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Die Erfindung betrifft ein Verfahren
zur Herstellung von biologisch verträglichen Zusammensetzungen zur
Weichgewebevermehrung, speziell zur Harnröhrenschließmuskelvermehrung für die Behandlung
von Inkontinenz, zum Füllen
von Weichgewebelücken
oder zum Erzeugen von Weichgewebeblasen, für Brunstimplantate und für die Behandlung
von einseitiger Stimmbandlähmung.
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Beispiele für biologisch verträgliche Materialien,
welche zur Verwendung bei der Vermehrung von Weichgewebe in der
Praxis der plastischen und rekonstruktiven Chirurgie vorgeschlagen
wurden, umfassen Kollagen, Gelatineperlen, Perlen aus natürlichen
oder synthetischen Polymeren, wie Polytetrafluorethylen, Silikonkautschuk
und verschiedene Hydrogel-Polymere, wie Polyacrylnitril-Polyacrylamid-Hydrogele.
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Am häufigsten werden die biologischen
Materialien mittels einer injizierbaren Zusammenset zung, welche
das biologische Material und ein biologisch verträgliches
Fluid enthält,
das als Schmiermittel zur Verbesserung der Injizierbarkeit der Biomaterialsuspension
wirkt, an die Gewebestelle gebracht, wo die Vermehrung gewünscht wird.
Die injizierbaren Biomaterialzusammensetzungen können in Menschen oder andere
Säugetiere
durch Injektion aus einer Spritze intradermal oder subkutan in die
Gewebestelle zur Vermehrung von Weichgewebe eingebracht werden,
um kongenitale Anomalien, erworbene Defekte oder kosmetische Defekte zu
korrigieren. Sie können
auch in innere Gewebe, wie Gewebe, welche Schließmuskel begrenzen, injiziert werden,
um solches Gewebe bei der Behandlung von Inkontinenz und für die Behandlung
von einseitiger Stimmbandlähmung
zu vermehren.
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Die UK-Patentanmeldung Nr. 2,227,176
von Ersek et al. betrifft ein Mikroimplantationsverfahren zum Füllen von
tiefliegenden Narben, unsymmetrischen Ringböden und oberflächlichen
Knochendefekten bei rekonstruktiven chirurgischen Verfahren, wobei
Mikroteilchen von etwa 20 bis 3000 μm verwendet werden, welche mit
einem geeigneten physiologischen Vehikel und hypodermischer Nadel
und Spritze an einen voherbestimmten Ort, wie die Basis von tiefliegenden
Narben, unter Hautbereiche einer Vertiefung und unter das Perichondrium
oder Periosteum in Oberflächenunregelmäßigkeiten
von Knochen und Knorpel injiziert werden können. Es können strukturierte Mikroteilchen
verwendet werden, einschließlich
Silikon, Polytetrafluorethylen, Keramiken oder andere inerte Substanzen.
In solchen Fällen,
in denen harte Substanzen benötigt
werden, kann biologisch verträgliches
Material, wie Calciumsalze, einschließlich Hydroxyapatit oder kristalline
Materialien, biologisch verträgliche
Keramiken, biologisch verträgliche
Metalle, wie Edelstahlteilchen, oder Glas verwendet wenden. Es wurden
geeignete physiologische Vehikel vorgeschlagen, einschließlich Kochsalzlösung, verschiedene
Stärken,
Polysaccharide und organische Öle
oder Fluide.
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Das US-Patent Nr. 4,803,075 von Wallace
et al. betrifft eine injizierbare Implantatzusammensetzung für die Weichgewebevermehrung,
welche eine wäßrige Suspension
eines partikulären,
biologisch verträglichen,
natürlichen
oder synthetischen Polymers und eines Schmiermittels zur Verbesserung
der Injizierbarkeit der Biomaterialsuspension umfaßt.
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Das US-Patent Nr. 4,837,285 von Berg
et al. betrifft eine auf Kollagen basierende Zusammensetzung zur
Verbesserung der Weichgewebereparatur, worin das Kollagen in Form
resorbierbarer Matrixpelen mit einer durchschnittlichen Porengröße von etwa
50 bis 350 μm
vorliegt und wobei das Kollagen bis zu etwa 10 Vol.-% der Perlen
umfaßt.
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Das US-Patent Nr. 4,280,954 von Yannas
et al. betrifft eine auf Kollagen basierende Zusammensetzung zur
chirurgischen Anwendung, welche gebildet wird, Indem Kollagen mit
einem Mukopolysaccharid unter Bedingungen in Kontakt gebracht wird,
bei denen sie ein Reaktionsprodukt bilden und das Reaktionsprodukt anschließend kovalent
vernetzt wird.
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Das US-Patent Nr. 4,352,883 von Lim
offenbart ein Verfahren zum Einschließen eines Kernmaterials in
der Form von lebendem Gewebe oder individuellen Zellen durch Ausbilden
einer Kapsel aus Polysaccharidgummis, welche unter Ausbildung einer
die Form erhaltenden Masse geliert werden können, indem sie einem Wechsel
der Bedingungen, wie einem pH-Wert-Wechsel, ausgesetzt werden oder
indem sie multivalenten Kationen, wie Calcium, ausgesetzt werden.
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Nakimi, "Application of Teflon Paste for Urinary
Incontinence – Report
of Two Cases", Urol.
Int., Band 39, Seiten 280–282,
(1984), offenbart die Verwendung einer Polytetrafluorethylenpasteninjektion
im subdermalen Bereich zur Behandlung von Harninkontinenz.
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Drobeck et al., "Histologic Observation of Soft Tissue
Responses to Implanted, Multifaceted Particles and Discs of Hydroxylapatite°, Journal
of Oral Maxillofacial Surgery, Band 42, Seiten 143-149, (1984), beschreibt
die Wirkungen von Lang- und Kurzzeitimplantaten aus keramischem
Hydroxylapatit, welche subkutan in Ratten und subkutan und subperiosteal
in Hunde implantiert wurden, auf Weichgewebe. Die Erfindungen bestanden
in der Implantation von Hydroxylapatit in verschiedenen Größen und
Formen für
Zeitdauern, welche von sieben Tagen bis sechs Jahren reichten, um
festzustellen, ob Wanderung und/oder Entzündung auftrat Misiek et al., "Soft Tissue Responses
to Hydroxylapatite Particles of Different Shapes", Journal of Oral Maxillofacial Surgery,
Band 42, Seiten 150–160,
(1984), beschreiben, daß die
lmplantation von Hydroxylapatit in der Form von scharfkantigen Teilchen
oder abgerundeten Teilchen in die Wangenweichgewebetaschen bei beiden Teilchenformen
eine entzündliche
Reaktion an den Implantationsstellen erzeugte. Jedes der Teilchen
wog 0,5 g. Jedoch verschwand die Entzündung an den Stellen, die mit
den abgerundeten Hydroxylapatitteilchen implantiert waren, mit einer
schnelleren Rate.
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Shimizu, "Subcutaneous Tissue Responses in Rats
to Injection of fine Particles of Synthetic Hydroxyapatite Ceramic", Biomedical Research,
Band 9, Nr. 2, Seiten 95–111
(1988), beschreibt, daß subkutane
Injektionen feiner Teilchen aus Hydroxyapatit, deren Durchmesser
von etwa 0,65 bis zu wenigen μm
reichen und die in dem Gewebe verstreut sind, von Makrophagen in
extrem frühen
Stadien Phagozytose unterzogen wurden. im Gegensatz dazu wurden
größere Teilchen,
welche im Durchmesser mehrere Mikrometer maßen, keiner Phagozytose unterzogen,
jedoch wurden sie von vielen Makrophagen und mehrkemigen Riesenzellen
umgeben. Es wurde auch beobachtet, daß die kleinen Gewebereaktionen
auf Hydroxyapatitteilchen im wesentlichen eine unspezifische Fremdkörperreaktion
ohne jeden Zell- oder Gewebeschaden waren.
