PT631499E - Substancia promotora do aumento dos tecidos moles - Google Patents

Description

"SUBSTÂNCIA PROMOTORA DO AUMENTO DOS TECIDOS MOLES"

Esta patente diz respeito a composições biocompatíveis promotoras do aumento de tecido mole, mais especificamente diz respeito à promoção do aumento do esfíncter uretral para o tratamento de incontinência, para encher zonas vazias de tecido mole ou criar vesículas de tecido mole, para implantes mamários e para o tratamento da paralisia unilateral das cordas vocais.

Os exemplos de substâncias biocompatíveis que já foram propostas ser utilizadas na promoção do aumento de tecido mole na prática de cirurgia plástica e reconstrutiva, incluem o colagénio, grânulos de gelatina, grânulos de polímeros naturais ou sintéticos tais como o politetrafluoroetileno, borracha de silicone e vários polímeros de hidrogel, tais como os hidrogéis de poliacrilonitrilo-poliacrilamida.

Vulgarmente, as substâncias biológicas são colocadas no local de tecido onde se deseja que o aumento ocorra através de uma composição injectável que contém a substância biológica e um fluido biocompatível que actua como um lubrificante para melhorar a injectabilidade da suspensão da substância biológica. As composições de substância biológica injectável podem ser introduzidas no local desejado do tecido através de injecção com uma seringa, intradermicamente ou subcutaneamente, em humanos ou noutros mamíferos de modo a aumentar o tecido mole, corrigir anomalias congénitas, defeitos adquiridos ou defeitos cosméticos. Estas também podem ser injectadas em tecidos internos tais como o tecido de definição do esfíncter de modo a aumentar esse tecido no tratamento de incontinência e para o tratamento de paralisia unilateral de cordas vocais. A aplicação de patente U.K. N°. 2 227 176 feita por Ersek et al, diz respeito a um método de micro-implantação para encher depressões de cicatrizes, bases orbitais não ν' 2 simétricas e defeitos superficiais em ossos, em procedimentos de cirurgia reconstrutiva utilizando micro-partículas com cerca de 20 a 3 000 pm as quais podem ser injectadas utilizando um veículo fisiológico apropriado e uma agulha e seringa hipodérmica num local previamente determinado tal como na base de depressões de cicatrizes, por baixo de áreas de pele com depressões e por baixo do pericôndrio ou do periósteo nas irregularidades superficiais de ossos e cartilagens. Podem ser utilizadas micro-partículas com textura, incluindo a silicone, o politetrafluoroetileno, cerâmicas ou outras substâncias inertes. Nos exemplos em que são exigidas substâncias duras, podem ser utilizadas substâncias biocompatíveis tais como os sais de cálcio incluindo a hidróxiapatite ou substâncias cristalinas, cerâmicas biocompatíveis e metais biocompatíveis tais como partículas de aço inoxidável ou vidros. Foram sugeridos veículos fisiológicos apropriados, incluindo soro fisiológico, vários amidos, polissacáridos e óleos ou fluidos orgânicos. A Patente U.S. N°. 4 803 075 de Wallace et al. diz respeito a uma composição injectável de implante para a promoção do aumento do tecido mole que compreende uma suspensão aquosa de partículas de um polímero biocompatível natural ou sintético e um lubrificante para melhorar a injectabilidade da suspensão da substância biológica. A Patente U.S. N° 4 837 285 de Berg et al. diz respeito a uma composição com base de colagénio para melhorar o aumento de tecido mole, em que o colagénio está na forma de grânulos numa matriz readsorvível apresentando um tamanho de poro médio de cerca de 50 a 350 pm, com o colagénio constituindo até, aproximadamente, 10% em volume dos grânulos. A Patente U.S. N°. 4 280 954 de Yannas et al. diz respeito a uma composição com base de colagénio para fins cirúrgicos formada através do contacto do colagénio com um mucopolissacárido sob condições nas quais formem um produto de reacção e com uma subsequente reticulação através da formação de ligações covalentes neste produto de reacção. A Patente U.S. N°. 4 352 883 de Lim descreve um método para encapsular uma substância nuclear na forma de tecido vivo ou de células individuais, através da formação de uma cápsula de goma de polissacáridos que pode ser gelificada de modo a formar uma cápsula que retenha massa através da exposição a uma mudança de condições tais como uma mudança de pH ou através da exposição a catiões multivalentes tais como o cálcio.

Em Namiki, “Aplicação de uma Pasta de Teflon para a Incontinência Urinária -Relatório de Dois Casos”, Urol. Int., Vol. 39, págs. 280-282, (1984), é descrita a utilização de uma injecção de pasta de politetrafluoroetileno na área subdérmica para tratar a incontinência urinária.

Em Drobeck et al, “Observação Histológica de Respostas de Tecido Moles a Implantes, Partículas Multifacetadas e Discos de Hidróxilapatite”, Journal of Oral Maxillofacial Surgery, Vol. 42, págs. 143-149, (1984), é descrito que os efeitos nos tecidos moles de implantes a curto e a longo prazo de hidróxilanatite cerâmica implantada subcutaneamente em ratos e subcutaneamente e subperiostealmente em cachorros. As inovações consistiam em implantar hidróxilapatite em vários tamanhos e formas durante períodos de tempo que variavam de sete dias a seis anos para determinar se ocorria inflamação e/ou migração.

Em Misiek et al, “Respostas de Tecido Moles a Partículas de Hidróxilapatite de Diferentes Formas”, Journal of Oral Maxillofacial Surgery, Vol. 42, págs. 150-160, (1984), é descrito que a implantação de hidróxilapatite na forma de partículas afiadas com bicos ou partículas arredondadas nas bolsas de tecido macio bucal produziu uma resposta inflamatória nos locais de implante com ambas as formas de partículas. Cada das partículas pesava 0,5 gramas. Porém, a inflamação foi debelada a uma velocidade mais rápida nos locais dos implantes com as partículas de hidróxilapatite arredondadas.

Em Shimizu, “Respostas de Tecido subcutâneo em Ratos à Injecção de Partículas Finas de Hidróxiapatite Cerâmica Sintética”, Biomedical Research, Vol. 9, N.° 2, págs. 95-111 (1988), é descrito que as injecções subcutâneas de partículas finas de hidróxiapatite que variam, no diâmetro, de aproximadamente 0,65 a alguns pm e espalhadas pelo tecido eram fagocitizadas pelos macrófagos em fases extremamente precoces. Em contraste, as partículas maiores medindo vários mícrons de diâmetro não eram fagocitizadas mas eram rodeadas por numerosos macrófagos e células gigantes com núcleos múltiplos. Também foi observado que as fracas respostas do tecido às partículas de hidróxiapatite eram essencialmente uma reacção não específica a um corpo estranho sem provocar qualquer dano à célula ou tecido.

Em R. A. Appell, “O Esfíncter Urinário Artificial e Injecções Periuretrais”, Obstetrics and Gynecology Report. Vol. 2. N.° 3, págs. 334-342, (1990); é um artigo de revisão descrevendo vários métodos para tratar a incompetência do esfíncter uretral, incluindo a utilização de substâncias injectáveis tais como partículas de micropolímero de politetrafluoroetileno com cerca de 4 a 100 pm de tamanho com formas irregulares, com glicerina e polisorbato. Outra substância periuretralmente injectável consiste em colagénio dérmico de bovino altamente purificado o qual é reticulado com glutaraldeído e disperso em soro fisiológico tamponado com fosfato.

