ES2197045T3 - Material para el crecimiento de tejidos blandos. - Google Patents

Abstract

Una composición de implante inyectable material para el crecimiento de tejido blando, que tiene un vehículo fluido que contiene partículas, caracterizada porque dicha composición es formable mediante el procedimiento de combinar partículas cerámicas redondeadas, esencialmente esféricas, biocompatibles, esencialmente no reabsorbibles y finamente divididas y un lubricante fluido biocompatible y reabsorbible, en la que las partículas cerámicas se han seleccionado por tamaños para tener una distribución de tamaño en el intervalo de 15 a 150 µm.

Description

Material para el crecimiento de tejidos blandos.

Esta invención se refiere a composiciones biocompatibles para el crecimiento de tejido blando, más específicamente el crecimiento del esfínter uretral para el tratamiento de la incontinencia, para rellenar huecos de tejido blando o crear ampollas de tejido blando, para implantes mamarios, y para el tratamiento de la parálisis unilateral de las cuerdas vocales.

Ejemplos de materiales biocompatibles que se han propuesto para uso en el crecimiento de tejido blando en la práctica de la cirugía plástica y reconstructiva, incluyen colágeno, perlas de gelatina, perlas de polímeros naturales o sintéticos tales como politetrafluoroetileno, caucho de silicona y diversos polímeros de hidrogel tales como hidrogeles de poliacrilonitrilo-poliacrilamida.

Lo más frecuentemente, los biomateriales se suministran al lugar del tejido en el que se desea el crecimiento por medio de una composición inyectable que comprende el biomaterial y un fluido biocompatible que actúa como lubricante para mejorar la inyectabilidad de la suspensión de biomaterial. Las composiciones de biomaterial inyectable se pueden introducir en el lugar del tejido mediante inyección a partir de una jeringa por vía intradérmica o subcutánea en seres humanos u otros mamíferos para aumentar el tejido blando, corregir anomalías congénitas, defectos adquiridos o defectos cosméticos. También se pueden inyectar en tejidos internos tales como el tejido que define los esfínteres para aumentar dicho tejido en el tratamiento de la incontinencia, y para el tratamiento de la parálisis unilateral de las cuerdas vocales.

La solicitud de patente del Reino Unido Nº. 2.227.176 expedida a Ersek et al. se refiere a un método de microimplantación para rellenar cicatrices deprimidas, cavidades orbitarias asimétricas y defectos superficiales de los huesos en procedimientos de cirugía reconstructiva utilizando micropartículas de aproximadamente 20 a 3.000 \mum, que se pueden inyectar con un vehículo fisiológico apropiado y una aguja y jeringa hipodérmica en un lugar predeterminado tal como la base de cicatrices deprimidas, por debajo de zonas de depresión de la piel y por debajo del pericondrio o periostio en irregularidades de la superficie de huesos y cartílagos. Se pueden utilizar micropartículas texturizadas, que incluyen silicona, politetrafluoroetileno, materiales cerámicos u otras sustancias inertes. En aquellos casos en los que el requisito es para sustancias duras, se puede utilizar un material biocompatible tal como sales de calcio que incluyen hidroxiapatito o materiales cristalinos, materiales cerámicos biocompatibles, metales biocompatibles tales como partículas de acero inoxidable o vidrio. Se han sugerido vehículos fisiológicos apropiados, que incluyen solución salina, diversos almidones, polisacáridos y aceites o fluidos orgánicos.

La patente de EE.UU. Nº. 4.803.075 expedida a Wallace et al., se refiere a una composición de implante inyectable para el crecimiento del tejido blando, que comprende una suspensión acuosa de un polímero biocompatible en partículas, natural o sintético, y un lubricante para mejorar la inyectablilidad de la suspensión de biomaterial.

La patente de EE.UU. Nº. 4.837.285 expedida a Berg et al. se refiere a una composición basada en colágeno para aumentar la reparación de tejido blando, en la que el colágeno se encuentra en forma de perlas de matriz reabsorbibles que tienen un tamaño medio de poros de aproximadamente 50 a 350 \mum, constituyendo el colágeno hasta aproximadamente 10% en volumen de las perlas.

La patente de EE.UU. Nº. 4.280.954 expedida a Yannas et al. se refiere a una composición basada en colágeno para uso quirúrgico, formada al poner en contacto colágeno con un mucopolisacárido bajo condiciones en las que éstos forman un producto de reacción y reticular subsiguientemente, de manera covalente, el producto de reacción.

La patente de EE.UU. Nº. 4.352.883 expedida a Lim describe un método para encapsular un material de núcleo en forma de tejido vivo o células individuales, al formar una cápsula de gomas de polisacárido que puede gelificarse para formar una masa conservadora de la forma al ser expuesta a un cambio en condiciones tales como un cambio de pH o al ser expuesta a cationes multivalentes tal como calcio.

Namiki, ``Application of Teflon Paste for Urinary Incontinence-Report of Two Cases'', Urol. Int., Vol. 39, págs. 280-282, (1984), describe el uso de una inyección de pasta de politetrafluoroetileno en la zona subdérmica para tratar la incontinencia urinaria.

Drobeck et al., ``Histologic Observation of Soft Tissue Responses to Implanted, Multifaceted Particles and Discs of Hidroxylapatite'', Journal of Oral Maxillofacial Surgery, Vol. 42, págs. 143-149, (1984) describe los efectos sobre tejido blando de implantes a largo y corto plazo de hidroxilapatito cerámico implantado por vía subcutánea en ratas y por vía subcutánea y subperióstea en perros. Las invenciones consistían en implantar hidroxilapatito en diversos tamaños y formas durante períodos de tiempo que oscilaban entre siete días y seis años para determinar si se producía una migración y/o inflamación.

Misiek et al., ``Soft Tissue Responses to Hidroxilapatite Particles of Different Shapes'', Journal of Oral Maxillofacial Surgery, Vol. 42, págs. 150-160, (1984), describe que la implantación de hidroxilapatito en forma de partículas de bordes angulosos o partículas redondeadas en las bolsas de tejido blando bucales producía una respuesta inflamatoria en los lugares del implante con ambas formas de partículas. Cada una de las partículas pesaba 0,5 gramos. Sin embargo, la inflamación se redujo a una velocidad más rápida en los lugares implantados con las partículas redondeadas de hidroxilapatito.

Shimizu, ``Subcutaneous Tissue Responses in Rats to Injection of Fine Particles of Synthetic Hiroxyapatite Ceramic'', Biomedical Research, Vol. 9, Nº. 2, págs. 95-111 (1988), describe que inyecciones subcutáneas de partículas finas de hidroxiapatito que oscilaban en diámetro desde aproximadamente 0,65 hasta unos pocos \mum y dispersadas en el tejido fueron fagocitadas por macrófagos en etapas extremadamente tempranas. En contraposición, partículas mayores que medían varias micras de diámetro no fueron fagocitadas, pero fueron rodeadas por numerosos macrófagos y células gigantes multinucleadas. Se observó también que las respuestas del tejido blando a las partículas de hidroxiapatito eran esencialmente una reacción de cuerpos extraños no específica sin ninguna lesión de las células o tejidos.

