JPH06506862A - 軟質組織増強材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は軟質組織増強用の生体適合性組成物、更に詳しくは、尿道括約筋増強、 失禁治療、軟質組織の空隙充填もしくは軟質組織の小気胞生成、乳房移植、およ び片側声帯麻痺の治療に好適な軟質組織増強用の生体適合性組成物に関する。

形成外科および再建手術の医療実務において、軟質組織の増強用として提案され ている生体適合性材料の具体例としては、コラーゲン、ゼラチンビーズ、天然も しくは合成ポリマー（たとえばポリテトラフルオロエチレン）、シリコーンゴム および各種ヒドロゲルポリマー（たとえばポリアクリロニトリル−ポリアクリル アミドヒドロゲル）のビーズが包含される。

生体材料は、増強が望まれる組織部位へ注射可能な組成物によって送出されるこ とが最も多（、上記組成物は生体材料と、生体材料懸濁液の注射性を改善する潤 滑剤として作用する生体適合性流体とから成る。注射可能な生体材料組成物は、 ヒトまたは他の動物の組織部位へ、注射器から皮肉もしくは皮下注射によって投 入され、軟質組織を増強したり、あるいは先天的奇形、後天性欠陥もしくは美容 欠陥を修正することができる。またかかる生体材料組成物は、組繊形成括約筋な どの内部組織に注射され、失禁治療において、および片側声帯麻痺の治療のため これらの組織を増強することも可能である。

アーセクらのＵＫ、特許出願Ｎｏ、２２２７１７６は、再建手術操作における陥 凹した廠痕、非対称眼窩床および表面的骨欠陥を充填するミクロ移植法に関し、 該方法において、陥凹した廠痕の基部などの所定位置、陥凹皮膚領域の下、およ び骨や軟骨の表面不規則部の軟骨膜もしくは骨膜の下に、適当な生理的ビヒクル 並びに皮下注射針および注射器を用いて注射しつる約２０〜３０００ミクロンの 微粒子が使用されている。／リコーン、ポリテトラフルオロエチレン、セラミッ クまたは池の不活性物質を含む組織構造の微粒子が使用しうる。硬質物質が要求 される場合には、ヒドロキシルリン灰石もしくは結晶質を含むカルシウム塩など の生体適合性材料、生体適合性セラミック、ステンレススチール粒子などの生体 適合性金属またはガラスが使用される。生理食塩水、各種スターチ、多糖類およ び有機油状物もしくは液状物を含む、適当な生理的ビヒクルが提案されている。

ウオーレスらのＵ、　Ｓ、特許Ｎｏ、４８０３０７５は、軟質組織増強用の注射 可能な移植材料組成物に関し、該組成物は粒状生体適合性天然もしくは合成ポリ マーと、生体材料懸濁液の注射性を改善する潤滑剤との水性懸濁液から成る。

ベルブらのＵ、Ｓ、特許Ｎｏ、４８３７２８５は、軟質組織修復を増強するコラ ーゲンベース組成物に関し、該組成物において、コラーゲンは平均孔径約５０〜 ３５０ミクロンの再吸収性マトリックスビーズの形状を有し、かつコラーゲンの 量はビーズの約１０容量％以下にある。

ヤンナスらのＵＳ、特許Ｎｏ、４２８０９５４は、コラーゲンをムコ多糖体と、 それらが反応生成物を形成する条件下で接触せしめ、次いで反応生成物を共有結 合で架橋することにより形成される、外科用途用のコラーゲンベース組成物に関 する。

リムのＵ、Ｓ、特許Ｎｏ、　４３５２８８３に、コア材料をリビング組織または 個々の細胞の形状で封入する方法であって、ｐＨ変化などの状態変化に付すかあ るいはカル７ウムなどの多価カチオンで処理することにより、ゲル化して保形素 材を形成しつる多糖類ガムのカプセルを形成することによる方法が開示されてい る。

ナミキのｒＵｒｏｌ、　Ｉｎｔ、　Ｊ（Ｖｏｌ、　３９．２８０〜２８２頁、１ ９８４年）、”二症例の尿失禁報告のテフロンペーストの適用”に、尿失禁の治 療のため、皮下領域へのポリテトラフルオロエチレンペースト注射の使用が開示 されている。

ドロベックらのｒＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　０ｒａｌ　Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａ ｌ　ＳｕｒｇｅｒｙＪ（Ｖｏｌ、　４２．１４３〜１４９頁、１９８４年）、” 移植したヒドロキシルリン灰石の多面粒子およびディスクに対する軟質組織応答 の組織観察”に、ラットの皮下並びにイヌの皮下および骨膜下に移植したセラミ ックヒドロキシルリン灰石の長期および短期移植材料の軟質組織に対する効果が 開示されている。この発明は、各種火きさおよび形状のヒドロキシルリン灰石を 、７日〜６年の期間にわたって移植することにより、マイグレーションおよび／ または炎症が起ったかどうかを決定することから成る。

ミジークらのｒＪｏｕｒｎａｌ　Ｏｆ　０ｒａｌ　Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ 　ＳｕｒｇｅｒｙＪ　（Ｖｏｌ、　４２．１５０〜１６０頁、１９８４年）、” 異なる形状のヒドロキシルリン灰石粒子に対する軟質組織応答“に、頬側軟質組 織袋におけるエツジが鋭利な粒子または丸味をもった粒子のヒドロキシルリン灰 石の移植は、両粒子形状の場合に、移植部位で炎症性応答をもたらすことが開示 されている。各粒子の重さは０．５ｇである。しかしながら、丸味をもったヒド ロキシルリン灰石粒子の場合、移植部位の炎症は急速におさまった。

ンミズのｒＢｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈＪ　（Ｖｏｌ、　９、Ｎｏ 、　２．９５〜１１１頁、１９８８年）、”合成ヒドロキシリン灰石セラミック の微粒子の注射に対するラットの皮下組織応答”に、直径範囲が約０６５〜数ミ クロンで、組織に散乱したヒドロキシリン灰石の微粒子の皮下注射は、極めて早 い時期において大食細胞によって食作用を受ける。これに対し、直径数ミクロン の大きな粒子は食作用を受けないが、多数の大食細胞や多核巨細胞に取り囲まれ る。また、ヒドロキシリン灰石粒子に対する小組織応答は、細胞あるいは組織の いずれの損傷もなく、実質的に非特異的異物反応であることが観察された。