Em Politano et al., “Injecção Periuretral de Teflon para a Incontinência Urinária”, The Journal of Urology, Vol. 111, págs. 180-183 (1974), é descrito a utilização de uma pasta de politetrafluoroetileno injectada na uretra e nos tecidos periuretrais para acrescentar tamanho a estes tecidos de modo a restabelecer o controle urinário, tanto em pacientes femininos como masculinos, que apresentavam incontinência urinária.

Em Malizia et al., “Migração e Reacção Granulomatosa Depois da Injecção Periuretral de Politef (Teflon)”, Journal of the American Medicai Association, Vol. 251, N.° 24, págs. 3277-3281, 22-29 de Junho (1984), é descrito que embora os pacientes com incontinência urinária tenham sido tratados com sucesso através da injecção periuretral de pasta de politetrafluoroetileno, um estudo em animais continentes demonstra a migração das partículas de politetrafluoroetileno do local inspeccionado.

Em Claes et al., “Migração Pulmonar Após Injecção Periuretral de Politetrafluoroetileno para a Incontinência Urinária”, The Journal of Urology, Vol. 142,

I 5 / págs. 821-2, (Setembro de 1989), é confirmada a descoberta de Malizia no que respeitk ao caso de uma migração clinicamente relevante de partículas de pasta de politetrafluoroetileno para os pulmões após a injecção periuretral.

Em Ersek et al., “Bioplástico: Uma Nova Micropartícula com Textura que Promete Garantir a Permanência no Processo de Aumento de Tecido Mole”, Plastic and Reconstructive Surgery, Vol. 87, N.° 4, págs. 693-702, (Abril de 1991), é descrita a utilização de um copolímero bifásico feito de metilmetilpolisiloxano completamente polimerizado e vulcanizado misturado com um hidrogel de plasdone, e utilizado na reconstrução de lábios leporinos, cicatrizes profundas de varíola e depressões corporais resultantes de liposucção, rugas de franzir a glabela e promoção do aumento do tecido mole dos lábios finos. Foi descoberto que as partículas de copolímero bifásico nem migravam nem eram absorvidas pelo corpo, apresentavam textura e apresentavam tamanhos de partícula variando de 100 a 600 pm.

Em Lemperle et al. ”Microsferas de PMMA para Implantação Intradérmica: Parte I. Pesquisa animal”, Annals of Plastic Surgery, Vol. 26. N.° 1, págs. 57-63, (1991), é descrita a utilização de microsferas de polimetilmetacrilato que apresentam tamanhos de partícula de 10 a 63 pm de diâmetro utilizadas para a correcção de pequenas deficiências dentro do cório dérmico para tratar rugas e cicatrizes de acne.

Em Kresa et al., “Implantes de Hidron-Gel em Cordas Vocais”, Otolaryngology Head and Neck Surgery, Vol. 98. N.° 3, págs. 242-245, (Março de 1988), é descrito um método para tratar um ajuste das cordas vocais onde ocorre um encerramento insuficiente da glote, o qual compreende a introdução de um implante moldado de um gel hidrófilo o qual foi previamente seco até atingir um estado vítreo, duro, dentro da cordas vocais.

Em Hirano et al., “Injecção Transcutânea Interna para a Paralisia unilateral das Cordas Vocais: Resultados Funcionais”, Ann. Otol. Rhinol. Laryngol, Vol. 99, págs. 598-604 (1990), é descrita a técnica da injecção de silicone transcutânea interna no tratamento da incompetência glótica causada por paralisia unilateral das cordas vocais. A injecção de 6 'Λ' KJ Λ^Γ- silicone é administrada utilizando um anestésico local com o paciente numa posição de supinação, em que a agulha é inserida pelo espaço cricotiróidico.

Em Hill et al., “Injecção Gorda Autóloga para a Medialização das Cordas Vocais na Laringe Canina”, Laryngoscop, Vol. 101, págs. 344-348 (Abril de 1991), é descrita a utilização de gordura autóloga como alternativa ao colagénio Teflon® como substância de implante na medialização das cordas vocais, com o objectivo de ser utilizada como alternativa à substância injectável não-autóloga no aumento do tamanho de cordas vocais.

Em Mikaelian et al., “Lipoinjecção para a Paralisia Unilateral de Cordas Vocais”, Laryngoscop, Vol. 101 págs., 4654-68 (Maio de 1991), é descrito que o procedimento comummente utilizado para injectar a pasta de Teflon® para melhorar o calibre da voz na paralisia unilateral de cordas vocais apresenta várias desvantagens, incluindo a obstrução respiratória resultante do excesso de Teflon® injectado e a qualidade de voz insatisfatória. Neste procedimento, a lipoinjecção de gordura, comummente obtida da parede abdominal, parece originar um grande volume macio à corda injectada permitindo no entanto reter as suas qualidades vibratórias. A gordura injectada é uma substância autóloga que pode ser recolhida se for excessivamente injectada.

Em Strasnick et al., “Injecção Transcutânea de Teflon® para a Paralisia Unilateral das Cordas Vocais: Uma Actualização”, Laryngoscop, Vol. 101, págs. 785-787 (Julho de 1991), é descrito o procedimento da injecção de Teflon® para restabelecer a competência de glótica em casos de disfonia paralítica.

De acordo com a presente patente é disponibilizada uma substância biocompativel permanente para a promoção do aumento de tecido mole bem como métodos para a sua utilização. A substância biocompativel compreende uma matriz de partículas lisas, arredondadas, substancialmente esféricas e finamente divididas, de uma substância cerâmica biocompativel, próximas de, ou em contacto umas com as outras, que constituem um suporte ou rede para o crescimento de tecido mole autógeno, tridimensional, aleatoriamente orientado, sem formar cicatriz, no local de aumento. A 7 substância promotora do aumento pode ser homogeneamente suspensa num, por exemplo, suporte de gel gordo, readsorvível e biocompatível, compreendendo, por exemplo, um polissacárido. Deste modo é possível melhorar a velocidade de administração da substância de aumento por injecção para o local de tecido onde aumento é desejado. A substância de aumento é especialmente adequada para o aumento do esfíncter uretral, para o tratamento de incontinência, para encher os espaços vazios de tecido mole, para criar vesículas de tecido mole, para o tratamento de paralisia unilateral das cordas vocais e para implante mamários. Pode ser injectada intradermicamente ou subcutaneamente ou pode ser implantada.

Nas ilustrações que estão anexas: A FIGURA 1 é uma fotomicrógrafia de partículas de hidróxiapatite de cálcio lisas, redondas com uma ampliação de 40x; A FIGURA 2 é uma fotomicrógrafia de uma secção histológica de tecido de coelho numa ampliação de 50x que mostra a infiltração fibroblástica.

Em alguns casos de incontinência urinária, tal como a incontinência devido à tensão em mulheres, ou após a prostatectomia em homens, é necessário comprimir a uretra para ajudar o músculo do esfíncter a fechar para evitar a saída de urina da bexiga. A substância promotora do aumento do tecido mole da presente patente compreende um sistema injectável que pode ser utilizado para aumentar o tamanho e conseguir uma compressão localizada no músculo do esfíncter/uretra, reduzindo deste modo o tamanho do lúmen através de uma ou mais injecções da substância de aumento e assim reduzir substancialmente, ou eliminar, a incontinência urinária devido a tensão provocada por esfíncteres incapazes em fêmeas e machos.

