DE69310882T2 - Ractopamin für prä- oder peripubertäre weiblichen Bovidae - Google Patents

Description

• Die Zücktung von weiblichen Rindern in solcher Weise, daß die Milchproduktion maximiert wird, ist eine Sache, die große Aufmerksamkeit erhält. Der Grund hierfür ist, daß das Parenchymn, der funktionelle Milch ausscheidende Teil der Brustdrüsen, in einem wesentlichen Grad vor der Pubertät entwickelt wird. Untersuchungen wurden unternommen, um die Entwicklung des Parenchyms zu verbessern. Überraschenderweise führt ein erhöhter Nahrungsverbrauch im präpubertären Zeitraum zu einer verminderten Milchproduktion, obwohl er zu einer erhöhten Wachstumsrate und früheren Pubertät fürhren kann.
• Es wurde nun eine Methode gefunden, mit der prä- und peripubertäre weibliche Rinder behandelt werden können, mit dem Ergebnis, daß das Parenchymgewebe erhöht wird und die endgültige milchproduzierende Kapazität des Tieres erhöht wird. Diese Methode ist die Verabreichung eines aktiven Mittels, das 1-(4-Hydroxypehnyl)-2-(1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl)propylamino)ethanol oder ein phsiologisch annehmbares Salz davon ist.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Das aktive, in der erfindungsgemäßen Methode anzuwendende Mittel ist 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(1-methyl-3- (4-hydroxyphenyl)propylamino)ethanol oder ein physiologisch annehmbares Salz davon. Die Verbindung hat die folgende Formel:
• Sie ist bekannt unter dem USAN-Namen "Ractopamin". Sie hat zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. In der vorliegenden Erfindung kann ein einzelnes Isomer verwendet werden, aber bevorzugt wird die Verbindung als Mischung der Isomeren angewendet. Das Hydrochlorid ist das bevorzugte Salz.
• Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen sid Gegenstand von US-A 4 690 951, die hier durch Bezugnahme eingeschlossen wird.
• Die Verwendung von beta-adrenergenen Agonisten bei der Milchproduktion wird in Dialog Abstract, File 155, Acc. No. 7975137 offenbart.
• Die Entwicklung der Brustdrüse ist ein kompliziertes Verfahren. Eine gute Übersicht wird in der Ausgabe von Feedstuffs, Seiten 12, 13 und 17 vom 06. April 1992 gegeben. Kurz zusammengefaßt tritt von kurz nach der Geburt bis etwas nach der Pubertät das Wachstum der Brustdrüsen in einer "allometrischen" Rate auf, das heißt einer Rate, die höher ist als die allgemeine Wachstumsrate des Tiers ("isometrisch"). Siehe Acta Agr. Scand., 28, 41 bis 46 (1978). Während dieser allometrischen Wachstumsphase ist das Wachstum sowhol auf das Parenchmegewebe, das Epithelgewebe des Milchgangs, auf dem sich das tatsächliche milchausscheidende Gewebe später bildet, als auch das Fettpolster, in das das Parenchym eingebettet ist, gerichtet. Die nachfolgende Milchproduktion wird maximiert, indem das Wachstum des Parenchyms erhöht und das Wachstum des Fettpolsters während dieser allometrischen Wachstumsphase minimiert wird.
• Eine höhere Milchproduktion ist für solche Zuchttiere wünschenswert, die für die Milchwirtschaft verwendet werden, da die Milch verkauft wird. Eine höhere Milchproduktion ist auch wünschenswert für solche Zuchttiere, die dazu eingesetzt werden, die Nachkommen zu säugen. Die Nachkommenschaft hat einen größeren Milchvorrat für die Ernährung und erreicht ein höheres Gewicht bei der Entwöhnung.
• In der vorliegenden Erfindung wird das aktive Mittel an weibliche Rinder während der allometrischen Wachstumsphase der Brustdrüsen, die der ersten Empfängnis vorhergeht, verabreicht. Das Alter, indem jede Art die Pubertät erreicht und gezüchtet werden kann, ist bekannt. Weibliche Tiere von Bos taurus erreichen die Pubertät allgemein, wenn sie zwei Drittel der "ausgewachsenen" Größe für die jeweilige Rasse erreicht haben. Dies geschicht in einem Alter m Bereich von 4 Monaten bis 14 Monaten. Bei Schafen und Ziegen wird die Pubertät nur teilweise durch die Größe und auch durch die Jahreszeit kontrolliert; im allgemeinen erreichen diese Tierarten die Pubertät bei 40 bis 70% der ausgewachsenen Größe, die im allgemeinen nach 5 bis 10 Monaten erreicht wird. Jedoch kann das Einsetzen des Zyklus für ein Jahr verzögert sein, wenn die notwendige Größe erst spät im Herbst erreicht wird. Büffel erreichen die Pubertät in einem Alter von 1 bis 3 Jahren. Zusätzlich zu diesen Artunterschieden gibt es zusätzliche Variationen bei den verschiedenen Rassen und auch abhängig von der verschiedenen Bewirschaftung. Das Erreichen der Pubertät bei einem einzelnen Tier kann bestimmt werden durch Beobachtung von Verhaltensmustern des Östrus oder mit dem Fachmann auf dem Gebiet der Trierbewirschaftung bekannten Methoden, insbesondere durch Analyse von Blutproben auf Progesteron.