ＲＡ、アベルのｒｏｂｓｔｅｔｒｊｃｓ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ　Ｒｅ ｐｏｒｔＪ　（Ｖｏｌ、　２、Ｎｏ、　３．３３４〜３４２頁、１９９０年）” 火工尿路括約筋および尿道周囲注射”に、概説記事として、大きさ約４〜１００ ミクロンで不規則形状のポリテトラフルオロエチレンミクロポリマー粒子などの 注射可能物質を、グリセリンおよびポリソルベートと共に使用する、尿道括約筋 機能不全の各種治療手段が開示されている。他の尿道周囲注射可能手段は、グル タルアルデヒドと架橋し、かつリン酸塩緩衝生理的食塩水に分散する高純度のウ シの皮膚コラーゲンから成る。

ポリタノらのｒＴｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＵｒｏｌｏｇｙＪ　（Ｖｏｌ、 　１１１．１８０〜１８３頁、１９７４年）、”尿失禁用の尿道周囲テフロン注 射”に、ポリテトラフルオロエチレンペーストを用い、該ペーストを尿道および 尿道周囲組織に注射してこれらの組織の嵩を増やし、尿失禁を持つ女性および男 性患者の尿調節を回復させることが開示されている。

マリシアらのｒＪｏｕｒｎａｌ　Ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｍｅｄｉｃ ａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎＪ　（Ｖｏｌ、　２５１、Ｎｏ、　２４．３２７ ７〜３２８１頁、１９８４年６月２２〜２９日）、“ボリテフ（テフロン）の尿 道周囲注射後のマイグレーションおよび肉芽腫性反応”に、尿失禁の患者はポリ テトラフルオロエチレンペーストの尿道周囲注射によってうま（処置されるが、 自制動物での研究では、視診部位からのポリテトラフルオロエチレン粒子のマイ グレーションが証明される。

クレスらのｒＴｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＵｒｏｌｏｇｙＪ（Ｖｏｌ、　１ ４２．８２１〜８２２頁、１９８９年９月）、”尿失禁用の尿道周囲ポリテトラ フルオロエチレン注射に伴う肺マイグレージョグにおいて、尿道周囲注射後の肺 に対するポリテトラフルオロエチレンペースト粒子の臨床上重大なマイグレーシ ョンの症例を報告するマリシアの所見が確認されている。

アーセクらのｒＰｌａｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ　Ｓｕ ｒｇｅｒｙＪ　（Ｖｏ１８７、Ｎｏ、　４．６９３〜７０２頁、１９９１年４月 ）、”ビオプラスチーク（Ｂｉｏｐｌａｓｔｉｑｕｅ）　：新しい組織構造のコ ポリマー微粒子は軟質組織増強の持久性を保証する。”に、メチルメチルポリシ ロキサンとプラストン（ｐｌａｓｄｏｎｅ）ヒドロゲルの混合物を十分に重合お よび加硫して作られる二相コポリマーを、口唇披裂、リポ吸引によって生じる水 痘およびへこみの陥凹痘痕、まゆをひそめた眉間のしわの再建並びに薄い唇の軟 質組織増強に使用することが開示されている。二相コポリマー粒子は、移行した りあるいは体に吸収されることはなく、組織構造で、１００〜６００ミクロンの 粒度を有していた。

レンペールらの［＾ｎｎａｌｓ　Ｏｆ　Ｐｌａｓｔｉｃ　ＳｕｒｇｅｒｙＪ（Ｖ ｏｌ、　２５、Ｎｏ、　１．５７〜６３頁、１９９１年）、”陵内移植用ＰＭＭ Ａ微小球：パート■、動物研究”に、真皮内の小欠損を矯正してしわやアクネ痘 痕を治療するため、直径１０〜６３ミクロンの粒度を有するポリメチルメタクリ レート微小球を用いることが開示されている。

クレサらのｒｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ　Ｈｅａｄ　ａｎｄ　Ｎｅｃｋ　Ｓ ｕｒｇｅｒｙＪ　（Ｖｏｌ、　９８、Ｎｏ、　３．２４２〜２４５頁、１９８８ 年３月）、”声帯のヒドロゲル移植”に、予め硬質のガラス状態に乾燥した親水 性ゲルの造形移植材料を声帯に投入することがら成る、声門の閉鎖が不十分な場 合に、声帯調整を処置する方法が開示されている。

ヒラメらの「＾ｎｎ、　０ｔｏ１．　Ｒｈ１ｎｏ１．　Ｌｉｒｙｎｇｏｌ、　Ｊ 　ＣＶｏＬ９９．５９８〜６０４頁、１９９０年）、″片側声帯麻痺用の経皮性 ヒダ内注射の機能結果°に、片側声帯麻痺によって起る声門機能不全の治療にお ける経皮性ヒダ内シリコーン注射の技術が開示されている。シリコーン注射は、 患者の部位に局所麻酔下で行われ、輪状甲状腺空間に針が挿入される。

ヒルらのｒＬａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅＪ（Ｖｏｌ、　１０１．３４４〜３４８頁 、１９９１年４月）。

“イヌ喉頭における声帯平均化用の自己脂肪注射゛に、声帯増強における非自己 注ミケリアンらのｒＬａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｅＪ（Ｖｏｌ、　１０１．４６５４ 〜４６６８頁、１９９１年５月）、“片側声帯麻痺用のリポ注射°に、片側声帯 麻痺の音声量を改善するのに一般に採用されているテフロンペーストの注射処置 は、テフロンの過剰注射軟質嵩高性を付与し、かつ該声帯の振動質を保持せしめ ると思われる。注射脂肪害の症例における声門能力を回復させるためのテフロン 注射処置が開示されてい閤からなる生体適合性、再吸収性の潤滑性ゲル担体に均 質に懸濁することができる。これは、増強が望まれる組織部位への注射により、 増強材料の送出改善に役立つ。増強材料は特に、尿道括約筋増強、失禁治療、軟 質組織の空隙充填、軟質組織の小気胞生成、片側声帯麻痺の治療、および乳房移 植に好適である。この増強材料は、皮肉もしくは皮下注射または移植することが できる。