A substância de aumento também pode ser utilizada no enchimento e alisamento de defeitos em tecidos moles tais como marcas de pústulas ou cicatrizes. Uma utilização adicional para a substância de aumento pode ser para injecções nas cordas do gerador de voz da laringe através da alteração da forma desta massa de tecido mole. O 8

procedimento envolve a introdução da substância de aumento no local de tratamehto, preferivelmente através de injecção. A substância de aumento pode também ser utilizada para implantes mamários, e pode ser encapsulada numa cápsula adequada feita de uma substância polimérica tal como poliuretanos, monómeros dieno de etileno-propileno, borrachas de etileno-propileno, poliolefinas e elastómeros de silicone. Também pode ser utilizada sem uma cápsula dado que a substância de aumento não apresenta migração e permanece numa área ou bolus específicos. A substância de aumento da presente patente compreende partículas de cerâmica alisadas, arredondadas, substancialmente esféricas. O termo “substancialmente esféricas” diz respeito ao facto de que embora algumas das partículas presentes poderem ter a forma esférica, a maioria das partículas da presente patente apresentam uma forma aproximadamente esférica, ou seja, são esferóides. A FIGURA 1 é ilustrativa destas características esferóides ou substancialmente esféricas. Os termos “arredondadas” e “alisadas, arredondadas”, tal como são aqui utilizados dizem respeito ao facto de que embora as partículas presentes não sejam esferas perfeitas, não apresentem nenhuma extremidade afiada ou angulosa. As partículas devem ser suficientemente grandes para evitar a fagocitose, tal como irá ser discutido mais adiante. As partículas, como limite superior, podem apresentar qualquer tamanho adequado para o desejado aumento do tecido mole. Porém, deve ser salientado que para a introdução através de uma injecção, o limite superior do tamanho de partículas será ditado pelo equipamento de injecção em particular utilizado. Ou seja, as partículas devem ser suficientemente pequenas para evitar agregação e entupimento da seringa ao serem injectadas. Um intervalo de tamanhos típico para a injecção é de aproximadamente 35 a 150 pm, preferivelmente um intervalo de tamanhos de partículas mais reduzido que não ultrapasse os, aproximadamente 35 pm, e ainda melhor não ultrapassando os, aproximadamente, 10 a 30, ou melhor ainda, apresentando tamanhos de partículas substancialmente equivalentes. Por exemplo, a substância cerâmica pode apresentar uma distribuição de tamanhos de partículas uniforme de cerca de 35 a 65 m, ou de 75 a 100 pm ou mesmo de 100 a 125 pm. Estes intervalos devem ser tomados como exemplos e não como limites. Também podem ser utilizados outros intervalos dje tamanhos de partículas mais pequenos, dentro do intervalo de tamanho global de 35 a 150 pm. Na discussão destes intervalos, deve ser entendido que, sendo este um assunto essencialmente prático, pode estar presente uma pequena quantidade de partículas fora do intervalo desejado numa amostra da substância de aumento em estudo. No entanto a maioria das partículas em qualquer uma das amostras fornecidas deverão estar dentro do intervalo desejado. Preferivelmente, 90% das partículas estão dentro do intervalo desejado e, melhor ainda, de 95 a 99% estão dentro do intervalo desejado. A substância cerâmica finamente dividida de aumento é substancialmente não readsorvível de forma que não são necessárias repetidas correcções. Por “substancialmente não-readsorvível” quer dizer que embora alguma dissolução da substância de aumento possa acontecer com o passar do tempo, esta é suficientemente lenta para permitir a sua substituição com células de tecido em crescimento. Não há nenhuma resposta antigénica porque não existem quaisquer aminoácidos tal como no colagénio e no fibrinogénio. A substância cerâmica é altamente biocompatível e pode ser injectada através de uma seringa de abertura com medida 18 ou com uma seringa com uma abertura menor. A substância cerâmica preferida é a hidróxiapatite de cálcio, também conhecida como ortofosfato de cálcio básico ou hidróxilapatite de cálcio, e é a fase mineral natural dos dentes e ossos. Como substância de implante, a hidróxiapatite de cálcio granular, a qual é um composto policristalino de fosfato de cálcio sinterizado, comprovou ser altamente compatível nos tecidos.

Um dos métodos para preparar partículas cerâmicas, tais como hidróxiapatite de cálcio, densas, arredondadas ou substancialmente esféricas, é através da secagem por pulverização de uma mistura de cerca de 20 a 40% em peso de hidróxiapatite de cálcio com um tamanho de partícula submicrónico. Este substância está comercialmente disponível ou pode ser preparada por meios conhecidos neste campo tais como os métodos de cristalização a baixas temperaturas, os métodos de cristalização hidrotérmica, reacção sólido-sólido e semelhantes. A mistura pode também incluir 10

elementos adicionais para melhorar o processamento tais como agentes molhantes e ligantes, no intervalo de cerca de 1 a 5 % em peso. Os agentes de molhantes adequados incluem o polisorbato, o oxalato de sódio e o polielectrólito de amónio. Os ligantes adequados incluem o álcool polivinílico, a dextrina ou a carbowax. A mistura é seca por pulverização bombeando-a através de um dispersor de modo a formar glóbulos que são forçados a passar por uma coluna de ar quente de modo a remover a humidade. As partículas aglomeradas secam numa forma substancialmente esférica e são recolhidas numa das pontas da coluna aquecida.

As partículas substancialmente esféricas são então sinteradas num cadinho a temperaturas de cerca de 1050 a 1200°C durante pelo menos uma hora. Para minimizar a aglomeração adicional, pode ser utilizada uma operação de pré-sinteragem a aproximadamente 800 a 1000°C durante aproximadamente uma hora.

Depois da operação de pré-sinteragem as partículas globulares podem ser agitadas ou podem ser feitas rolar de modo a evitar que as partículas individuais se possam juntar ou acumular. Para este fim pode ser utilizado um forno rotativo de calcinar. Este tipo de forno gira de forma que as partículas aglomeradas rolam umas sobre as outras durante o processo de sinteragem o que minimiza deste modo a acumulação das partículas. Uma fonte comercial de tais partículas secas por pulverização é a CeraMed Corp., Lakewood, Colorado.

Um método alternativo para formar partículas esféricas, densas é através de aglomeração rotativa, em que as partículas cerâmicas finas e submicrónicas, tais como a hidróxiapatite de cálcio, são colocadas num recipiente com um grande diâmetro em rotação o qual apresenta pelo menos 0,914m (3 pés) de diâmetro. O recipiente é feito girar sobre o seu eixo num ângulo de aproximadamente trinta graus, com a sua velocidade e ângulo de rotação ajustados de forma a que as partículas submicrónicas rolem através da superfície interna do recipiente. Uma fina pulverização de solução de ligante, tal como as acima descritas, é então borrifada sobre as partículas 11

/ } numa quantidade que apenas molha as partículas. A acção de rolar através da superfície do recipiente e a adição da solução de ligante faz com que as partículas formem pequenos aglomerados em movimento que crescem em tamanho à medida que esta operação decorre. Esta operação é comparável à formação uma bola de neve grande através do arrastar uma bola de neve pequena pela descida de uma colina. As condições operacionais, tais como o tamanho do recipiente, a velocidade de rotação, o ângulo de rotação e a quantidade de pulverizado utilizado que definem o tamanho e densidade dos aglomerados formados, são bem conhecidas para alguém com experiência neste campo. As partículas esféricas aglomeradas podem então ser sinteradas de um modo semelhante aos aglomerados secos por pulverização.