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R. A. Appell, "The Artificial Urinary Sphincter and
Periurethral Injections",
Obstetrics and Gynecolocgy Report, Band 2, Nr. 3, Seiten 334–342, (1990),
ist ein Untersuchungsbericht, der verschiedene Mittel zur Behandlung
von Harnröhrenschließmuskelinkompetenz
beschreibt, einschließlich
der Verwendung von Injektionen, wie Polytetrafluorethylenmikropolymerteilchen
von etwa 4 bis 100 μm
Größe mit unregelmäßigen Formen mit
Glyzerin und Polysorbat. Ein weiteres periurethrales injizierbares
Mittel besteht aus hochgradig gereinigtem Rinderhautkollagen, welches
mit Glutaraldehyd vernetzt und in phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung dispergiert
ist. Politano et at., "Periurethral
Teflon Injection for Urinary Incontinence", The Journal of Urology, Band 111,
Seiten 180–183
(1974), beschreibt die Verwendung von Polytetrafluorethylenpaste, welche
in die Harnröhre
und die periurethralen Gewebe injiziert wird, um diesen Geweben
Masse hinzuzufügen,
um die Harnkontrolle sowohl bei weiblichen als auch bei männlichen
Patienten mit Harninkontinenz wiederherzustellen.
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Malizia et at., "Migration and Granulomatous Reaction
After Periurethral Injection of Polytef (Teflon)", Journal of the Amercan Medical Association,
Band 251, Nr. 24, Seiten 3277–3281,
22–29.
Juni (1984), beschreibt, daß,
obwohl Patienten mit Harninkontinenz erfolgreich durch periurethrale
Injektion von Polytetrafluorethylenpaste behandelt wurden, eine
Studie in kontinenten Tieren eine Wanderung der Potytetrafluorethylenteilchen
von der Injektionsstelle zeigt.
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Claes et al., "Pulmonary Migration Following Periurethral
Polytetrafluorethylene Injection for Urinary Incontinence", The Journal of
Urology, Band 142, Seiten 821–1,
(September 1989), bestätigt
die Beobachtung von Malizia, indem er von einem Fall von klinisch
signifikanter Wanderung von Polytetrafluorethylenpastenteilchen
in die Lungen nach periurethraler Injektion berichtet. Ersek et
al., "Bioplastique:
A New Textured Copolymer Microparticle Promises Permanente in Soft-Tissue
Augmentation" Plastic
and Reconstructive Surgery, Band 87, Nr. 4, Seiten 693–702, (April
1991), beschreibt die Verwendung eines zweiphasigen Copolymers, welches
aus vollständig
polymerisiertem und vulkanisiertem Methylmethylpolysiloxan, gemischt
mit einem Plasdone-Hydrogel,
hergestellt und zum Rekonstruieren gespaltener Lippen, tiefliegender
Narben von Hühnerpocken
und Vertiefungen, die von Fettabsaugung herrühren, Glabella-Falten und zur
Weichgewebevermehrung von dünnen
Lippen verwendet wurde. Man fand, daß die zweiphasigen Copolymerteilchen,
welche strukturiert waren und Teilchengrößen hatten, die von 100 bis
600 μm variierten,
weder wanderten noch von dem Körper
absorbiert wurden.
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Lemperle et al., "PMMA Microspheres for intradermal Implantation:
Part 1. Animal Research",
Annals of Plastic Surgery, Band 26, Nr. 1, Seiten 57–63, (1991),
beschreibt die Verwendung von Polymethylmethacrylatmikrokugeln mit
Teilchengrößen von
10 bis 63 μm
im Durchmesser, welche für
die Korrektur von kleinen Fehlern in der Lederhaut zur Behandlung
von Falten und Aknenarben verwendet wurden.
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Kresa et al., "Hydron Gel Implants in Vocal Cords", Otolaryngology
Head and Neck Surgery, Band 98, Nr. 3, Seiten 242–245, (März 1988),
beschreibt ein Verfahren zur Behandlung der Stimmbandeinstellung,
wenn ein ungenügendes
Schließen
der Stimmritze vorliegt, welches das Einführen eines geformten implantats
aus einem hydrophilen Gel, welches zuvor in einen glasartigen, harten
Zustand getrocknet wurde, in das Stimmband umfaßt.
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Hirano et al., "Transcutaneous Intrafold Injection for
Unilateral Vocal Cord Paralysis: Functional Results ", Ann. Otol. Phinol.
Laryngol., Band 99, Seiten 598–604
(1990), beschreibt die Technik der transkutanen Silikoninjektion
in die. Falte zur Behandlung von Stimmritzeninkompetenz, verursacht
durch einseitige Stimmfaltenlähmung.
Die Silikoninjektion wird unter einer lokalen Betäubung gegeben,
wobei sich der Patient in einer auf dem Rücken liegenden Position befindet
und die Nadel durch den Krikothyroidraum eingeführt wird.
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Hill et al., "Autologous Fat Injection for Vocal Cord
Medialization in the Canine Larynx", Laryngoscope, Band 101, Seiten 344–348 (April
1991), beschreibt die Verwendung von autologem Fett als eine Alternative
zu Teflon®-Kollagen
als das implantierbare Material bei der Stimmbandmitten- ausrichtung
mit einem Ausblick zu seine Verwendung als eine Alternative zu nicht
autologem injizierbarem Material bei der Stimmbandverbesserung.
Mikaelian et al., "Lipoinjection
for Unilateral Vocal Cord Paralysis", Laryngoscope, Band 101, Seiten 4654–68 (Mai
1991), beschreibt, daß das
allgemein verwendete Verfahren zur Injektion von Teflon®-Paste
zur Verbesserung der Form der Stimme bei einseitiger Stimmbandlähmung eine
Reihe von Nachteilen hat, einschließlich einer Atembehinderung
von überinjiziertem
Teflon® und
eine unzufriedenstellende Stimmqualität. Bei diesem Verfahren scheint
die Lipoinjektion von Fett, welches im allgemeinen aus der Bauchdecke
erhalten wird, dem injizierten Band einen weichen Raumbedarf zu
verleihen, während
sie ihm ermöglicht,
seine vibratorischen Qualitäten
zu erhalten. Das injizierte Fett ist ein autologes Material, weiches
zurückgeholt
werden kann, wenn exzessiv zuviel injiziert wurde.
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Strasnick et at., "Transcutaneous Teflon® Injection
for Unilateral Vocal Cord Paralysis: An Update", Laryngoscope, Band 101, Seiten 785–787 (Juli
1991 ), beschreibt das Verfahren der Teflon®-Injektion
zur Wiederherstellung der Stimmritzenkompetenz in Fällen von
paralytischer Dysphonie.
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Gemäß einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von
im Wesentlichen glatten und im Wesentlichen kugelförmigen,
fein verteilten Teilchen eines biologisch verträglichen Keramik Materials zur
Verfügung
gestellt, umfassend die Schritte von Agglomerieren feiner kermaischer Teilchen
(Sub-Micron-Bereich) und Sintern der agglomerierten Teilchen, wobei
mindestens 90% der biologisch verträglichen Teilchen einen Durchmesser
im Bereich von etwa 15 bis 150 μm
aufweisen und eine Dichte von etwa 75 bis 100 % der theoretischen
Dichte des biologisch verträglichen
Materials.
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Das biologisch verträgliche Material
kann eine Matrix aus glatten, gerundeten, im Wesentlichen sphärischen,
fein verteilten Teilchen eines biologisch verträglichen keramischen Materials
umfassen, wobei die fein verteilten Teilchen nahe beieinander oder
in Berührung
miteinander vorliegen, was ein Gerüst oder Gitter. für das Wachstum
von Weichgewebe an der Stelle der Vermehrung zur Verfügung stellt,
wobei das Wachstum des Weichgewebes autogen, dreidimensional, zufällig orientiert
und nicht narbenbildend ist. Das Vermehrungsmaterial kann homogen
suspendiert vorliegen, z. B. in einem biologisch verträglichen,
resorbierbaren, schmiermittelartigen Gelträger, umfassend z. B. ein Polysaccharid.
Das dient dazu, das Einbringen des Vermehrungsmaterials durch Injektionen
an die Gewebestelle, an welcher die Vermehrung gewünscht ist,
zu verbessern. Das Vermehrungsmaterial ist insbesondere für eine Harnröhrenschließmuskelvermehrung
zur Behandlung von Inkontinenz zum Füllen von Weichgewebelücken, zum
Erzeugen von Weichgewebeblasen für
die Behandlung einer einseitigen Stimmbandlähmung und für Brustimplantate geeignet.
Es kann intradermal oder subkutan injiziert werden oder es kann
implantiert werden.