第１図は、平滑で丸いカルシウムヒドロキシリン灰石粒子の顕微鏡写真（４０第 ２図は、線維芽細胞の浸潤を示す、ウサギ組織の組織断面の顕微鏡写真（５０Ｘ 倍率）である。

尿失禁、たとえば女性の緊張性失禁、または男性の前立腺切除後の場合、膀胱か ら尿の漏れを避けるため、尿道を圧迫して括約筋の閉鎖を助成することが必要本 発明の軟質組織増強材料は、括約筋／尿道に対し嵩を増し、かつ局所的に圧迫す ることにより、増強材料の少なくとも１回の注射で内腔大きさを縮小して、女性 および男性の不全括約筋に基づく尿緊張性失禁を実質的に軽減もしくは排除する のに使用することができる注射剤である。

また増強材料は、軟質組織素材（たとえばあばたまたは痘痕）を充填したり、平 らにするのにも使用することができる。さらに増強材料の用途として、軟質組織 素材の形状変化により、喉頭音声発生体の声帯内注射への使用が可能である。こ の操作には、治療部位への増強材料の、好ましくは注射による送出が含まれる。

また増強材料は、乳房移植にも使用でき、またポリウレタン類、エチレン−プロ ピレンジエンモノマー類、エチレン−プロピレンゴム類、ポリオレフィン類、お よびシリコーンエラストマー類などのポリマー物質から作られる適当なシェルに 包み込むことができる。また増強材料は移行して、特定領域またはポラス（ｂｏ ｌＵＳ）に残存しないので、シェルなしで使用することもできる。

本発明増強材料は、セラミック材料の平滑で丸味をもった、実質的球状の粒子か ら成る。語句「実質的球状」とは、粒子の幾つかが球体であって、かつ粒子のほ にこれらの回転楕円体もしくは実質的球状特性が示されている。語句「丸味をも あるべきである。好ましくは粒子の９０％が所望範囲にあり、最も好ましくは９ ノ酸が存在しないため、抗原応答はない。セラミック材料は生体適合性が高く、 口径１８ゲージまたはそれより小さい注射器で注射することができる。

好ましいセラミック材料は、カルシウムヒドロキシリン灰石（塩基性オルトリン 酸カルシウムとしても公知）またはカルシウムヒドロキシリン灰石であって、歯 や骨の天然鉱物相である。移植材料として、リン酸カルシウムの焼結多結晶質複 合材料である粒状カル／ラムヒドロキシリン灰石は、組織内の適合性に高いこカ ル／ラムヒドロキシリン灰石などの緻密で丸味のもったあるいは実質的球状のセ ラミック粒子を製造する１つの方法は、次粒子のカルシウムヒドロキシリン灰石 約２０〜４０重量％のスラリーを噴霧乾燥することによる方法である。この材料 は商業上入手可能か、あるいは当該分野で公知の手段、たとえば低温結晶化法、 熱水結晶化法、固−固反応等により製造することができる。またスラリーは、湿 潤剤や結合剤などの加工添加剤を約１〜５重量％の割合で含宵することもできる 。適当な湿潤剤としては、ポリソルベート、シュウ酸ナトリウム、アンモニウム 高分子電解質が挙げられる。適当な結合剤としては、ポリビニルアルコール、デ キストリンまたはカーポワックスが挙げられる。

スラリーをノズルからポンプ吐出し、噴霧乾燥して小球を形成し、これを熱風カ ラム間に押込んで、水分を除去する。凝集した粒子は、実質的球状の形状で乾燥 し、加熱カラムの一端に集まる。

次いで、実質的球状粒子をるつぼにて、約１０５０〜１２００℃の温度で、少な くとも１時間焼結する。なお、それ以上の凝集を最小化するため、約８００〜１ ０００℃での予備焼結操作を採用することができる。

予備焼結操作後、小球粒子を攪拌またはまぜ回して、個々の粒子が共にくっつい たりあるいはかたまる（ｃｌｕＩＩｐｉｎｇ）のを防止することができる。この 目的のために、回転式焼成炉を使用しうる。この種の炉は、凝集した粒子が焼結 工程中に互いにまぜ合って、粒子がかたまり合うのを最小化するように回転する 。かかる噴霧乾燥粒子の商業出所は、コロラド州レークウッドのセラメト・コー ポレイシヨ直径少な（とも約３フイートの大径回転ボウルに、微細なセラミック 次粒子（たとえばカル７ウムヒドロキシリン灰石）を設置する。

ボウルは軸に対し約３０度の角度で回転し、回転速度および角度は次粒子がボウ ルの面を横切ってまざり合うように調整されている。次いで粒子に対し、上述し たような結合剤溶液の微細な噴霧液を、粒子をちょうど湿らす程度の割合でスプ レーする。ボウルの面を横切るまぜ回し作用と結合剤溶液の添加により、粒子は 小さな回転証集物を形成し、該凝集物は該操作の続行につれて大きくなる。この 操作は、小さな雪玉を丘からころがり落して大きな雪玉を形成する操作に匹敵す る。＃集物の大きさや密度を規定する操作条件、たとえばボウルの寸法、回転速 度、回転角度および噴霧液の使用量は、当業者にとって周知である。次いで、凝 集した球状粒子を噴霧乾燥凝集物と同様な方法で焼結することができる。

次に、得られる焼結球状粒子を分離し、周知の篩分は操作により、特定大きさの メッシュスクリーンで分級する。また粒度分布および密度を測定して、個々の用 途への適合性を確保することもできる。このような回転凝集粒子の商業出所は、 ネーブルランド、レイデンのＣＡＭ・インプランツである。