R.A. Appell, ``The Artificial Urinary Sphincter and Periurethral Injections'', Obstetrics and Gynecology Report, Vol. 2, Nº. 3, págs. 334-342 (1990), es un artículo de estudio que describe diversos medios para tratar la incompetencia de los esfínteres uretrales, incluido el uso de inyectables tales como partículas micropolímeras de politetrafluoroetileno de aproximadamente 4 a 100 \mum de tamaño de formas irregulares con glicerol y polisorbato. Otros medios inyectables periuretrales consisten en colágeno dérmico de bovino muy purificado que está reticulado con glutaraldehído y dispersado en solución salina fisiológica tamponada con fosfato.

Politano et al., ``Periurethral Teflon Injection for Urinary Incontinence'', The Journal of Urology, Vol. 111, págs. 180-183 (1974), describe el uso de una pasta de politetrafluoroetileno inyectada en la uretra y los tejidos periuretrales para añadir consistencia a estos tejidos para restaurar el control urinario tanto en pacientes femeninos como masculinos con incontinencia urinaria.

Malizia et al., ``Migration and Granulomatous Reaction After Periurethral Injection of Polytef (Teflon)'', Journal of the American Medical Association, Vol. 251, Nº. 24, págs. 3277-3281, 22-29 de junio (1984), describe que aunque pacientes con incontinencia urinaria han sido tratados con éxito mediante la inyección periuretral de una pasta de politetrafluoroetileno, un estudio en animales continentes demuestra la migración de las partículas de politetrafluoroetileno desde el lugar de la inspección.

Claes et al., ``Pulmonary Migration Following Periurethral Polytetrafluoroethylene Inyection for Urinary Incontinence'', The Journal of Urology, Vol. 142, págs. 821-2 (septiembre 1989), confirma el hallazgo de Malizia al reseñar un caso de una migración clínicamente significativa desde partículas de pasta de politetrafluoroetileno a los pulmones después de la inyección periuretral.

Ersek et al., ``Bioplastique: A New Textured Copolymer Microparticle Promises Permanence in Soft-Tissue Augmentation'', Plastic and Reconstructive Surgery, Vol. 87, Nº. 4, págs. 693-702, (abril de 1991), describe el uso de un copolímero bifásico, constituido por metilmetilpolisiloxano totalmente polimerizado y vulcanizado, mezclado con un hidrogel de plasdone y utilizado para reconstruir labios agrietados, cicatrices deprimidas de varicela e indentaciones que resultan de la liposucción, arrugas del entrecejo fruncido y crecimiento de tejido blando de labios delgados. Se encontró que las partículas copolímeras bifásicas no migraban ni eran absorbidas por el cuerpo cuando estaban texturizadas y tenían tamaños de partículas que variaban entre 100 y 600 \mum.

Lemperle et al. ``PMMA Microspheres for Intradermal Implantation: Part I. Animal Research'', Annals of Plastic Surgery, Vol. 26, Nº. 1, págs. 57- 63, (1991), describe el uso de microesferas de poli(metacrilato de metilo) que tienen tamaños de partículas de 10 a 63 \mum de diámetro, utilizadas para la corrección de pequeñas deficiencias dentro del corion dérmico para tratar arrugas y cicatrices por acné.

Kresa et al., ``Hydron Gel Implants in Vocal Cord'', Otolaryngology Head and Neck Surgery, Vol. 98, Nº. 3, págs. 242-245 (marzo de 1988), describe un método para tratar el ajuste de las cuerdas vocales en los casos en los que existe un cierre insuficiente de la glotis, que comprende introducir en las cuerdas vocales un implante conformado de un gel hidrófilo que ha sido previamente secado a un estado vítreo y duro.

Hirano et al., ``Transcutaneous Intrafold Injection for Unilateral Vocal Cord Paralysis: Functional Results'', Ann. Otol. Rhinol. Laryngol, Vol. 99, págs. 598-604 (1990), describe la técnica de la inyección de silicona entre pliegues subcutánea para tratar la incompetencia de la glotis provocada por una parálisis unilateral de los pliegues vocales. La inyección de silicona se suministra bajo anestesia local, con el paciente en una posición supina, en la que la aguja se inserta a través del espacio cricotiroide.

Hill et al., ``Autologous Fat Injection for Vocal Cord Medialization in the Canine Larynx'', Laryngoscope, Vol. 101, págs. 344-348 (abril de 1991), describe el uso de grasa autóloga como una alternativa al colágeno Teflon® como material implantable en la medialización de las cuerdas vocales, con vistas a su uso como una alterantiva a material inyectable no autólogo en el crecimiento de las cuerdas vocales.

Mikaelian et al., ``Lipoinjection for Unilateral Vocal Cord Paralysis'', Laryngoscope, Vol. 101, págs. 4654-68 (mayo de 1991), describe que el procedimiento comúnmente utilizado para inyectar pasta de Teflon® para mejorar el calibre de voz en la parálisis unilateral de las cuerdas vocales tiene un cierto número de inconvenientes, incluida una obstrucción respiratoria procedente de Teflon® suprainyectado y una calidad insatisfactoria de la voz. En este procedimiento, parece que la lipoinyección de grasa, comúnmente obtenida a partir de la pared abdominal, imparte una masa blanda a la cuerda inyectada, al tiempo que permite conservar sus calidades vibratorias. La grasa inyectada es un material autólogo que se puede recuperar si se suprainyecta de manera excesiva.

Strasnick et al., ``Transcutaneous Teflon® Injection for Unilateral Vocal Cord Paralysis: An Update'', Laryngoscope, Vol. 101, págs. 785-787 (julio de 1991), describe el procedimiento de la inyección de Teflon® para restaurar la competencia glótica en los casos de disfonia paralítica.

De acuerdo con un aspecto de la presente invención se proporciona una composición de implante inyectable para el crecimiento de tejido blando que comprende un vehículo líquido que contiene partículas, caracterizada en que dicha composición puede formarse por el procedimiento de combinar partículas cerámicas redondeadas, esencialmente esféricas, biocompatibles, esencialmente no reabsorbibles y finamente divididas y un lubricante fluido reabsorbible y biocompatible en el que las partículas cerámicas se han seleccionado por tamaños para tener una distribución de tamaños en el intervalo de aproximadamente 15 \mum a 150 \mum.

El material biocompatible puede comprender una matriz de partículas uniformes, redondeadas, esencialmente esféricas y finamente divididas de un material cerámico biocompatibles, próximas a o en contacto una con otra, que proporcionan un bastidor o red para el crecimiento autógeno, tridimensional y orientado al azar de tejido blando no cicatrizado en el lugar del crecimiento. El material de crecimiento puede estar homogéneamente suspendido, por ejemplo, en un vehículo de gel biocompatible, reabsorbible y lubricante, por ejemplo un polisacárido. Esto sirve para mejorar la liberación del material de crecimiento mediante inyección al lugar del tejido en el que se desea el crecimiento. El material de crecimiento es especialmente adecuado para el crecimiento de los esfínteres uretrales, para el tratamiento de la incontinencia, para rellenar huecos de tejidos blandos, para crear ampollas de tejido blando, para el tratamiento de parálisis unilateral de las cuerdas vocales y para implantes mamarios. Se puede inyectar por vía intradérmica o subcutánea, o se puede implantar.

En una realización de la presente invención se proporciona un material de implante o inyectable para el crecimiento de tejido blando que comprende una matriz de partículas cerámicas redondeadas, esencialmente esféricas, biocompatibles, sustancialmente no reabsorbibles y finamente divididas próximas o en contacto una con otra, siendo dichas partículas suficientemente grandes para evitar fagocitosis.

