JP3366639B2 - コンティグナステロール化合物を含んで成る医薬組成物 - Google Patents

コンティグナステロール化合物を含んで成る医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、心臓血管及び血行力学失調、及び他の疾患
の治療において使用される剤としての、抗炎症剤、抗ア
レルゲンとして有用である物質、コンティグナステロー
ル(contignasterol)の新規組成物に関する。
発明の背景 海洋生物は、化学的及び薬理学的活性をもつ多くのス
テロイド類及び多くの基の源である。
Journal Organic Chemistry,1992,57,2996−2997,表
題“Two Unique Pentacyclic Steroids with Cis C/D R
ing Junction from Xestospongia bergguistia Fromon
t,Powerful Inhibitors of Histamine Release",N.Shoj
i et al.,の記事は、xestobergsterol A(1)(23S−1
6β,23−シクロ−3α,6α,7β,23−テトラヒドロキシ
−5α,14β−コレスタン−15−オン)及びB(2)(2
3S−16β,23−シクロ−1β,2β,3α,6α,7β,23−ヘキ
サヒドロキシ−5α,14β−コレスタン−15−オン)、
抗−IgEにより誘導されたラット肥満細胞からのヒスタ
ミン放出の有効な阻害剤について開示しており、これ
は、そのC16/C23結合及びシスC/D環結合の両方をもつス
テロイドの最初の報告である。
発明の要約 本発明は、新規組成物に、そして上記疾患の治療にお
けるこれらの組成物の使用に関する。その基本化合物、
コンティグナステロール(1)並びにその関連化合物
は、以下に示すような新規の化学構造をもつ。それは、
天然製品のステロイド・クラスに属するが、それは、そ
の基本コレスタン・ステロイド炭素骨格に付着したユニ
ークな一連の官能基を含む。コンティグナステロール
(1)の構造をユニークにする特徴の組み合わせは:i)
その3α−ヒドロキシル、ii)その4β−ヒドロキシ
ル、iii)その6α−ヒドロキシル、iv)その7β−ヒ
ドロキシル、v)その14β−水素立体配置、vi)その15
−ケトン官能基、及びvii)C22にあるヒドロキシル官能
基とC24に付着したエタナール置換基(すなわち、28に
おけるメチレン炭素及び29におけるアルデヒド炭素)と
の間に形成されたステロイド側鎖内の環状ヘミアセター
ル官能基である。コンティグナステロール(1)は、C2
9においてRとSの立体異性体の混合物として存在す
る。その他、その立体化学を(1)中に示す。
広義には、本発明は、以下の一般式: コンティグナステロール核(環C/Dシス) 式中、R= 及びそのトランス異性体 14−エピコンティグナステロール核(環C/Dトランス) 式中、R= をもつコンティグナステロールの新規の群に関する。
上記化合物(1〜9)は、それらが、医薬として許容
される酸又は塩;及び医薬として許容される担体中、0.