さらに、ボールミル粉砕などの微粉砕操作で、表面の緻密化または平滑化を行う ことができる。特別のミニ粉砕媒体を使用しうるが、汚染を最小化するため、球 状粒子そのものを微粉砕することができる。この微粉砕は、粒子が互いに均等に まざり合うのを確実にするため十分量の精製水を加えて、標準ボールミルまたは 傾斜回転ミルで行うことができる。この微粉砕を長期、たとえば数日間にわたっ て行うことにより、丸い凝集物の表面を平滑にすることができる。出発凝集物が 丸くないと、まぜ回しによって、平滑にはできるが丸くすることはできない。平 滑な表面を有するが、不規則な形状の凝集物は、組織への注射時に、注射針を詰 まらしたり、遮断したり、あるいは注射針に対する射出力をかなりに増大せしめ る。

また、凝集した球状粒子は、傾斜回転ミルを用いることにより、洗って小粒子を 除去することができる。この洗浄除去は、該凝集物を精製水と共にミルに入れ、 十分な時間、たとえば１時間にわたってまぜ回すことにより、行うことができる 。

次いで上層液を注ぎ出し、さらに精製水を加える。かかる工程を、上層液が回転 サイクル後に比較的透明となるまで繰返し、通常はぼ３回または４回の操作をと る。

上述の方法は、使用しうるいずれのセラミック材料に対しても好適である。

個々の丸い球状粒子の平滑表面は、表面間隙率を減少および最小化するのに重要 である。表面平滑性は、表面微粉砕などの公知の仕上げ操作により改善すること ができる。かかる平滑操作は、４０Ｘ倍率の顕微鏡で見たときに表面がなめらか で丸いビーズの表面に似た外観を呈するように、表面むらを最小化しうるちので あることが好ましい。これは、３８〜６３ミクロンの粒度分布を有するカルシウ ムヒドロキシリン灰石粒子の顕微鏡写真である箪１図から明白である。平滑で丸 い実質的球状の、非多孔質表面が容易にわかる。

セラミック粒子は、所望セラミンク材料（たとえばカルシウムヒドロキシリン灰 石）の理論相変の約７５〜１００％、好ましくは約９５〜１００％程度の密度を 有する、平滑でかたく、丸味のある粒子であることが好ましい。また仕上げ操作 により、カルシウムヒドロキシリン灰石粒子の表面間隙率を約３０％以下、好ま しくは約１０％以下に最小化することができる。このことは好ましいが、その理 由は、表面間隙率を最小化することにより、平滑表面を持つ粒子が得られ、これ によって、ぎざぎざした不規則な表面が排除され、かつ平滑で丸い粒子が互いに 接触して容易に流動する能力が最大にされつるからである。

なお、本発明はカルシウムヒドロキノリン灰石について説明しているが、本発明 で使用できる他の適当な材料としては、これらに限定されるものではないが、リ ン酸カルシウムをベースとする材料、アルミナをベースとする材料等が挙げられ る。具体例としては、これらに限定されるものではないが、リン酸四カルシウム 、ビロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸へカルシウム、カル／ラ ムフルオロリン灰石、リン灰石炭酸カルシウムおよびこれらの混合物が挙げられ る。また、他の同等なカルシウム系材料、たとえば炭酸カルシウムなども使用し うる。

上述したように、本発明で使用する個々のセラミック粒子は、組織構造の多孔質 表面または割れ目を持ち、かつぎざぎざした不規則形状またはストレートエツジ 付形状を有する粒子とは著しく異なり、一般になめらかで、丸い、好ましくは球 状の形状を有する。平滑で丸い形状は、軟質組織増強が望まれる組織部位に入れ た注射器から、セラミック粒子を容易に押出したり、セラミック粒子が摩擦を少 なくして流動するのを可能ならしめる。セラミック粒子は、いったん組織部位に おいては、０原性組織成長のマトリックスまたは足場用材料を付与する。

上述の如く、食作用における粒子マイグレーションの可能性を最小化したり、注 射性を容易にするのに、約３５〜１５０ミクロン範囲の粒度が最適である。１５ ミクロンもしくはそれ以下程度の小粒子が、細胞によって吸い込まれ、かつ増強 材料の通常注射による組織への投入部位からリンパ系によって除去されるように なる場合に、食作用が起る。

下部端面において、１５ミクロン以上、たとえば３５ミクロンもしくはそれ以上 の粒子は大きすぎて、食作用を受けることはなく、かつ公知の分粒法により容易 に分離することができる。このように、本発明での使用にもっとも望ましい狭い 粒度範囲または同値の粒度範囲をもたらすことは、比較的に簡単である。

また、かかる平滑で丸く、実質的球状の粒子の分布は摩擦を下げ、かつ皮膚組繊 の所定増強部位への注射針による粒子の注射の容易さを円滑にするという事実に 基づき、狭いまたは同値の粒度範囲のセラミック粒子を用いることが望まれる。

この使用は、摩擦力を増大する傾向にあって、かつ注射による送出が非常に困難 である、より多孔質で組織構造の不規則形状粒子の使用とは著しく異なる。

上述の如（、全範囲３５〜１５０ミクロン内のセラミック材料の粒度分布、また は粒度範囲を、より狭いまたは同値の粒度範囲にまで最小化することが好ましい 。これは、増強材料の存在によって刺激される、０原性組織成長が起りうる、粒 子内の気孔容積、または隙間容積を最大限にする。種々の粒度分布を有する粒子 と比べて、粒度が等しい粒子間により大きな隙間容積が存在する。本発明におい て、隙間容積は、互いに密集または接触する増強材料の粒子間に存在する気孔空 間である。

たとえば、結晶格子構造の具体例として面心立方、体心立方および単純立方にお いて、原子充填因子として公知の、隙間気孔空間の百分率はそれぞれ、２６％、 ３３％および４８％である。これは、原子またはこの場合では粒子の直径とは無 関係である。セラミック粒子は、結晶格子構造の原子のようにぎっしりとは決し て詰め込めないので、気孔容積はいっそう大きくなり、これによって１原性組織 の成長を最大限にする。

結晶構造の類推をさらに一歩拡大するため、隙間開口は、］っの粒子が結晶構造 において一般に生じる気孔空間にはまることができる最大寸法を規定する。量大 隙間空間は、粒度分布における平均セラミック粒子の寸法の約０．４倍である。