El material de la invención preferiblemente tiene una porosidad superficial de menos de aproximadamente 30 por ciento en volumen, y/o una densidad de aproximadamente 75 a 100% de su densidad teórica. Sustancialmente todas las partículas del material de la invención son mayores que 15 \mum en diámetro, y preferiblemente tienen una distribución del tamaño de partículas de entre aproximadamente 35 y 150 \mum, y/o el intervalo del tamaño de partículas es inferior o igual a 35 \mum, más preferiblemente un intervalo del tamaño de partículas que es menor o igual a aproximadamente 20 \mum, más preferiblemente los tamaños de partículas son sustancialmente equivalentes.

En el material de la invención, el espacio intersticial entre dichas partículas es preferiblemente maximizado empleando un intervalo de tamaño de partículas, estando dicho intervalo definido por un límite inferior y un límite superior, de modo que el límite inferior es mayor que 0,4 veces el valor medio de dicho intervalo.

En el material de la invención, el material cerámico comprende preferiblemente fosfato de calcio, silicato de calcio, carbonato de calcio o alúmina, en el que el fosfato de calcio se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en hidroxiapatito de calcio, fosfato de tetracalcio, pirofosfato de calcio, fosfato de tricalcio, fosfato de octacalcio, fluoroapatito de calcio, carbonato-apatito de calcio y sus combinaciones, más preferiblemente el fosfato de calcio comprende hidroxiapatito de calcio.

El material de la invención preferiblemente se suspende homogéneamente en un lubricante fluido biocompatible y reabsorbible, en el que la cantidad de partículas cerámicas varía de aproximadamente 15% a 50% en volumen del material de crecimiento total que comprende la suspensión de partículas cerámicas y el lubricante fluido.

El lubricante es preferiblemente un gel que comprende glicerol acuosa y carboximetilcelulosa de sodio, en el que la relación de agua a glicerol en el gel varía de aproximadamente 10 a 100:90 a 0, respectivamente, más preferiblemente de aproximadamente 15 a 100:85 a 0, respectivamente, y lo más preferiblemente de aproximadamente 25 a 100:75 a 25, respectivamente.

La carboximetilcelulosa de sodio tiene una viscosidad de aproximadamente 1 a 2,8 Nsm^{-2} (1000 a 2800 centipoise), y/o está presente preferiblemente dentro de dicho gel en una cantidad de aproximadamente 0,25 a 5 por ciento en peso, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1,25 a 3,25 por ciento en peso.

En una aplicación preferida de la presente invención, el crecimiento de tejido blando se produce en el esfínter uretral para el tratamiento de la incontinencia urinaria.

En los dibujos que se acompañan:

La Figura 1 es una fotomicrografía de partículas de hidroxiapatito de calcio uniformes y redondeadas a un aumento de 40x;

La Figura 2 es una fotomicrografía de una sección histológica de tejido de conejo a un aumento de 50x que muestra una infiltración de fibroblastos.

En los casos de incontinencia urinaria, tales como incontinencia por estrés en mujeres o después de una prostatectomía en hombres, es necesario comprimir la uretra para ayudar a cerrar el músculo del esfínter para evitar fugas de orina desde la vejiga.

El material de crecimiento de tejido blando producido de acuerdo con la presente invención comprende un sistema de inyección que se puede utilizar para añadir consistencia y localizar la compresión al músculo del esfínter/uretra, reduciendo con ello el tamaño del lumen a través de una o más inyecciones del material de crecimiento y, así, reducir esencialmente o eliminar la incontinencia de estrés urinaria debida a esfínteres incompetentes en mujeres y hombres.

El material de crecimiento también se puede utilizar para rellenar y alisar defectos de tejidos blandos tales como marcas de viruela o cicatrices. Un uso adicional para el material de crecimiento puede ser para inyecciones intracordales del generador laríngeo de la voz cambiando la forma de esta masa de tejido blando. El procedimiento implica el suministro del material de crecimiento al lugar de tratamiento, preferiblemente mediante inyección.

El material de crecimiento también se puede utilizar para implantes mamarios, y se puede encerrar en una envuelta adecuada hecha de un material polímero tal como poliuretanos, monómeros de dienos de etileno-propileno, cauchos de etileno-propileno, poliolefinas y elastómeros de silicona. También se puede utilizar sin una envuelta, ya que el material de crecimiento no migra y permanece en una zona particular o bolo.

El material de crecimiento producido de acuerdo con la invención comprende típicamente partículas de material cerámico uniformes, redondeadas y esencialmente esféricas. La expresión ``esencialmente esféricas'' se refiere al hecho de que mientras que algunas de las presentes partículas pueden ser esferas, la mayoría de las partículas de la presente invención son de forma similar a una esfera, es decir son esferoides. La Figura 1 es ilustrativa de estas características esferoides o esencialmente esféricas.

Los términos ``redondeadas'' o ``uniformes, redondeadas'', tal como se utilizan en esta memoria, se refieren al hecho de que a pesar de que las presentes partículas son esferas no perfectas, no tienen bordes angulosos o angulares. Las partículas deben ser lo suficientemente grandes como para evitar una fagocitosis, tal como se comenta adicionalmente en lo que sigue. Las partículas típicamente están dentro del intervalo de tamaño de 15 a 150 \mum dependiendo del crecimiento del tejido blando deseado. Sin embargo, se entiende que para la introducción por inyección, el límite superior de un tamaño de partículas vendrá dictaminado por el equipo de inyección particular empleado. Esto es, las partículas han de ser lo suficientemente pequeñas como para evitar una agregación y obstrucción de la jeringa cuando son inyectadas. Un intervalo típico para la inyección es de aproximadamente 35 a 150 \mum, preferiblemente en un intervalo de tamaños de partículas estrecho que se extiende no más de aproximadamente 35 \mum y, más preferiblemente, se extiende no más de aproximadamente 10 a 30 \mum y, lo más preferiblemente, que tienen tamaños de partículas esencialmente equivalentes. Por ejemplo, el material cerámico puede tener una distribución uniforme del tamaño de partículas de aproximadamente 35 a 65 \mum, o de 75 a 100 \mum o de 100 a 125 \mum. Estos valores pretenden ser ejemplares y no limitantes. También se pueden utilizar otros intervalos de tamaños de partículas estrechos dentro del intervalo de tamaños global de 35 a 150 \mum. Al comentar estos intervalos, debe entenderse que, como cuestión práctica, en una muestra del presente material de crecimiento puede estar presente una pequeña cantidad de partículas fuera del intervalo deseado. Sin embargo, la mayoría de las partículas en cualquier muestra dada deben estar dentro del intervalo deseado. Preferiblemente, el 90% de las partículas se encuentra dentro del intervalo deseado y, lo más preferiblemente, el 95-99% están dentro del intervalo.

El material de crecimiento cerámico finamente dividido es esencialmente no reabsorbible, de modo que no son necesarias correcciones repetitivas. Por ``sustancialmente no reabsorbible'' se quiere dar a entender que, a pesar de que a lo largo del tiempo puede tener lugar una cierta disolución del material de crecimiento, dicha disolución es lo suficientemente lenta como para permitir el reemplazo con células de tejido en crecimiento. No existe una respuesta antigénica, ya que no existen aminoácidos como en el caso del colágeno y fibrinógeno. El material cerámico es muy biocompatible y se puede inyectar a través de una jeringa con una abertura de un calibre 18 o menor.