1〜100mg/lのレンジ内の濃度において投与されるとき、
炎症又はアレルギー反応を防止するために使用されるこ
とができる。
上記化合物(1〜9)は、それらが、医薬として許容
される担体中、0.1〜100mg/lにおいて投与されるとき、
心臓血管及び血行力学失調の治療において使用されるこ
とができる。
本発明は、血小板が哺乳動物に関連する場合に、炎
症、喘息、アレルギー性鼻炎、発疹、乾癬、関節炎、血
栓症及び低血圧又は高血圧を治療する方法であって、上
記の化合物(1〜9)の中の1以上の治療的な量により
その哺乳類を治療することを含んで成る方法にも関す
る。
発明の詳細な説明 コンティグナステロール(1)は、Madang,Papua New
GuineaにおいてR.Andersen及びT.Allenにより採取され
た海綿ペトロジア・コンティグナータ(Petrosia conti
gnata)の試料の抽出物から単離された。コンティグナ
ステロール(1)の精製の詳細及び構造の明示は、1992
年1月17日に頒布されたJournal of Organic Chemistr
y,Vol.57,pgs.525−528中、表題“Contignasterol,High
ly Oxygenated Steroid with the ‘Natural'14β Conf
iguration from the Marine Sponge Petrisia Contigna
ta Thiele",1899の記事(この対象物を、引用により本
明細書中に取り込む。)において公開されている。
この海綿ペトロジア・コンティグナータ(Petrosia c
ontignata)Thieleは、Dr.R.van Soestにより同定され
た。証拠試料は、Zoological Museum of Amsterdamに寄
託されている。我々は、ペトロジア・コンティグナータ
(Petrosia contignata)の研究を開始した。なぜな
ら、その抽出物が、L1210のインビトロにおける細胞毒
性検定において活性であったからである(ED50≒5μg/
mL)。先に記載したポリ−臭化ジフェニル・エーテルの
ファミリーが、その生物学的活性の原因であることが発
見された。海綿ペトロジア・コンティグナータThieleの
抽出物は、高く酸素化されたステロイド・コンティグナ
ステロール(1)である。コンティグナステロールは、
明らかに、その“非天然の"14βプロトン立体配置をも
つことが知られた天然源からの最初のステロイド、15−
デヒドロ−14β−アンソマゲニン(15−Dehydro−14β
−ansomagenin)であり、植物ソラナム・ベスペチリオ
(Solanum vespetilio)のサポニン(saponins)から単
離されたステロイド・アグリコンも、その14βプロトン
立体配置をもつ。しかしながら、その著者は、その14β
立体配置がその天然製品内に存在するか又はその調製の
間のエピマー化により形成されたのか否かについてかな
りの疑いを表明した。Gonzalez,A.G.;Barreira,R.F.;Fr
ancisco,C.G.;Rocia,J.A.;Lopez,E.S.Ann.Quimica 197
4,70,250を参照のこと。Aplykurodins A及びB、2つの
20−炭素イソプレノイドであって可能性のある分解ステ
ロイド、は、推定ステロイド前駆体内に14βプロトン立
体配置に対応するであろう相対立体化学をもつ。Miyamo
to,T.;Higuchi,R.;Komori,T.;Fujioka,T.;Mihashi,K.Te
trahedron Lett.1986,27,1153を参照のこと。コンティ
グナステロールの側鎖内の環状ヘミアセタール官能基
も、先例なく先に記載したステロイド内にある。
P.contignataの試料(2.5kg湿重量)をMadang,Papua
New GuineaにおいてSCUBAを使用して手により採取し、
そしてドライ・アイス上で冷凍してVancouverに輸送し
た。この冷凍海綿試料をメタノール(3L)中に沈め、そ
して48時間室温において浸漬した。真空中のデカントさ
れたメタノールの濃縮は、水性懸濁液(1800mL)を与
え、これを次にヘキサン(4X500mL)とクロロホルム(4
X1L)により抽出した。賃空中の併合クロロホルム抽出
物の蒸発は、褐色の固体(2.1g)を与え、これを、Seph
adex LH 20クロマトグラフィー(3:1 MeOH/H2O)及び逆
相HPLC(3:1 MeOH/H2O)に供して無色の結晶としてコン
ティグナステロール(1)を得た(153mg:融点239 −41
℃)。
コンティグナステロール(1)は、C29H48O7の分子式
に一致するm/z 508.3394 DaにおけるEIHRMSにおいて親
イオンを与えた(ΔM−0.6mmu)。(1)の13C NMRス
ペクトルは、44分解共鳴を含み(実験セクション参
照)、そしてその1H NMRは、その分子が2つのゆっくり
と相互変換する異性体形態として存在することを示唆す
る1未満のプロトンについて積分された多数の共鳴(す
なわち、δ5.16)を含んでいた。(1)の13C NMRスペ
クトルにおける共鳴の中の2は、アセタール炭素につい
て適当な化学シフトをもっていた(δ95.6(CH)及び9
0.4(CH))。HMQC実験は、これらの2つの炭素共鳴の
それぞれから、1未満のプロトンについてそれぞれ積分
された(1)の1H NMRスペクトルにおける共鳴までの相
関を示した。これらのデータは、ゆっくりした自発的な
エピマー化を経験しているコンティグナステロール内の
ヘミアセタール官能基の存在と矛盾しなかった。
ピリジン中の無水酢酸によるコンティグナステロール
のアセチル化は、ポリアセテートの混合物を与え、これ
はHPLC上で分離されてその主要生成物としてそのテトラ
アセテート(2)を、そしてその副生成物の中の1とし
てそのペンタアセテート(3)を与えた。そのテトラア
セテート(2)の形成についての証拠は、その13C(δ2
0.4、20.6、20.7、20.8、169.1、169.3、169.4、172.
