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Die
Erfindung bezieht sich allgemein auf Produkte und Verfahren zum
Erhöhen
der Produktivität
in der Landwirtschaft durch Verbesserung der Fruchtbarkeit von gesunden
Säugetieren
der Landwirtschaft, insbesondere Schweinen. Insbesondere bezieht
sich die Erfindung auf Produkte und Verfahren zur Verbesserung der
Fruchtbarkeit von Säugetieren
durch Verbesserung der Plazentabildung in einem Tier, insbesondere
durch Verbesserung der Plazentabildung, die sich aus einer verbesserten
plazentalen Angiogenese ergibt.
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Die
Erfindung ist allgemein auf Säuger,
einschließlich
Menschen, anwendbar. In der nachstehenden Beschreibung wird die
Erfindung hauptsächlich
unter Bezugnahme auf Schweine erläutert, sie ist aber nicht darauf
beschränkt.
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Eine
plazentale Insuffizienz ist der Hauptgrund für die fetale Mortalität, die Totgeburt
und die frühe
neonatale Mortalität.
Dies ist insbesondere ein Problem in der Landwirtschaft, in der
eine hohe Produktion an lebensfähiger
Nachkommenschaft erwünscht
ist. Gesunde europäische
Schweine produzieren z.B. durchschnittlich etwa 12 Ferkel pro Wurf,
während
der durchschnittliche Verlust etwa 1 Ferkel pro Wurf aufgrund später fetaler
Mortalität,
1 Ferkel pro Wurf durch Totgeburt und 1 Ferkel pro Wurf aufgrund
früher
neonataler Mortalität
ist.
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Der
Ausdruck "Fruchtbarkeit", wie er in der vorliegenden
Anmeldung und den Ansprüchen
verwendet wird, soll in einem breiten Sinn verstanden werden, d.h.
dieser Ausdruck umfasst nicht nur eine reduzierte embryonale und
fetale Mortalität,
sondern auch eine Abnahme der perinatalen und frühen neonatalen Verluste an Nachkommenschaft
sowie eine Abnahme der Variation innerhalb eines Wurfs bezüglich der
Entwicklung bei der Geburt. Die verbesserte Fruchtbarkeit zeigt
sich z.B. in einer erhöhten
Produktion von Nachkommenschaft für Nutztiere, wie Schweine,
oder in einer erhöhten
Chance für
lebensfähige
Nachkommenschaft im Fall von Tieren wie Rinder- oder Pferdespezies
oder Menschen, die im Allgemeinen nur ein einziges Individuum pro Geburt
zur Welt bringen.
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Die
perinatale Mortalität
ist als die Mortalität
innerhalb einiger weniger Tage um die Geburt herum definiert, d.h.
die gesamte Mortalität
innerhalb eines Tages oder zweier Tage vor der Geburt, die Mortalität während und
sofort nach der Geburt und die gesamte frühe neonatale Mortalität.
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In
einer kommerziellen Schweinzucht-Einheit steigt die gesamte Rentabilität mit einer
zunehmenden Anzahl von Ferkeln an, die pro Sau pro Jahr entwöhnt werden.
Das Letztere hängt
von Folgendem ab: dem Alter beim ersten Ferkeln, der Lebenserwartung
der Aufzucht, der Fruchtbarkeit der Säue in der Herde (d.h. Wurfgröße), der
Anzahl der Würfe
pro Sau pro Jahr und der perinatalen Mortalitätsrate und der Mortalitätsrate vor
dem Entwöhnen.
In Anbetracht der Tatsache, dass für jedes entwöhnte Ferkel
mehr als zwei Oozyten anfänglich
befruchtet wurden, ist es offensichtlich, dass die Ferkel-Mortalität während der
Trächtigkeit,
des Gebärens
und der Laktation für
den Landwirt einen bedeutenden Verlust darstellt.
