DE69316927T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend contignasterol-verbindungen - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend contignasterol-verbindungenInfo
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Description
- Diese Erfindung betrifft eine neue Stoffverbindung, Contignasterol, die als ein entzündungshemmendes Mittel, ein Antiallergen, als ein Mittel, das bei der Behandlung von Herz- Kreislauf- und Blutströmungssto"rungen und anderen Erkrankungen verwendet wird, nützlich ist.
- Marine Organismen sind die Quelle vieler Steroide und einer Anzahl von Gruppen gewesen, die chemische und pharmakologische Aktivität besitzen.
- Ein Artikel in Journal Organic chemistry, 1992, 57, 2996-2997, mit dem Titel "Two Unique Pentacyclic Steroids with Cis C/D Ring Junction from Xestospongia bergguistia Fromont, Powerful Inhibitors of Histamine Release", N. Shoji et al., offenbart Xestobergsterol A (1) (23S-16β,23-Cyclo-3α,6α,7β,23-tetrahydroxy-5α,14β-cholestan-15-on) und B (2) (235-16β,23-Cyclo-1β,2β,3α,6α,7β,23-hexahydroxy-5a,14b-cholestan-15-on), potente Inhibitoren der Histaminfreisetzung aus Rattenmastzellen, induziert durch anti-IGE, und ist der erste Bericht über Steroide mit sowohl der C¹&sup6;/C²³-Bindung und cis-C/D-Ringverknüpfung.
- Die Erfindung betrifft neue Stoffverbindungen und die Verwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von Erkrankungen.
- Die Basisverbindung, contignasterol (1), sowie die mit ihr verwandten Verbindungen, haben eine neue chemische Struktur, die unten dargestellt ist. Sie gehort zur Steroidklasse natürlicher Produkte, aber sie enthält einen einzigartigen Satz von funktionellen Gruppen, die an das Cholestansteroid-Kohlenstoffgrundskelett gebunden sind. Die Kombination von Merkmalen, die die Struktur von Contignasterol (1) einzigartig machen, sind: i) das 3α-Hydroxyl, ii) das 4β-Hydroxyl, iii) das 6α-Hydroxyl, iv) das 7β-Hydroxyl, v) die 14β-Wasserstoffkonfiguration, vi) die 15-Keton-Funktionalität und vii) die Funktionalität eines zyklischen Hemiacetals in der Steroidseitenkette, die zwischen einer Hydroxylfunktionalität an C22 und einem Ethanal-Substituenten (d.h. einem Methylenkohlenstoff an 28 und einem Aldehydkohlenstoff an 29), gebunden an C24, ausgebildet ist. contignasterol (1) existiert als eine Mischung von R- und S-Stereoisomeren an C29. Ansonsten ist die Stereo chemie wie dargestellt in 1.
- Breit ausgedrückt betrifft die Erfindung eine neuartige Gruppe von contignasterol-Verbindungen mit der folgenden allgemeinen Formel: Contignasterol-Kern (Ring C/D cis)
- in der R =
- und das trans-Isomer 14-Epicontignasterol-Kern (Ring C/D trans)
- in der R =
- Die oben identifizierten Verbindungen (1 bis 9) können verwendet werden, um entzündliche oder allergische Reaktionen zu verhinden, wenn sie in einer Konzentration im Bereich von 0,1 bis 100 mg/l vorliegen, und eine pharmazeutisch annehmbare Säure oder Salze derselben; und ein pharmazeutisch annehmbarer Trägerstoff.
- Die oben identifizierten Verbindungen (1 bis 9) können bei der Behandlung von Herz-Kreislauf- und Blutströmungs-Störungen verwendet werden, wenn sie mit 0,1 bis 100 mg/l in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff vorliegen.
- Die Erfindung betrifft auch die Verwendung besagter Verbindungen bei der Behandlung von Entzündung, Asthma, Rhinitis allergica, flüchtigen Hautausschlägen, Psoriasis, Arthritis, Thrombose und Blutunterdruck oder Bluthochdruck, wenn Leukozyten betroffen sind, in einem Säuger, welche die Behandlung des Säugers bei einer therapeutischen Menge einer oder mehrerer der oben beschriebenen Verbindungen (1 bis 9) umfaßt.