El material cerámico preferido es hidroxiapatito de calcio, también conocido como ortofosfato de calcio básico o hidroxilapatatito de calcio, y es la fase mineral natural de los dientes y huesos. Como un material de implante, hidroxiapatito de calcio granular, que es un material compuesto de fosfato de calcio policristalino sinterizado, ha demostrado ser muy compatible en tejidos.

Un método para preparar partículas cerámicas densas, redondeadas o esencialmente esféricas tales como hidroxiapatito de calcio es mediante secado por pulverización de una suspensión de aproximadamente 20 a 40% en peso de hidroxiapatito de calcio con un tamaño de partícula inferior a la micra. Este material está comercialmente disponible o se puede preparar por medios conocidos en la técnica tales como por métodos de cristalización a baja temperatura, métodos de cristalización hidrotérmicos, reacciones sólido-sólido y similares. La suspensión puede incluir también aditivos de tratamiento tales como agentes humectantes y aglutinantes, del orden de aproximadamente 1 a 5% en peso. Agentes humectantes adecuados incluyen polisorbato, oxalato de sodio, polielectrólito de amonio. Aglutinantes adecuados incluyen poli(alcohol vinílico), dextrina o carbocera.

La suspensión se seca por pulverización bombeándola a través de una boquilla para formar glóbulos que son forzados a pasar a través de una columna de aire caliente para eliminar la humedad. Las partículas aglomeradas se secan de una forma esencialmente esférica y se recogen en un extremo de la columna caldeada.

Las partículas esencialmente esféricas se sinterizan a continuación en un crisol a temperaturas de aproximadamente 1050 a 1200ºC durante al menos una hora. Con el fin de minimizar una aglomeración ulterior, se puede emplear una operación de pre-sinterización a aproximadamente 800 hasta 1000ºC durante aproximadamente una hora.

Después de la operación de pre-sinterización, las partículas globulares se pueden agitar o enrollar para evitar que las partículas individuales se peguen o aglutinen entre sí. Para este fin, se puede utilizar un horno de calcinación rotatorio. Este tipo de horno gira de modo que las partículas aglomeradas ruedan una sobre otra durante el procedimiento de sinterización, minimizando con ello la aglutinación entre sí de las partículas. Una fuente comercial de partículas secadas por pulverización de este tipo es CeraMed Corp., Lakewoood, Colorado.

Un método alternativo para formar partículas densas y esféricas es mediante aglomeración rotatoria, en el que las partículas cerámicas finas, inferiores a la micra, tales como hidroxiapatito de calcio, se colocan en un cubeta rotatoria de gran diámetro, que tiene al menos un diámetro de aproximadamente 1 m (3 pies).

La cubeta se hace girar sobre su eje en un ángulo de aproximadamente treinta grados, con su velocidad y ángulo de giro ajustados de modo que las partículas inferiores a la micra rueden a través de la cara de la cubeta. A continuación, una pulverización fina de solución aglutinante, tal como la descrita anteriormente, se pulveriza sobre las partículas a una velocidad que justo las humedece. La acción de rodadura a través de la cara de la cubeta y la adición de la solución aglutinante determina que las partículas formen pequeños aglomerados rodantes que aumentan de tamaño a medida que continúa la operación. La operación es equiparable a formar una gran bola de nieve haciendo rodar una pequeña bola de nieve ladera abajo. Las condiciones de trabajo, tales como el tamaño de la cubeta, la velocidad de rotación, el ángulo de rotación y la cantidad de pulverización utilizada que definen el tamaño y la densidad de los aglomerados formados son bien conocidas para los expertos en la técnica. Las partículas esféricas aglomeradas se pueden entonces sinterizar de una manera similar a los aglomerados secados por pulverización.

Las partículas esféricas sinterizadas resultantes se pueden entonces separar y clasificar por tamaños por medio de operaciones de tamizado bien conocidas a través de tamices con una malla de tamaño especificado. La distribución del tamaño de las partículas y la densidad también se pueden evaluar con el fin de asegurar una adecuidad a una aplicación particular. Una fuente comercial de partículas aglomeradas rotatorias de este tipo es CAM Implants, Leiden, Holanda.

Un refinado o alisado de la superficie adicional se puede conseguir mediante una operación de molienda tal como molienda con bolas. Se pueden utilizar medios de minimolturación extras, pero, con el fin de minimizar la contaminación, las partículas esféricas se pueden moler sobre sí mismas. Esto se puede realizar en un molino de sacudidas estándar o un molino de rotación inclinado añadiendo cantidades suficientes de agua purificada a las partículas para asegurar que éstas rueden uniformemente una sobre otra. Esto se puede realizar durante largos períodos tales como varios días para alisar la superficie sobre los aglomerados redondos. Si los aglomerados de partida no son redondos, éstos se pueden alisar, pero no redondear por rodadura. Los aglomerados de forma irregular, a pesar de que tienen una superficie lisa, pueden atascar, obstruir o aumentar significativamente la fuerza de inyección sobre una aguja de jeringa cuando se inyectan en el tejido.

Las partículas esféricas aglomeradas también se pueden lavar de modo que queden exentas de partículas pequeñas utilizando un molino rotatorio inclinado. Esto se puede realizar colocando los aglomerados en el molino con agua purificada y haciéndolos rodar durante un tiempo suficiente tal como una hora. El material sobrenadante se elimina luego por vertido y se añade más agua purificada. El procedimiento se repite hasta que el material sobrenadante sea relativamente transparente después de un ciclo de rotación y, habitualmente, tarda aproximadamente tres o cuatro operaciones.

Los métodos descritos anteriormente, son adecuados para cualesquiera materiales cerámicos que se pueden emplear.

Una superficie lisa sobre las partículas esféricas redondas individuales es importante para reducir y minimizar la porosidad de la superficie. La lisura de la superficie se puede mejorar mediante operaciones de acabado conocidas en la técnica tales como molienda superficial y similares. Se prefiere que operaciones de alisado de este tipo sean capaces de minimizar las irregularidades superficiales en las partículas individuales, de modo que la superficie tenga un aspecto similar al de una perla redonda lisa cuando se observa bajo un microscopio a 40 aumentos. Esto resulta evidente a partir de la Figura 1, que es una fotomicrografía de partículas de hidroxiapatito de calcio con una distribución del tamaño de partículas de 38 a 63 \mum. La superficie lisa, redondeada, esencialmente esférica y no porosa es fácilmente evidente.

Las partículas cerámicas son partículas lisas, duras y redondeadas con una densidad del orden de aproximadamente 75 a 100%, y preferiblemente desde aproximadamente 95 a 100% de la densidad teórica de material cerámico deseado, por ejemplo hidroxiapatito de calcio. Las operaciones de acabado también pueden minimizar la porosidad de la superficie de las partículas de hidroxiapatito de calcio a menos de aproximadamente 30% y, preferiblemente, a menos de aproximadamente 10%. Esto se prefiere, ya que al minimizar la porosidad de la superficie, se pueden obtener partículas con superficies lisas, eliminando con ello superficies rugosas e irregulares y maximizando la capacidad de las partículas lisas y redondeadas para fluir fácilmente en contacto una con otra.