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Um
die fetale Mortalität
zu verhindern und somit die Fruchtbarkeit von Tieren zu verbessern,
wurde u.a. vorgeschlagen, die Uterus-Kapazität durch genetische Selektion
zu erhöhen,
wie für
Schweine von Leymaster et al. (Proceedings of the 3rd World Congress
an Genetics Applied to Livestock Production, XI (1986), 209-214)
beschrieben wird, oder durch Auswahl einer erhöhten plazentalen Effizienz
(Ford, Journal of Reproduction and Fertility, Supplement 52 (1997),
165-176; Wilson et al. Journal of Animal Science 77 (1999) 1654-1658).
Obwohl es möglich
ist, im Hinblick auf die Uterus-Kapazität auszuwählen, erfordert
dieser Weg eine beträchtliche
Zeitspanne und beträchtliche
Anstrengungen und er ist besonders schwierig, weil die Uterus-Kapazität kein leicht
zu messendes Merkmal ist.
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, Verfahren und
Produkte zur Verbesserung der Fruchtbarkeit von Tieren bereitzustellen,
die nicht die oben erwähnten
Nachteile haben, d.h. die u.a. unter Verwendung bestehender Einrichtungen
relativ einfach anzuwenden sind. Es wurde gefunden, dass eine spezielle Modifizierung
der Ernährung,
die das Versorgen der Tiere mit einer Arginin-Dosis umfasst, vorzugsweise
in speziellen Perioden während
der Trächtigkeit,
wobei die Dosis wesentlich höher
ist als bei normalen Dosierungen, die Fruchtbarkeit der Tiere verbessern
kann, indem eine plazentale Insuffizienz reduziert wird. Die Erfindung
ist besonders geeignet, wenn sie auf trächtige Säue angewendet wird. Normalerweise
enthält
Tierfutter etwa 5–15
g Arginin pro kg Futter. Unter normalen Fütterungsbedingungen macht dies
eine tägliche
Dosis von etwa 65–200
mg Arginin pro kg Körpergewicht
(kgKB) des gefütterten Tieres aus. Deshalb
bezieht sich die Erfindung in einem ersten Aspekt auf ein Tierfutter
gemäß Anspruch
1.
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Ohne
sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, wird doch angenommen,
dass Arginin die Angiogenese und somit die Gefäßbildung der Plazenta verbessert,
wodurch die Entwicklung von Embryos und Föten im Uterus verbessert wird.
Als Ergebnis wird eine bessere Plazentabildung in dem Tier beobachtet,
wodurch eine höhere
Fruchtbarkeit und/oder Produktion einer lebensfähigeren Nachkommenschaft erhalten
wird.
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Die
Auswirkung von Arginin auf die Fruchtbarkeit des Tieres im Allgemeinen
und insbesondere auf die des Schweins, ist im Hinblick auf einen
Bericht des National Research Council (U.S.) mit dem Titel "Nutrient Requirements
of Swine" (National
Academy Press (1998, 10. überarbeitete
Auflage), der eine Strandardreferenz für Schweinezüchter ist, besonders überraschend.
Gemäß diesem
Bericht können
Schweine während
der Trächtigkeit
Arginin mit einer Rate synthetisieren, die ausreichend ist, um den
größten Teil
ihrer Bedürfnisse oder
ihre gesamten Bedürfnisse
zu befriedigen. Demgemäß ist in
dem idealen Anteil von Aminosäuren
zur Aufrechterhaltung, der in diesem Bericht aufgeführt wird,
der Arginin-Wert negativ, um die Tatsache wiederzugeben, dass die
Arginin-Synthese alle Bedürfnisse
zur Aufrechterhaltung befriedigen kann. Der tägliche Arginin-Bedarf von trächtigen
Säuen (sowohl
auf echter als auch scheinbarer Krummdarm-verdaubarer Basis) wird mit
0 g/Tag für
Säue mit
einem Körpergewicht
beim Züchten
von 175 kg oder mehr aufgeführt.