すなわち、粒度分布が約３５〜６５ミクロンであると、平均粒度は５０ミクロン となる。最大隙間空間は、５０ｘＯ，４＝２０ミクロンとなる。この分布には２ ０ミクロンの粒子は存在しないので、充填（ｐａｃｋｉｎｇ）は最小化される。

同様に、７５〜１２５ミクロンの粒度分布の場合、平均粒度は１００ミクロンで 、最大隙間空間は１００Ｘ０．４＝４０ミクロンである。これも、分布に４０ミ クロンの粒子が存在しないので、充填は最小化される。従って、セラミック粒子 を狭い粒度範囲または同値の粒度分布に限定すると、１原性組織が成長しうる気 孔容積の最大化が得られる。

他の適当な粒度分布範囲としては、３５〜４０ミクロン、６２〜７４ミクロン、 および１２５〜１４９ミクロンが含まれるが、それ以外の対応する狭い範囲も使 用することができる。

これに対し、広い粒度分布の場合、小粒子は大粒子間の空間に集まったりあるい は移行する傾向にあるので、粒子はびっしりと詰め込まれる傾向が強くなる。

この場合、１原性組織（たとえば線維芽細胞および軟骨芽細胞）が浸潤し、成長 するための、粒子間の利用できる小さな隙間空間が生成する。

増強材料が広い粒度分布を有する場合の組織成長はより緻密でがたいが、それは 、大粒子と小粒子間に起る充填効果のためである。これに対し、大きさが同じ粒 子あるいは均一分布粒子の狭い粒度範囲を有する粒子の使用は、粒子内気孔容積 を増大する。これは、１原性のまたは三次元にランダムに配向した非搬痕軟質組 織の内方成長の、粒子間の空間または隙間に浸潤する最大量を可能にする。利用 できる隙間空間が大きくなると、増強材料によって付与されるマトリックスまた は足場用材料への増強材料の存在により刺激される、次の自冷性組織成長が増強 場所のすぐ近くであるいは増強場所で、元の組織に酷似してくる可能性が太き（ なる。

軟質組織増強の工程は、所定粒度の所望セラミック材料からなる生体適合性増強 材料を、組織の所定増強部位に注射または移植して、小気胞または水痘を形成す ることにより行うことができる。増強材料によって付与されるマトリックスへの 次の自冷性組織成長は、まわりの組織と組織構造および性質がもっとも酷似して くる。この成長は、異物応答の起ることが知られている公知の操作を用いた場合 の、たとえば肉芽腫の形成が知られているテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ、登録商標） 増強による成長とは著しく異なる。

異物応答は、体外物質に対する身体反応である。代表的な異物組織応答は、体外 物質付近の多形核球、次いで大食法の外観である。体外物質が非生体反応性の、 たとえばシリコーンであると、薄い膠原性被包組織のみが形成する。体外物質が 刺激物であると、炎症が起り、最終的に肉芽組織が形成することになる。カルシ ウムヒドロキシリン灰石などのセラミック材料の場合、すばらしい生体適合性に より、被包が最小限度あるいは被包が実質的になく、粒子表面に直接、組繊細胞 成長が生成する。

本発明において、自冷住組朦は、体の特別限定した位置の任意の組織として規定 されており、その成長は、軟質組織増強が望まれる部位における生体適合性増強 材料のマトリックスの存在によって刺激される。尿道括約筋の領域における増強 からのかかる０原性組織は、尿道括約筋に存在している組織に似るだろう。喉頭 における増強からの０原性組織は、喉頭の発声器官が位置する声門に存在する組 織に似るだろう。胸部増強からの０原性組織は、乳房などに存在する組織に似る だろう。内皮注射の場合の０原性組織は、皮膚に似るだろう。同様な方法で、外 科切開または外傷において、線状で層状の収縮性痘痕形成を避けるため、三次元 格子を付与することにより増強材料を使用することができる。

上述の如（、増強材料として用いるカルシウムヒドロキシリン灰石粒子は、生体 適合性でかつ実質的に非再吸収性である。すなわち、軟質組織増強処置は永久的 である。さらにカルシウムヒドロキシリン灰石は、他の増強材料、たとえば貯蔵 、船輸送および抗原性テストのための冷凍が必要なコラーゲンを用いたときに要 求される、厳格できびしい予防策を要しない。

丸（なった球状で平滑なカルシウムヒドロキシリン灰石粒子は、粒子マトリック スへの自冷性組織応答に対する生体適合性を高め、かつ石灰化（カルシウム沈着 ）の可能性を実質的に排除する。ぎざぎざまたは不規則な粒子は組織を刺激し、 かつ石灰化を起しつる。さらに、約３０容量％もしくはそれ以上の表面間隙率も 石灰化を起しうるが、それは、粒子中の気孔の相対的安定性のためである。平滑 で丸い実質的に非多孔質の粒子は、組織の運動を維持する。すなわち、運動が維 持される場合、粒子マトリックスで成長する０原性組織は石灰化しない。これに 対し、個々の粒子の多孔質部分は粒子に関して一定不変であるため、気孔への組 織浸潤は運動に従属せず、かつ石灰化が起りつる。

粒状セラミック材料は、生体適合性の再吸収性潤滑剤（たとえばセルロース多糖 類ゲル）に懸濁して、増強が望まれる組織部位への注射による増強材料の送出を 改善することができる。好ましくは、ゲルは水、グリセリンおよびカルボキシメ チルセルロースナトリウムからなる。ゲルは、セラミック粒子が使用までの未確 定の期間、さらに詳しくは、少なくとも約６カ月にわたり沈降せずに、懸濁液中 に残存するのを可能ならしめる。また当該分野で公知の他の適当な潤滑剤組成物 も使用しつる。

一般に、ゲル中の水とグリセリンの割合は、約１０〜１００　：　９０−０．好 ましくは約２０〜９０　：　８０〜１０．もっとも好ましくは約２５〜７５　： 　７５〜２５で変化しうる。