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Gemäß einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kann ein implantierbares oder injizierbares Weichgewebevermehrungsmaterial
zur Verfügung
gestellt werden, umfassend eine Matrix aus gerundeten, im Westentlichen
sphärischen,
biologisch verträglichen,
im Wesentlichen nicht resorbierbaren, fein verteilten keramischen
Teilchen, welche nahe beieinander oder in Berührung miteinander vorliegen,
zur Verfügung
gestellt werden, wobei die besagten Teilchen ausreichend groß sind,
um Phagozytose zu vermeiden.
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Das erfindungsgemäße Material hat vorzugsweise
eine Oberflächenporösität von weniger
als etwa 30 Volumenprozent. Mindestens 90% der Teilchen des erfindungsgemäßen Materials
sind größer als
15 μm im Durchmesser
und können
eine Teilchengrößeverteilung
von zwischen etwa 35 und 150 μm
aufweisen, vorzugsweise weisen sie eine Teilchengröße im Bereich
von weniger als oder gleich etwa 35 μm auf, weiter bevorzugt eine
Teilchengröße im Bereich
kleiner oder gleich etwa 20 μm,
am meisten bevorzugt sind die Teilchengrößen im Wesentlichen gleich.
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In dem erfindungsgemäßen Material
ist der interstitielle Abstand zwischen den Teilchen vorzugsweise dadurch
maximiert, dass Teilchen im Bereich einer Teilchengröße verwendet
werden, welcher Bereich durch ein unteres Limit und ein oberes Limit
definiert ist, sodass das untere Limit größer als das 0,4fache des mittleren
Wertes des Bereiches ist.
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In dem erfindungsgemäßen Material
umfasst das keramische Material vorzugsweise ein Kalziumphosphat,
Kalziumsilicat, Kalziumcarbonat oder Aluminium, wobei das Kalziumphosphat
vorzugsweise ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Kalziumhydroxyapatit, Tetrakalziumphosphat,
Kalziumpyrophosphat, Trikalziumphosphat, Octakalziumphosphat, Kalziumfluorapatit,
Kalziumcarbonatapatit und Kombinationen davon, weiter bevorzugt
umfasst das Kalziumphosphat Kalziumhydroxyapatit.
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Das erfindungsgemäße Material ist vorzugsweise
homogen in einem biologisch verträglichen, resorbierbaren, flüssigen Schmiermittel
suspendiert, wobei die Menge an keramischen Teilchen vorzugsweise
zwischen etwa 15% bis 50% des Volumens des gesamten Vermehrungsmaterials,
umfassend die Suspension der keramischen Teilchen und das flüssige Gleitmittel,
variiert.
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Das Gleitmittel ist vorzugsweise
ein Gel, umfassend wässriges
Glycerin und Natriumcarboxymethylcellulose, wobei das Verhältnis von
Wasser zu Glycerin in dem Gel vorzugsweise von zwischen etwa 10
bis 100 : 90 bis 0 variiert, weiter bevorzugt von etwa 15 bis 100
: 85 bis 0, am meisten bevorzugt von etwa 25 bis 100 : 75 bis 25.
Die Natriumcarboxymethylcellulose, die in dem Gel verwendet wird,
hat vorzugsweise eine Viskosität
von etwa 10 bis 28 Pas (1000 bis 2800 Centipoise) und/oder liegt
vorzugsweise in dem Gel in einer Menge von etwa 0,25 bis 5 Gewichtsprozent
vor, weiter bevorzugt in einer Menge von etwa 1,25 bis 3,25 Gewichtsprozent.
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Anhängende Zeichnungen:
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1 ist
eine Mikrofotografie von glatten, runden Calciumhydroxyapatitteilchen
bei 40-facher Vergrößerung;
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2 ist
eine Mikrofotografie eines histologischen Schnittes von Kaninchengewebe
bei 50-facher Vergrößerung,
welches fibroblastische Infiltration zeigt.
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In Fällen von Harninkontinenz, wie
Streßinkontinenz
bei Frauen oder nach einer Prostatektomie bei Männern, ist es notwendig, die
Harnröhre
zu komprimieren, um den Schließmuskel
beim Schließen
zu unterstützen,
um ein Auslaufen von Urin aus der Blase zu vermeiden.
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Das Weichgewebevenrmehrungsmaterial
der vorliegenden Erfindung umfaßt
ein Injektionssystem, welches dazu verwendet werden kann, Masse
hinzuzufügen
und Druck auf den Schließmuskel/die
Harnröhre zu
lokalisieren, wobei die Kanalweitengröße durch eine oder mehrere
Injektionen des Vermehrungsmaterials reduziert wird und dadurch
Harnstreßinkontinenz
aufgrund von inkompetenten Schließmuskeln bei Frauen und Männern erheblich
vermindert oder ausgeschaltet wird.
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Das Vermehrungsmaterial kann auch
zum Füllen
und Ausglätten
von Weichgewebedefekten, wie Pockenzeichen oder -narben, verwendet
werden. Eine weitere Verwendung für das Vermehrungsmatertaf können intrakordale
Injektionen des Kehlkopfstimmengenerators durch Veränderung
der Form dieser Weichgewebemasse sein. Das Verfahren umfaßt das Ausliefern
des Vermehrungsmaterials an die Behandlungsstelle, vorzugsweise
durch Injektion, Das Vermehrunngsmaterial kann auch für Brustimplantate
verwendet werden, und es kann in einer geeigneten Hülle eingeschlossen
sein, welche aus einem polymeren Material, wie Polyurethanen, Ethylenpropylendienmonomeren,
Ethylenpropylenkunststoffen, Polyolefinen und Silikonelastomeren, hergestellt
sind. Es kann auch ohne eine Hülle
verwendet werden, da das Vermehrungsmaterial nicht wandert und in
einem bestimmten Bereich oder Bolus bleibt. Das erfinderische Vermehrungsmaterial
umfaßt
glatte, gerundete, im wesentlichen Kugelförmige Teilchen aus einem keramischen
Material- Der Ausdruck "im
wesentlichen kugelförmig" bezieht sich auf
die Tatsache, daß,
obwohl einige des vorliegenden Teilchen Kugeln sein können, die
meisten der Teilchen der vorliegenden Erfindung in ihrer Form kugelähnlich sind,
das heißt
sie sind sphäroid, Fig. 1 zeigt diese sphäroiden oder im wesentlichen
kugelförmigen
Eigenschaften. Die Ausdrücke "gerundet" oder "glatt, gerundet", wie sie hierin
verwendet werden, beziehen sich auf die Tatsache, daß, obwohl
die vorliegenden Teilchen keine perfekten Kugeln sind, sie keine
scharfen oder winkelförmigen
Kanten haben. Die Teilchen müssen
ausreichend groß sein,
um Phagozytose zu vermeiden, wie es nachfolgend weiter diskutiert
wird. Als eine obere Grenze können
die Teilchen jede Grüße haben,
die für
die gewünschte
Weichgewebevermehrung geeignet ist. Es ist jedoch klar, daß die obere
Grenze der Teilchengröße für ein Einführen mittels
Injektion von der jeweiligen verwendeten Injektionsausrüstung vorgegeben
wird. Das heißt,
daß die Teilchen
ausreichend klein sein müssen,
um eine Zusammenlagerung und ein Verstopfen der Spritze zu vermeiden,
wenn sie injiziert werden. Ein typischer Bereich für die Injektion
ist von etwa 35 bis 150 μm,
vorzugsweise irr einem engen Teilchengrößenbereich, der sich nicht
weiter als etwa 35 μm
und vorzugsweise nicht weiter als etwa 10 bis 35 μm erstreckt
und besonders bevorzugt im wesentlichen äquivalente Teilchengrößen aufweist.
Zum Beispiel kann das Keramikmaterial eine gleichmäßige Teilchengrößen verteilung
von etwa 35 bis 65 μm
aller 75 bis 100 μm
oder 100 bis 125 μm
haben. Diese sollen beispielhaft und nicht beschränkend sein.