Weiterhin sind gemäß diesem
Bericht übermäßige Arginin-Ergänzungen
sogar unerwünscht,
da dies die Futteraufnahme und die Wachstumsrate reduzieren kann.
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Wu
et al. (J. Nutr. 128 (1998), 2395-2402) untersuchten die Ergebnisse
von Mängeln
an diätetischem Protein
und stellten fest, dass Arginin-Konzentrationen in der Plazenta
und in der Uterusschleimhaut in jungen Säuen mit Proteinmangel niedriger
waren. Das Verfüttern
von Arginin wird jedoch in dieser Veröffentlichung weder offenbart,
noch vorgeschlagen.
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Weiterhin
beschreiben Wu et al in Curr. Opin, Clin. Nutr. Metab. Care 3 (2000),
59-66, dass L-Arginin-Verabreichung vorteilhaft ist, um reproduktive
Funktionen zu verbessern. Obwohl in dieser Veröffentlichung vorgeschlagen
wird, dass die Verabreichung von L-Arginin ein Mittel sein kann,
um eine Vorgeburt bei Frauen zu verhindern, wird dies auf die Stickoxid
(NO)-hemmende Uterus-Kontraktilität und die
Beibehaltung der Uterus-Ruhe als Ergebnis des Vasodilatationseffekts
von NO zurückgeführt, was
zu einem erhöhten
Blutfluss führt.
Die Auswirkung von Arginin auf die Angiogenese und somit die Vaskularisation
der Plazenta wird weder offenbart noch vorgeschlagen. Alle von Wu
et al. (2000) erwähnten
Effekte in Bezug auf die weibliche Fruchtbarkeit beziehen sich somit
auf die Verwendung von Arginin in der späten Schwangerschaft.
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In
der vorliegenden Erfindung liegt das Hauptaugenmerk auf der Möglichkeit
der Verwendung von Arginin in kritischen Perioden der plazentalen
Angiogenese, um die Blutgefäßbildung
zu stimulieren. Somit stellt die vorliegende Erfindung eine selektive
Induktion einer Extra-Angiogenese für Föten bereit, die unter ischämischen
Bedingungen wachsen, d.h. Bedingungen, unter denen der zugefügte Sauerstoff
und die Nahrungsmittel eingeschränkt
sind. Als Ergebnis wird eine verbesserte Fruchtbarkeit – wie sie
oben definiert wurde – gemäß der vorliegenden
Erfindung erhalten.
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Vorzugsweise
ist das Tierfutter der vorliegenden Erfindung ein Saufutter, das
mit Arginin angereichert ist, so dass eine tägliche Dosis von 200–1300 mg/(kgBW Tag) Arginin beim Füttern, mehr bevorzugt 250–1000 mg/(kgBW Tag), am meisten bevorzugt von 250–650 mg/(kgBW Tag), bereitgestellt wird.
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Die
erwünschten
Konzentrationen an Arginin im Nahrungsmittel, die notwendig sind,
um die geeigneten Arginin-Dosierungen zu erhalten, werden am zweckmäßigsten
durch die Verwendung eines Vormischung erhalten. Eine solche Vormischung
kann andere diätetische
Ergänzungen
umfassen und sie kann mit konventionellem Tierfutter vermischt werden,
um das Tierfutter der Erfindung zu erhalten. Eine Vormischung gemäß der vorliegenden
Erfindung kann typischerweise 1–50
Gew.-% Arginin enthalten, dies hängt
aber hauptsächlich
von der Menge der Vormischung ab, die verwendet werden soll, um
die fertige Futter-Zusammensetzung bereitzustellen. Alle Mengen,
die in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen in
Gewichtsverhältnissen
ausgedrückt
werden, sind auf eine Trockensubstanz-Basis bezogen. Die verwendete
Menge an Vormischung variiert üblicherweise
zwischen 0,1% und 20%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Futtergemisches.