A pesar de que esta invención se describe en términos de hidroxiapatito de calcio, otros materiales adecuados útiles en esta invención incluyen, pero no se limitan a materiales basados en fosfato de calcio, materiales basados en alúmina y similares. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a fosfato de tetracalcio, pirofosfato cálcico, fosfato tricálcico, fosfato octacálcico, fluoroapatito de calcio, carbonatoapatito de calcio y sus combinaciones. También se pueden utilizar otras composiciones basadas en calcio equivalentes tales como carbonato de calcio y similares.

Tal como se ha señalado, las partículas cerámicas individuales utilizadas en la presente invención tienen una forma generalmente lisa, redondeada y preferiblemente esférica, en contraposición a partículas con superficies u orificios porosos más texturizados y con formas rugosas e irregulares o formas con bordes rectos. La forma lisa y redondeada permite que las partículas cerámicas se extruyan más fácilmente y fluyan con una fricción reducida a partir de una jeringa en el lugar del tejido en el que se desea el crecimiento de tejido blando. Una vez en el lugar del tejido, las partículas cerámicas proporcionan una matriz o bastidor para el crecimiento del tejido autógeno.

Tal como se ha mencionado anteriormente, tamaños de partículas en el intervalo de aproximadamente 35 a 150 \mum son óptimos para minimizar la posibilidad de una migración de partículas por fagocitosis y para facilitar la inyectabilidad. La fagocitosis se produce en los casos en los que partículas más pequeñas del orden de 15 \mum o menos son engullidas por las células y son separadas por el sistema linfático a partir del lugar en el que se ha introducido el material de crecimiento en los tejidos, generalmente por inyección.

En el extremo inferior, partículas mayores que 15 \mum y, típicamente, 35 \mum o superior son demasiado grandes como para ser fagocitadas y se pueden fácilmente separar por técnicas de clasificación conocidas. Así, es relativamente simple producir los intervalos de tamaños de partículas estrechos o equivalentes que son los más deseables para uso en esta invención.

Es también deseable utilizar un intervalo del tamaño de partículas estrecho o equivalente de partículas cerámicas debido al hecho de que una distribución de partículas lisas, redondas y esencialmente esféricas de este tipo reduce el rozamiento y facilita la comodidad de inyectar las partículas mediante una aguja a partir de una jeringa en el tejido de la piel en el sitio de crecimiento deseado. Esto se encuentra en contraposición al uso de las partículas más porosas, texturizadas e irregularmente conformadas que tienden a aumentar las fuerzas de rozamiento, y son mucho más difíciles de suministrar por inyección.

Tal como se ha comentado anteriormente, la distribución del tamaño de partículas, o el intervalo de los tamaños de partículas del material cerámico dentro del intervalo global de 35 a 150 \mum se minimiza preferiblemente hasta un intervalo del tamaño de partículas más estrecho o equivalente. Esto maximiza el volumen vacío entre partículas o el volumen intersticial en el que se puede producir el crecimiento autógeno del tejido, estimulado por la presencia del material de crecimiento. Existe un volumen intersticial mayor entre partículas que son de tamaño equivalente, en comparación con partículas con una distribución variable del tamaño. En el contexto de esta invención, el volumen intersticial es el espacio hueco que existe entre partículas del material de crecimiento que están próximas o en contacto una con otra.

Por ejemplo, en estructuras de red cristalina tal como cúbica centrada en las caras, cúbica centrada en el cuerpo y cúbica simple, el porcentaje de espacio hueco intersticial conocido como el factor de cohesión atómica, es 26%, 33%, 48%, respectivamente. Esto es independiente del diámetro del átomo, o en este caso, de la partícula. Dado que las partículas cerámicas nunca se cohesionan tan estrechamente como los átomos en una estructura de red cristalina, el volumen hueco sería incluso mayor, maximizando con ello el crecimiento de tejido autógeno.

Para extender la analogía de la estructura cristalina un paso más, la abertura intersticial define el tamaño máximo que una partícula puede ocupar en un espacio hueco que se produce normalmente en la estructura. El espacio intersticial mayor es aproximadamente 0,4 veces el tamaño de las partículas cerámicas medias en la distribución de tamaños de partículas.

Así, si la distribución del tamaño de partículas es aproximadamente de 35 a 65 \mum, el tamaño medio de partículas sería de 50 \mum. El espacio intersticial mayor sería de 50 x 0,4 = 20 \mum. Dado que no existen partículas con un tamaño de 20 \mum en la distribución, la cohesión se minimizaría. De manera similar, con una distribución del tamaño de partículas de 75 a 125 \mum, el tamaño medio de partículas es 100 \mum, y el espacio intersticial mayor sería de 100 x 0,4 = 40 \mum. Dado que no existen partículas de 40 \mum en la distribución, también se minimizaría la cohesión. Por lo tanto, si las partículas cerámicas se limitan a un intervalo de tamaño de partículas estrecho o a una distribución equivalente del tamaño, existirá una maximización del volumen hueco en la que pueda crecer el tejido autógeno.

Otros intervalos de la distribución del tamaño de partículas adecuados incluyen de 35 a 40 \mum, de 62 a 74 \mum y de 125 a 149 \mum, pero también se pueden utilizar otros intervalos correspondientemente estrechos.

En contraposición, en los casos en los que exista una amplia distribución del tamaño de partículas, existe una mayor tendencia a que las partículas queden densamente cohesionadas, ya que las partículas más pequeñas tienden a agruparse o a migrar a los espacios entre las partículas mayores. Esto da como resultado un espacio intersticial menor disponible entre las partículas en el que se pueda infiltrar y crecer el tejido autógeno tal como fibroblastos y condroblastos.

El crecimiento del tejido en los casos en los que el material de crecimiento tenga una distribución del tamaño de partículas más amplia es más denso y duro debido al efecto de cohesión que se produce entre las partículas grandes y pequeñas. En contraposición, el uso de partículas de tamaño equivalente o que tienen un intervalo del tamaño de partículas estrecho de partículas uniformemente distribuidas aumenta el volumen hueco entre partículas. Esto permite que crezca hacia el interior una cantidad máxima de tejido blando no cicatrizado autógeno u orientado tridimensionalmente al azar con el fin de infiltrar el espacio o los intersticios entre las partículas. El mayor espacio intersticial de que se dispone hace más probable que el subsiguiente desarrollo de tejido autógeno estimulado por la presencia del material de crecimiento en la matriz o bastidor proporcionado por el material de crecimiento se asemeje más estrechamente al tejido original en la vecindad o lugar inmediato de crecimiento.

El procedimiento del crecimiento de tejido blando puede producirse inyectando o implantando el material de crecimiento biocompatible que comprende los tamaños de partícula deseados del material cerámico deseado en el tejido en el lugar de crecimiento deseado para formar una ampolla o burbuja. El subsiguiente desarrollo del tejido autógeno en la matriz proporcionado por el material de crecimiento se asemejará lo más estrechamente posible al tejido circundante en cuanto a la textura y propiedades. Esto se encuentra en contraposición a lo que ocurre utilizando procedimientos conocidos del estado de la técnica en los que se sabe que se produce una respuesta a cuerpos extraños, típicamente con un crecimiento de Teflon® en el que se sabe se forman granulomas.