• In einer bevorzugten Ausführungsform wird das vorliegende aktive Mittel im späteren Teil der allometrischen Wachstumsphase verabreicht, was den Zeitraum vor der Pubertät (erster Östrus) einschießt, und kann den frühen postpubertären Zeitraum einschließen. Etwa zur Zeit der Pubertät wandelt sich jedoch die allometrische Wachstumsphase nach und nach in eine isometrische Phase um, und die Möglichkeit, die Entwicklung der Brustdrüsen in vorteilhafter Weise zu verändern, wird vermindert. Daher wird in einer besonders bevorzugten Ausführungsform das vorliegende aktive Mittel in dem Zeitraum vor der Pubertät verabreicht. Die Länge diese Zeitraums variiert mit dem jeweiligen zu behandelnden rinderartigen Tier. Bei rinderartigen Tieren, die zu den Bos taurus gehören, liegt der Zeitraum im allgemeinen zwei bis vier Monate vor der Pubertät.
• Die vorliegende Erfindung kann bei Tieren der Gattung Bos durchgeführt werden bei Milchtierrassen wie Holstein, Jersey, Guernsey, Brown Swiss, Ayrshire, Friesischen, Roten und Weißen Holländischen, Roten Dänischen und Normande. Die vorliegende Erfindung kann bei Mastrindrassen wie Angus, Hereford, Chianina, Penzgauer, Red Angus, Polled Hereford, Devon, South Devon, Santa Gertrudis, Galloway, Maine-Anjou, Brangus, Brahman, Gelbvieh, Charolais und Limousin ebenso wie bei Mischrassen durchgeführt werden. Außerdem werden einige Rassen, wie Simmental und Shorthorn, sowohl für Milchwirtschaft als auch für Mast verwendet. Die vorliegende Erfindung kann auch an anderen weiblichen rinderartigen Tieren, wie Ziegen, Schafen und Büffeln durchgeführt werden.
• Das vorliegende aktive Mittel kann auf einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden. Die Verbindung kann oral, als Teil eines vollständigen Futters, als obere Schicht, als Zusatz oder in Trinkwasser verabreicht werden. Die Verbindung kann mit einem phsiologisch annehmbaren Träger vereinigt werden und dem zu behandelnden Tier injiziert werden. Die Verbindung kann als Teil eines Implantats formuliert werden, das subkutan eingesetzt wird und aus dem das aktive Mittel über einen Zeitraum abgegeben wird. Am meisten bevorzugt ist die orale Zuführung im Futter. Für diese Zwecke kann eine wirksame Menge des aktiven Mittels über die Nahrung zugeführt werden, wobei die Nahrung das vorliegende aktive Mittel in einer Konzentration von 5 bis 200 ppm und bevorzugt 20 bis 125 ppm enthält.
• Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert. Vierzig präpubertäre Holstein-Färsen wurden für diesen Versuch verwendet. Das Durchschnittsgewicht und das Alter zu Beginn der Studie waren ungefähr 249 kg bzw. 244 Tage (8 Monate). Die Färsen wurden nach Gewicht und Alter zusammengefaßt und entweder einer Kontroll- oder Versuchsbehandlung zugeordnet. Die Färsen wurden zu viert in Pferchen gehalten. Die Versuchsbehandlung war Ractopamin, das mit 80 ppm Trockengehalt mit der Nahrung gefüttert wurde. Die Dauer der Behandlung war 70 Tage.
• Die Färsen erhielten jeden Tag ad libitum eine vollständige gemischte Ration (% insgesamt auf DM-Basis), die aus Maissilage (21,1%), Luzernesilage (15%) und Zusatz (60%) als vollständig gemischte Ration bestand plus einer oberen Schicht (3,9%). Die Zusammensetzung des Zusatzes (CA-95) und der oberen Schicht (DA-74) ist in Tabelle 1A gezeigt. Eine Vormischung, die Ractopamin enthielt (Zusammensetzung Tabelle 1B), wurde mit zusreichend DA-74 vermischt, um 184,7 mg Ractopamin pro kg oberer Schicht zu liefern. Eine identische obere Schicht ohne Ractopamin wurde an die Kontrollfärsen gefüttert. Die Menge der oberen Schicht war so, daß 80 ppm Ractopamin, bezogen auf die gesamte Nahrung, geliefert wurden. Die gemischte Nahrung wurde einmal täglich angeboten. Direkt vor der Fütterung wurde die Menge des zurückgewiesenen Futters vom Vortag bestimmt. Die erforderliche Menge an oberer Schicht wurde zu dem frischen Futter zugegeben und in dem Futtertrog direkt nach der Fütterung gemischt.
• Das Körpergewicht der Färsen wurde beginnend am ersten Tag der Studie bestimmt und in Intervallen von 7 Tagen während des 70tägigen Behandlungszeitraumes bestimmt. Die Körpergewichte zu Beginn und Ende der Studie waren der Durchschnitt von zwei Wiegungen an zwei aufeinanderfolgenden Tagen. Die Höhe des Widerrists wurde zu Beginn und Ende der Studie bestimmt.