As partículas esféricas sinteradas resultantes podem ser separadas e classificadas quanto ao seu tamanho através da utilização de métodos de peneira utilizando crivos com um tamanho de malha específico. A densidade e a distribuição de tamanhos de partículas podem também ser avaliadas de modo a assegurar a conveniência da sua utilização numa aplicação em particular. Uma fonte comercial destas partículas aglomeradas por rotação é a CAM Implants, Leiden, Holanda. A refinação ou alisamento adicionais da superfície podem ser realizados através de uma operação de moenda, tal como a moenda de bolas. Podem ser utilizados meios para moer de um modo extraordinariamente fino, mas para minimizar a contaminação, as partículas esféricas podem ser moídas entre elas próprias. Isto pode ser feito em num moinho de bolas pequeno padrão ou num moinho de rotação inclinado através da adição de quantidades suficientes de água purificada às partículas de modo a assegurar que as partículas rolam uniformemente umas em cima das outras. Isto pode ser feito durante longos períodos, tais como vários dias, de modo a tomar a superfície, dos aglomerados redondos, lisa. Se os aglomerados de partida não forem redondos, eles podem ser tomados lisos mas não através de rotação. Os aglomerados com formas irregulares, embora apresentando uma superfície lisa, podem emperrar, obstruir ou significativamente aumentar a força de injecção numa agulha de seringa quando injectados num tecido.

As partículas esféricas aglomeradas podem também ser lavadas de modo ã ficarem livres de pequenas partículas utilizando um moinho de rotação inclinado. Isto pode ser feito colocando os aglomerados no moinho com água purificada e iniciando a rotação durante um período de tempo suficiente, tal como, por exemplo, uma hora. O sobrenadante é então decantado e é adicionada mais água purificada. O processo é repetido até o sobrenadante esteja relativamente límpido depois de um ciclo giratório, o que normalmente necessita de aproximadamente três ou quatro operações.

Os métodos descritos acima são adequados para qualquer substância cerâmica que possa ser utilizada.

Uma superfície lisa nas partículas individuais esféricas arredondadas, é importante para reduzir e minimizar a porosidade superficial. A suavidade superficial pode ser melhorada através de operações de acabamento bem conhecidas neste campo, tal como a moagem superficial e semelhantes. É preferido que tais operações suavizadoras sejam capazes de minimizar as irregularidades superficiais nas partículas individuais de forma a que a superfície pareça semelhante à de uma conta redonda e lisa quando observada com um microscópio numa ampliação de 40x. Isto é apresentado na FIGURA 1 que é uma fotomicrografia de partículas de hidróxiapatite de cálcio que apresentam uma distribuição de tamanhos de partícula de 38 a 63 pm. A superfície lisa, arredondada, substancialmente esférica e não porosa é imediatamente evidente na figura.

As partículas cerâmicas são partículas lisas, duras, arredondadas, que apresentam uma densidade na ordem de cerca de 75 a 100%, e de preferência, aproximadamente 95 a 100% da densidade teórica da substância cerâmica desejada, por exemplo, a hidróxiapatite de cálcio. As operações de acabamento também podem minimizar a porosidade superficial das partículas de hidróxiapatite de cálcio até menos do que aproximadamente 30%, e de preferência, menos do que aproximadamente 10%. Isto é preferido, porque através da minimização da porosidade superficial, podem ser obtidas partículas com superfícies lisas, eliminando deste modo as superfícies irregulares com serrilha e maximizando a capacidade das partículas lisas e redondas de fluir facilmente em contacto entre si.

Embora esta patente seja descrita em termos da hidróxiapatite de cálcio, podem dqui ser incluídas outras substâncias adequadas que incluem, mas não estão limitadas a, substâncias com base em fosfato de cálcio, substâncias com base de óxido de alumínio e semelhantes. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, fosfato tetracálcico, pirofosfato de cálcio, fosfato tricálcico, fosfato octacálcico, fluorapatite de cálcio, carbonato-apatite de cálcio e combinações das referidas. Outras composições equivalentes com base de cálcio podem também ser utilizadas tais como o carbonato de cálcio e semelhantes.

Tal como já foi referido, as partículas cerâmicas individuais utilizadas na presente patente apresentam uma forma genericamente esférica, arredondada e lisa, em contraste com partículas com superfícies porosas com mais textura ou aberturas, e apresentando formas irregulares com serrilhas ou formas com extremidades ponteagudas. A forma redonda e lisa possibilita às partículas cerâmicas serem extrudidas mais facilmente e fluir, com uma fricção reduzida, de uma seringa para o local do tecido onde a acção promotora do aumento do tecido mole é desejada. Uma vez no local escolhido do tecido, as partículas cerâmicas constituem uma matriz ou suporte para o crescimento de tecido autógeno.

Tal como foi acima mencionado, tamanhos de partículas dentro do intervalo de cerca de 35 a 150 pm são os ideais para minimizar a possibilidade de migração das partículas através de fagocitose e para facilitar a injectabilidade. A fagocitose acontece quando partículas mais pequenas, na ordem de 15 μηι ou menos, são englobadas pelas células e são removidas pelo sistema linfático do local onde a substância promotora do aumento foi introduzida nos tecidos, normalmente através de injecção.

No caso oposto, partículas maiores do que 15 pm e tipicamente com 35 pm ou mais são muito grande para sofrerem fagocitose e podem ser facilmente separadas através de técnicas de classificação, segundo o tamanho, bem conhecidas. Deste modo é relativamente simples produzir o pequeno, ou equivalente, intervalo de tamanhos de partícula que seja o mais desejável para ser utilizado nesta patente. 14 . *... t. , * wrt v—

Também é desejável utilizar um pequeno, ou equivalente, intervalo de tamanhos de partícula para as partículas cerâmicas devido ao facto de que uma tal distribuição de partículas lisas, redondas e substancialmente esféricas reduz a fricção e aumenta a facilidade de injectar as partículas, através de agulha, de uma seringa para o tecido dérmico no local onde é desejado o aumento. Isto está em contraste com a utilização de partículas irregulares, com textura e mais porosas, as quais tendem a aumentar as forças friccionais e as quais são muito mais difíceis de administrar através de uma injecção.

Tal como foi discutido acima, a distribuição de tamanhos de partícula ou o intervalo de tamanhos de partícula da substância cerâmica dentro do intervalo global de 35 a 150 pm é, de preferência, minimizado para um intervalo de tamanhos de partículas mais pequeno ou equivalente. Isto maximiza o volume vazio entre as partículas, ou volume intersticial, no qual o crescimento de tecido autógeno, estimulado pela presença da substância promotora do aumento, pode ocorrer. Existe um maior volume intersticial entre partículas que são equivalentes no seu tamanho, quando comparado com partículas que apresentam uma distribuição de tamanhos variável. No contexto desta patente, o volume intersticial é o espaço vazio que existe entre partículas da substância promotora do aumento as quais estão próximas ou em contacto entre si.

Por exemplo, nas estruturas de rede cristalina tais como a cúbica de face centrada, a cúbica de corpo centrado e a cúbica simples, a percentagem de espaço vazio intersticial conhecido como o factor de empacotamento atómico, é de respectivamente, 26%, 33%, e 48%. Isto é independente do diâmetro do átomo ou neste caso, da partícula. Dado que as partículas cerâmicas nunca apresentam um empacotamento tão apertado quanto os átomos numa estrutura de rede cristalina, o volume vazio seria ainda maior, maximizando deste modo o crescimento de tecido autógeno.

Para ampliar ainda mais a analogia com a estrutura cristalina, a abertura intersticial define o tamanho de máximo que uma partícula pode ter para se introduzir num espaço vazio que ocorra normalmente na estrutura. O maior espaço intersticial é aproximadamente 0,4 vezes o tamanho da partícula cerâmica média na distribuição de tamanhos de partícula.