La respuesta a cuerpos extraños es la reacción del cuerpo a un material extraño. Una respuesta típica de un tejido a cuerpos extraños es la aparición de leucocitos polimorfonucleares próximos al material, seguidos de macrófagos. Si el material no es biorreactivo tal como silicona, sólo se forma un tejido de encapsulación de colágeno delgado. Si el material es irritante, se producirá una inflamación y, en última instancia, esto dará como resultado la formación de tejido de granulación. En el caso de materiales cerámicos tales como hidroxiapatito de calcio, existe una excelente biocompatibilidad que da como resultado un desarrollo de las células del tejido directamente sobre la superficie de las partículas con una encapsulación mínima o, esencialmente sin encapsulación.

El tejido autógeno se define en esta memoria como cualquier tejido en un lugar definido específico del cuerpo, cuyo desarrollo es estimulado por la presencia de la matriz del material de crecimiento biocompatible en el lugar en el que se desea el crecimiento del tejido blando. El tejido autógeno de este tipo procedente del crecimiento en la zona del esfínter uretral se asemejaría al tejido existente en el esfínter uretral. El tejido autógeno procedente del crecimiento en la laringe se asemejaría al tejido existente en la glotis en donde está localizado el aparato vocal de la laringe. El tejido autógeno procedente del crecimiento del pecho se asemejaría al tejido existente en las mamas, etc. El tejido autógeno en el caso de inyecciones intradérmicas se asemejaría a la dermis. De manera similar, el material de crecimiento, al proporcionar una red tridimensional, se puede utilizar en incisiones quirúrgicas o trauma para evitar una formación de cicatrices lineal, estratificada y contráctil.

Tal como se ha comentado anteriormente, las partículas de hidroxiapatito de calcio utilizadas como material de crecimiento son biocompatibles y esencialmente no reabsorbibles. Así, el procedimiento de crecimiento de tejido blando es permanente. Además de ello, el uso de hidroxiapatito de calcio no requiere las estrictas precauciones rigurosas que son necesarias cuando se utilizan otros materiales de crecimiento tal como colágeno que requieren de una refrigeración para el almacenamiento, envío y en ensayo de antigenicidad.

Las partículas de hidroxiapatito de calcio redondeadas, esféricas y lisas refuerzan la biocompatibilidad a la respuesta del tejido autógeno en la matriz de la partícula y elimina esencialmente el potencial de la calcificación. Partículas rugosas o irregulares pueden irritar el tejido o provocar una calcificación. Además, la porosidad de la superficie del orden de aproximadamente 30% en volumen o mayor también puede provocar una calcificación, debido a la estabilidad relativa de los poros de las partículas. Partículas lisas, redondeadas y esencialmente no porosas mantienen un movimiento en el tejido. Así, el tejido autógeno desarrollado en la matriz de las partículas en donde se mantiene el movimiento no calcifica. En contraposición, las acciones porosas de las partículas individuales son estacionarias con relación a la partícula, por lo que la infiltración de tejido en los poros no se ve sometida a un movimiento y puede producirse una calcificación.

El material cerámico en partículas se puede suspender en un lubricante biocompatible y reabsorbible tal como un gel de polisacárido de celulosa para mejorar el suministro del material de crecimiento por inyección al lugar del tejido en el que se desea el crecimiento. Preferiblemente, el gel comprende agua, glicerol y carboximetilcelulosa de sodio. El gel permite que las partículas cerámicas permanezcan en suspensión sin sedimentarse durante un período de tiempo indefinido hasta que se utilizan, más específicamente, al menos aproximadamente 6 meses. También se pueden emplear otras composiciones lubricantes adecuadas conocidas en la técnica.

En general, la relación de agua a glicerol en el gel puede variar desde aproximadamente 10 a 100:90 a 0, de preferencia de aproximadamente 20 a 90:80 a 10, y lo más preferiblemente, de aproximadamente 25 a 75:75 a 25, respectivamente.

La viscosidad del gel puede variar desde aproximadamente 20 a 200 Nsm^{-2} (20.000 a 200.000 centipoise), preferiblemente desde aproximadamente 40 a 100 Nsm^{-2} (40.000 a 100.000 centipoise) según se mide con un viscosímetro Brookfield con husillo RU Nº. 7 a 16 revoluciones por minuto (rpm). Se ha encontrado que con viscosidades del gel por debajo de aproximadamente 20 Nsm^{-2} (20.000 centipoise), las partículas no permanecen en suspensión, y con viscosidades del gel por encima de aproximadamente 200 Nsm^{-2} (200.000 centipoise), el gel se vuelve demasiado viscoso para una mezcladura conveniente.

La carboximetilcelulosa de sodio incluida en el gel tiene una elevada tasa de viscosidad. Más específicamente, la carboximetilcelulosa de sodio tiene preferiblemente una viscosidad de aproximadamente 1 a 2-8 Nsm^{-2} (1000 a 2800 centipoise) en una solución acuosa al 1%, y puede variar desde aproximadamente 0,25 a 5% en peso, de preferencia de 1,25 a 3,25% del agua y glicerol combinados en el gel.

También pueden estar incluidos otros polisacáridos tales como celulosa, metilcelulosa de agar, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa oxidada y otros materiales equivalentes. Inesperadamente, al formular las partículas de crecimiento de la presente invención, particularmente el hidroxiapatito de calcio con carboximetilcelulosa de sodio, se proporciona un cambio en la morfología de la superficie de las partículas que se piensa que refuerza las propiedades físicas y biocompatibles del material.

El gel se prepara mezclando los componentes del gel en condiciones ambiente hasta que todos los componentes estén en solución. Es preferible combinar primero entre sí los componentes de glicerol y NaCMC hasta que se obtenga una solución mezclada a fondo. La solución de glicerol/NaCMC se mezcla a continuación junto con el agua hasta que todos los componentes estén en solución para formar el gel. Después de haber mezclado a fondo los componentes del gel, éste se deja sedimentar durante un mínimo de 4 horas, después de lo cual se toman lecturas de la viscosidad para asegurar que el gel tiene la viscosidad deseada.

Aún cuando se puede emplear cualquier lubricante, se ha encontrado que determinados materiales, por ejemplo tensioactivos de polisorbato, pectina, sulfato de condroitina y gelatina no son capaces de suspender las partículas cerámicas durante una cantidad de tiempo indefinida, ni permiten un tratamiento adicional o son tan fáciles de inyectar de la misma manera que la carboximetilcelulosa de sodio. Así, se prefieren los materiales de carboximetilceluosa de sodio.

El gel polisacárido es biocompatible y es capaz de mantener las partículas de material cerámico en cantidades hasta formar un estado de suspensión esencialmente permanente, de modo que la composición de material en partículas cerámico/gel que comprende el material de crecimiento no requiere la mezcladura antes del uso. Tal como ya se ha señalado, la naturaleza lubricante del gel polisacárido reduce las fuerzas de rozamiento generadas al transferir el material de crecimiento desde una jeringa por inyección al lugar del tejido.

Además, los polisacáridos no generan una respuesta antigénica como lo hacen los productos que contienen aminoácidos. El gel polisacárido es fácilmente esterilizable y estable en condiciones ambiente y no requiere de refrigeración para el almacenamiento y transporte, en contraposición a sistemas utilizados con materiales que contienen colágeno.