7)及び1H NMRスペクトル(δ1.61(s)、1.71
(s)、1.82(s)、及び1.88(s))から生じ、これ
は、その4つのサセチル残基に容易に指定されることが
できた共鳴を含んでいた(表1)。[M+(C37H56O11
−HOAc]断片に指定されることができるmz 616.3605 DA
(C35H52O9ΔM−0.6mmu)におけるピークが、そのテト
ラアセテート(2)のEIHRMSにおいて観察された最も高
い質量であった。(2)の13C NMRスペクトルにおける
予想された37の分解共鳴だけの観察(表1)は、そのア
セチル化反応が、(1)について集められたNMRデータ
をコンピュータ処理したヘミアセタールのエピマー化の
効果を首尾よく取り除いた。結果として、コンティグナ
ステロールの構造は、テトラアセテート(2)について
集められたよりシンプルな分光学的データの分析により
解析された。
実験データ コンティグナステロール(1):MeOH/H2O(≒10:1)
から無色の針状物として得た。融点239−41℃;FTIR(フ
ィルム)1719cm-1;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ6.21
(bs),5.94(bs),5.72(bs),5.16(bs),4.53(b
m),4.50(bm),4.34(bs),4.16(bm),4.04(bs),3.
88(bs),3.78(bt,J=10.5Hz),3.62(bs),3.22(bt,
J=9.4Hz),3.05(bs),3.00(bs),2.38(bm),2.09
(bd,J=20.0Hz),1.13(s),0.93(s)ppm;13C NMR
(125MHz,DMSO−d6)δ219.4,219.3,95.6,90.4,75.2,7
3.9,73.8,70.3,70.2,68.6,68.0,67.7,50.7,50.5,46.3,4
5.8,45.0,44.9,41.3,41.2,40.0,38.8,38.6,38.3,38.2,3
6.9,35.7,35.5,34.6,34.0,32.5,32.1,31.9,31.8,23.6,2
0.1,19.6,19.3,19.2,18.9,18.8,16.7,16.7,14.8ppm;EIH
RMS M+m/z 508.3394(C29H48O7ΔM −0.6mmu);EILRMS
m/z 508,490,472,457,447,408,319,264,246,221,203,15
5,119,109. コンティグナステロール・テトラアセテート(2):
コンティグナステロール(1)(18.0mg)を18時間室温
においてピリジン(2mL)及び無水酢酸(2mL)中で攪拌
した。これらの試薬を真空中で除去し、そして得られた
ガムを正相HPLC(3:2酢酸エチル/ヘキサン)を使用し
て精製してテトラアセテート(2)(5.8mg)及びペン
タアセテート(3)(≒1mg)を得た。(2):無色
油;[α]+63゜(CH2Cl2,c0.34);FTIR(フィル
ム)3477,1748,1736cm-1;1H NMR表1参照;13C NMR表I
参照; EIHRMS(M+−HOAc)m/z 616.3605(C35H52O9ΔM−0.
6mmu);EILRMS m/z 616,556,513,496,436,123,60,43. コンティグナステロール(3):無色油;1H NMR(400
MHz,ベンゼン−d6) δ0.75(d,J=6.5Hz,3H),0.76(d,J=6.6Hz,3H),0.
77(d,J=6.8Hz,3H),0.94(s,3H),1.24(s,3H),1.54
(s,3H),1.80(s,3H),1.86(s,3H),1.89(s,3H),1.