- Contignasterol (1) wurde aus Extrakten von Proben des marinen Schwammes Petrosia contignata isoliert, die von R. Andersen und T. Allen bei Madang, Papua-Neuguinea, gesammelt wurden. Die Details der Reinigung und Strukturaufklärung von Contignasterol (1) sind veröffentlicht worden in einem Artikel mit dem Titel "Conginasterol, Highly Oxygenated Steroid with the 'Natural' 14β Configuration from the Marine Sponge Petrosia Contignata Thieleh, 1899, im Journal of Organic Chemistry, Vol. 57, Seiten 525-528, der am 17. Januar 1992 erschienen ist, dessen Inhalt hierin durch Bezugnahme miteinbezogen wird.
- Der Schwamm Petrosia contignata Thiele wurde von Dr. R. van Soest identifiziert. Ein Belegexemplar ist beim Zoologischen Museum in Amsterdam hinterlegt. Wir begannen Studien an Petrosia contignata, weil seine Extrakte in einem L1210-in-vitra- Zytotoxitätstest aktiv waren (ED&sub5;&sub0; 5 ug/ml). Eine Familie von zuvor beschriebenen polybromierten Diphenylethern erwies sich als verantwortlich für die biologische Aktivität. Extrakte des Schwammes Petrosia contignata Thiele enthalten das hochoxidierte Steroid Contignasterol (1). Contignasterol ist offensichtlich das erste Steroid aus einer natürlichen Quelle, von dem bekannt ist, daß es die "unnatürliche" 14β-Protonenkonfiguration aufweist, 15-Dehydro-14β-Ansomagenin, ein steroides Aglycon, das aus den Saponinen der Pflanze Solanum vespetilio isoliert ist, besitzt ebenfalls die 14β-Protonenkonfiguration. Die Autoren äußerten jedoch beträchtliche Zweifel darüber, ob die 14β-Konfiguration im natürlichen Produkt existiert oder durch Epimerisierung während der Aufarbeitung gebildet wurde. Siehe: Gonzalez, A.G.; Barreira, R.F.; Francisco, C.G.; Rocia, J.A.; Lopes, E.S. Ann. Quimica 1974, 70, 250. Aplykurodine A und B, zwei Isoprenoide mit 20 Kohlenstoffatomen, die möglicherweise abgebaute Steroide sind, haben relative Stereochemien, die der 14β-Protonenkonfiguration in einem möglichen steroiden Vorläufer entsprechen würden. Siehe Miyamoto, T.; Higuchi, R.; Komon, T.; Fujioka, T.; Mihashi, K. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 1153. Die Funktionalität eines zyklischen Hemiacetals in der Seitenkette von Contignasterol ist auch ohne Vorbild bei zuvor beschriebenen Steroiden.
- Proben von P. contignata (2,5 kg Naßgewicht) wurden von Hand unter Einsatz von SCUBA bei Madang, Papua-Neuguinea gesammelt und über Trockeneis gefroren nach Vancouver transportiert. Die gefrorenen Schwammproben wurden in Methanol (3 l) untergetaucht und bei Raumtemperatur für 48 Stunden getränkt. Konzentration des dekantierten Methanols im Vakuum ergab eine wässrige Suspension (1.800 ml), die anschließend mit Hexanen (4 × 500 ml) und Chloroform (4 × 1 l) extrahiert wurde. Eindampfen der vereinigten Chloroformextrakte im Vakuum ergab einen braunen Feststoff (2,1 g), der einer Chromatographie auf Sephadex LH 20 (3:1 MeOH/H&sub2;O) und Umkehrphasen-HPLC (3:1 MeOH/H&sub2;O) unterzogen wurde, um Contignasterol (1) als farblose Kristalle (153 mg: mp 239-41ºC) zu ergeben.