La esterilización se consigue de ordinario sometiendo en autoclave a temperaturas del orden de aproximadamente 115ºC a 130ºC, de preferencia aproximadamente 120ºC a 125ºC durante aproximadamente 30 minutos a 1 hora. La radiación gamma es inadecuada para la esterilización, ya que ésta tiende a destruir el gel. Se ha encontrado también que la esterilización da como resultado, en general, una reducción de su viscosidad. Sin embargo, esto no afecta adversamente a la suspensión y, por lo tanto, a la fuerza de extrusión del material de crecimiento a través de una jeringa, ni afecta a la capacidad del gel para mantener a las partículas de hidroxiapatito de calcio en suspensión, en tanto en cuanto se mantengan los intervalos de viscosidad prescritos para el gel.

Después de la inyección del material de crecimiento en el tejido, el polisacárido es reabsorbido de forma inocua por el tejido, dejando en el sitio a la matriz de hidroxiapatito de calcio no reabsorbible en la zona particular o bolo, en donde se ha encontrado que permanece sin migrar a otras zonas del cuerpo. Generalmente, transcurre una media de aproximadamente 2 semanas para que el polisacárido se reabsorba por completo.

La Figura 2 muestra una sección histológica de tejido de conejo a un aumento de 50 veces que ha sido infiltrado con tejido muscular blando no cicatrizante autógeno, tridimensional y orientado al azar, como resultado de una inyección de partículas de hidroxiapatito de calcio con una distribución del tamaño de partículas uniforme de 38 a 63 \mum. La fotomicrografía muestra el crecimiento después de 12 semanas. La sección histológica demuestra también la biocompatibilidad de hidroxiapatito de calcio a medida que las células crecen sobre la superficie de las partículas con una respuesta a cuerpos extraños mínima o esencialmente sin respuesta.

Se ha encontrado que la cantidad de partículas de hidroxiapatito de calcio en el material de crecimiento puede variar desde aproximadamente 15% a 50% en volumen y, de preferencia, de aproximadamente 25% a 47,5% y, lo más preferiblemente, de aproximadamente 35% a 45% en volumen del material de crecimiento total que comprende el gel y las partículas cerámicas.

Preparados con más de 50% en volumen de partículas cerámicas se vuelven viscosos y debería tenerse cuidado en cuanto a la selección del aparato de inyección. Como límite inferior, el material de crecimiento de esta invención debería contener evidentemente un volumen suficiente de partículas cerámicas para proporcionar una base eficaz para el crecimiento de tejido autógeno. Para la mayoría de las aplicaciones, este límite es de al menos 15% en volumen. Al mantener un % en volumen de aproximadamente 35 a 45%, se puede conseguir un factor de corrección de aproximadamente 1:1, es decir el volumen de crecimiento del tejido autógeno es aproximadamente equivalente al volumen de partículas introducidas y generalmente no se produce ninguna contracción ni expansión en el lugar del crecimiento de tejido blando.

También, dentro de estos parámetros, el material de crecimiento puede ser fácilmente inyectado a través de una jeringa de calibre 18 o menor por vía intradérmica o subcutánea. Debido a las fuerzas de rozamiento reducidas necesarias para suministrar el material de crecimiento biocompatible mediante inyección al lugar del tejido deseado, el tamaño de la jeringa utilizada para transferir o inyectar el material de crecimiento biocompatible se puede reducir significativamente. Esto elimina esencialmente la posibilidad de crear un rastro de la aguja a través del cual se pueda producir una fuga del material de crecimiento desde el lugar de inyección después de retirar la aguja de inyección. Así, las jeringas utilizadas para inyectar el material de crecimiento pueden tener aberturas reducidas de menos de 1000 \mum de diámetro hasta un mínimo de aproximadamente 178 \mum o menos.

Por ejemplo, se puede utilizar una jeringa de calibre 18 con un diámetro de aproximadamente 838 \mum, o una jeringa de calibre 20 con un diámetro de aproximadamente 584 \mum, o una jeringa de calibre 22 con un diámetro de aproximadamente 406 \mum e incluso una jeringa de calibre 28 con un diámetro de aproximadamente 178 \mum, dependiendo del lugar del tejido en el que se requiera el crecimiento.

La suspensión lubricante de material de crecimiento se prepara mezclando simplemente la cantidad deseada de partículas cerámicas con el gel lubricante hasta que se alcance una suspensión homogénea y uniforme. La consistencia de las partículas cerámicas suspendidas en el gel lubricante es equiparable a las conservas de fresas, en las que las semillas y otras partes sólidas de la fresa, para todos los fines prácticos, son equiparables a las partículas cerámicas y permanecen en esencia permanentemente en suspensión en la matriz de la conserva gelatinosa.

La suspensión de material cerámico en el gel lubricante es tan estable que la centrifugación o fuerzas del orden de 500 g, es decir 500 veces la fuerza de la gravedad, no afectan generalmente a la estabilidad de la suspensión ni provocan que se separe por sedimentación. La tendencia, si es que existe, de partículas a sedimentarse a lo largo de un período de tiempo sería más probable que se produjera con los tamaños de partícula mayores del orden de 125 micras o superiores. Así, la remezcladura del material de crecimiento en el instante de la inyección o del implante no es habitualmente necesaria. Además, el gel polisacárido lubrica las partículas cerámicas suspendidas, de modo que la fuerza de inyección sobre la jeringa se puede minimizar cuando se inyecta el material de crecimiento.

Los siguientes ejemplos muestran realizaciones específicas de la invención. A menos que se indique de otro modo, todas las partes y los porcentajes son en peso.

Ejemplo 1

Preparación del gel

Una mezcla de 25% de glicerol, 75% de agua y 2,25% de NaCMC (basada en el peso combinado del agua y glicerol) se prepara de la siguiente manera:

87,90 g de glicerol y 7,91 g de NaCMC se combinan en un recipiente lo suficientemente grande como para mezclar la masa total. A continuación, la mezcla se añade lentamente a 263,71 g de agua en agitación en un recipiente lo suficientemente grande para el tamaño del lote y se deja mezclar, utilizando una mezcladora eléctrica, durante 30 minutos a velocidad media. Se deja que el gel se sedimente durante un mínimo de cuatro horas.

Ejemplo 2

Preparación de la composición de crecimiento

Gel acuoso de glicerol/NaCMC (38,52 g, preparado en el Ejemplo 1) se dispone en un recipiente mezclador lo suficientemente grande para el tamaño del lote. Se combinan a fondo partículas de CaHA uniformes, redondeadas y esencialmente esféricas (74,86 g) que tienen un tamaño de partículas uniforme de 37 a 63 \mum, utilizando una mezcladora eléctrica, durante 5 minutos a baja velocidad hasta que todas las partículas se hayan distribuido homogéneamente en una suspensión uniforme en el gel.

Ejemplo 3

En la mayoría de los casos, se requiere una fuerza relativamente pequeña para inyectar o extruir en el aire la composición de crecimiento que comprende la suspensión de gel de polisacárido/hidroxiapatito de calcio en partículas, ya que existe una resistencia relativamente pequeña. Sin embargo, eran necesarias fuerzas mayores para inyectar la composición de crecimiento en el tejido, y esta fuerza se ve significativamente influenciada por la forma del material en partículas. Esto se ejemplifica preparando suspensiones esterilizadas de gel de polisacárido constituido por 75% de agua, 25% de glicerol y 2,25% de carboximetilcelulosa de sodio (basada en el peso combinado de agua y glicerol) con diversos porcentajes en volumen de partículas de hidroxiapatito de calcio con diferentes formas, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. Las suspensiones, así preparadas, se colocaron en jeringas convencionales de 3 centímetros cúbicos. La fuerza aplicada al émbolo para extruir la suspensión de gel polisacárido/material en partículas a una velocidad de 2,54 centímetros por minuto a través de una aguja de calibre 18 se midió a continuación. También se midió la fuerza con la aguja insertada en tejido de molleja de pavo como analogía como si se utilizara clínicamente. Las partículas secadas por pulverización de hidroxiapatito de calcio, independientemente de su forma, tenían un aspecto liso y uniforme bajo un examen al microscopio con un aumento de 40. Las partículas estaban uniformemente distribuidas dentro del intervalo de tamaños de partículas. En la Tabla 1 que sigue se enumeran los resultados.