Andere enge Teilchengrößenbereiche
innerhalb des gesamten Größenbereichs
von 35 bis 150 μm
können
ebenfalls verwendet werden. Wenn diese Bereiche erörtert werden,
sollte klar sein, daß in
der Praxis eine geringe Menge an Teilchen in einer Probe des vorliegenden
Vermehrungsmaterials außerhalb
des gewünschten
Bereiches vorliegen kann. Jedoch sollten die meisten der Teilchen
in einer vorgegebenen Probe innerhalb des gewünschten Bereiches liegen. Vorzugsweise
liegen 90% der Teilchen innerhalb des gewünschten Bereiches, und besonders
bevorzugt liegen 95–99%
innerhalb des Bereiches.
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Das fein verteilte Keramikvermehrungsmaterial
ist im wesentlichen nicht resorbierbar, so daß wiederholte Korrekturen nicht
notwendig sind. Mit "im
wesentlichen nicht resorbierbar" ist
gemeint, daß,
obwohl etwas Auflösung
des Vermehrungsmaterials im Laufe der Zeit stattfinden kann, diese
ausreichend langsam ist, so daß es
durch wachsende Gewebezellen ersetzt werden kann. Es gibt keine
antigene Reaktion, da. keine Aminsoäuren vorhanden sind, wie in
Kollagen und Fibrinogen. Das Keramikmaterial ist hochgradig biologisch
verträglich
und kann durch eine Spritze mit einer Öffnung von 18 Gauge oder kleiner
injiziert werden.
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Das bevorzugte Keramikmaterial ist
Calciumhydroxyapatit, auch bekannt als basisches Calciumorthophosphat
oder Calciumhydroxylapatit, und ist die natürliche mineralische Phase von
Zähnen
und Knochen. Als ein Implantationsmaterial hat sich gekömtes Calciumhydroxyapatit,
welches ein gesinterter polykristalliner Stoff aus Calciumphosphat
ist, als hochgradig verträglich
in Gewebe erwiesen.
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Ein Verfahren zur Herstellung von
dichten, gerundeten oder im wesentlichen kugelförmigen keramischen Teilchen,
wie Calciumhydroxyapatit, ist Sprühtrocknen einer Masse aus etwa
20 bis 40 Gew.-% Calciumhydroxyapatit von submikroskopischer Teilchengröße. Dieses
Material ist handelsüblich
erhältlich
oder kann mit Mitteln, die auf dem Gebiet bekannt sind, hergestellt
werden, wie durch Niedrigtemperaturkristallisationsverfahren, hydrothermale
Kristallisationsverfahren, Feststoff-Feststoff-Reaktion und ähnlichem.
Die Masse kann auch Verarbeitungszusätze, wie Netzmittel und Binder,
in der Größenordnung
von etwa 1 bis 5 Gew.% enthalten. Geeignete Netzmittel umfassen
Polysorbat, Natriumoxalat und Ammoniumpolyelektrolyt. Geeignete Binder
umfassen Polyvinylalkohol, Dextrin oder Carbowax. Die Masse wird
sprühgetrocknet,
indem man sie durch eine Düse
pumpt, wobei Kügelchen
gebildet werden, die durch eine Säule aus erhitzter Luft gezwungen werden,
um die Feuchtigkeit zu entfernen. Die zusammengeballten Teilchen
trocknen in einer im wesentlichen kugelähnlichen Form und werden an
einem Ende der erhitzten Säule
gesammelt.
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Die im wesentlichen kugelförmigen Teilchen
werden anschließend
in einem Tiegel bei Temperaturen von etwa 1050 bis 1200°C für wenigstens
eine Stunde gesintert. Um weitere Zusammenballung zu minimieren, kann
ein Vorsinterschritt bei etwa 800 bis 1000°C für etwa eine Stunde durchgeführt werden.
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Nach dem Vorsinterschritt können die
globulären
Teilchen bewegt oder gerollt werden, um zu verhindern, daß die einzelnen
Teilchen zusammenkleben oder verklumpen. Ein rotierender Kalzinierungsofen
kann für
diesen Zweck verwendet werden. Dieser Typ von Ofen rotiert so, daß die zusammengeballten
Teilchen während
des Sinterverfahrens übereinanderrollen,
wobei das Zusammenklumpen der Teilchen minimiert wird. Eine kommerzielle
Quelle für
solche sprühgetrockneten
Teilchen ist CerMed Corp. Lakewood, Colorado.
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Ein alternatives Verfahren zur Herstellung
dichter, kugelförmiger
Teilchen ist die Rotationsagglomeration, wobei die feinen, submikroskopischen
Keramikteilchen, wie Calciumhydroxyapatit, in einer rotierenden Schale
mit großem
Durchmesser, welche einen Durchmesser von wenigstens etwa 0,914
m (3 feet) hat, plaziert werden.
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Die Schale wird um ihre Achse mit
einem Winkel von etwa dreißig
Grad gedreht, wobei ihre Geschwindigkeit und ihr Drehwinkel so eingestellt
werden, daß die
submikroskopischen Teilchen über
die Fläche
der Schale rollen. Ein feiner Spray von Binderlösung, wie einer solchen, die
oben beschrieben ist, wird dann in einer Menge auf die Teilchen
gesprüht,
welche die Teilchen gerade befeuchtet. Die Rollbewegung über die
Fläche
der Schale und die Zugabe der Binderlösung bewirken, daß die Teilchen
kleine rollende Agglomerate bilden, die in ihrer Größe zunehmen,
während
der Vorgang voranschreitet. Der Vorgang ist vergleichbar mit der Bildung
eines großen
Schneeballs, indem man einen kleinen Schneeball einen Hügel herabrollt.
Die Betriebsbedingungen, wie die Grüße der Schale, Drehgeschwindigkeit,
Drehwinkel und die Menge an verwendetem Spray, welche die Größe und Dichte
der gebildeten Agglomerate definieren, sind dem Fachmann auf dem
Gebiet gut bekannt. Die agglomerierten kugelförmigen Teilchen können anschließend in
einer den sprühgetrockneten
Agglomeraten ähnlichen
Art und Weise gesintert werden. Die erhaltenen gesinterten kugelförmigen Teilchen
können
anschließend
mittels gut bekannter Siebverfahren durch speziell in der Größe bemessene
Maschensiebe nach Größe getrennt
und klassifiziert werden. Die Teilchengrößenverteilung und die Dichte
können ebenfalls
bestimmt werden, um die Eignung für eine bestimmte Anwendung
sicherzustellen. Eine Handelsquelle für solche rotationsagglomerierten
Teilchen ist CAM Implants, Leiden, Niederlande.
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Weitere Oberflächenverteinerung und Glättung kann
durch ein Mahlverfahren, wie Kugelmahlen, erreicht werden. Es können extra
kleine Schleifmedien verwendet werden, um jedoch eine Kontamination
zu minimieren, können
die kugelförmigen
Teilchen an sich selbst gemahlen werden. Dies kann in einer herkömmlichen
Kugelmühle
oder einer schrägen
Rotationsmühle
durch Zugabe ausreichender Mengen an gereinigtem Wasser zu den Teilchen
erfolgen, um sicherzustellen, daß die Teilchen gleichmäßig übereinander
rollen. Dies kann für
lange Zeiträume
durchgeführt
werden, wie mehrere Tage, um die Oberfläche an den runden Agglomeraten
zu glätten.
Wenn die Ausgangsagglomerate nicht rund sind, können sie durch Rollen glatt,
aber nicht rund gemacht werden. Unregelmäßig geformte Agglomerate können, obwohl
sie eine glatte Oberfläche
haben, verstopfen, blockieren oder den Injektionsdruck an einer
Spritzennadel erheblich erhöhen,
wenn in Gewebe injiziert wird.
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Die agglomerierten kugelförmigen Teilchen
können
auch von kleinen Teilchen freigewai schen werden, indem man eine
schräge
Rotationsmühle
verwendet. Dies kann erreicht werdern, indem man die Agglomerate mit
gereinigtem Wasser in der Mühle
plaziert und sie für
eine ausreichende Zeit, wie einer Stunde, rollt. Der Überstand
wird dann abgegossen und mehr gereinigtes Wasser zugegeben. Das
Verfahren wirrt wiederholt, bis der Überstand nach einem Rotationszyklus
relativ klar ist, was üblicherweise
etwa drei oder vier Vorgänge benötigt.
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Die oben beschriebenen Verfahren
sind für
alle keramischen Materialien, die verwendet werden können, geeignet.
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Eine glatte Obertläche an den
einzelnen runden kugelförmigen
Teilchen ist wichtig, um die Oberflächenporosität zu verringern und zu minimieren.