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Ein
Futter oder eine Vormischung für
ein Futter gemäß der vorliegenden
Erfindung wird zweckmäßigerweise
hergestellt, indem man ein Tierfutter (oder eine Vormischung desselben)
mit Arginin, vorzugsweise synthetischem Arginin, ergänzt. Ein
solches Futter, das insbesondere für trächtige Säue geeignet ist, kann zugefügtes Arginin
in einer derartigen Menge enthalten, dass der Gesamtgehalt an Arginin/Lysin
(w/w) größer als 1,5
ist, vorzugsweise größer als
1,75, vorzugsweise größer als
2,0, mehr bevorzugt größer als
2,25 ist. Eine oder mehrere Aminosäuren liegen in dem Futter in
den folgenden Bereichen vor (ausgedrückt in Bezug auf Lysin (w/w)).
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Typischerweise
betragen die Mengen (bezogen auf Lysin (w/w)) für Methionin + Cystein, Threonin
und Tryptophan etwa 0,60, etwa 0,70 bzw. etwa 0,18. Diese Mengen
an Aminosäuren
sind besonders geeignet, um ein Futter bereitzustellen, das die
Anforderungen an die Aufrechterhaltung, das Wachstum und die Reproduktion
trächtiger
Säue erfüllt.
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Vorzugsweise
liegt die Gesamtmenge an Lysin in dem Futter für trächtige Säue unterhalb von 0,8 Gew.-%,
mehr bevorzugt im Bereich von 0,5–0,75 Gew.-%. Obwohl höhere Lysin-Mengen
möglich
sind, ist dies im Allgemeinen nicht notwendig und wird daher aus
wirtschaftlichen Gründen
nicht bevorzugt.
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Das
Arginin sowie die anderen Aminosäuren
können
in Form der reinen Aminosäure-Verbindung
(die typischerweise synthetisch erhalten wird) zugegeben werden.
Es ist auch möglich,
Polypeptide, einschließlich Proteine,
die reich an der erwünschten
Aminosäure
sind, zu verwenden.
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Weiterhin
umfasst das Futter gemäß der vorliegenden
Erfindung, insbesondere wenn es als Futter für (trächtige) Säue verwendet wird, vorzugsweise
Calcium. Die Konzentration an Calcium ist vorzugsweise geringer
als 1 Gew.-%, vorzugsweise geringer als 0,8 Gew.-%.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zum Erhöhen der
Fortpflanzungsproduktivität
eines Viehbestandes, welches das Verfüttern von 200–1300 mg
Arginin pro kg Körpergewicht
des Tieres an wenigstens ein trächtiges
Tier dieses Viehbestandes umfasst. Vorzugsweise werden 200 bis 1300 mg/(kgBW Tag) verfüttert, mehr bevorzugt 250–650 mg/(kgBW Tag).
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Durch
Verfüttern
des Tierfutters gemäß der Erfindung
wird eine signifikante Zunahme der Produktion von Tieren beobachtet.
Darüber
hinaus nimmt die Variation der Entwicklung innerhalb eines Wurfes
bei der Geburt (z.B. Gewicht bei der Geburt) signifikant ab und
trägt somit
zu einer verbesserten Fruchtbarkeit bei, wie sie oben definiert
wurde. Für
Schweine kann die gemäß der Erfindung
erhaltene Verbesserung ein bis drei Ferkel pro Wurf betragen, was
einer Produktionszunahme von 8% entspricht, oder sogar mehr. Für andere
Tiere, die gleichzeitig üblicherweise
nur eine einzige Frucht tragen, können ähnliche Ergebnisse erhalten
werden, d.h. eine Fruchtbarkeit, die im Hinblick auf die gleichen
nicht behandelten Tiere signifikant verbessert ist, wie sie sich
durch eine verbesserte Chance für
die lebensfähige
Nachkommenschaft zeigt.
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Weiterhin
wurde gefunden, dass das Verfahren der Erfindung sehr erfolgreich
durchgeführt
wird, indem man das Tier in einer der sogenannten kritischen Perioden
füttert.