TABLA 1

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{3}{|c|}{Partículas
de hidroxiapatito de calcio en el gel }
\+\multicolumn{2}{|c|}{Fuerza, N (lbs)} \\\hline  Tamaño,  \mu m  \+
Forma de la partícula  \+ % en volumen  \+ Aire  \+ Tejido \\   \+ 
\+ sólidos \+ \+ \\\hline  38 a 63  \+ esférica/lisa  \+ 35  \+ 20
(4,5)  \+ 26,7 (6,0) \\\hline  38 a 63  \+ esférica/lisa  \+ 40  \+
26,2 (5,9)  \+ 32,0 (7,2) \\\hline  38 a 63  \+ irregular  \+ 40  \+
35,6 (8,0)*  \+ 42,7 (9,6)* \\\hline  74 a 100  \+ irregular/lisa 
\+ 37  \+ 24,5 (5,5)  \+  >133 ( >30) \\\hline  74 a 100  \+
irregular/lisa  \+ 41  \+  >133 ( >30)  \+  >133 ( >30)
\\\hline  74 a 100  \+ esférica/lisa  \+ 42  \+ 21,4 (4,8)  \+ 24,5
(5,5)
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

* Media. Resultados inconsistentes debido a una completa obstrucción de la aguja que esporádicamente se producía durante los ensayos, requiriendo la sustitución de la aguja.

Estos datos se correlacionaban con la experimentación con animales en donde no fue posible inyectar partículas irregulares en el tejido, incluso cuando el porcentaje de sólidos se redujo por debajo de 25% en volumen o se utilizó una aguja de calibre 16.

Ejemplo 4

Muestras esterilizadas de suspensiones de gel polisacárido/hidroxiapatito de calcio en partículas se prepararon utilizando una serie de intervalos de tamaño de partículas designados. La distribución de partículas era uniforme dentro de cada intervalo de tamaño de partículas. Las partículas eran hidroxiapatito de calcio liso y redondo, y el gel tenía la misma constitución que en el Ejemplo 1. Las partículas de hidroxiapatito de calcio ocupaban 36% en volumen de la suspensión. La fuerza de extrusión en el aire para cada suspensión que contenía cada intervalo designado de tamaños de partículas se midió utilizando una jeringa convencional de 3 centímetros cúbicos de la misma manera que en Ejemplo 3. En la Tabla 2 que sigue se enumeran los resultados, y demuestra que a medida que aumenta el tamaño de partículas se produce una pequeña diferencia en la fuerza de extrusión, en tanto que los tamaños de partículas sean uniformes y se mantengan en un intervalo de distribución estrecho.

TABLA 2

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|}\hline
 Distribución del tamaño,  \mu m  \+ Fuerza de extrusión, N (lbs)
\\\hline  40  -  60  \+ 10,2 (2,3) \\\hline 
62  -  74  \+ 8,9 (2,0) \\\hline  40  -  74 
\+ 11,6 (2,6) \\\hline  82  -  100  \+ 10,2 (2,3)
\\\hline  100  -  125  \+ 9,8 (2,2) \\\hline 
125  -  149  \+ 10,7 (2,4) \\\hline 
100  -  149  \+ 10,7 (2,4)
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

Ejemplo 5

Carboximetilcelulosa de sodio, agua y glicerol en diversos porcentajes en peso se formularon en cuatro geles diferentes siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, excepto por el uso de diferentes proporciones. A continuación, cada gel se combinó con aproximadamente 40% en volumen de partículas de hidroxiapatito de calcio con una distribución de 38 a 63 \mum. Las mezclas de gel/partículas se colocaron a continuación en jeringas convencionales de 3 centímetros cúbicos equipadas con agujas de calibre 18, calibre 20 y calibre 22. La fuerza de extrusión de la mezcla en el aire se midió de la misma manera que en el Ejemplo 3. Los resultados aparecen a continuación en la Tabla 3.

TABLA 3

\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{|c|c|c|c|c|c|}\hline\multicolumn{3}{|c|}{Peso
% } \+\multicolumn{3}{|c|}{Fuerza N (lbs)} \\\hline  %NaCMC*  \+
Glicerol  \+ Agua  \+ calibre 18  \+ calibre 20  \+ calibre 22
\\\hline  1,0  \+ 60  \+ 40  \+ 16,0 (3,6)  \+ 28,5 (6,4)  \+ 34,3
(7,7) \\\hline  1,5  \+ 50  \+ 50  \+ 17,8 (4,0)  \+ 25,8 (5,8)  \+
36,5 (8,2) \\\hline  2,0  \+ 30  \+ 70  \+ 18,2 (4,1)  \+ 28,0 (6,3)
 \+ 34,3 (7,7) \\\hline  2,0  \+ 40  \+ 60  \+ 21,4 (4,8)  \+ 33,1
(7,0)  \+ 40,9 (9,2)
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip

* Carboximetilcelulosa de sodio. % en peso de carboximetilcelulosa de sodio basado en el peso total de glicerol y agua.

Claims (10)

1. Una composición de implante inyectable material para el crecimiento de tejido blando, que tiene un vehículo fluido que contiene partículas, caracterizada porque dicha composición es formable mediante el procedimiento de combinar partículas cerámicas redondeadas, esencialmente esféricas, biocompatibles, esencialmente no reabsorbibles y finamente divididas y un lubricante fluido biocompatible y reabsorbible, en la que las partículas cerámicas se han seleccionado por tamaños para tener una distribución de tamaño en el intervalo de 15 a 150 \mum.

2. Una composición según la reivindicación 1, en la que las partículas cerámicas están compuestas de partículas minerales de fosfato de calcio.

3. Una composición según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que las partículas cerámicas están compuestas de un material seleccionado del grupo que consiste en hidroxiapatito sinterizado y fosfato de tricalcio.

4. Una composición según un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el vehículo fluido comprende un polímero orgánico biocompatible que se disipará desde un sitio de inyección de tejido, dejando las partículas cerámicas.

5. Una composición según un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el vehículo fluido es un polisacárido.

6. Una composición según un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha composición es formable mediante el procedimiento de:

proporcionar partículas cerámicas redondas, esencialmente esféricas;

seleccionar las partículas para eliminar las partículas cerámicas de tamaño superior a 150 \mum e inferior a 15 \mum; y

combinar las partículas que quedan después de seleccionar con un vehículo fluido biocompatible.

7. Una composición según un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que las partículas cerámicas se tratan para minimizar la porosidad de la superficie antes de la combinación con el vehículo fluido.

8. Una composición según un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que las partículas cerámicas se combinan en el vehículo fluido en una cantidad de 15 a 50% en volumen de la composición total.

9. Una composición según un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el vehículo comprende un lubricante fluido biocompatible.

10. Una composición según un cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el vehículo biocompatible comprende glicerol.