- Contignasterol (1) ergab ein Molekülion im EIHRMS bei m/z 508,3394 Da, was einer Molekülformel C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub8;O&sub7; entspricht (ΔM-0,6 mmu). Das ¹³C-NMR-Spektrum von 1 enthielt 44 aufgelöste Resonanzen (siehe experimenteller Abschnitt) und das ¹H-NMR-Spektrum enthielt eine Anzahl von Resonanzen (d.h. δ 5,16), deren Integral weniger als ein Proton ergab, was nahelegte, daß das Molekül als zwei langsam sich ineinander umwandelnde isomere Formen existierte. Zwei der Resonanzen im ¹³C-NMR-Spektrum von 1 besaßen chemische Verschiebungen, die Acetal-Kohlenstoffen entsprachen (ö 95,6 (CH) und 90,4 (CH)). Ein HMQC-Experiment zeigte Korrelationen von jedem von diesen zwei Kohlenstoff- Resonanzen zu Resonanzen im ¹H-NMR-Spektrum von 1, die jeweils ein Integral von weniger als einem Proton ergaben. Diese Daten waren konsistent mit dem Vorliegen einer Hemiacetal-Funktionalitat in Contignasterol, die langsame spontane Epimerisierung durchlief.
- Acetylierung von Contignasterol mit Essigsäureanhydrid in Pyridin ergab eine Mischung von Polyacetaten, die auf HPLC getrennt wurden, um das Tetraacetat 2 als das Hauptprodukt und das Pentaacetat 3 als eines der Nebenprodukte zu ergeben. Beleg für die Bildung des Tetraacetats 2 stammt aus seinen ¹³C (δ 20,4, 20,6, 20,7, 20,8, 169,1, 169,3, 169,4, 172,7) und ¹H- NMR-Spektren (δ 1,61(s), 1,71(5), 1,82(s) und 1,88(s)), die Resonanzen enthielten, die ohne weiteres den vier Acetylresten (Tabelle I) zugeordnet werden könnten. Ein Peak bei mz 616,3605 Da (C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub2;O&sub9; ΔM-0,6 mmu), der einem [M+ (C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub6;O&sub1;&sub1;)- HOAc]-Fragment zugeordnet werden könnte, war die höchste Masse, die im EIHRMS des Tetraacetats 2 beobachtet wurde. Die Beobachtung von nur den erwarteten 37 aufgelösten Resonanzen im ¹³C-NMR-Spektrum von 2 (Tabelle 1) wies darauf hin, daß die Acetylierungsreaktion erfolgreich die Wirkungen der Hemiacetal-Epimerisierung eliminiert hatte, die die NMR-Daten, die über 1 gesammelt worden waren, kompliziert hatten. Folglich wurde die Struktur von Contignasterol durch Analyse der viel einfacheren spektroskopischen Daten, die über das Tetraacetat 2 gesammelt worden waren, gelöst.
- Contignasterol (1): erhalten als farblose Nadeln aus MeOH/H&sub2;O ( 10:1), mp 239-41ºC; FTIR (Film) 1719 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 6,21 (bs), 5,94 (bs), 5,72 (bs), 5,16 (bs), 4,53 (bm), 4,50 (bm), 4,34 (bs), 4,16 (bm), 4,04 (bs), 3,88 (bs), 3,78 (bt, J = 10,5 Hz), 3,62 (bs), 3,22 (bt, J = 9,4 Hz), 3,05 (bs), 3,00 (bs), 2,38 (bm), 2,09 (bd, J = 20,0 Hz), 1,13 (s), 0,93 (s) ppm; ¹³C-NMR (125 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 219,4, 219,3, 95,6, 90,4, 75,2, 73,9, 73,8, 70,3, 70,2, 68,6, 68,0, 67,7, 50,7, 50,5, 46,3, 45,8, 45,0, 44,9, 41,3, 41,2, 40,0, 38,8, 38,6, 38,3, 38,2, 36,9, 35,7, 35,5, 34,6, 34,0, 32,5, 32,1, 31,9, 31,8, 23,6, 20,1, 19,6, 19,3, 19,2, 18,9, 18,8, 16,7, 16,7, 14,8 ppm; EIHRMS M&spplus; m/z 508.3394 (C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub8;O&sub7; ΔM -0,6 mmu); EILRMS m/z 508, 490, 472, 457, 447, 408, 319, 264, 246, 221, 203, 155, 119, 109.