Es wurde gefunden, dass während
der Trächtigkeit
Tiere, wie Schweine, normalerweise wenigstens drei derartige kritische
Phasen durchlaufen, die durch einen dramatischen Abfall der Anzahl
der Embryos oder Föten
gekennzeichnet sind. Für
Schweine ist die anfängliche
(d.h. am Tag 0 der Trächtigkeit,
direkt nach der Befruchtung) Anzahl der lebensfähigen Embryos etwa 17. Nach
etwa 35–40
Tagen der Trächtigkeit
fällt diese
Zahl beträchtlich
ab. Diese Periode entspricht der Periode der Embryo-Implantation und
derselben geht eine Periode des schnellen Plazenta-Wachstums voraus,
die etwa an den Tagen 14 bis 30 stattfindet. In der Periode, die
der Embryo-Implantation folgt, ist die Anzahl der Föten mehr
oder weniger stabil. Dann an den Tagen 55 bis 75 wird wiederum eine
beträchtliche
Abnahme der lebensfähigen
Föten beobachtet.
Diese Periode entspricht der Periode, in der die Plazenta ihre maximale
Größe erreicht.
Nach dieser Periode ist die Anzahl der Föten wieder stabil. Schließlich wird
etwa am Tag 100, der für
Schweine der sogenannten perinatalen Periode entspricht, wiederum
eine Abnahme der lebensfähigen
Föten beobachtet,
von der man annimmt, dass sie das Ergebnis des Uterus-Überfüllung ist.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
des Verfahrens der Erfindung erfolgt das Verfüttern in einer oder mehreren
der oben erwähnten
kritischen Perioden.
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D.h.
es wird bevorzugt, das Verfüttern
während
der Periode der Embryo-Implantation
in dem trächtigen Tier
durchzuführen.
Es wird auch bevorzugt, das Füttern
des Tieres gemäß der vorliegenden
Erfindung während
der Periode des Plazenta-Wachstums durchzuführen, die mit der Embryo-Implantation zusammenfällt.
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Für Schweine
bedeutet dies, dass das Füttern
gemäß der Erfindung
während
der Tage 14 bis 30 und der Tage 105 bis 115 der Trächtigkeit
durchgeführt
wird.
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Arginin,
das aus pflanzlichen und tierischen Proteinen erhalten wird, liegt überwiegend
in der L-isomeren Form vor. Obwohl das D-Isomer ebenso verwendet
werden kann, wird es von praktischen Gesichtspunkt aus gesehen nicht
bevorzugt, und zwar wegen der geringen kommerziellen Verfügbarkeit
von D-Arginin. Das Arginin, das gemäß der vorliegenden Erfindung
verwendet wird, kann in seiner reinen Form vorliegen, die im Handel
z.B. in Form von Kristallen erhalten werden kann. Es ist auch möglich und
wird zuweilen aufgrund wirtschaftlicher Betrachtungen bevorzugt,
das Arginin in Form von Proteinen oder anderen Polypeptiden bereitzustellen,
die besonders reich an Arginin sind. Ein Beispiel eines solchen
Arginin-reichen Produkts ist Sesamsamen. Wenn man Arginin in einer
proteinhaltigen Form oder einer Polypeptid-Form verwendet, muss
jedoch darauf geachtet werden, dass die Menge an Stickstoff, die
in die Nahrung eingeführt
wird, nicht zu hoch ist, da dies Umweltprobleme verursachen kann.
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Das
Verfahren, das Tierfutter und die Vormischung gemäß der vorliegenden
Erfindung können
auf verschiedene Tiere angewendet werden, insbesondere Säugetiere.
Bevorzugte Säugetiere
sind solche, die für
die Landwirtschaft interessant sind, insbesondere solche, die aus
Rinderspezies, Pferdespezies, Schweinespezies und Schafspezies ausgewählt sind.