Die Oberflächenglattheit
kann durch auf dem Gebiet bekannte Glättungsverfahren, wie Oberflächenmahlen
und ähnliche,
verbessert werden. Es ist bevorzugt, daß diese Glättungsverfahren in der Lage
sind, Oberflächenunregelmäßigkeiten
an den einzelnen Teilchen zu minimieren, so daß die Oberfläche ähnlich derjenigen
einer glatten runden Perle erscheint, wenn man sie unter einem Mikroskop
bei 40-facher Vergrößerung betrachtet.
Dies wird aus 1 deutlich,
welche eine Mikrofotografie eines Calciumhydroxyapatitteilchens
mit einer Teilchengrößenverteilung
von 38 bis 63 μm
ist. Die glatte, runde, im wesentlichen kugel förmige und nicht poröse Oberfläche wird
gut deutlich.
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Die Keramikteilchen sind glatte,
harte, gerundete Teilchen mit einer Dichte in der Größenordnung
von etwa 75 bis 100% und vorzugsweise von etwa 95 bis 100% der theoretischen
Dichte des gewünschten
Keramikmaterials, z. B. Calciumhydroxyapatit. Die Glättungsverfahren
können
auch die Oberflächenporositäi der Calciumhydroxyapatitteilchen
auf weniger als etwa 30% und vorzugsweise weniger als etwa 10% minimieren. Dies
ist bevorzugt, da durch Minimierung der Oberflächenporosität Teilchen mit glatten Oberflächen erhalten werden
können,
wobei gekerbte, unregelmäßige Oberflächen eliminiert
und die Fähigkeit
der glatten, runden Teilchen, einfach in Berührung miteinander zu strömen, maximiert
wird.
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Obwohl diese Erfindung unter Bezugnahme
auf Calciumhydroxyapatit beschrieben wirrt, umfassen andere hierfür geeignete
Materialien, ohne darauf beschränkt
zu sein, auf Calciumphosphat basierende Materialien, auf Aluminiumoxid
basierende Materialien und ähnliche.
Beispiele umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Tetracalciumphosphat,
Calciumpyrophosphat, Tricalciumphosphat, Octacalciumphosphat, Calciumfluorapatit,
Calciumcarbonatapatit und Kombinationen davon. Es können auch
andere äquivalente,
auf Calcium basierende Zusammensetzungen verwendet werden, wie Calciumcarbonat
und ähnliches.
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Wie erwähnt, haben die einzelnen keramischen
Teilchen, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden,
eine im allgemeinen glatte, runde, kugelförmige Form im Gegensatz zu
Teilchen mit mehr strukturierten, porösen Oberflächen und Öffnungen, die gezackte, unregelmäßige Formen
oder Formen mit geraden Kanten haben. Die glatte, runde Form ermöglicht es,
daß die
keze in die Gewebestelle, wo Weichgewebevermehrung gewünscht wird,
strömen
können.
Wenn sie erst einmal an der Gewebestelle sind, liefern die keramischen
Teilchen eine Matrix oder ein Gerüst für autogenes Gewebewachstum.
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Wie oben erwähnt wurde, sind Teilchengrößen im Bereich
von etwa 35 bis 150 μm
optimal, um die Wahrscheinlichkeit für Teilchenwanderung durch Phagozytose
zu minimieren und die Injizierbarkeit zu erleichtern. Phagozytose
tritt auf, wo kleinere Teilchen in der Größenordnung von 15 μm oder weniger
von den Zellen eingehüllt
und von dem lymphatischen System von der Stelle, wo das Vermehrungsmaterial
in das Gewebe, im allgemeinen durch Injektion, eingeführt wurde,
entfernt werden.
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Am unteren Ende sind Teilchen, die
größer als
15 μm sind
und typischerweise 35 μm
oder darüber,
zu groß,
um phagozytiert zu werden, und können
einfach mittels bekannter Größenauswahltechniken
getrennt werden. Somit ist es relativ einfach, die schmalen oder äquivalenten
Teilchengrößenbereiche,
die für
die Verwendung in dieser Erfindung am meisten erwünscht sind,
zu erzeugen.
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Es ist auch erwünscht, einen engen oder äquivalenten
Teilchengrößenbereich
keramischer Teilchen zu verwenden, da eine Verteilung dieser glatten,
runden, im wesentlichen kugelförmigen
Teilchen Reibung verringert und die Leichtigkeit, die Teilchen mittels
einer Nadel aus einer Spritze in das Hautgewebe an der gewünschten
Vermehrungsstelle zu injizieren, erleichtert. Dies steht im Ge gensatz
zur Verwendung der poröseren,
strukturierten, unregelmäßig geformten
Teilchen, welche dazu neigen, die Reibungskräfte zu erhöhen und viel schwieriger durch
Injektion zu verabreichen sind.
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Wie oben diskutiert, wird die Teilchengrößenverteilung
oder der Bereich an Teilchengrößen des
keramischen. Materials innerhalb des Gesamtbereiches von 35 bis
150 μm vorzugsweise
auf einen engeren oder äquivalenten
Teilchengrößenbereich
minimiert. Dies maximiert das Lückenvolumen
zwischen den Teilchen oder das Zwischenraumvolumen, in welchem autogenes
Gewebewachstum, stimuliert durch das Vorhandensein des Vermehrungsmaterials,
stattfinden kann. Ein größeres Zwischenraumvolumen
besteht zwischen Teilchen, die in der Größe einander entsprechen, gegenüber Teilchen
mit einer variablen Größenverteilung.
Im Kontext dieser Erfindung ist das Zwischenraumvolumen der Lückenraum,
der zwischen Teilchen des Vermehrungsmaterials vorhanden ist, die
nahe beieinander oder in Berührungng
miteinander sind.
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Zum Beispiel beträgt in kristallinen Gitterstrukturen,
wie einer flächenzentrierten
kubischen, einer raumzentrierten kubischen oder einer einfach kubischen,
der Prozentsatz an Zwischenlückenraum,
bekannt als die atomare Packungsdichte, 26%, 33% bzw. 48%. Dies
ist unabhängig
vom Durchmesser des Atoms oder in diesem Fall des Teilchens. Da
sich die keramischen Teilchen niemals so dicht packen wie die Atome
in einer kristallinen Gitterstruktur, wäre das Lückenvolumen sogar großer, wodurch
das Wachstum des autogenen Gewebes maximiert wird.
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Um die Analogie zu der kristallinen
Struktur einen Schritt weiter zu erstrecken, definiert die Zwischenraumöffnung die
maximale Größe, in die
ein Teichen in einen normalerweise auftretenden Lückenraum
in der Stuktur passen kann. Der größere Zwischenraum ist etwa
0,4mal so groß wie
die Größe des mittleren
Keramikteilchens in der Teilchengrößenverteilung.
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Somit wäre, wenn die Teilchengrößenverteilung
etwa 35 bis 65 μm
beträgt,
die mittlere Teilchengröße 50 μm. Der größere Zwischenraum
wäre 50 × 0,4 =
20 μm. Da
keine Teilchen einer Größe von 20 μm in der Verteilung
vorhanden sind, wäre
die Packung minimiert. In gleicher Weise ist bei einer Teilchengrößenverteilung
von 75 bis 125 μm
die mittlere Teilchengröße 100 μm, und der
größte Zwischenraum
wäre 100 × 0,4 =
40 μm. Da
in der Verteilung keine Teilchen mit 40 μm vorhanden sind, wäre die Packung
ebenfalls minimiert. Daher wird, wenn die keramischen Teilchen auf
einen engen Teilchengrößenbereich
oder eine äquivalente
Größenverteilung
beschränkt
sind, das Lückenvolumen,
in welches das autogene Gewebe einwachsen kann, maximiert.
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Andere geeignete Teilchengrößenverteilungsbereiche
umfassen 35 bis 40 μm,
62 bis 74 μm
und 125 bis 149 μm,
jedoch kann auch jeder andere entsprechend schmale Bereich vervendet
werden
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Im Gegensatz hierzu, wenn eine breite
Teilchengrößenverteilung
vorliegt, besteht für
die Teilchen eine größere Neigung
dazu, dicht gepackt zu werden, da die kleineren Teilchen sich üblicherweise
in den Räumen zwischen
den größeren Teilchen
gruppieren oder in diese hineinwandern. Dies führt zu weniger Zwischenraum,
der für
das autogene Gewebe, wie Fibroblasten und Chondroblasten, zum Infiltrieren
und Wachsen zur Verfügung
steht.
