repair putty comprising porous particulate and carrier gel |
| US8876532B2 (en) | 2002-07-31 | 2014-11-04 | Dentsply International Inc. | Bone repair putty |
| FR2850282B1 (fr) * | 2003-01-27 | 2007-04-06 | Jerome Asius | Implant injectable a base de ceramique pour le comblement de rides, depressions cutanees et cicatrices, et sa preparation |
| JP4210231B2 (ja) * | 2004-03-25 | 2009-01-14 | 株式会社資生堂 | 皮膚のシワを改善する美容方法及びシワ改善具 |
| EP1742677B1 (en) * | 2004-04-23 | 2009-06-10 | Jacobus Adriaan Albertus Kotzé | Ceramic bulking agent |
| WO2006122183A2 (en) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Cytophil, Inc. | Injectable hydrogels and methods of making and using same |
| US20070184087A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-09 | Bioform Medical, Inc. | Polysaccharide compositions for use in tissue augmentation |
| BRPI0714099A2 (pt) * | 2006-08-02 | 2013-01-01 | Khorionyx | preparação estéril implantável, preparação adesiva e uso de uma preparação |
| DE102006042142A1 (de) | 2006-09-06 | 2008-03-27 | Curasan Ag | Phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare Zubereitung mit intrinsischer Porenbildung, bspw. zum Auffüllen von Knochendefekten bzw. zur Verwendung als Knochenersatzmaterial, und Verfahren zu deren Herstellung |
| WO2008041846A2 (en) * | 2006-10-05 | 2008-04-10 | Cam Aesthetics B.V. I.O. | Hydroxyapatite tissue filler and its preparation and use |
| FR2908775B1 (fr) | 2006-11-17 | 2012-08-31 | Biomatlante | Hydrogel et ses applications biomedicales |
| US9265857B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-02-23 | Howmedica Osteonics Corp. | Organophosphorous, multivalent metal compounds, and polymer adhesive interpenetrating network compositions and methods |
| DE102011015687A1 (de) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Arne Briest | Medizinisches Füllmaterial zur Volumenauffüllung von Gewebe und/oder Haut |
| RU2680057C2 (ru) | 2014-03-05 | 2019-02-14 | Хемпель А/С | Противокоррозионные композиции для цинкосодержащего грунтовочного покрытия |
| DE102016107223B4 (de) * | 2016-04-19 | 2018-05-24 | Karl Leibinger Medizintechnik Gmbh & Co. Kg | Hybridimplantat aus einem Kompositmaterial |
| ES2912967T3 (es) | 2018-04-13 | 2022-05-30 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Relleno dérmico a base de ácido hialurónico reticulado, partículas de material de fosfato de calcio y carboximetilcelulosa, un proceso para prepararlo y sus usos |
| US11324512B2 (en) | 2018-10-26 | 2022-05-10 | Torax Medical, Inc. | Magnetic sphincter augmentation device for urinary incontinence |
| US11051931B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-07-06 | Cilag Gmbh International | Active sphincter implant to re-route flow through gastrointestinal tract |
| US11478347B2 (en) | 2018-12-17 | 2022-10-25 | Cilag Gmbh International | Sphincter sizing instrument |
| US10842496B2 (en) | 2018-12-17 | 2020-11-24 | Ethicon Llc | Implantable sphincter assistance device with tuned magnetic features |
| US11376146B2 (en) | 2018-12-17 | 2022-07-05 | Cilag Gmbh International | Tissue interface features for implantable sphincter assistance device |
| US11071619B2 (en) | 2018-12-17 | 2021-07-27 | Cilag Gmbh International | Coupling assembly for implantable sphincter assistance device |
| US11399928B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-08-02 | Cilag Gmbh International | Linking elements for implantable sphincter assistance device |
| US11298136B2 (en) | 2018-12-19 | 2022-04-12 | Cilag Gmbh International | Implantable sphincter assistance device with deformable elements |
| NO347849B1 (en) * | 2021-09-29 | 2024-04-22 | Watbots As | Subsea assembly for adhering to and navigating across a submerged net |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3924622A (en) * | 1973-10-11 | 1975-12-09 | Mead Johnson & Co | Zero-order release method |
| DE2657370C2 (de) * | 1976-12-17 | 1982-11-11 | Hans Dr.med. Dr.med.dent. 8000 München Scheicher | Mittel zum Bedecken und/oder Ausfüllen von Knochendefekten |
| CH643732A5 (en) * | 1978-01-01 | 1984-06-29 | Scheicher Hans | Aid for covering and/or filling bone defects and process for the production thereof |
| US4432967A (en) * | 1982-06-25 | 1984-02-21 | National Starch And Chemical Corp. | Contraceptive composition |
| US4424203A (en) * | 1983-03-04 | 1984-01-03 | Pakhomov Gennady N | Gel for dental caries prevention |
| NL8304129A (nl) * | 1983-12-01 | 1985-07-01 | Klaas De Groot | Werkwijze voor het bereiden van een implantatie-materiaal; daarvoor geschikt tweecomponentenpakket. |
| US4619655A (en) * | 1984-01-26 | 1986-10-28 | University Of North Carolina | Plaster of Paris as a bioresorbable scaffold in implants for bone repair |
| JPS61101447A (ja) * | 1984-10-19 | 1986-05-20 | 株式会社豊田中央研究所 | セラミツクス成形体の製造方法 |
| NL8500866A (nl) * | 1985-03-25 | 1986-10-16 | Stichting Biomaterials Science | Werkwijze voor het bereiden van een implantatie-materiaal daarvoor geschikt tweecomponentenpakket. |
| CA1279175C (en) * | 1985-12-31 | 1991-01-22 | Ronald L. Salsbury | Ceramic processing and products |
| IT1213050B (it) * | 1986-03-14 | 1989-12-07 | Schiena Ricerche | Composizioni farmaceutiche topiche in odontostomatologia contenenti allantoina e zolfo elementare |
| US4803075A (en) * | 1986-06-25 | 1989-02-07 | Collagen Corporation | Injectable implant composition having improved intrudability |
| JPS6475030A (en) * | 1987-09-14 | 1989-03-20 | Asahi Optical Co Ltd | Production of spherical ceramic particles |
| NL193399C (nl) * | 1988-12-12 | 1999-09-06 | Uroplasty | Injecteerbare implantsamenstelling voor gebruik bij reconstructieve chirurgische behandelingen. |
| US5007940A (en) * | 1989-06-09 | 1991-04-16 | American Medical Systems, Inc. | Injectable polymeric bodies |
-
1993
- 1993-01-22 ZA ZA93506A patent/ZA93506B/xx unknown
- 1993-02-05 NZ NZ280026A patent/NZ280026A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 NZ NZ249381A patent/NZ249381A/en not_active IP Right Cessation
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