ゲルの粘度は、１６回回転性（ｒｐｍ）のＲＵ＃７スピンドルを備えたＢ型粘度 計で測定して、約２００００〜２０００００センチポイズ、好ましくは約４００ ００〜１０００００センチボイズに変化しうる。ゲル粘度が約２００００センチ ポイズ未鳩の場合、粒子は懸濁液中に残存せず、ゲル粘度が約２０００００セン チポイズを越える場合、ゲルは手間のかからない混合を行うには粘稠になりすぎ ることがわかった。

ゲルに含まれるカルホキ／メチルセルロースナトリウムは、高粘度等級を有する 。さらに詳しくは、カルボキシメチルセルロースナトリウムは好ましくは、１％ 水溶液において約１０００〜２８００センチポイズの粘度を有し、ゲル中の水／ グリセリン混合物の約１２５〜５重量％、好ましくは１．２５〜３．２５重量％ に変化しつる。

他の多糖類も含ませることができ、たとえばセルロース、寒天メチルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース 、酸化セルロース、および他の等価物質が挙げられる。予想外にも、本発明の増 強粒子、特にカルシウムヒドロキンリン灰石をカルボキシメチルセルロースナト リウム（ＮａＣＭＣ）と配合すると、粒子の表面形態に変化が生じ、材料の物理 的および生体適合特性が高まることがわかった。

ゲルは、ゲル成分を周囲条件て、全成分が溶解するまで混合することによって製 造される。先ず、グリセリンおよびＮａＣＭＣ成分を共に、完全な混合物溶液が 得られる才で混合することが好ましいっ次いで、グリセリン／ＮａＣＭＣ溶液を 水と、全成分が溶解するまで混合して、ゲルを形成する。ゲル成分が完全に混合 してから、ゲルを最低４時間固化せしめた後、粘度表示数値を読取ってゲルが所 定粘度を有しているかを確保する。

いずれの潤滑剤も使用しうるが、特定の物質、たとえばポリソルベート界面活性 剤、ペクチン、フンドロイチンスルフエートおよびゼラチンは不定の時間にわた りセラミック粒子をＷ！渇することができず、かつそれ以上の加工あるいはカル ボキンメチルセルロースナトリウムと同様、容易に注射することを可能にするこ とができないことがわかった。従って、カルボキンメチルセルロースナトリウム が好ましい。

多糖類ゲルは生体適合性で、セラミック材料の粒子をいかなる量でも、実質上永 続的な懸濁状態に維持することができ、このため、当該増強材料を構成するセラ ミック粒子／ゲル組成物は、使用前の混合を要しない。上述の通り、多ｍ類ゲル の潤滑性は、組織部位へ注射によって増強材料を注射器から移すときに生じる摩 擦力を低下させる。

さらに、多糖類はアミノ酸含宵生成物のようには、抗原応答を発生しない。多ｍ 類ゲルは、容易に殺菌できかつ周囲条件で安定であり、そしてコラーゲン含有物 質と共に用いるシステムと著しく異なり、貯蔵や船積みのための冷凍の必要が殺 菌は普通、約１１５〜１３０℃、好ましくは約１２０〜１２５℃程度のオートク レーブにて、約３０分〜１時間加圧加熱することによって行う。ガンマ放射線は 、ゲルを破壊する傾向にあるので、殺菌には不適である。また一般に、殺菌によ ってゲルの粘度が減少することがわかった。しかしながら、ゲルの規定粘度範囲 が維持されている限り、この殺菌は懸濁に悪影響を及ぼさず、従って、注射器中 の増強材料の押出力に悪影響を及ぼさず、あるいはカルシウムヒドロキシリン灰 石粒子を懸濁状態に保持するゲルの能力にも影響を及ぼさない。

増強材料の組織への注射後、多糖類ゲルは組織によって無害で吸収され、かつ非 再吸収性カルシウムヒドロキシリン灰石マトリックスが特定領域またはポラス（ ｂｏｌｕｓ）の適切な箇所に残存し、この場合、体の他の領域へ移動せずに残る ことがわかった。多ＩＦ類が完全に吸収されるには通常、平均約２週間かかる。

第２図は５０Ｘ倍率のウサギ組織の組織断面を示し、該組織は３８〜６３ミクロ ンの均一粒度分布を有するカルシウムヒドロキシリン灰石粒子の注射の結果とし て、１原性で三次元のランダムに配向した非搬痕軟質筋肉組織と共に浸潤したも のである。顕微鏡写真は、１２週間後の成長を示す。また組織断面によれば、カ ルシウムヒドロキシリン灰石の生体適合性が証明され、このとき細胞は該粒子の 表面上で、最小限度の異物応答もしくは異物応答が実質的に伴なわずに成長する 。

増強材料中のカルシウムヒドロキシリン灰石粒子の量は、ゲルおよびセラミック 粒子を包含する全増強材料の約１５〜５０容量％、好ましくは約２５〜４７゜５ 容量％、最も好ましくは約３５〜４５容量％で変化しうる。

５０容量％以上のセラミック粒子を有する配合物は粘稠となるので、注射装置の 選択に注意を払うべきである。本発明の増強材料は、下限として、組織の白虎性 組織成長に有効なベース成分を付与するのに十分量のセラミック粒子を含有すべ きことが明らかである。適用するほとんどの場合の量は、少なくとも１５容量％ である。約３５〜４５％の容量％を維持することにより、約１＝１の補正率を達 成することができ、すなわち、白虎性組織成長の容量はおおよそ、投入粒子の容 量に等しく、かつ軟質組織増強の部位における収縮また膨張は一般に起らない。

また、これらのパラメーター内で、１８ゲージ以下の注射により増強材料を容易 に皮肉または皮下注射することができる。生体適合性増強材料を所望組織部位へ 注射で送出するのに必要な摩擦力の減少のため、生体適合性増強材料を移送また は注射するのに用いる注射器の寸法をかなりに低下させることができる。このこ とは、注射針を抜いた後に注射部位からの増強材料の漏れが起りつる針跡の形成 可能性を実質的に排除する。すなわち、増強材料の注射に用いる注射器は、直径 １０００ミクロン以下を最小約１７８ミクロンもしくはそれ以下に縮小した開口 を有することが可能である。