- Contignasterol-Tetraacetat (2) : Contignasterol (1) (18,0 mg) wurde in Pyridin (2 ml) und Essigsäureanhydrid (2 ml) bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reagenzien wurden im Vakuum abgezogen und das resultierende Harz wurde unter Verwendung von Normalphasen-HPLC (3:2 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um das Tetraacetat 2 (5,8 mg) und das Pentaacetat 3 ( 1 mg) zu liefern. 2: farbloses Öl; [α]D + 63º (CH&sub2;Cl&sub2;, c 0,34); FTIR (Film) 3477, 1748, 1736 cm&supmin;¹; ¹H-NMR siehe Tabelle 1; ¹³C-NMR siehe Tabelle 1; EIHRMS (M&spplus; - HOAC) m/z 616,3605 (C&sub3;&sub5;H&sub5;&sub2;O&sub9; ΔM-0,6 mmu); EILRMS zn/Z 616, 556, 513, 496, 436, 123, 60, 43.
- Contignasterol-Pentaacetat (3): farbloses Öl; ¹H-NMR (400 MHz, Benzol-d&sub6;) δ 0,75 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,94 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 1,80 (s, 3 H), 1,86 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 2,10 (dd, J = 3,4, 12,4 Hz), 2,31 (dd, J = 10,3, 20,0 Hz), 2,39 (bs), 3,32 (m), 5,10 (m), 5,45 (dd, J = 9,0, 12,0 Hz), 5,47 (bs), 5,60 (dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 6,54 (dd, J = 9,1, 10,6 Hz).
- Contignasterol-Reduktionsprodukt 4: NaBH&sub4; (21 mg) wurde zu einer Lösung von Contignasterol (1) (12,5 mg) in Isopropylalkohol (10 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und mit H&sub2;O (10 ml) gequencht. Die resultierende Suspension wurde mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert, und die Ethylacetatschicht wurde mit 1 N HCL (10 ml) und H&sub2;O (10 ml) gewaschen. Reinigung des in Ethylacetat löslichen Materials unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC (25:75 H&sub2;O/MECH) ergab das Reduktionsprodukt 4 (7,6 mg, 61 %): weißer Feststoff.
- Reduktionsprodukt-Pentaacetat 5: Reduktionsprodukt 4 (7,6 mg) wurde in Pyridin (1 ml) und Essigsäureanhydrid (1 ml) bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Die Reagenzien wurden im Vakuum abgezogen, das resultierende Harz wurde auf Normalphasen-HPLC (1:1 ETOAc/Hex) gereinigt, um das Pentaacetat 5 zu ergeben: farbloses Öl; ¹H-NNR (400 MHz, Benzol-d&sub6;) δ 0,74 (d, J = 6,8 Hz, H27), 0,76 (d, J = 6,8 Hz, H26), 0,87 (m H23), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, H21), 1,04 (s, H19), 1,07 (s, H18), 1,21 (m, H28), 1,25 (m, H1), 1,25 (m, H25), 1,26 (m, H16), 1,48 (m, H23'), 1,59 (s, OAc), 1,60 (m, H2'), 1,62 (m, H28'), 1,63 (m, H5), 1,72 (s OAC), 1,76 (s, OAC), 1,80 (m, H17), 1,82 (s, OAc), 1,91 (m, H20), 1,99 (m, H8), 2,00 (m, H2), 2,08 (s, OAc), 2,15 (dd, J = 3,6, 7,8 Hz, H14), 3,54 (dd, J = 5,9, 9,4 Hz, H22), 3,82 (bm, H4), 5,07 (dd, J = 8,9, 11,2 Hz, H7), 5,18 (bm, H3), 5,25 (m, H15), 5,32 (dd, J = 8,9, 12,2 Hz, H6), 5,75 (dd, J = 2,2, 9,7 Hz, H29) ppm; EIHRMS (M&spplus; - HOAc) m/z 660,3871 (C&sub3;&sub7;H&sub5;&sub6;O&sub1;&sub0; ΔM -0,2 mmu); EILRMS m/z 660, 642, 615, 600, 540.
- Die Cholestankern-Grundstrukturen, die Contignasterol unterschiedlich von anderen machen, sind: i) ein 3α-Hydroxyl, ii) ein 6α-Hydroxyl, iii) ein 7β-Hydroxyl, iv) die 14β-Protonenkonfiguration und v) eine 15-Keton-Funktionalität (d.h. 1). Die Seitenkette R könnte a) lineare Alkylgruppen CH3(CH2)n, wobei n = 0 bis 10, (b) die Standardcholestanseitenkette II oder c) oxidierte Versionen dieser Variationen sein, einschließlich insbesondere der C22-Hydroxylversion III und der C23-Hydroxylversion IV.