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Das Gewebewachstum ist dort, wo das
Vermehrungsmaterial eine breite Teilchengrößenverteilung hat, wegen des
Packungseffekts, welcher zwischen den großen und den kleinen Teilchen
auftritt, dichter und härter.
Im Gegensatz hierzu erhöht
die Verwendung von Teilchen, die in der Größe einander entsprechen oder einen
schmalen Teilchengrößenbereich
gleichmäßig verteilter
Teilchen haben, das Lückenvolumen
zwischen den Teilchen. Dies erlaubt eine maximale Menge an autogen
oder dreidimensional zufällig
ausgerichtetem, nicht vernarbendem Einwachsen von Weichgewebe, um
den Raum oder die Zwischenräume
zwischen den Teilchen zu infiltrieren. Je mehr Zwischenraum zur
Verfügung
steht, desto wahrscheinlicher ist es, daß das darauffolgende autogene
Gewebewachstum, welches durch das Vorhandensein des Vermehrungsmaterials
stimuliert wird, in die von dem Vermehrungsmaierial bereitgestellte
Matrix oder das Gerüst
dem Originalgewebe in der unmittelbaren Nähe oder dem Ort der Vermehrung
eng angleichen wird.
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Das Verfahren der Weichgewebevevermehrung
kann durch Injektion oder Implantation des biologisch verträglichen
Vermehrungsmaterials, welches die gewünschten Teilchengrößen des
gewünschten
keramischen Materials enthält,
in das Gewebe an der gewünschten
Vermehrungsstelle unter Bildung einer Butze oder Blase durchgeführt werden.
Das anschließende
autogene Gewebewachstum in die von dem Vermehrungsmaterials bereitgestellte
Matrix wird das umgebende Gewebe in Struktur und Eigenschaften am
nahekommendsten wiederherstellen. Dies steht im Gegensatz zu dem,
was bei Anwendung bekannter Verfahren nach dem Stand der Technik
stattfindet, von denen man weiß,
daß Fremdkörperreaktionen
auftreten, typischerweise bei Teflon®-Vermehrung,
von der bekannt ist, daß sich
Granulome bilden.
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Fremdkörperreaktion ist die Reaktion
des Körpers
auf ein fremdes Material. Eine typische Fremdkörpergewebereaktion ist das
Auftreten von polymorphkemigen Leukozyten in der Nähe des Materials,
gefolgt von Makrophagen. Wenn das Material nicht bioreaktiv ist,
wie Silikon, bildet sich nur ein dünnes kollagenöses Verkapselungsgewebe.
Wenn das Material eine Reizsubstanz ist, wird eine Entzündung auftreten,
und dies wird schließlich
zur Bildung von granulärem
Gewebe führen.
Im Fall von keramischen Materialien, wie Calciumhydroxyapatit, besteht
ausgezeichnete biologische Verträglichkeit,
welche zu Gewebezellwachstum direkt auf der Oberfläche der
Teilchen bei einem Minimum oder im wesentlichen keiner Verkapselung
führt.
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Autogenes Gewebe ist hierin definiert
als jedes Gewebe an einem speziell definierten Ort im Körper, dessen
Wachstum durch das Vorhandensein der Matrix des biologisch verträglichen
Vermehrungsmaterials an der Stelle, wo Weichgewebevermehrung gewünscht wird,
stimuliert wird. Dieses autogene Gewebe von einer Vermehrung in
dem Bereich des Harnröhrenschließmuskels
würde vorhandenes
Gewebe in dem Harnröhrenschließmuskel
wiederherstellen. Autogenes Gewebe von einer Vermehrung im Kehlkopf
würde vorhandenes
Gewebe in der Glottis, wo der Stimmapparat des Kehlkopfs angeordnet
ist, wiederherstellen. Autogenes Gewebe von einer Brustvermehrung
würde vorhandenes
Gewebe in den Brüsten
wiederherstellen usw. Autogenes Gewebe würde im Fall von intradermalen
Injektionen die Haut wiederherstellen. In einer ähnlichen Art und Weise kann
das Vermehrungsmaterial durch Bereitstellen eines dreidimensionalen
Gitters bei chirurgischen Eingriffen oder einem Trauma verwendet
werden, um lineare, schichtartige, kontraktile Narbenbildung zu
vermeiden.
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Wie oben diskutiert, sind die Calciumhydroxyapatitteilchen,
welche als das Vermehrungsmaterial verwendet werden, biologisch
verträglich
und im wesentlichen nicht resorbierbar. Somit ist das Weichgewebevermehrungsverfahren
dauerhaft. Darüber
hinaus erfordert die Verwendung von Calciumhydroxyapatit nicht die strengen
Vorsichtsmaßnahmen,
die notwendig sind, wenn man andere Vermehrungsmaterialien, wie
Kollagen, verwendet, welche für
die Lagerung, den Transport und die Antigenizitätsuntersuchung Kühlung erfordern.
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Die gerundeten, kugelförmigen,
glatten Calciumhydroxyapatitteilchen verbessern die biologische
Verträglichkeit
der autogenen Gewebereaktion in die Teilchenmatrix und eliminieren
im wesentlichen die Möglichkeit
für eine
Calcifizierung. Gezackte oder unregelmäßige Teilchen können Gewebe
irritieren und Calcifizierung verursachen. Darüber hinaus kann Oberflächenporosität in der
Größenordnung
von etwa 30 Vol.-% oder mehr wegen der relativen Stabilität der Poren
in den Teilchen ebenfalls Calcifizierung verursachen. Glatte, runde,
im wesentlichen nicht poröse
Teilchen behalten eine Bewegung in dem Gewebe bei. Das autogene
Gewebe, welches in der Teilchenmatrix gewachsen ist, in der Bewegung
beibehalten wird, verkalkt somit nicht. Im Gegensatz dazu sind die
porösen
Abschnitte der einzelnen Teilchen relativ zu dem Teilchen stationär, und somit
ist Gewebeinfiltration in die Poren keiner Bewegung unterworfen,
und Calcifizierung kann stattfinden.
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Das teilchenförmige Keramikmaterial kann
in einem biologisch verträglichen,
resorbierbaren Schmiermittel, wie einem Zellulosepolysaccharidgel,
suspendiert sein, um die Verabreichung des Vermehrungsmaterials
mittels Injektion an die Gewebestelle, wo die Vermehrung gewünscht ist,
zu verbessern. Vorzugsweise enthält
das Gel Wasser, Glyzerin und Natriumcarboxymethylzellulose.
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Das Gel ermöglicht es, daß die Keramikteilchen
für eine
unbegrenzte Zeitdauer, bis sie verwendet werden, spezieller wenigstens
sechs Monate, in Suspension bleiben, ohne sich abzusetzen. Andere
geeignete auf dem Gebiet bekannte Schmiermittelzusammensetzungen
können
ebenfalls verwendet werden.
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Im allgemeinen kann das Verhältnis von
Wasser zu Glyzerin in dem Gel von etwa 10 bis 100 : 90 bis 0, vorzugsweise
etwa 20 bis 90 : 80 bis 10 und besonders bevorzugt etwa 25 bis 75
: 75 bis 25 variieren.
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Die Viskosität des Gels kann von etwa 200
bis 2000 Pas (20.000 bis 200.000 Centipoise), vorzugsweise etwa
400 bis 1000 Pas (40.000 bis 100.000 Centipose), gemessen mit einem
Brookfield Viskosimeter mit einer RU#7-Spindel bei 16 Umdrehungen
pro Minute (UpM), variieren. Man hat herausgefunden, dass die Teilchen
bei Gelviskositäten
unterhalb von etwa 200 Pas (20.000 Centipoise) nicht in Suspension
bleiben und das Gel bei Viskositäten über etwa
etwa 2.000 Pas (200.000 Centipoise) zu viskos für ein bequemes. Mischen wird. Die
in dem Gel enthaltene Carboxymethylzellulose hat einen hohen Viskositätswert.