Auch das Füttern
von Heimtieren wird in Betracht gezogen.
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Arginin
oder ein Produkt, das relativ reich an Arginin ist, wie die oben
erwähnten
Sesamsamen, kann auch zur Herstellung einer Nahrungsmittelergänzung verwendet
werden, um die Plazenta-Insuffizienz eines Tieres zu reduzieren.
Eine solche Nahrungsmittelergänzung
kann Tieren, einschließlich
Menschen, verabreicht werden, um die Fruchtbarkeit zu verbessern.
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Die
vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert.
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Beispiel: Orale L-Arginin-Ergänzung von
Säuen während der
Trächtigkeit.
Material und Verfahren
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Der
Versuch wurde mit 197 Säuen
durchgeführt,
die bereits wenigstens einen Wurf produziert hatten. Säue in der
Kontrollgruppe (n = 95) erhielten eine normale Ernährung während der
Trächtigkeit.
Säue in
der L-Arginin-Gruppe
(n = 102) erhielten eine normale Ernährung von der Besamung bis
Tag 13 der Trächtigkeit, eine
mit L-Arginin ergänzte
Nahrung vom Tag 14 bis zum Tag 31, wiederum die Kontroll-Nahrung
vom Tag 32 bis zum Tag 104 und wieder die mit L-Arginin ergänzte Nahrung
vom Tag 105 bis zum Werfen.
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Die
mit L-Arginin ergänzte
Nahrung war mit der Kontroll-Nahrung identisch, außer der
Zugabe von 10 g L-Arginin pro kg.
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Ergebnisse
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Die
Wurfrate in der Kontrollgruppe und der L-Arginin-Gruppe war 74%
(70/95) bzw. 85% (87/102).
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Nach
der Korrektur des Paritätseffekts
in Bezug auf die Wurfgröße hatten
die Säue
in der L-Arginin-Gruppe signifikant mehr Ferkel pro Wurf als die
Säue in
der Kontrollgruppe (Tabelle 1). Die Ferkel in der L-Arginin-Gruppe
hatten durchschnittlich das etwas geringere Geburtsgewicht (nicht
signifikant), dies ließ sich aber
vollständig
auf die Tatsache zurückzuführen, dass
die Würfe
in dieser Gruppe größer waren.
Nach der Korrektur in Bezug auf die Wurfgröße war das Geburtsgewicht der
Ferkel zwischen beiden Gruppen nicht verschieden.
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Tabelle
1: Die Auswirkung der L-Arginin-Ergänzung während kritischer Perioden der
prenatalen Entwicklung auf die Wurfgröße und das Geburtsgewicht
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Totgeborene
Ferkel wurden in 33 Säuen
der Kontrollgruppe (47,1%) und in 41 Säuen der L-Arginin-Gruppe (47,1%)
gefunden. Die durchschnittliche Anzahl der totgeborenen Ferkel in
Würfen
mit totgeborenen Ferkeln war 1,91±0,25 bzw. 1,860,22 (nicht
signifikant unterschiedlich).
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Aus
diesen Ergebnissen folgt, dass die orale Arginin-Ergänzung von
Säuen während kritischer
Perioden während
der Trächtigkeit
einen positiven Effekt auf die Wurfrate hat.
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Weiterhin
hat die Arginin-Ergänzung
von Säuen
während
kritischer Perioden während
der Trächtigkeit einen
signifikanten Effekt auf die Wurfgröße, und zwar sowohl die Gesamtzahl
der Geborenen als auch die Anzahl der Lebendgeborenen (+1 Ferkel
extra).
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Auch
hat die orale Arginin-Ergänzung
von Säuen
während
kritischer Perioden während
der Trächtigkeit
keinen Effekt auf den Prozentsatz an Würfen mit totgeborenen Ferkeln
und keinen Effekt auf die Anzahl der totgeborenen Ferkel in Würfen mit
totgeborenen Ferkeln.