Deste modo, se a distribuição de tamanhos de partícula for aproximadamente de 35 a 65 pm, o tamanho médio de partícula seria de 50 pm. O maior espaço intersticial seria 50 x 0,4 = 20 pm. Dado que não existe nenhuma partícula de tamanho 20 pm na distribuição, o empacotamento seria minimizado. De um modo semelhante, com uma distribuição de tamanhos de partícula de 75 a 125 pm, o tamanho médio de partícula é de 100 pm, e o maior espaço intersticial seria de 100 x 0,4 = 40 pm. Dado que não existe nenhuma partícula de tamanho 40 pm na distribuição, o empacotamento também seria minimizado. Então, se as partículas cerâmicas estão restringidas a um intervalo de tamanhos de partícula pequeno ou a uma distribuição de tamanhos equivalente, o volume vazio seria maximizado, volume este no qual o tecido autógeno pode crescer.

Outros intervalos de distribuição de tamanhos de partícula adequados incluem o de 35 a 40 pm, 62 a 74 pm e 125 a 149 pm, no entanto, qualquer outro, correspondentemente pequeno, intervalo pode também ser utilizado.

Em contraste, onde existe uma distribuição de tamanhos de partícula mais ampla, existe uma maior tendência para as partículas se empacotarem mais densamente dado que as partículas menores tendem a agrupar-se ou a migrar para os espaços existentes entre as partículas maiores. Isto resulta num espaço intersticial, disponível entre as partículas, menor para o tecido autógeno tais como fibroblastos e condroblastos se infiltrarem e crescerem. O crescimento de tecido onde a substância promotora do aumento apresenta uma distribuição de tamanhos de partícula maior é mais denso e mais duro, por causa do efeito de empacotamento que ocorre entre as partículas grandes e pequenas. Em contraste, a utilização de partículas equivalentes no tamanho ou apresentando um intervalo de tamanhos de partícula pequeno, de partículas uniformemente distribuídas aumenta o volume vazio entre as partículas. Isto permite que uma quantidade máxima de tecido mole autógeno sem marcas e orientado tridimensionalmente de um modo aleatório, possa infiltrar-se e crescer no espaço ou interstícios entre as partículas. O maior espaço intersticial disponível faz com que seja mais provável que o crescimento de tecido autógeno subsequente estimulado pela presença da substância promotora do 16 W- / i aumento, na matriz ou no suporte fornecido pela substância promotora do aumento se irá assemelhar ao tecido original na vizinhança imediata ou no local do aumento. O processo de promoção do aumento do tecido mole pode ser realizado injectando ou implantando a substância biocompatível promotora do aumento, que compreende os tamanhos de partícula desejados da substância cerâmica desejada, no tecido, no local onde é desejado o aumento, de modo a formar uma vesícula ou bolha. O subsequente crescimento de tecido autógeno dentro da matriz fornecida pela substância promotora do aumento irá ser muito semelhante ao tecido circunvizinho no que respeita à textura e propriedades. Isto acontece em contraste com o que acontece quando se utilizam os procedimentos mais avançados, até agora conhecidos, onde se sabe poder ocorrer uma resposta a um corpo estranho, tipicamente, com o aumento feito com Teflon® pode ocorrer a formação de granulomas. A resposta a um coipo estranho é a reacção do corpo a uma substância estranha. Uma resposta típica de um tecido a um corpo estranho é o aparecimento de leucócitos polimorfonucleares perto da substância seguidos por macrofagócitos. Se a substância não é bio-reactiva, tal como a silicone, apenas se forma um fino tecido de cápsula de colagénio. Se a substância for um irritante, irá ocorrer inflamação e isto irá no final resultar na formação de tecido de granulação. No caso de substâncias cerâmicas tais como a hidróxiapatite de cálcio existe uma excelente bio-compatibilidade resultando num crescimento celular do tecido directamente na superfície das partículas com um mínimo de, ou substancialmente nenhuma, formação de cápsulas. O tecido autógeno é aqui definido como qualquer tecido num local específico definido no corpo, cujo crescimento é estimulado pela presença da matriz da substância biocompatível promotora do aumento, no local onde o aumento do tecido mole é desejado. O tecido autógeno resultante do aumento na área do esfíncter uretral iria ser semelhante ao tecido já existente no esfíncter uretral. O tecido autógeno resultante do aumento feito na laringe iria ser semelhante ao tecido existente na glote onde fica situado o aparelho vocal da laringe. O tecido autógeno resultante do aumento de peito iria ser semelhante ao tecido existente nos peitos, e assim por diante. O tecido autógeno no caso das injecções intradérmicas iria ser semelhante à derme. De uma maneira semelhante, a substância de aumento, por fornecer uma rede tridimensional, pode ser utilizada nas incisões cirúrgicas ou traumas para evitar a formação de cicatrizes lineares, por camadas contrácteis.

Tal como foi discutido acima, as partículas de hidróxiapatite de cálcio utilizadas como substância promotora de aumento são biocompatíveis e não são substancialmente readsorvíveis. Deste modo, o procedimento de aumento do tecido mole é permanente. Além disso, a utilização de hidróxiapatite de cálcio não requer as precauções rígidas e rigorosas que são necessárias ao utilizar outras substâncias de aumento tais como o colagénio que necessita de refrigeração para o armazenamento, envio e para o teste de antigenicidade.

As partículas de hidróxiapatite de cálcio lisas, arredondadas e esféricas, aumentam a bio-compatibilidade à resposta do tecido autógeno na matriz de partículas e eliminam substancialmente o potencial para a calcificação. As partículas com serrilha ou irregulares podem irritar o tecido e podem provocar a calcificação. Adicionalmente, uma porosidade superficial na ordem de cerca de 30 % em volume, ou maior, pode também causar calcificação por causa da relativa estabilidade dos poros nas partículas. As partículas lisas, redondas e substancialmente não porosas mantêm o movimento no tecido. Deste modo, o tecido autógeno que cresceu na matriz de partículas onde movimento é mantido, não calcifica. Em contraste, as secções porosas das partículas individuais são estacionárias relativamente à partícula,, logo a infiltração de tecido nos poros não está sujeita a movimento e a calcificação pode ocorrer. O substância cerâmica na forma de partículas pode ser suspensa num lubrificante readsorvível e biocompatível, tal como, por exemplo, num gel de polissacárido celuloso de modo a melhorar a administração da substância de aumento através de injecção ao local de tecido onde o aumento é desejado. De preferência, o gel compreende água, glicerina e carboximetilcelulose de sódio. O gel permite às partículas cerâmicas 18

permanecer em suspensão sem sofrerem precipitação e separação, durante um penodo de tempo indefinido até serem utilizadas, mais especificamente, até pelo menos aproximadamente 6 meses. Também podem ser utilizadas outras composições de lubrificantes adequadas bem conhecidas neste campo.

Em geral, a relação de água para glicerina no gel pode variar de aproximadamente de 10 a 100:90 a 0, preferivelmente aproximadamente de 20 a 90:80 a 10, e melhor ainda, aproximadamente de 25 a 75:75 a 25, respectivamente. A viscosidade do gel pode variar de aproximadamente 20,000 a 200,000 centipoise, preferivelmente de cerca de 40,000 a 100,000 centipoise tal como é medido num Viscosímetro de Brookfield com fuso RU#7 a 16 revoluções por minuto (rpm). Foi descoberto que com um gel com uma viscosidade abaixo de, aproximadamente, 20,000 centipoise as partículas não permaneciam em suspensão, e com um gel com uma viscosidade acima de aproximadamente 200,000 centipoise, o gel fica muito viscoso para se conseguir misturar conveniente. A carboximeticelulose de sódio incluída no gel apresenta um grau de viscosidade alto. Mais especificamente, a carboximetilcelulose de sódio apresenta uma viscosidade de preferivelmente cerca de 1000 a 2800 centipoise numa solução aquosa a 1% e pode variar de aproximadamente 0,25 a 5% em peso, de preferência de 1,25 a 3,25% da combinação de água e glicerina no gel.