95(s,3H),2.10(dd,J=3.4,12.4Hz),2.31(dd,J=1
0.3,20.0Hz),2.39(bs),3.32(m),5.10(m),5.45
(dd,J=9.0,12.0Hz),5.47(bs),5.60(dd,J=2.2,9.
0Hz),6.54(dd,J=9.1,10.6Hz). コンティグナステロール還元生成物(4):NaBH4(21
mg)をイソプロピルアルコール(10mL)中のコンティグ
ナステロール(1)の溶液に添加した。この反応混合物
を室温において1時間攪拌し、そしてH2O(10mL)によ
りクエンチした。得られた懸濁液をEtOAc(2X10mL)に
より抽出し、そしてその酢酸エチル相を1N HCl(10mL)
及びH2O(10mL)により洗浄した。逆相HPLC(25:75 H2O
/MeOH)を使用した酢酸エチル可溶性物質の精製はその
還元生成物(4)(7.6mg,61%):白色固体を与えた。
還元生成物ペンタアセテート(5):還元生成物
(4)(7.6mg)を17時間室温においてピリジン(1mL)
及び無水酢酸(1mL)中で攪拌した。これらの試薬を真
空中で除去し、そして得られたガムを正相HPLC(1:1 Et
OAc/Hex)上で精製してペンタアセテート(5)を得
た。:無色油;1H NMR(400MHz,ベンゼン−d6) δ0.74(d,J=6.8Hz,H27),0.76(d,J=6.8Hz,H26),
0.87(m H23),1.03(d,J=6.8Hz,H21),1.04(s,H1
9),1.07(s,H18),1.21(m,H28),1.25(m,H1),1.25
(m,H25),1.26(m,H16),1.48(m,H23′),1.59(s,OA
c),1.60(m,H2′),1.62(m,H28′),1.63(m,H5),1.
72(s,OAC),1.76(s,OAc),1.80(m,H17),1.82(s,OA
c),1.91(m,H20),1.99(m,H8),2.00(m,H2),2.08
(s,OAc),2.15(dd,J=3.6,7.8Hz,H14),3.54(dd,J=
5.9,9.4Hz,H22),3.82(bm,H4),5.07(dd,J=8.9,11.2
Hz,H7),5.18(bm,H3),5.25(m,H15),5.32(dd,J=8.
9,12.2Hz,H6),5.75(dd,J=2.2,9.7Hz,H29)ppm;EIHRM
S(M+−HOAc)m/z 660.3871(C37H56O10ΔM−0.2mm
u);EILRMS m/z 660,642,615,600,540. コンティグナステロールを他と異なるものとする基本
的なコレスタン核種構造は:i)3α−ヒドロキシル、i
i)6α−ヒドロキシル、iii)7β−ヒドロキシル、i
v)その14βプロトン立体配置、及びv)15ケトン官能
基(すなわち、(1))である。その側鎖Rは、a)直
鎖状アルキル基CH3−(CH2−、ここでn=0〜10、
b)標準的なコレスタン側鎖(II)、又はc)これらの
変異体の酸化バージョンであって特にそのC22ヒドロキ
シル・バージョン(III)及びそのC23ヒドロキシル・バ
ージョン(IV)を含むもの、であることができるであろ
う。
本発明は、(1)〜(9)の以下の構造メンバーを含
む。化合物(1)は、コンティグナステロール(シス)
核及びその天然側鎖Rから成る、化合物(2)は、その
エピコンティグナステロール核種(C/Dトランス)及び
その天然側鎖から成る。この化合物は、テストされ、そ
して25%阻害を示す。化合物(3)は、その側鎖内にメ
チル・アセタールをもつコンティグナステロール(シ
ス)核をもつ。残りの化合物((4)〜(9))、今日
までの結果に基づき、活性であるはずであり、そして容
易に合成されることができる。
コンティグナステロール核(環C/Dシス) 式中、R= 及びそのトランス異性体 14−エピコンティグナステロール核(環C/Dトランス) 式中、R= 以下の表4中の生物学的データは、コンティグナステ
ロール(1)内のヘミアセタール官能基のメチル・アセ
タール(3)への変換がその効力における有意な減少を
導くことを示している((1)について10μMにおいて
47%阻害に対し、(3)について10μMにおいて12%の
阻害)。これは、ヘミアセタール官能基又はヒドロキシ
ル基が完全な生物学的効力のためにC29において存在し
なければならないということを示している。コンティグ
ナステロール及び14−エピコンティグナステロールの側
鎖内のC24に付着したイソプロピル基及びC21メチル基が
生物学的活性に必要でないということを推定することは
妥当である。このC24イソプロピル及びC21メチル基を欠
いている側鎖は2未満のキラル中心をもち、そしてそれ
故、それらは合成することがより簡単である。化合物
(4)と(7)内の側鎖は、そのヘミアセタール官能基
を保持しているが、そのC24イソプロピル置換基及びそ
のC21メチル基を簡単に脱離する。化合物(5)と
