DE69302911T2 - 17-(Pyridazin-N-Oxyd)-substituierte Steroide mit cardiotonischer Wirksamkeit - Google Patents

17-(Pyridazin-N-Oxyd)-substituierte Steroide mit cardiotonischer Wirksamkeit

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DE69302911T2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Steroidverbindungen, die auf das cardiovaskuläre System wirken.
  • Insbesondere betrifft sie cardioaktive Steroidverbindungen, die mit einer Pyridazin-N-oxid-Gruppe in der 17-Position substituiert sind.
  • Natürlich vorkommende, mit einer digitalisähnlichen, herzstärkenden Aktivität versehene Steroidverbindungen weisen einen ungesättigten Lactonring in 17-Position auf.
  • Untersuchungen über molekulare veränderungen haben gezeigt, daß der natürliche Lactonring durch andere Gruppen ersetzt werden kann, während die digitalisähnliche Aktivität zu einem gewissen Grad beibehalten wird (s. beispielsweise K. R. H. Repke, TIPS - Juli 1985 - Elsevier Science Publishers B.V. Amsterdam, Seiten 275-278).
  • Unter den wichtigsten, in der Literatur beschriebenen Beispielen für Gruppen, die den natürlichen Ring ersetzen, finden sich heterocyclische Strukturen, wie Lactonisomere, Furan, Pyridin, Pyridazin oder offene Strukturen.
  • Insbesondere den mit einer Pyridazin-Gruppe in 17-Position substituierten, in dem US-Patent 4,000,125 (Siphar S.A.) beschriebenen Verbindungen ist besonderes Interesse beigemessen worden, da sie - abgesehen davon, daß sie im Vergleich zu den entsprechenden, natürlich vorkommenden Molekülen im allgemeinen eine bessere pharmazeutische Aktivität besitzen - einen besseren therapeutischen Index oder vielmehr eine geringere Toxizität aufweisen.
  • Von den Veränderungen an den in dem oben genannten US-Patent beschriebenen Verbindungen wurde schon die Oxidation des Pyridazin-Ringes untersucht und offenbart (Humber et al., Steroids, 42(2), Seiten 189-203, (1983)).
  • Allerdings wird in der oben zitierten Arbeit festgestellt, daß diese Oxidation, falls sie an Verbindungen der Formel
  • worin R für Wasserstoff oder Acetyl steht, durchgeführt wird, die pharmazeutische Aktivität in Bezug auf das entsprechende, natürlich vorkommene Molekül Digitoxygenin oder in Bezug auf die Pyridazin-Ausgangsverbindung I (Tabelle 1, Seite 194 des oben zitierten Artikels von Humber et. al) nicht verbessert.
  • Darüberhinaus ist es bekannt, daß die pharmakologische Aktivität herzwirksamer Steroidverbindungen (Glycoside) in dem Teil des Moleküls begründet liegt, welcher allgemein Aglycon oder Genin genannt wird, d.h. der Teil ohne Glycosylgruppe (Brian F. Hoffman und J. Thomas Bigger Jr. - Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics VII ed. - Chapter 30, Seiten 716-747).
  • Im allgemeinen verbessert die Glycosylgruppe die pharmakokinetischen Eigenschaften der Verbindung.
  • Überraschenderweise haben wir nun festgestellt, daß die Einführung einer Glycosylgruppe in Position 3 des 17-(Pyridazin-N-oxid)-substituierten Genins eine Verbindung liefert, die nicht nur eine merkbar höhere pharmakologische Aktivität im Vergleich zu den entsprechenden 17-Pyridazin-substituierten Verbindungen aufweist, sondern die darüberhinaus durch eine hohe Selektivität für hochaffine Rezeptoren, wie die α&sub3;- und α&sub2;-Isoformen des Enzyms (Na&spplus;+K&spplus;)- Atpase, gekennzeichnet sind.
  • Gegenstand dieser Erfindung sind daher die Verbindungen der Formel
  • worin
  • R für eine Glycosylgruppe steht;
  • R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen stehen, die gegebenenfalls mit einer Carbonsäure verestert sind, welche unter Ameisen-, Essig-, Propion- und Buttersäure ausgewählt ist;
  • R&sub3; für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht;
  • R&sub4; für eine 4-Pyridazinyl-1-N-oxid- oder 4-Pyridazinyl-2-N- oxid-Gruppe steht;
  • und die Substituenten an den Positionen 5, 10, 13 und 14 beta- Konfiguration aufweisen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II sind infolge ihres verbesserten therapeutischen Indexes und dem Fehlen von nicht-spezifischen und toxischen Wirkungen, was von der Bindung an niedrigaffine Rezeptoren, wie die α&sub1;-Isoformen der (Na&spplus;+K&spplus;)-Atpase, abhängt, bei der Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems, insbesondere bei der Behandlung von Herzinsuffizienz und Hypertonie brauchbar.