- Die Erfindung schließt die folgenden Strukturen ein, die mit 1 bis 9 numeriert sind. Verbindung 1 besteht aus dem Contignasterol-(cis)-Kern und der natürlichen Seitenkette R. Diese Verbindung zeigt 47 % Inhibition. Verbindung 2 besteht aus dem Epicontignasterol-Kern (C/D trans) und der natürlichen Seitenkette. Diese Verbindung ist getestet worden und zeigt 25 % Inhibition. Verbindung 3 hat den Contignasterol-(cis)-Kern mit einem Methylacetal in der Seitenkette. Sie zeigt 12 % Inhibition. Die restlichen Verbindungen (4 bis 9) sollten, auf der Basis der bisherigen Daten, aktiv sein und sind einfach zu synthetisieren. Contignasterol-Kern (Ring C/D cis)
- in der R = 14-Epicontignasterol-Kern (Ring C/D trans)
- in der R =
- Die biologischen Daten in Tabelle 4 unten zeigen, daß die Umwandlung der Hemiacetal-Funktionalität in Contignasterol (1) zu einem Methylacetal (3) zu einer signifikanten Abnahme in der Potenz führt (47 % Inhibiton bei 10 uM für 1 auf 12 % Inibition bei 10 uM für 3). Dies zeigt, daß für vollständige biologische Potenz entweder eine funktionelle Hemiacetalgruppe oder eine Hydroxylgruppe an C29 vorhanden sein muß. Es ist vernünftig anzunehmen, daß die Isopropylgruppe, die an C24 gebunden ist, und die C21-Methylgruppe in der Seitenkette von Contignasterol und 14-Epicontignasterol für biologische Aktivität nicht erforderlich sind. Seitenketten, denen die C24--
- Isopropyl- und C21-Methylgruppen fehlen, haben zwei chirale Zentren weniger und sind daher viel einfacher zu synthetisieren. Die Seitenkette in den Verbindungen 4 und 7 behalten die funktionelle Hemiacetalgruppe bei, eliminieren aber einfach den C24-Isopropylsubstituenten und die C21-Methylgruppe. Die Seitenkette in den Verbindungen 5 und 8 ersetzen einfach die funktionelle Hemiacetalgruppe in den Verbindungen 4 und 7 durch eine funktionelle Alkoholgruppe. Die Seitenkette in den Verbindungen 6 und 9 legen eine Alkoholfunktionalität auf ein azyklisches Anhängsel, vom Kern um dieselbe Anzahl von Bindungen entfernt wie die funktionelle Hydroxylkette in der natürlichen Seitenkette, die in Contignasterol (1) und 14-Epicontignasterol (2) anzutreffen ist.
- Ein wichtiger Test, um die antiallergische Eigenschaft von contignasterolen zu bestatigen, ist die Histaminfreisetzung aus menschlichen basophilen Zellen. Es ist entdeckt worden, daß Contignasterol, wie definiert im ersten Absatz der Zusammenfassung, Histaminfreisetzung aus menschlichen basophilen Zellen, die im Blut vorhanden sind, hemmt. Wir verwendeten 1 × 10 Leukozyten aus menschlichem Blut von allergischen (Allergie gegen Graspollen) Individuen und präparierte Leukozyten. Die Leukozyten wurden anschließend anti-Human-IGE für die Freisetzung von Histamin ausgesetzt. Die Leukozyten wurden entweder 50 ug/ml Contignasterol oder physiologischer Kochsalzlösung allein (Kontrolle) ausgesetzt. Die aus den Leukozyten freigesetzte Menge Hiszamin wurde unter Verwendung eines radioenzymatischen Tests gemessen. Wie in Tabelle 1 dargestellt, hemmte Gontignasterol de Freisetzung von Histamin um 30-40 %. Diese Ergebnisse legten nahe, daß Contignasterol als ein antiallergisches Medikament nützlich ist. TABELLE 1
- Wir haben das Contignasterol, wie definiert in Absatz 1 der Zusammensetzung, verwendet, um in Meerschweinchen induzierte Bronchokonstriktion zu blockieren. Meerschweinchen wurden mit Ovalbumin (CA) sensibilisiert, das als ein Antigen dienen kann. Die Luftröhre von diesen Tieren zog sich nach Exposition gegenüber dem Antigen (CA) in einer ähnlichen Art und Weise zusammen wie in der in-vivo-Situation. Wo das Gewebe mit Contignasterol vorbehandelt war, zog sich das Gewebe, nachdem es dem Antigen ausgesetzt worden war, nicht signifikant zusammen. Tabelle 2 zeigt die Schutzwirkung von Contignasterol auf OA- induzierte Kontraktion von Luftröhrengeweben. TABELLE 2
- Die Daten aus Tabelle 2 zeigen klar, daß Contignasterol die Luftwegglattmuskelkontraktion, die durch das Antigen (OA) induziert worden war, hemmte.