Também podem ser incluídos outros polissacáridos tais como a celulose, a agár-metílcelulose, a metilcelulose de hidróxipropilo, a etilcelulose, a celulose microcristalina, a celulose oxidada e outras substâncias equivalentes. Inesperadamente, a formação de composições de partículas de aumento da presente patente, em particular da hidróxiapatite de cálcio com a carboximetilcelulose de sódio, origina uma mudança na morfologia superficial das partículas o que se acredita ir melhorar as propriedades físicas e de biocompatibilidade da substância. 19

O gel é preparado misturando os componentes do gel nas condições ambientes até que todos os componentes estejam em solução. É preferível combinar primeiro os componentes glicerina e NaCMC até que seja obtida uma solução completamente homogeneizada. A solução de glicerina/NaCMC é então misturada com a água até que todos os componentes que formam o gel estejam em solução. Depois dos componentes do gel estarem completamente misturados, o gel é deixado assentar durante, no mínimo, 4 horas, após as quais são feitas as leituras de viscosidade para assegurar que o gel apresenta a viscosidade desejada.

Embora possa ser utilizado qualquer lubrificante, foi descoberto que determinadas substâncias, tais como por exemplo, os surfactantes de polisorbato, a pectina, o sulfato de condroitina e a gelatina, não são capazes de manter as partículas de cerâmica durante um período indefinido de tempo e permitir deste modo um processamento posterior ou não são tão facilmente injectáveis, da mesma maneira, que a carboximetilcelulose de sódio. Assim sendo, as substâncias com a caarboximetilcelulose de sódio são as preferidas. O gel de polissacárido é biocompatível e é capaz de manter as partículas da substância cerâmica em quantidades tais e num estado de suspensão essencialmente permanente de forma que a composição de partículas de cerâmica/gel que inclui a substância de aumento não necessita de ser misturada antes de ser utilizada. Tal como já foi referido, a natureza lubrificante do gel de polissacárido reduz as forças de fricção geradas pela transferência da substância promotora do aumento da seringa, por injecção, para o local escolhido no tecido.

Adicionalmente, os polissacáridos não dão origem a uma resposta antigénica como fazem os produtos que contêm aminoácidos. O gel de polissacárido é prontamente esterilizável e estável nas condições ambientes e não necessita de refrigeração para armazenamento e envio, em contraste com os sistemas utilizados com substâncias que contêm colagénio. 20 π ; •'Λ·-· · S. / A esterilização é normalmente realizada através da utilização de uma autoclave \ temperaturas na ordem de cerca de 115°C a 130°C, de preferência, aproximadamente de 120°C a 125°C durante aproximadamente 30 minutos a 1 hora. A radiação de Gama não é adequada para esterilização pois tende a destruir o gel. Também foi descoberto que a esterilização resulta geralmente numa redução da sua viscosidade. Porém, isto não afecta adversamente a suspensão e logo a força de extrusão da substância de aumento através da seringa, nem afecta a capacidade do gel para manter as partículas de hidróxiapatite de cálcio em suspensão, desde que sejam mantidos os intervalos de viscosidade definidos previamente para o gel.

Após a injecção da substância de aumento no tecido, o gel de polissacárido é inocuamente readsorvido pelo tecido, deixando a matriz de hidróxiapatite de cálcio não readsorvível no local pretendido, na área ou bolus específicos, onde foi descoberto que permanece sem migrar para outras áreas do corpo. São normalmente necessárias uma média de cerca de 2 semanas para o polissacárido ser completamente readsorvido. A FIGURA 2 apresenta uma secção histológica de tecido de coelho numa ampliação de 50x a qual foi infiltrada com tecido de músculo mole, sem cicatriz, aleatoriamente orientado, tridimensional, autógeno como resultado de uma injecção de partículas de hidróxiapatite de cálcio que apresentavam uma distribuição de tamanhos de partícula uniforme de 38 a 63 pm. A fotomicrografia mostra o crescimento depois de 12 semanas. A secção histológica também demonstra a biocompatibilidade da hidróxiapatite de cálcio pois as células crescem na superfície das partículas com uma resposta a corpo estranho mínima ou substancialmente inexistente.

Foi descoberto que a quantidade de partículas de hidróxiapatite de cálcio na substância de aumento pode variar de aproximadamente 15% a 50% em volume, e preferivelmente de cerca de 25% a 47,5% ou melhor ainda de aproximadamente 35% a 45% por volume total da substância de aumento, incluindo o gel e as partículas cerâmicas.

As composições que apresentam mais de 50 % em volume de partículas cerâmicas ficam viscosas e deve ser tomado um cuidado especial aquando da selecção de um aparelho para se dar a injecção. Como limite inferior, a substância de aumento desta patente deverá obviamente conter um volume suficiente de partículas cerâmicas de modo a fornecer uma base eficaz para o crescimento de tecido autógeno. Para a maioria das aplicações este é de pelo menos 15 % em volume. Mantendo uma % de volume de cerca de 35 a 45%, pode ser alcançado um factor de correcção de cerca de 1:1, ou seja, o volume de crescimento de tecido autógeno é aproximadamente equivalente ao volume de partículas introduzido e o encolhimento ou a expansão no local do aumento de tecido mole normalmente não ocorre.

Também, dentro destes parâmetros, a substância de aumento pode ser facilmente injectada através de uma seringa de calibre 18 ou menor, intradermicamente ou subcutaneamente. Por causa das reduzidas forças de fricção necessárias para administrar a substância biocompatível promotora do aumento através de injecção ao local desejado no tecido, o tamanho da seringa utilizada para transferir ou injectar a substância biocompatível promotora do aumento pode ser significativamente reduzido. Isto elimina substancialmente a possibilidade de criar um rastro de agulha através do qual possa ocorrer um vazamento da substância de aumento do local de injecção depois de retirar a agulha de injecção. Deste modo, as seringas utilizadas para injectar a substância de aumento podem apresentar umas aberturas reduzidas, menores do que 1 000 pm de diâmetro até um mínimo de cerca de 178 pm ou menos.

Podem ser utilizadas, por exemplo, uma seringa de calibre 18 que apresente um diâmetro de cerca de 838 pm, ou uma seringa de calibre 20 que apresente um diâmetro de cerca de 584 pm, ou uma seringa de calibre 22 que apresente um diâmetro de cerca de 406 pm ou mesmo uma seringa de calibre 28 que apresente um diâmetro de cerca de 178 pm dependendo do local de tecido onde se deseja que ocorra o aumento. A suspensão lubrificante da substância de aumento é preparada misturando simplesmente a quantidade desejada de partículas cerâmicas com o gel lubrificante até ser alcançada uma suspensão uniforme homogénea. 22

A consistência das partículas cerâmicas suspensas no gel lubrificante é comparável à das conservas de morango, em que as sementes e outras partes sólidas do morango, para este propósito, são comparáveis às partículas cerâmicas e permanecem substancialmente permanentemente suspensas na matriz de geleia da conserva. A suspensão da substância cerâmica no gel lubrificante é tão estável, que a centrifugação a forças na ordem de 500g, ou seja de 500 vezes a força da gravidade terrestre, nonnalmente não afectam a estabilidade da suspensão nem provocam a sua precipitação. A tendência, se alguma, para as partículas assentarem durante um determinado período de tempo parece mais provável nos tamanhos de partícula maiores, na ordem de 125 microns ou maiores. Deste modo, a re-mistura da substância de aumento na altura da injecção ou implante não é vulgarmente necessária. Adicionalmente, o gel de polissacárido lubrifica as partículas cerâmicas suspensas de forma a que a força de injecção na seringa pode ser minimizada ao injectar a substância de aumento.