Spezieller hat die Natriumcarboxymethylzellulose vorzugsweise eine
Viskosität
von etwa 10 bis 28 Pas (1.000 bis 2800 Centipoise) in einer 1%-igen
wässrigen
Lösung
und kann von etwa 0,25 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 1,25 bis 3,25%
von dem gesamten Wasser und Glyzerin in dem Gel variieren.
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Andere Polysaccharide, wie Zellulose,
Agarmethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Ethylzellulose,
mikrokristalline Zellulose, oxidierte Zellulose und andere gleichwertige
Materialien können
ebenfalls enthalten sein. Unerwarteterweise liefert die Formulierung
der Vermehrungsteilchen der vorliegenden Erfindung, insbesondere
des Calciumhydroxyapatits mit Natriumcarboxy methylzellulose, eine
Veränderung
der Oberflächenmorphologie
der Teilchen, von der man annimmt, daß sie die physikalischen und
biologischen Verträglichkeitseigenschaften
des Materials verbessern.
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Das Gel wird hergestellt, indem man
die Gelbestandteile bei Umgebungsbedingungen mischt, bis alle Bestandteile
in Lösung
sind. Es ist zu bevorzugen, die Glyzerin- und NaCMC-Bestandteile zuerst
miteinander zu vereinigen, bis man eine gründlich gemischte Lösung erhalten
hat. Die Glyzerin/NaCMC-Lösung
wird anschließend
zusammen mit dem Wasser gemischt, bis alle Bestandteile unter Bildung
des Gels in Lösung
sind. Nachdem die Gelbestandteile gründlich gemischt worden sind,
läßt man das
Gel für
mindestens vier Stunden setzen, wonach Viskositätswerte bestimmt werden, um
sicherzustellen, daß das
Gel die gewünschte
Viskosität hat.
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Obwohl jedes Schmiermittel verwendet
werden kann, hat man herausgefunden, daß bestimmte Materialien, z.
B. Polysorbatdetergenzien, Pektin, Chondroitinsulfat und Gelatine,
nicht in der Lage sind, die keramischen Teilchen für eine unbegrenzte
Zeitdauer zu suspendieren und eine weitere Verarbeitung zuzulassen oder
so leicht in der gleichen Art und Weise, wie die Natriumcarboxymethylzellulose,
zu injizieren. Daher sind die Natriumcarboxymethylzellulosematerialien
bevorzugt.
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Das Polysaccharidgel ist biologisch
verträglich
und in der Lage, die Teilchen aus keramischem Material in jeder
Menge in einem im wesentlichen dauerhaften Zustand der Suspension
zu halten, so daß die
keramische Teilchen/Gel-Zusammensetzung, die das Vermehrungsmaterial
enthält,
vor der Verwendung kein Mischen erfordert. Wie bereits festgestellt
wurde, reduziert die schmierende Natur des Polysaccharidgels die
Reibungskräfte,
die durch das Überführen des
Vermehrungsmaierials aus einer Spritze durch Injektion in die Gewebestelle
erzeugt werden.
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Darüber hinaus erzeugen die Polysaccharide
keine antigene Reaktion, wie es Produkte tun, die Aminosäuren enthalten.
Das Polysaccharidgel ist einfach sterilisierbar und bei Umgebungsbedingungen
stabil und benötigt
zur Lagerung und für
den Transport im Gegensatz zu Systemen, die mit kollagenhaltigen
Materialien verwendet werden, keine Kühlung.
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Sterilisation wird üblicherweise
durch Autoklavieren bei Temperaturen in der Größenordnung von etwa 115°C bis 130°C, vorzugsweise
etwa 120°C
bis 125°C
für etwa
30 Minuten bis eine Stunde durchgeführt. Gammabestrahlung ist zur
Sterilisation ungeeignet, da sie dazu neigt, das Gel zu zerstören. Man
hat auch herausgefunden, daß Sterilisation
im allgemeinem zu einer Verminderung der Viskosität führt. Jedoch
beeinflußt
dies nicht nachteilig die Suspension und damit die Ausstoßkraft des
Vermehrungsmaterials durch eine Spritze, noch beeinflußt es die
Fähigkeit
des Gels, die Calciumhydroxyapatitteilchen in Suspension zu halten,
solange die vorgeschriebenen Viskositätsbereiche für das Gel
aufrecht erhalten werden.
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Nach der Injektion des Vermehrungsmaterials
in das Gewebe wird das Polysaccharidgel unschädlich von dem Gewebe resorbiert,
wobei die nicht resorbierbare Calciumhydroxyapatitmatrix an der
Stelle in dem bestimmten Bereich oder dem Bolus zurückbleibt,
wobei man herausgefunden hat, daß sie dort verbleibt, ohne in
andere Bereiche des Körpers
zu wandern. Es dauert im allgemeinen durchschnttlich etwa zwei Wochen,
um den Polysaccharid vollständig
zu resorbieren.
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2 zeigt
einen histologischen Schritt von Kaninchengewebe in 50-facher Vergrößerung,
welches von autogenem, dreidimensionalem, zufällig orientiertem, nicht vernarbendem,
weichem Muskelgewebe infolge einer Injektion von Calciumhydroxyapatitteilchen
mit einer gleichmäßigen Teilchengrößenverteilung
von 38 bis 63 μm
infiltriert wurde. Die Mikrofotografie zeigt ein Wachstum nach 12
Wochen. Der histologische Schnitt zeigt auch die biologische Verträglichkeit
des Calciumhydroxyapatits, da die Zellen auf der Oberfläche der
Teilchen mit minimaler oder im wesentlichen keiner Fremdkörperreaktion
wachsen.
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Man hat herausgefunden, daß die Menge
an Calciumhydroxyapatitteilchen in dem Vermehrungsmaterial von etwa
15 Vo1.-% bis 50 Vol.-%, vorzugsweise etwa 25% bis 47,5% und besonders
bevorzugt von etwa 35 Vol.-% bis 45 Vol.-% des gesamten Vermehrungsmaterials,
welches das Gel und die keramischen Teilchen umfaßt, variieren
kann.
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Präparationen mit mehr als 50
Vol.-% keramischen Teilchen werden viskos, und man sollte bei der Auswahl
der Injektionsvorrichtung sorgfältig
sein. Als eine untere Grenze sollte das Vermehrungsmaterial dieser
Erfindung offensichtlich ein ausreichendes Volumen an keramischen
Teilchen enthaflen, um eine wirksame Grundlage für autogenes Gewebewachstum
bereitzustellen. Für
die meisten Anwendungen beträgt
dieses wenigstens 15 Vol.-%. Wenn man einen Vol.-%-Wert von etwa
35 bis 45% einhält,
kann ein Korrekturfaktor von etwa 1 : 1 erreicht werden, d. h. das
Volumen des autogenen Gewebewachstums entspricht ungefähr dem Volumen
der eingeführten
Teilchen, und ein Schrumpfen oder eine Ausdehnung an der Stelle
der Weichgewebevermehrung tritt im allgemeinen nicht auf.
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Auch kann das Vermehrungsmaterial
innerhalb dieser Parameter leicht durch eine Spritze mit 18 Gauge
oder kleiner intradermal oder subkutan injiziert werden. Wegen der
verminderten Reibungskräfte,
die notwendig sind, um das biologisch verträgliche Vermehrungsmaterial
durch Injektion an die gewünschte
Gewebestelle zu bringen, kann die Größe der Spritze, die dazu verwendet
wird, das biologisch verträgliche
Vermehrungsmaterial zu überführen oder
zu injizieren, erheblich geringer sein. Dies eliminiert im wesentlichen
die Wahrscheinlichkeit, einen Nadelweg zu erzeugen, durch den ein
Auslaufen des Vermehrungsmaterials von der Injektionsstelle nach
dem Zurückziehen
der Injektionsnadel stattfinden kann. Somit kann die zur Injektion
des Vermehrungsmaterials verwendete Spritze verkleinerte Öffnungen
von weniger als 1000 μm
Durchmesser bis zu einem Minimum von etwa 178 μm oder weniger haben.