- Es wurde entdeckt, daß Contignasterol die Aggregation von Blutplättchen hemmte, die durch Blutplättchen Aktivierenden Faktor (PAF) und Kollagen bewirkt wurde. PAF ist ein lokaler Mediator von Thrombose. In ähnlicher Weise führt die Exposition von Gefäßwänden gegenüber Kollagen zur Bildung von thrombolytischen Gerinnseln in den Gefäßen. Daher hat die Verhinderung der Bildung von Blutgerinnseln direkte Auswirkungen auf die Behandlung von Thrombose und damit zusammenhängenden Herz- Kreislauf-Erkrankungen.
- Tabelle 3 zeigt, daß Contignasterol Blutplättchenaggregation in Reaktion auf PAF und Kollagen hemmt. TABELLE 3
- PAF und Kollagen wurden bei ihren maximalen Konzentrationen verwendet, die 100 % Aggregation von Blutplättchen induzierten. Daten aus Tabelle 3 zeigen klar, daß Contignasterole potentielle antithrombolytische Mittel sind, die Nützlichkeit bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, bei denen Blutplättchen eine wichtige Rolle spielen.
- Tabelle 4 veranschaulicht die relative Potenz verschiedener Isomere von Contignasterol gegenüber Allergen-induzierter Exposition. TABELLE 4
Claims (9)
1. Eine Zusammensetzung zur Pravention entzündlicher oder
allergischer Reaktion oder zur Behandlung von
Herz-Kreislaufoder Blutströmungs-Störungen, welche eine Verbindung der
Formel:
Contignasterol-Kern (Ring C/D cis)
in der R =
14-Epicontignasterol-Kern (Ring C/D trans)
in der R =
und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, und einen
pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
2. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung
in einer Konzentration von 0,1 bis 100 mg/l vorhanden ist.
3. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 zur Prävention
entzündlicher oder allergischer Reaktion oder zur Behandlung von
Herz-Kreislauf- oder Blutströmungs-Störungen, wobei die
Zusammensetzung eine Verbindung der Formel:
Contignasterol-Kern (Ring C/D cis)
in der R =
oder
14-Epicontignasterol-Kern (Ring C/D trans)
in der R =
und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, und einen
pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
4. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 31 wobei die Verbindung
in einer Konzentration von 0,1 bis 100 mg/1 vorhanden ist.
5. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4 zur Prävention
entzündlicher oder allergischer Reaktion oder zur Behandlung
von Herz-Kreislauf- oder Blutströmungs-Störungen, wobei die
Zusammensetzung eine Verbindung der Formel:
Contignasterol-Kern (Ring C/D cis)
in der R
und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, und einen
pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
6. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4 zur Prävention
entzündlicher oder allergischer Reaktion oder zur Behandlung
von Herz-Kreislauf- oder Blutströmungs-Störungen, wobei die
Zusammensetzung eine Verbindung der Formel umfaßt:
und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, und einen
pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
7. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4 zur Prävention
entzündlicher oder allergischer Reaktion oder zur Behandlung
von Herz-Kreislauf- oder Blutströmungs-Störungen, wobei die
Zusammensetzung eine Verbindung der Formel:
und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben, und einen
pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
8. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4 zur Prävention
entzündlicher oder allergischer Reaktion oder zur Behandlung
von Herz-Kreislauf- oder Blutströmungs-Störungen, wobei die
Zusammensetzung eine Verbindung der Formel:
umfaßt.
9. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1
bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention
entzündlicher oder allergischer Reaktion oder zur Behandlung von
Herz-Kreislauf- oder Blutströmungs-Störungen.
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