Os exemplos seguintes apresentam configurações específicas da patente. Todas as partes e percentagens são em peso a menos que seja explicitado o contrário.

Exemplo 1 Preparação do Gel

Foi preparada uma mistura de 25% glicerina. 75% água, e 2,25% de NaCMC (com base no peso combinado da água e glicerina) da maneira seguinte: São combinados 87,90 g de glicerina e 7,91 g de NaCMC num recipiente suficientemente grande para misturar a massa total. A mistura é então lentamente acrescentada a 263,71 g de água sob agitação num recipiente suficientemente grande para o tamanho do ensaio e é provocada a mistura, utilizando um misturador eléctrico, durante 30 minutos a uma velocidade média. O gel é permitido assentar durante um mínimo de quatro horas.

Exemplo 2

Preparação da Composição de Aumento É colocado um gel aquoso de Glicerina/NaCMC (38,52 g, preparado no Exemplo I) num recipiente de mistura suficientemente grande para o tamanho do ensaio. São completamente misturadas partículas de CaHA lisas arredondadas e substancialmente esféricas (74,86 g) apresentando um tamanho de partícula uniforme de 37 a 63 μιη, utilizando um misturador eléctrico, durante cinco minutos a uma velocidade baixa até que todas as partículas estejam homogeneamente distribuídas numa suspensão uniforme no gel.

Exemplo 3

Na maior parte dos casos é necessária relativamente pouca força para injectar ou extrudir a composição de aumento, compreendendo o gel de polissacárido/suspensão de partículas de hidróxiapatite de cálcio, para o ar pois existe uma, relativamente, fraca resistência. No entanto, são necessárias maiores forças para injectar a composição de aumento num tecido, e esta força é significativamente influenciada pela forma da substância em partículas. Isto foi exemplificado preparando suspensões esterilizadas de gel de polissacárido feitas de 75% água, 25% glicerina, e 2,25% de carboximetilcelulose de sódio (com base no peso combinado da água e glicerina) com várias percentagens de volume de partículas de hidróxiapatite de cálcio apresentando diferentes formas, seguindo o procedimento do Exemplo 2. As suspensões assim preparadas foram colocadas em seringas padrão com 3 centímetros cúbicos. A força aplicada ao êmbolo para extrudir a suspensão de gel de polissacárido/partículas a uma velocidade de uma polegada por minuto através de uma agulha de calibre 18 foi então medida. A força também foi medida com a agulha espetada em tecido de moela de peru por analogia ao procedimento clínico. As partículas secas por pulverização de hidróxiapatite de cálcio, independentemente da sua forma, apresentavam uma aparência lisa, uniforme quando observadas no microscópio numa ampliação de 40x. As partículas estavam uniformemente distribuídas dentro do intervalo de tamanhos de partícula. Os resultados são os apresentados na seguinte Tabela 1: 24

I

I

Partículas de hidróxiapatite de cálcio no gel Força Kg (lbs) Tamanho, pm Forma das Partículas %Sólidos em volume Ar Tecido 38 a 63 Esféricas/lisas 35 2,0(4,5) 2,7(6,0) 38 a 63 Esféricas/lisas 40 2,7(5,9) 3,3 (7,2) 38 a 63 Irregulares 40 3,6 (8,0*) 4,4 (9,6) 74 a 100 Irregulares/lisas 37 2,5 (5,5) >13,6 (>30) 74 a 100 Irregulares/lisas 41 >13,6 (>30) >13,6 (>30) 74 a 100 Esféricas/lisas 42 2,2 (4,8) 2,5 (5,5) *Média. Os resultados foram inconsistentes devido à completa obstrução da agulha, o que esporadicamente acontecia durante os testes, requerendo a substituição da agulha.

Estes dados foram correlacionados com dados experimentais em animais quando não foi possível injectar as partículas irregulares no tecido mesmo até quando a percentagem de sólidos era reduzida abaixo de 25% em volume ou quando era utilizada uma agulha de calibre 16.

Exemplo 4

Foram preparadas amostras esterilizadas de suspensões de partículas hidróxiapatite de cálcio/gel de polisacárido utilizando uma sequência determinada de intervalos de tamanho de partícula. A distribuição de partículas era uniforme dentro de cada um dos intervalos de tamanhos de partícula. As partículas eram partículas de hidróxiapatite de cálcio lisas, redondas, e o gel tinha a constituição descrita no Exemplo 1. As partículas de hidróxiapatite de cálcio ocuparam 36% em volume da suspensão. A força de extrusão para o ar para cada uma das suspensões contendo cada um dos intervalos de tamanhos de partícula designados foi medida utilizando uma seringa padrão de 3 centímetros cúbicos do mesmo modo do descrito no Exemplo 3. Os resultados são apresentados na seguinte Tabela 2 e demonstram que apenas ocorrem pequenas diferenças na força de extrusão à medida que o tamanho de partícula aumenta, desde que os tamanhos de partícula sejam uniformes e se mantenham num pequeno intervalo de distribuição. i 25 i 25 Tabela 2 Distribuição de Tamanhos, □m Força de extrusão, kg (lbs) 40-60 1,0 (2,3) 60-74 0,9 (2,0) 40-74 1,2 (2,6) 82-100 1,0 (2,3) 100-125 1,0 (2,2) 125-149 1,1 (2,4) 100-149 U (2,4)

Exemplo 5

Foram feitas composições de carboximetilcelulose de sódio, água e glicerina em várias percentagens em peso de modo a obter quatro géis diferentes seguindo o procedimento do Exemplo 1, com excepção da utilização de diferentes proporções. Cada gel foi então misturado com aproximadamente 40% em volume de partículas de hidróxiapatite de cálcio apresentando uma distribuição de 38 a 63 μηι. As misturas de gel e partículas foram então colocadas em seringas padrão de 3 centímetros cúbicos adaptadas com agulhas de calibre 18, calibre 20 e calibre 22. A força de extrusão da mistura para o ar foi medida da mesma maneira do Exemplo 3. Os resultados aparecem de seguida na Tabela 3.

Tabela 3

Peso em % Força kg (lbs) %NaCMC* Glicerina Água Calibre 18 Calibre 20 Calibre 22 1,0 60 40 1,6 (3,6) 2,9(6,4) 3,5 (7,7) 1,5 50 50 1,8 (4,0) 2,6(5,8) 3,7(8,2) 2,0 30 70 1,9(4,1) 2,9(6,3) 3,5(7,7) 2,0 40 60 2,2(4,8) 3,2(7,0) 4,2(9,2) ximetúcelulose de Sódio. Peso em % de carboximetilcelulose de sódio con no peso total de glicerina e água.