たとえば、増強が必要とされる組織部位に依存して、直径約８３８ミクロンの］ 、８ゲージ注射器、または直径約５８４ミクロンの２０ゲージ注射器、または直 径約４０６ミクロンの２２ゲージ注射器、そして直径約１７８ミクロンの２８ゲ ージ注射器でさえも使用できる。

増強材料の潤滑性懸濁液は、所定量のセラミック粒子を潤滑性ゲルと共に、一定 の均質懸濁液が得られるまで、単に混合することによって製造される。潤滑性ゲ ルに懸濁されるセラミック粒子のコンンステンシーは、イチゴブレザーブに匹敵 し、ここで、イチゴの種および他の固形分は実際上、セラミック粒子に匹敵し、 ゼリーブレザーブマトリックスに実質上永久的に懸濁して残存する。

潤滑性ゲル中のセラミック材料の懸濁液は非常に安定なので、５００ｇ程度の、 すなわち、重力の５００倍の遠心力でも、懸濁液の安定性が影響されたり、ある いは懸濁液が沈降することはない。もし、粒子が一定時間にわたって沈降するこ とがあるとすればその傾向は、１２５ミクロンもしくはそれ以上の大きな粒度の 場合に起りうるものと思われる。従って、注射または移植時に増強材料を再混合 する必要のないことが普通である。さらに、多糖類ゲルは懸濁セラミック粒子を 潤滑するので、増強材料の注射時の注射器における射出力を最小化することがで きる。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例を示す。なお、特に他の指摘がない 限り、全ての部および％は重量単位である。

実施例１ ゲルの製造ニー グリセリン２５％、水７５％、および水とグリセリンの合計重量に対して２゜２ ５％のＮａＣＭＣの混合物を以下の方法で製造する。

８７．９０ｇのグリセリンと７．９１　ｇのＮａＣＭＣを、全配合素材を混合す るのに十分な大きさの容器にて混合する。次いで混合物を、バッチサイズ用とし て十分な大きさの容器に入った２６３．７１ｇの撹拌水にゆっくりと加え、電気 ミキサーを用いて中間速度で３０分間混合せしめる。ゲルを最低４時間にわたっ て固化せしめる。

実施例２ 増強材料の製造、一 実施例１で製造した水性グリセリン／ＮａＣＭＣゲル（３８，５２ｇ）を、バッ チサイズ用として十分な大きさの混合容器に入れる。これに、電気ミキサーを用 い、３７〜６３ミクロンの均一粒度を有する平滑で丸い実質的球状のＣａＨＡ粒 子（７４，８６ｇ）を、低速度で５分間完全にブレンドして、全ての粒子をゲル 中の均一懸濁状態で均質に分配せしめる。

実施例３ はとんどの場合、多糖類ケル／粒状カルシウムヒドロキンリン灰石懸濁液からな る増強材料を空中に射出または押出すのに、抵抗力が比較的はんのわずかなため 、射出力または押出力もほんのわずかしか要しない。しかしながら、増強材料を 組織に注射するには大きな力が必要で、この力は粒状材料の形状によってかなり に影響を受ける。このことは、以下の操作によって例証される。すなわち、実施 例２の操作に従って、水７５％、グリセリン２５％、および水とグリセリンの合 計重量に対して２．２５％のカルボキノメチルセルロースナトリウムから作った 多糖類ゲルと、形状の異なる各種容量％のカルシウムヒドロキシリン灰石粒子と の殺菌懸濁液を製造する。このように製造した懸濁液を、標準３ｃｍ３注射器に 入れる。次いで、かかる多糖類ゲル／粒子懸濁液を１８ゲージ注射針から、１イ ンチ／分の速度で押出したときに、プランジャーに加わる力を測定する。また、 臨床的使用の類推として、注射針を七面鳥の砂のう組織に挿入した場合の力も測 定する。カルシウムヒドロキシリン灰石の噴霧乾燥粒子は、その形状に拘わらず 、４０×倍率の顕微鏡で調べると、平滑な均一外観を有していた。粒子を粒度範 囲内で均一に分配せしめる。結果を下記表１に示す。

表１ 表１中、＊は平均値。テスト中に突発的に起り、注射針の交換カベ必要な、注射 針の完全閉塞に基づく不一致結果。

このデータは動物実験と相互関係を有し、この場合、固形％を２５容量％以下に 下げるか、あるいは１６ゲージ注射針を用しまたときでも、不規貝１１粒子を組 織（こ注射することは不可能であった。