(8)内の側鎖は、アルコール官能基により化合物
(4)と(7)内のヘミアセタール官能基を簡単に置換
する。化合物(6)と(9)内の側鎖は、非環式付加物
上にアルコール官能基を置いており、コンティグナステ
ロール(1)と14−エピコンティグナステロール(2)
内にある天然の側鎖内のヒドロキシル官能基と同数の結
合がその核から取り出されている。
生物学的活性 抗−アレルギー活性 コンティグナステロールの抗−アレルギー特性を確認
するための主要なテストは、ヒト好塩基球(basophil
s)からのヒスタミン放出である。要約の最初の段落中
に定義したようなコンティグナステロールが血液中に存
在するヒト好塩基球からのヒスタミン放出を阻害するこ
とが発見されている。我々は、アレルギーの(草花粉に
対してアレルギー)の個体からの1X10ヒト血液白血球を
使用し、そして白血球を調製した。次にこれらの白血球
をヒスタミンの放出について抗−ヒトIgGにより挑戦さ
せた。これらの白血球は、50μg/mlのコンティグナステ
ロール又は生理食塩水単独(対照)のいずれかに晒され
た。白血球から放出されたヒスタミンの量を、放射酵素
検定を使用して測定した。表1中に示すように、コンテ
ィグナステロールは、30−40%程ヒスタミンの放出を阻
害した。これらの結果は、コンティグナステロールが抗
−アレルギー薬として有用であることを示唆した。
抗−喘息活性 我々は、モルモットにおいて誘導された気管支収縮を
ブロックするために要約の1段落中に定義したようなコ
ンティグナステロールを使用した。モルモットは、抗原
として作用することができる卵白アルブミン(OA)に過
敏であった。この抗原(OA)に晒された後のこれらの動
物からの気道は、インビボ環境におけるものと類似のや
り方で収縮した。この組織をコンティグナステロールに
より前処理した場合、この組織は、その抗原に晒された
後に有意には収縮しなかった。表2は、気道組織のOA−
誘導収縮に対するコンティグナステロールの保護的効果
を示している。
表2からのデータは、コンティグナステロールが上記
抗原(OA)により誘導された気道の平滑筋収縮を阻害し
たことを明確に示している。
コンティグナステロールの抗−血栓崩壊活性 コンティグナステロールが血小板活性化因子(PAF)
及びコラーゲンにより引き起こされる血小板の凝集を阻
害したことが発見された。PAFは、血栓溶解の局所的仲
介物質である。同様に、血管壁のコラーゲン露出は、そ
の血管内の血栓崩壊塊の形成を導く。それ故、血液塊の
形成の防止は、血栓症及び関連心臓血管疾患の治療にお
いて直接的な関連をもつ。
表3は、コンティグナステロールがPAF及びコラーゲ
ンへの応答において血小板凝集を阻害することを示して
いる。
PAF及びコラーゲンを、それまで血小板の100%凝集が
誘導されるようなそれらの最大濃度において使用した。
表3からのデータは、コンティグナステロールが、血小
板が重要な役割をもつ心臓血管疾患の治療において有用
性をもつ有効な抗−血栓崩壊剤であることを明確に示し
ている。
表4は、アレルゲン誘導挑戦に対するコンティグナス
テロールの異なる異性体の相対効力について説明してい
る。
これまでの開示の視点において当業者に明らかであろ
うように、多くの変更及び修正が本発明の本質又は範囲
から外れずに本発明の実施において可能である。従っ
て、本発明の範囲は、以下のクレームにより定められた
対象物に従って解釈されなければならない。
フロントページの続き (73)特許権者 999999999 ザ ユニバーシティー オブ アルバー タ カナダ国、エドモントン ティー6ジー 2イー1、8625‐112 ストリート、 キャンパス タワー 222 (72)発明者 アンデルセン,レイモンド ジェイ. カナダ国,ブリティッシュ コロンビ ア,バンクーバー(番地なし),ザ ユ ニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア,デパートメンツ オブ ケミストリー アンド オーシャノグラ フィー (72)発明者 アレン,テレサ エム. カナダ国,アルバータ ティー6ジー 2エイチ7,エドモントン(番地な し),ザ ユニバーシティー オブ ア ルバータ,デパートメント オブ ファ ーマコロジー (72)発明者 バーゴイン,デビッド エル. カナダ国,ブリティッシュ コロンビ ア,バンクーバー(番地なし),ザ ユ ニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア,デパートメンツ オブ ケミストリー アンド オーシャノグラ フィー (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 31/58 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】炎症反応の防止のための組成物であって、