Lisboa, ~ 8 AGO. 2001

Dra. Maria fHvina Fcrreira Aqento 0Γ;.:ι; 1·; *rcjr ír.o.;. *r:ol R.CabV; o, -a - ç? -Telelii. 2.5 òõ 13Õ3 - 21 oôl ÒQ óO

Claims (39)

1 1

REIVINDICA ÇÕES 1. Uma substância injectável promotora do aumento do tecido compreendendo uma matriz partículas de cerâmica arredondadas, essencialmente esféricas, biocompatíveis, substancialmente não readsorvíveis e fmamente divididas, próximas ou em contacto umas com as outras, sendo as referidas partículas maiores do que 15 pm de diâmetro e homogeneamente suspensas num lubrificante fluido biocompatível e readsorvível, em que a quantidade de partículas de cerâmica varia de cerca de 15% a 50% em volume da substância promotora do aumento total.

2. A substância da reivindicação 1, apresentando uma porosidade superficial menor do que cerca de 30 porcento em volume.

3. A substância da reivindicação 1, apresentando uma densidade entre cerca de 75 a 100% da sua densidade teórica.

4. A substância da reivindicação 1, em que a referida distribuição de tamanhos de partículas está entre cerca de 35 e 150 pm.

5. A substância da reivindicação 1, em que o referido intervalo de tamanhos de partículas é menor do que ou igual a cerca de 35 pm.

6. A substância da reivindicação 5, em que o referido intervalo de tamanhos de partículas é menor do que ou igual a cerca de 20 pm.

7. A substância da reivindicação 6, em que os referidos tamanhos de partículas são substancialmente equivalentes.

8. A substância da reivindicação 1, em que o espaço intersticial entre as referidas partículas é maximizado através da utilização de um intervalo específico dos tamanhos de partículas, sendo o referido intervalo definido por um limite inferior e por um limite 2 |

superior tal que o limite inferior seja 0,4 vezes maior do que o valor médio do referido intervalo.

9. A substância promotora do aumento da reivindicação 1, em que a substância cerâmica compreende um fosfato de cálcio, silicato de cálcio, carbonato de cálcio ou óxido de alumínio.

10. A substância promotora do aumento da reivindicação 9, em que o fosfato de cálcio é seleccionado de entre o grupo constituído por hidróxiapatite de cálcio fosfato de tetracálcio, pirofosfato de cálcio, fosfase de tricálcio, fosfato de octacálcio, fluoroapatite de cálcio, apatite de carbonato de cálcio e combinações dos referidos.

11. A substância promotora do aumento da reivindicação 10, em que o fosfato de cálcio compreende a hidróxiapatite de cálcio.

12. A substância promotora do aumento da reivindicação 1, em que o lubrificante é um gel que compreende a glicerina aquosa e carboximetilcelulose de sódio.

13. A substância promotora do aumento da reivindicação 12, em que a razão de água para glicerina no gel varia de cerca de 10 a 100:90 a 0 respectivamente.

14. A substância promotora do aumento da reivindicação 12, em que a razão de água para glicerina no gel varia de cerca de 25 a 100:75 a 25 respectivamente.

15. A substância promotora do aumento da reivindicação 12, em que a referida carboximetilcelulose de sódio apresenta uma viscosidade de cerca de 2000 a 2800 centipoise.

16. A substância promotora do aumento da reivindicação 12, em que a referida carboximetilcelulose de sódio está presente no interior do referido gel numa quantidade de cerca de 0,25 a 5 porcento em peso. 3 ''-"«Άί

17. A substância promotora do aumento da reivindicação 16, em que a re|erida carboximetilcelulose de sódio está presente no interior do referido gel numa quantidade de cerca de 1,25 a 3,25 porcento em peso.

18. Uma substância promotora do aumento do tecido compreendendo uma matriz de partículas de cerâmica arredondadas, substancialmente esféricas, biocompatíveis, substancialmente não readsorvíveis e finamente divididas, próximas ou em contacto umas com as outras, apresentando as referidas partículas um diâmetro maior do que 15 μηι e estando homogeneamente suspensas num lubrificante fluido biocompatível, readsorvível, em que a quantidade de partículas de cerâmica varia de cerca de 15% a 50% em volume da substância promotora do aumento total, para ser utilizada na promoção do aumento de tecido mole em espécies de mamíferos.

19. A substância da reivindicação 18, apresentando uma porosidade superficial menor do que cerca de 30 porcento em volume.

20. A substância da reivindicação 18, apresentando uma densidade entre cerca de 75 a 100% da sua densidade teórica.

21. A substância da reivindicação 18, em que a referida distribuição de tamanhos de partículas está entre cerca de 35 e 150 pm.

22. A substância da reivindicação 18, em que o referido intervalo de tamanhos de partículas é menor do que ou igual a cerca de 35 pm.

23. A substância da reivindicação 18, em que o referido intervalo de tamanhos de partículas é menor do que ou igual a cerca de 20 pm.

24. A substância da reivindicação 18, em que os referidos tamanhos de partículas são substancialmente equivalentes. 4

25. A substância da reivindicação 18, em que o espaço intersticial entre as referidas V partículas é maximizado através da utilização de um intervalo específico dos tamanhos de partículas, sendo o referido intervalo definido por um limite inferior e por um limite superior tal que o limite inferior seja 0,4 vezes maior do que o valor médio do referido intervalo.

26. A substância promotora do aumento da reivindicação 18, em que a substância cerâmica compreende um fosfato de cálcio, silicato de cálcio, carbonato de cálcio ou óxido de alumínio.

27. A substância promotora do aumento da reivindicação 18, em que o fosfato de cálcio é seleccionado de entre o grupo constituído por hidróxiapatite de cálcio, fosfato de tetracálcio, pirofosfato de cálcio, fosfase de tricálcio, fosfato de octacálcio, fluoroapatite de cálcio, apatite de carbonato de cálcio e combinações dos referidos.

28. A substância promotora do aumento da reivindicação 18, em que o fosfato de cálcio compreende a hidróxiapatite de cálcio.

29. A substância promotora do aumento da reivindicação 18, em que o lubrificante é um gel que compreende a glicerina aquosa e a carboximetilcelulose de sódio.

30. A substância promotora do aumento da reivindicação 18, em que a razão de água para glicerina no gel varia de cerca de 10 a 100:90 a 0 respectivamente.

31. A substância promotora do aumento da reivindicação 18, em que a razão de água para glicerina no gel varia de cerca de 25 a 100:75 a 25 respectivamente.

32. A substância promotora do aumento da reivindicação 29, em que a referida carboximetilcelulose de sódio apresenta uma viscosidade de cerca de 2000 a 2800 centipoise. 5

33. A substância promotora do aumento da reivindicação 29, em que a referida carboximetilcelulose de sódio está presente no interior do referido gel numa quantidade de cerca de 0,25 a 5 porcento em peso.

34. A substância promotora do aumento da reivindicação 29, em que a referida carboximetilcelulose de sódio está presente no interior do referido gel numa quantidade de cerca de 1,25 a 3,25 porcento em peso.

35. Uma substância de acordo com a reivindicação 18, em que a substância promotora do aumento de tecido mole é introduzido no local de aumento através de uma injecção.

36. Uma substância de acordo com a reivindicação 35, em que a substância promotora do aumento de tecido mole é injectada intradermicamente.

37. Uma substância de acordo com a reivindicação 35, em que a substância de promotora do aumento de tecido mole é injectada subcutaneamente.

38. Uma substância de acordo com a reivindicação 18, em que a referida substância é introduzida através de implantação.

39. Uma substância de acordo com a reivindicação 18, em que o referido aumento do tecido mole é feito no esfíncter uretral para o tratamento de incontinência urinária. Lisboa, ” § AGO. 2001 Dra. Mar n. Fcrreira Aoer*') ?ÍV , ruSsítrial R. Cito?!:; o.; ; -,: o.l _,S30A Teltfs. 2:ò a·...,: - riJòioQSQ