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Zum Beispiel kann eine 18 Gauge-Spritze
mit einem Durchmesser von etwa 838 μm oder eine 20 Gauge-Spritze
mit einem Durchmesser von etwa 584 μm oder eine 22 Gauge-Spritze
mit einem Durchmesser von etwa 406 μm und sogar eine 28 Gauge-Spritze
mit einem Durchmesser von etwa 178 μm verwendet werden, was von
der Gewebestelle, wo die Vermehrung benötigt wird, abhängt_ Die
schmierende Suspension des Vermehrungsmaterials wird hergestellt,
indem man einfach die gewünschte
Menge an keramischen Teilchen mit dem schmierenden Gel mischt, bis
man eine gleichmäßige, homogene
Suspension erhalten hat. Die Konsistenz der keramischen Teilchen,
die in dem schmierenden Gel suspendiert sind, ist mit Erdbeerkonserven
vergleichbar, in denen die Samen und andere feste Teile der Erdbeere
zu praktischen Zwecken mit den keramischen Teilchen vergleichbar
sind und im wesentlichen dauerhaft in der Geleekonservenmatrix suspendiert
bleiben.
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Die Suspension aus keramischern Material
in dem schmierenden Gel ist so stabil, daß Zentrifugation mit Kräften in
der Größenordnung
von 500 g, d. h. der 500-fachen Schwerkraft, die Stabilität der Suspension nicht
beeinflussen oder bewirken, daß sie
sich absetzt. Die Neigung, wenn überhaupt
vorhanden, für
Teilchen, sich über
einen Zeitraum abzusetzen, scheint eher bei größeren Teilchengroßen in der
Größenordnung
von 125 Mikrometern oder größer aufzutreten.
Somit ist ein erneutes Mischen des Vermehrungsmaterials zum Zeitpunkt
der Injektion oder Implantation normalerweise nicht notwendig. Darüber hinaus
schmiert das Polysaccharidgel die suspendierten Keramikteilchen,
so daß die
Injektionskraft auf die Spritze minimiert werden kann, wenn man
das Vermehrungsmaterial injiziert.
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Die folgenden Beispiele zeigen spezielle
Ausführungsformen
der Erfindung. Alle Teile und Prozentwerte sind auf das Gewicht
bezogen, wenn es nicht andderwertig angegeben ist.
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Beispiel 1
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Herstellung des Gels
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Ein Gemisch aus 25% Glyzerin, 75%
Wasser und 2,25% NaCMC (bezogen auf das gemeinsame Gewicht des Wassers
und des Glyzerins) wird in der folgenden Art und Weise hergestellt:
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87,90 g Glyzerin und 7,91 g NaCMC
werden in einem Reaktionsgefäß, das groß genug
ist, um die gesamte Masse zu mischen, vereinigt. Das Gemisch wird
anschließend
langsam zu 263,71 g gerührtem
Wasser in einem Behälter,
der groß genug
ist für
die Beschickungsgröße, hinzugegeben
und unter Verwendung eines elektrischen Mischers für 30 Minuten
bei einer mittleren Geschwindigkeit mischen gelassen. Man läßt das Gel für mindestens
vier Stunden setzen.
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Beispiel 2
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Herstellung der Vermehrungszusammensetzung
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Wäßriges Glyzerin/NaCMC-Gel
(38,52 g, hergestellt in Beispiel 1) wird in einen Mischbehälter gegeben,
der für
die Beschickungsgröße groß genug
ist. Glatte, gerundete, im wesentlichen kugelförmige CaHA-Teilchen (74,86
g) mit einer gleichmäßigen Teilchengroße von 37
bis 63 μm
werden gründlich
unter Verwendung eines elektrischen Mischers für fünf Minuten bei einer niedrigen
Geschwindigkeit gemischt, bis sämtliche
der Teilchen in einer gleichmäßigen Suspension
in dem Gel homogen verteilt sind.
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Beispiel 3
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In den meisten Fällen ist eine relativ geringe
Kraft erforderlich, die Vermehrungszusammen setzung, welche die Suspension
aus Polysaccharidgel und teilchenförmigem Calciumhydroxyapatit
enthält,
in die Luft zu injizieren oder zu extrudieren, da dort relativ geringer
Widerstand besteht. Es waren jedoch größere Kräfte erforderlich, um die Vermehrungszusammensetzung
in Gewebe zu injizieren, und diese Kraft wird erheblich von der
Form des teilchenförmigen
Materials beeinflußt.
Dies wurde beispielhaft veranschaulicht, indem man sterilisierte
Suspensionen aus Polysaccharidgel, hergestellt aus 75% Wasser, 25%
Glyzerin und 2,25% Natriumcarboxymethylzellulose (bezogen auf das
gemeinsame Gewicht des Wassers und des Glyzerins) mit verschiedenen
Vol.- %-Sätzen
an Calciumhydroxyapatitteilchen mit verschiedenen Formen nach dem
Verfahren aus Beispiel 2 zubereitete. Die so hergestellten Suspensionen
wurden in Standard 3-Kubikzentimeter-Spritzen gegeben. Anschließend wurde
die Kraft gemessen, die auf den Kolben aufgebracht wurde, um die
Polysaccharidgel/Teilchen-Suspension mit einer Rate von einem Inch
pro Minute durch eine Nadel mit 18 Gauge zu extrudieren. In einer
Analogie, als würde
man es klinisch einsetzen, wurde die Kraft auch gemessen, während die
Nadel in Truthahnmuskelmagengewebe eingeführt war. Die sprühgetrockneten
Teilchen aus Calciumhydroxyapatit hatten unabhängig von ihrer Form ein glattes,
gleichmäßiges Eischeinungsbild
bei mikroskopischer Prüfung
bei 40-facher Vergrößerung.
Die Teilchen wären
innerhalb des Bereiches von Teilchengrößen gleichmäßig verteilt. Die Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt: Tabelle
1
-
Diese Daten korrelierten mit Tierversuchen,
in denen es nicht möglich
war, ungleichmäßige Teilchen in
Gewebe zu injizieren, auch wenn der Prozentsatz an Festkörpern auf
unter 25 Vol.% reduziert oder eine Nadel mit 16 Gauge verwendet
wurde.
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Beispiel 4
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Sterilisierte Proben von Polysaccharidgel/teilchenförmigem Calciumhydroxyapatit
Suspensionen wurden unter Verwendung einer Reihe von spezifizierten
Teilchengrößenbereichen
hergestellt. Die Verteilung der Teilchen war innerhalb jedes Bereiches
von Teilchengrößen gleichmäßig. Die
Teilchen waren glattes, rundes Calciumhydroxyapatit, und das Gel
hatte die gleiche Konsistenz, wie in Beispiel 1 Die Calciumhydroxyapatitteilchen
nahmen 36 Vol.-% der Suspension ein. Die Extrusionskraft in die
Luft wurde für
jede Suspension, welche jeweils den spezifizierten Bereich von Teilchengroßen enthielt,
unter Verwendung einer Standard-3-Kubikzentimeter-Spritze in der
gleichen Art und Weise wie in Beispiel 3 gemessen. Die Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle 2 aufgeführt und zeigen, daß wenig
Unterschied in der Extrusionskraft auftritt, wenn die Teilchengröße ansteigt,
solange die Teilchengrößen gleichmäßig sind
und in einem schmalen Verteilungsbereich gehalten werden.
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Tabelle
2.
| Größenverteilung, μm | Extrusionskraft,
(lbs) N |
| 40–60 | (2,3)
10,2 |
| 62–74 | (2,0)
8,9 |
| 40–74 | (2,6)
11,6 |
| 82–100 | (2,3)
10,2 |
| 100–125 | (2,2)
9,8 |
| 125–149 | (2,4)
10,7 |
| 100–149 | (2,4)
10,7 |
-
Beispiel 5
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Natriumcarboxymethylzellulose, Wasser
und Glyzerin wurden in verschiedenen Gew.-%-Mengen n vier verschiedenen Gelen nach
dem Verfahren aus. Beispiel 1 mit der Ausnahme, daß verschiedene
Anteile verwendet wurden, formuliert. Jedes Gel wurde anschließend mit
etwa 40 Vol.-% Calciumhydroxyapatitteilchen mit einer Verteilung
von 38 bis 63 μm
gemischt, Die Gel/Teilchen-Gemische
wurden anschließend
in Standard-3-Kubikzentimeter-Spritzen gegeben, denen Nadeln mit
18 Gauge, 20 Gauge und 22 Gauge aufgesetzt waren. Die Extrusionskraft
des Gemisches in die Luft wurde in der gleichen Art und Weise wie
in Beispiel 3 gemessen. Die Ergebnisse erscheinen nachfolgend in
Tabelle 3.
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