  • Spezielle Beispiele für Glycosylgruppen, die unter die Bedeutung von R fallen, sind Monosaccharide, wie D-Glucose, Lyxose, D-Xylose, 2-Desoxy-2-glucose, D-Allomethylose, D-Thevetose, L-Thevetose, L-Talomethylose, D-Gulomethylose, D-Glucomethylose, L-Rhamnose, L-Acofriose, D-Fucose, L-Fucose, D-Digitalose, L-Acovenose, D-Digitoxose, D-Cymarose, D-Boivinose, D-Sarmentose, L-Oleandrose, D-Oleandrose, D-Diginose, sowie Di- und Trisaccharide, die aus zwei bzw. drei der oben genannten Monosaccharide bestehen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel II sind diejenigen, worin R für ein Monosaccharid steht, das unter L-Rhamnose und L-Thevetose oder einem Trisaccharid, das aus drei Molekülen D-Digitoxose besteht, ausgewählt ist.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel II erfolgt durch Oxidation der entsprechenden 17-Pyridazin-substituierten Verbindung der folgenden Formel
  • worin R, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie oben beschrieben sind.
  • Die Oxidationsreaktion wird gemäß bekannter Techniken durchgeführt, die mit den im Molekül vorhandenen funktionellen Gruppen vereinbar sind. Beispielsweise kann die Oxidation unter Verwendung von Persäuren, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, m- Chlorperbenzoesäure oder Monoperoxyphthalsäure, oder Hydroperoxiden, wie t-Pentylhydroperoxid, in Gegenwart von Molybdänpentachlorid durchgeführt werden.
  • Im allgemeinen ergibt die Oxidationsreaktion ein Gemisch aus 17-(4-Pyridazinyl-1-N-oxid)- und 17-(4-Pyridazinyl-2-N- oxid)-substituierten Verbindungen der Formel II, die nach herkömmlichen Techniken, wie Chromatographie und fraktionierte Kristallisation getrennt werden können.
  • Die Verbindungen der Formel III sind bekannt und wurden in dem oben genannten US-Patent 4,000,125 offenbart.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II sind in der Therapie von Erkrankungen des cardiovaskulären Systems brauchbar, da sie positive inotrope Aktivität besitzen, die manchmal mit einer vasodilatatorischen Aktivität verbunden ist, und sie üben dadurch günstige Wirkungen, insbesondere bei Herzinsuffizienz und Bluthochdruck aus. Die Aktivität der Verbindungen der Formel II wurde mit dem Bindungstest an die α&sub1;- und α&sub3;-Isoformen von Ratten-(Na&spplus;+K&spplus;)-Atpase in Rattennieren und Rattengehirn in Anlehnung an die von Noel F. et. al., Biochemical Pharmacology, 40(12), Seiten 2611-2616, (1990) beschriebene Methode bewertet (siehe Beispiel 2).
  • Die Verbindungen der Formel II binden selbst praktisch nicht an die α&sub1;-Isoformen, während sie bei sehr niedrigen Konzentrationen mit den α&sub3;-Isoformen wechselwirken (s. Beispiel 2).
  • Infolgedessen ist ihr therapeutischer Index (ausgedrückt als Verhältnis zwischen dem K&sub1; der α&sub1;- und α&sub3;-Isoformen) wenigstens 20 bis 50mal höher im Vergleich zu den natürlich vorkommenden herzwirksamen Glycosiden und höher als jener der entsprechenden 17-Pyridazin-substituierten Derivate.
  • Eine andere, besonders wichtige Eigenschaft der Verbindungen der Formel II ist, daß deren pharmakologische Aktivität überraschenderweise höher ist als jene der entsprechenden Genine.
  • Insbesondere in dem Bindungstest an die α&sub1;- und α&sub3;- Isoformen der Ratten-(Na&spplus;+K&spplus;)-Atpase übten die Genine der Formel I (17-Pyridazin-substituiert) eine wenig höhere Aktivität in Bezug auf die entsprechenden, natürlich vorkommenden, Genine aus, während die analogen N-Oxide praktisch inaktiv waren (s. Beispiel 2).