• Am End der Studie wurden die Färsen getötet und die Brustdrüsen und die Eierstöcke entfernt. Die Brustdrüsen wurden zurechtgeschnitten, wobei mediale und laterale Haltebänder und überschüssige Haut entfernt wurden. Die zurechtgeschnittenen Drüsen wurden gewogen und seziert. Haut und Brustwarzen wurden zuerst entfernt. Als nächstes wurde das äußere Gewebe (hauptsächlich Fascien) von der dorsalen Oberfläche der Drüsen entfernt. Der Rest des Nicht- Brustgewebes wurde physikalisch von anterioren und lateralen Anteilen der Drüsen und dem Fettpolster getrennt. Die oberen Brustlymphknoten wurden ebenso entfernt. Die Drüse wurde dann in eine linke und rechte Hälfte geteilt und gewogen.
• Die rechte Hälfte der Brustdrüse von 36 Färsen wurde in Parenchym- und Nichtparenchymgewebe seziert. Jede Komponente wurde gewogen un die Gewebeanteile einer Analyse auf Wasser, indem 24 Stunden lang bei 100ºC im Ofen getrocknet wurde, auf Lipide durch Etherextraktion und auf Protein mit Kjeldahl unterzogen.
Ergebnisse
• Die Tierleistung ist in Tabelle 2 gezeigt. Der Ertrag war um 0,13 kg/d bei Färsen, die mit Ractopamin gefüttert wurden, erhöht (P < 0,07). Der Unterschied in ADG verringerte sich mit der Behandlungszeit. Unterschiede in ADG zwischen Kontrolle und behandelten Färsen nach 28, 42 und 56 Behandlungstagen waren 9,35, 0,20 bzw. 0,17 kg/d. Die Aufnahme an Trockenmasse zwischen den Behandlungen war gleich, so daß die pro Kilogramm Zunahme erforderliche Nahrung um 8,3% abnahm (P < 0,06). Es gab keinen Unterschied bezüglich des Kadavergewichts oder des Aufbereitungsprozentanteils zwischen den Behandlungen.
• Das Gewicht der Brustdrüse und die Gewebearten sind in Tabelle 3 gezeigt. Das Gesamtgewicht der Brustdrüsen bei den Kontrollfärsen war um 7,9% größer als bei den mit Ractopamin gefütterten Färsen. Der Unterschied bei dem Gewicht der geschnittenen Brustdrüsen zwischen den Behandlungen war nicht statistisch signifkant. In ähnlicher Weise waren die Unterschiede des tatächlichen Gewichts jeder Gewebeart und des Anteils der Gewebeart in % der gesamten Drüse zwischen den Behandlungen nicht statistisch signifikant. Jedoch wogen die Brustdrüsen von Färsen, die mit Ractopamin gefüttert worden waren, etwas weniger (4,7%) als die Drüsen von Kontrollfärsen, enthielten aber etwas mehr Parenchym (3,1%) und weniger Nichtparenchym (11,8%).
• Sobald die Gewebearten getrennt waren, wurden sie auf Protein, Lipide, Asche und Wassergehalt analysiert (Tabelle 4). Das Parenchym von Brustdrüsen von Färsen, die mit Ractopamin gefüttert worden waren, enthielt einen geringeren prozentanteil an Lipiden (P< 0,01) und einen erhöhten Prozentanteil an Protein (P< 0,06), Wasser (P< 0,01) und Asche (P< 0,01), verglichen mit Brustdrüsen von Kontrollfärsen. Obwohl es eine Reduktion des Gewichts des Nichtparenchymgewebes (P> 0,2) bei den Brustdrüsen von Färsen, die mit Ractopamin gefüttert worden waren, um 11,8% gab, gab es keine Unterschiede in der chemischen Zusammensetzung des Nichtparenchymgewebes.
• Das tatsächliche Gewicht an Protein, Lipiden, Asche und Wasser in dem Parenchym- und Nichtparenchymgewebe der Brustdrüsen der Färsen ist in Tabelle 5 gezeigt. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen für jede chemische Komponente des Parenchym- oder Nichtparenchymgewebes.
• Der Prozentanteil und das Gewicht an Protein, Lipiden, Asche und Wasser in der gesamten Drüse sind in Tabelle 6 gezeigt. Die Brustdrüsen von Färsen, die mit Ractopamin gefüttert worden waren, enthielten, in %, mehr Protein (P< 0,07) und Wasser (P< 0,03) und weniger Lipide (P< 0,04). Das Füttern mit Ractopamin verminderte (P< 0,03) das Gewicht der gesamten Lipide in der Brustdrüse, aber die Wirkung von Ractopamin auf Protein, Asche und Wasser war nicht statistisch signifikant.
• Zusammengefaßt enthielt Parenchym aus den Brustdrüsen von mit Ractopamin gefütterten Färsen weniger (P< 0,01) Lipide und mehr (P> 0,06) Protein in % als die Kontrollfärsen, obwohl mit Ractopamin gefütterte Färsen mehr (9,0%) als die Kontrollfärsen (1,55 gegenüber 1,42 kg/Tag) zunahmen. Ractopamin hatte keine Wirkung auf den Lipidgehalt des Nichtparenchymgewebes. Diese Daten zeigen, daß Ractopamin zur Fütterung von prä und peripubertären Färsen geeignet ist, um eine höhere Zunahmerate ohne den üblichen Anstieg der Lipidablagerung in der sich entwickelnden Brustdrüse, die normalerweise bei einer solchen Gewichtszunahme auftritt, zu erreichen. Tabelle 1A Zusammensetzung (%) von Zusatz (CA-95) und oberer Schicht (DA-74) Tabelle 1B Zusammensetzung der Ractopamin enthaltenden Vormischung Tabelle 2 Wachstumsleistung Tabelle 3 Gewicht der Brustdrüse und Gewicht von Parenchym und Fett in der Brustdrüse Tabelle 4 Chemische Zusammensetzung von Parenchym- und Nichtparenchymgewebe aus Brustdrüsen Tabelle 5 Gewicht der chemischen Komponenten in Parenchym- und Nichtparenchymgewebe aus Brustdrüsen Tabelle 6 Prozentanteil und Gewicht der chemischen Komponenten aus Brustdrüsen