    以下の式: コンティグナステロール核(環C/Dシス) 式中、R= あるいは 14−エピコンティグナステロール核(環C/Dトランス) 式中、R= により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  2. 【請求項2】前記化合物が0.1〜100mg/lの濃度において
    投与される、請求項1に記載の組成物。
  3. 【請求項3】炎症反応の防止のための、請求項1又は2
    に記載の組成物であって、以下の式: コンティグナステロール核(環C/Dシス) 式中、R= により表される化合物、方は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  4. 【請求項4】炎症反応の防止のための、請求項1又は2
    に記載の組成物であって、以下の式: により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  5. 【請求項5】炎症反応の防止のための、請求項1又は2
    に記載の組成物であって、以下の式: により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  6. 【請求項6】炎症反応の防止のための、請求項1又は2
    に記載の組成物であって、以下の式: により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  7. 【請求項7】アレルギー反応の防止のための組成物であ
    って、以下の式: コンティグナステロール核(環C/Dシス) 式中、R= あるいは 14−エピコンティグナステロール核(環C/Dトランス) 式中、R= により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  8. 【請求項8】前記化合物が0.1〜100mg/lの濃度において
    投与される、請求項7に記載の組成物。
  9. 【請求項9】アレルギー反応の防止のための、請求項7
    又は8に記載の組成物であって、以下の式: コンティグナステロール核(環C/Dシス) 式中、R= により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  10. 【請求項10】アレルギー反応の防止のための、請求項
    7又は8に記載の組成物であって、以下の式: により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  11. 【請求項11】アレルギー反応の防止のための、請求項
    7又は8に記載の組成物であって、以下の式: により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  12. 【請求項12】アレルギー反応の防止のための、請求項
    7又は8に記載の組成物であって、以下の式: により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  13. 【請求項13】心臓血管又は血行力学失調の治療のため
    の組成物であって、以下の式: コンティグナステロール核(環C/Dシス) 式中、R= あるいは 14−エピコンティグナステロール核(環C/Dトランス) 式中、R= により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  14. 【請求項14】前記化合物が0.1〜100mg/lの濃度におい
    て投与される、請求項13に記載の組成物。
  15. 【請求項15】心臓血管又は血行力学失調の治療のため
    の、請求項13又は14に記載の組成物であって、以下の
    式: コンティグナステロール核(環C/Dシス) 式中、R= により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  16. 【請求項16】心臓血管又は血行力学失調の治療のため
    の、請求項13又は14に記載の組成物であって、以下の
    式: により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  17. 【請求項17】心臓血管又は血行力学失調の治療のため
    の、請求項13又は14に記載の組成物であって、以下の
    式: により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
  18. 【請求項18】心臓血管又は血行力学失調の治療のため
    の、請求項13又は14に記載の組成物であって、以下の
    式: により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
    らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
    成物。
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