  • Für praktische therapeutische Anwendungen werden die Verbindungen der Formel II in pharmazeutisch akzeptable, zur oralen und parenteralen Anwendung geeignete Formen formuliert.
  • Im allgemeinen betragen die therapeutischen Dosen 0,01 bis 100 mg/Tag.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher pharmazeutische Mittel, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel II zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten.
  • Die Mittel der vorliegenden Erfindung werden nach herkömmlichen Techniken hergestellt.
  • Die folgenden Beispiele werden zur weiteren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben.
    • Beispiel 1 Herstellung von 3β-(Tris-ß-D-digitoxopyranosyloxy)-12ß,14-dihydroxy- 17β-(4-pyridazinyl-2-N-oxid)-5β,14β-androstan (Verbindung 1) und 3β-(Tris-β-D-digitoxopyranosyloxy)-12β,14-dihydroxy- 17β-(4-pyridazinyl-1-N-oxid)-5β,14β-androstan (Verbindung 2)
  • Zu einer Lösung von 3β-(Tris-β-D-digitoxopyranosyloxy)- 12β,14-dihydroxy-17β-(4-pyridazinyl)-5β,14β-androstan (10 g; 12,87 mmole) in Methylenchiond (4 ml) wird m-Chlorperbenzoesäure (7,8 g; 38,61 mmole) gegeben und die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt.
  • Die resultierende Lösung wird dann auf ein kleines Volumen (ungefähr 100 ml) konzentriert und mit Ethylether (100 ml) verdünnt.
  • Der Niederschlag wird dann mit Ethylether (2 × 50 ml) gewaschen.
  • So wird ein Gemisch der Verbindungen 1 und 2 erhalten, welche durch Säulenchromatographie (Silicagel, Methylenchlorid: Methylalkohol = 9 : 1) getrennt und gereinigt werden.
  • Die beiden getrennten Verbindungen werden dann in Ethylacetat suspendiert.
  • Die Suspension wird dann refluxiert, so daß man nach Filtration und Trocknung erhält:
  • Verbindung 1 (1,1 g), Schmelzpunkt 248-249º C (Zersetzung) ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): delta (ppm): 0,43 (s, 3H); 0,84 (s, 3H); 1,09 (d, 3H); 1,11 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,00-2,00 (m, 24H); 2,13 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,12 (d, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,68 (m, 3H); 3,86 (bt, 1H); 3,91 (bs, 1H); 4,04 (m, 2H); 4,78 (d, 1H); 4,81 (d, 2H); 7,18 (d, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,42 (d, 1H).
  • Verbindung 2 (1,0 g), Schmelzpunkt 239-240º C (Zersetzung) ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): delta (ppm): 0,41 (s, 3H); 0,85 (s, 3H); 1,10 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,13 (d, 3H); 1,00-2,00 (m, 24H); 2,16 (m, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,13 (d, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,67 (m, 3H); 3,84 (bt, 1H); 3,91 (bs, 1H); 4,05 (m, 2H); 4,77 (d, 1H); 4,81 (d, 2H); 7,75 (dd, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,38 (d, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise hergestellt:
    • 3β-(Tris-β-D-digitoxopyranosyloxy)-14-hydroxy-17β-(4- pyridazinyl-1-N-oxid)-5β,14ß-androstan (Verbindung 3) Schmelzpunkt 233-235º C (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): delta (ppm): 0,52 (s, 3H); 0,86 (s, 3H); 1,09 (d, 3H); 1,11 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,00-1,90 (m, 25H); 2,16 (m, 2H); 2,80 (dd, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,12 (d, 2H); 3,68 (m, 3H); 3,86 (bt, 1H); 3,92 (bs, 1H); 4,06 (m, 2H); 4,78 (dd, 1H); 4,81 (dd, 2H); 7,86 (dd, 1H); 8,22 (d, 1H); 8,47 (d, 1H).
    • 3β-(Tris-β-D-digitoxopyranosyloxy)-14-hydroxy-17β-(4- pyridazinyl-2-N-oxid)-5β,14β-androstan (Verbindung 4) Schmelzpunkt 269-272º C (Zersetzung)
  • ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;): delta (ppm): 0,56 (s, 3H); 0,85 (s, 3H); 1,09 (d, 3H); 1,11 (d, 3H); 1,12 (d, 3H); 1,00-1,90 (m, 25H); 2,16 (m, 2H); 2,78 (dd, 1H); 3,00 (m, 1H); 3,13 (d, 2H); 3,68 (m, 3H); 3,86 (bt, 1H); 3,91 (bs, 1H); 4,06 (m, 2H); 4,78 (dd, 1H); 4,81 (dd, 2H); 7,30 (d, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,41 (d, 1H).