Claims (8)

1. Verfahren zur Erhöhung der milchproduzierenden Fähigkeit bei weiblichen rinderartigen Tieren umfassend, daß man den rinderartigen Tieren während der allometrischen Wachstumsphase der Brustdrüsen vor der ersten Empfängnis ein aktives Mittel verabreicht, das 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)Propylamino)ethanol oder ein physiologisch annehmbares Salz davon ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wordin das aktive Mittel als Hydrochloridsalz angewendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin das aktive Mittel während eines späteren Teils der allometrischen Wachstumsphase verabreicht wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das aktive Mittel oral in einem vollständigen Futter, das 5 bis 200 ppm aktives Mittel enthält, verabreicht wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin das weibliche rinderartige Tier ein Rind ist und das aktive Mittel 2 bis 4 Monate vor der Pubertät verabreicht wird.

6. Verwendung von 1-(4-Hydroxypheny)-2-(1-methyl-3-(4-hydroxyphenyl)propylamino)ethanol oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon für ein Tierfutter, um die milchproduzierdende Fähigkeit eines weiblichen rinderartigen Tieres während der allometrischen Wachstumsphase der Brustdrüsen vor der ersten Empfängnis zu erhöhen.

7. Verwendung nach Anspruch 6, worin das aktive Mittel als Hydrochloridsalz angewendet wird.

8. Verwendung nach Anspruch 6, worin das aktive Mittel in einer Konzentration von 5 bis 200 ppm vorhanden ist.