表２ した。結果を下記表３に示す。

表３ リセリンと水の合計重量に対するカルボキシメチルセルロースナト％。

ＦＩＧ．　１ ＦＩＧ．　２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．丸味をもった実質的球状で生体適合性の実質的に再吸収しない、互いに密集 または接触した詳細なセラミック粒子のマトリックスから成り、上記セラミック 粒子は食作用を避けるのに十分な大きさを有していることを特徴とする移植また は注射可能な軟質組織増強材料。 ２．約３０容量％以下の表面間隙率を有する請求の範囲１記載の軟質組織増強材 料。 ３．理論密度の約７５〜１００％の密度を有する請求の範囲１記載の軟質組織増 強材料。 ４、セラミック粒子の直径が１５ミクロン以上である請求の範囲１記載の軟質組 織増強材料。 ５．セラミック粒子の粒度分布が約３５〜１５０ミクロンである請求の範囲１記 載の軟質組織増強材料。 ６．セラミック粒子の粒度範囲が約３５ミクロン以下である請求の範囲１記載の 軟質組織増強材料。 ７．粒度範囲が約２０ミクロン以下である請求の範囲６記載の軟質組織増強材料 。 ８．粒度が実質的に等しい請求の範囲７記載の軟質組織増強材料。 ９．セラミック粒子間の隙間空間が、下限と上限で定義される粒度範囲において 下限が粒度範囲の平均値の０．４倍以上となる粒度範囲の使用によって、最大限 にされている請求の範囲１記載の軟質組織増強材料。 １０．セラミック粒子がリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム またはアルミナからなる請求の範囲１記載の軟質組織増強材料。 １１．リン酸カルシウムが、カルシウムヒドロキシリン灰石、リン酸四カルシウ ム、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸ハカルシウム、カルシ ウムフルオロリン灰石、リン灰石炭酸カルシウムおよびこれらの混合物の群から 選ばれる請求の範囲１０記載の軟質組織増強材料。 １２．リン酸カルシウムがカルシウムヒドロキシリン灰石である請求の範囲１１ 記載の軟質組織増強材料。 １３．生体適合性の再吸収性液体潤滑剤に均質に懸濁されている請求の範囲１記 載の軟質組織増強材料。 １４．セラミック粒子の量が、セラミック粒子と液体潤滑剤の懸濁液からなる軟 質組織増強材料全量の約１５〜５０容量％で変化する請求の範囲１３記載の軟質 組織増強材料。 １５．液体溜滑剤が、水性グリセリンおよびカルボキシメチルセルロースナトリ ウムからなるゲルである請求の範囲１３記載の軟質組織増強材料。 １６．ゲル中の水とグリセリンの割合がそれぞれ、約１０〜１００：９０〜０で 変化する請求の範囲１５記載の軟質組織増強材料。 １７．ゲル中の水とグリセリンの割合がそれぞれ、約２５〜１００：７５〜２５ で変化する請求の範囲１５記載の軟質組織増強材料。 １８．カルボキシメチルセルロースナトリウムが、約１０００〜２８００センチ ポイズの粘度を有する請求の範囲１５記載の軟質組織増強材料。 １９．カルボキシメチルセルロースナトリウムが、ゲル中に約０．２５〜５重量 ％の量で存在する請求の範囲１５記載の軟質組織増強材料。 ２０．カルボキシメチルセルロースナトリウムが、ゲル中に約１．２５〜３．２ ５重量％の量で存在する請求の範囲１９記載の軟質組織増強材料。 ２１．軟質組織増強を必要とする哺乳動物の所定部位に、丸味をもった実質的球 状で生体適合性の実質的に再吸収しない、互いに密集または接触した詳細なセラ ミック粒子のマトリックスから成り、上記セラミック粒子が食作用を避げるのに 十分な大きさを有している軟質組織増強材料を投入することを特徴とする軟質組 織増強方法。 ２２．軟質組織増強材料が、約３０容量％以下の表面間際率を有する請求の範囲 ２１記載の軟質組織増強方法。 ２３．軟質組織増強材料が、理論密度の約７５〜１００％の密度を有する請求の 範囲２１記載の改質組織増強方法。 ２４．セラミック粒子の直径が１５ミクロン以上である請求の範囲２１記載の軟 質組織増強方法。 ２５．セラミック粒子の粒度分布が約３５〜１５０ミクロンである請求の範囲２ １記載の軟質組織増強方法。 ２６．セラミック粒子の粒度範囲が約３５ミクロン以下である請求の範囲２１記 載の軟質組織増強方法。 ２７．セラミック粒子の粒度範囲が約２０ミクロン以下である請求の範囲２１記 載の軟質組織増強方法。 ２８．セラミック粒子の粒度が実質的に等しい請求の範囲２１記載の軟質組織増 強方法。 ２９．セラミック粒子間の隙間空間が、下限と上限で定義される粒度範囲におい て下限が粒度範囲の平均値の０．４倍以上となる粒度範囲の使用によって、最大 限にされている請求の範囲２１記載の軟質組織増強方法。 ３０．セラミック粒子がリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム またはアルミナからなる請求の範囲２１記載の軟質組織増強方法。 ３１．リン酸カルシウムが、カルシウムヒドロキシリン灰石、リン酸四カルシウ ム、ピロリン酸ルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸ハカルシウム、カルシウ ムフルオロリン灰石、リン灰石炭酸カルシウムおよびこれらの混合物の群から選 はれる請求の範囲２１記載の軟質組織増強方法。 ３２．リン酸カルシウムがカルシウムヒドロキシリン灰石である請求の範囲２１ 記載の軟質組織増強方法。 ３３．軟質組織増強材料が、生体適合性の再吸収性液体潤滑剤に均質に懸濁され ている請求の範囲２１記載の軟質組織増強方法。 ３４．セラミック粒子の量が、セラミック粒子と液体潤滑剤の懸濁液からなる軟 質組織増強材料全量の約１５〜５０容量％で変化する請求の範囲２１記載の軟質 組織増強方法。 ３５．液体潤滑剤が、水性グリセリンおよびカルボキシメチルセルロースナトリ ウムからなるゲルである請求の範囲２１記載の軟質組織増強方法。 ３６．ゲル中の水とグリセリンの割合がそれぞれ、約１５〜１００：８５〜０で 変化する請求の範囲２１記載の軟質組織増強方法。 ３７．ゲル中の水とグリセリンの割合がそれぞれ、約２５〜１００：７５〜２５ で変化する請求の範囲２１記載の軟質組織増強方法。 ３８．カルボキシメチルセルロースナトリウムが、約１０００〜２８００センチ ポイズの粘度を有する請求の範囲３５記載の軟質組織増強方法。 ３９．カルボキシメチルセルロースナトリウムが、ゲル中に約０．２５〜５重量 ％の量で存在する請求の範囲３５記載の軟質組織増強方法。 ４０．カルボキシメチルセルロースナトリウムが、ゲル中に約１．２５〜３．２ ５重量％の量で存在する請求の範囲３５記載の軟質組織増強方法。 ４１．軟質組織増強材料を、増強部位へ注射で投入する請求の範囲２１記載の軟 質組織増強方法。 ４２．軟質組織増強材料を皮内に注射する請求の範囲４１記載の軟質組織増強方 法。 ４３．軟質組織増強材料を皮下に注射する請求の範囲４１記載の軟質組織増強方 法。 ４４．軟質組織増強材料を移植で投入する請求の範囲２１記載の軟質組織増強方 法。 ４５．軟質組織増強を、尿失禁の治療のため、尿道括約筋で行う請求の範囲２１ 記載の軟質増強方法。