    • 3β-(α-L-Thevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17β-(400 pyridazinyl-2-N-oxid)-5β,14β-androstan (Verbindung 5) Schmelzpunkt 249-251º C
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): delta (ppm): 0,67 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,10-2,40 (m, 20H); 2,71 (dd, 1H); 3,15 (t, 1H); 3,25 (t, 1H); 3,58 (dd, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,74 (dd, 1H); 3,97 (m, 1H); 4,85 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,29 (d, 1H).
    • 3β-(α-L-Thevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17β-(4- pyridazinyl-1-N-oxid)-5β,14β-androstan (Verbindung 6) Schmelzpunkt 270-272º C
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;): delta (ppm): 0,63 (s, 3H); 0,95 (s, 3H); 1,26 (d, 3H); 1,10-2,50 (m, 20H); 2,80 (dd, 1H); 3,15 (dd, 1H); 3,25 (dd, 1H); 3,59 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,75 (dd, 1H); 3,97 (bs, 1H); 4,86 (d, 1H); 7,78 (dd, 1H); 8,06 (d, 1H); 8,37 (d, 1H).
    • Beispiel 2 Bewertung der Wechselwirkung mit den α&sub1;- und α&sub3;-Isoformen der Ratten-(Na&spplus;+K&spplus;)-Atpase
  • Die Methode von Noel F. et. al., Biochemical Pharmacology, 40(12), Seiten 2611-2616, (1990) wurde verwendet, um die Verdrängung von [³H]-Ouabain in Rattennieren- und Rattengehirnpräparationen zu bewerten, die verschiedene Konzentrationen an Neriifolin, 3β-(α-L-Thevetopyranosyloxy)-14- hydroxy-17β-(4-pyridazinyl)-5β,14β-androstan (Verbindung R), Verbindung 5 und Verbindung 6 bzw. die entsprechenden Genine, Digitoxygenin, 3β,14-Dihydroxy-17β-(4-pyridazinyl)-5β,14β- androstan (Genin 1), 3β,14-Dihydroxy-17β-(4-pyridazinyl-2-N- oxid)-5β,14β-androstan (Genin 2) und 3ß,14-Dihydroxy-17β-(4- pyridazinyl-1-N-oxid)-5ß,14β-androstan (Genin 3) enthielten.
  • Die Resultate, ausgedrückt als K&sub1; (mmole) und als Selektivitätsindex (nämlich K&sub1;(α&sub1;)/K&sub1;(α&sub3;)) sind in der folgenden Tabelle angegeben. Tabelle 1 Verdrängung von [³H]-Ouabain, ausgedrückt als K&sub1;(mM) in Rattennieren- und Rattengehirnpräparationen in Gegenwart von Nerufolin, Verbindung R, Verbindung 5, Verbindung 6, Digitoxygenin, Genin 1, Genin 2 und Genin 3.
  • Diese Daten zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in selektiver Weise mit hochaffinen Stellen (α&sub3;-Isoform) wechselwirken, wodurch sie sich selbst signifikant von den entsprechenden, natürlich vorkommenden Verbindungen und von analogen, nicht an der Pyridazin-Gruppe oxidierten Verbindungen und vor allem von den entsprechenden Geninen unterscheiden.

Claims (3)

1. Verbindung der Formel
worin
R für eine Glycosylgruppe steht;
R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen stehen, die gegebenenfalls mit einer Carbonsäure verestert sind, welche unter Ameisen-, Essig-, Propion- und Buttersäure ausgewählt ist;
R&sub3; für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht;
R&sub4; für eine 4-Pyridazinyl-1-N-oxid- oder 4-Pyridazinyl-2-N- oxid-Gruppe steht;
und die Substituenten an den Positionen 5, 10, 13 und 14 beta- Konfiguration aufweisen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R für ein Monosaccharid steht, welches unter L-Rhamnose und L-Thevetose ausgewählt ist, oder für ein Trisaccharid steht, welches aus drei Molekülen D-Digitoxose besteht.
3. Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine therapeutisch effektive Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.
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