JP3366639B2 - コンティグナステロール化合物を含んで成る医薬組成物 - Google Patents
コンティグナステロール化合物を含んで成る医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、心臓血管及び血行力学失調、及び他の疾患
の治療において使用される剤としての、抗炎症剤、抗ア
レルゲンとして有用である物質、コンティグナステロー
ル（contignasterol）の新規組成物に関する。
の治療において使用される剤としての、抗炎症剤、抗ア
レルゲンとして有用である物質、コンティグナステロー
ル（contignasterol）の新規組成物に関する。
発明の背景
海洋生物は、化学的及び薬理学的活性をもつ多くのス
テロイド類及び多くの基の源である。
テロイド類及び多くの基の源である。
Journal Organic Chemistry,1992,57,2996−2997,表
題“Two Unique Pentacyclic Steroids with Cis C/D R
ing Junction from Xestospongia bergguistia Fromon
t,Powerful Inhibitors of Histamine Release",N.Shoj
i et al.,の記事は、xestobergsterol A（１）（23S−1
6β,23−シクロ−３α,6α,7β,23−テトラヒドロキシ
−５α,14β−コレスタン−15−オン）及びＢ（２）（2
3S−16β,23−シクロ−１β,2β,3α,6α,7β,23−ヘキ
サヒドロキシ−５α,14β−コレスタン−15−オン）、
抗−IgEにより誘導されたラット肥満細胞からのヒスタ
ミン放出の有効な阻害剤について開示しており、これ
は、そのC16/C23結合及びシスC/D環結合の両方をもつス
テロイドの最初の報告である。
題“Two Unique Pentacyclic Steroids with Cis C/D R
ing Junction from Xestospongia bergguistia Fromon
t,Powerful Inhibitors of Histamine Release",N.Shoj
i et al.,の記事は、xestobergsterol A（１）（23S−1
6β,23−シクロ−３α,6α,7β,23−テトラヒドロキシ
−５α,14β−コレスタン−15−オン）及びＢ（２）（2
3S−16β,23−シクロ−１β,2β,3α,6α,7β,23−ヘキ
サヒドロキシ−５α,14β−コレスタン−15−オン）、
抗−IgEにより誘導されたラット肥満細胞からのヒスタ
ミン放出の有効な阻害剤について開示しており、これ
は、そのC16/C23結合及びシスC/D環結合の両方をもつス
テロイドの最初の報告である。
発明の要約
本発明は、新規組成物に、そして上記疾患の治療にお
けるこれらの組成物の使用に関する。その基本化合物、
コンティグナステロール（１）並びにその関連化合物
は、以下に示すような新規の化学構造をもつ。それは、
天然製品のステロイド・クラスに属するが、それは、そ
の基本コレスタン・ステロイド炭素骨格に付着したユニ
ークな一連の官能基を含む。コンティグナステロール
（１）の構造をユニークにする特徴の組み合わせは:i）
その３α−ヒドロキシル、ii）その４β−ヒドロキシ
ル、iii）その６α−ヒドロキシル、iv）その７β−ヒ
ドロキシル、ｖ）その14β−水素立体配置、vi）その15
−ケトン官能基、及びvii）C22にあるヒドロキシル官能
基とC24に付着したエタナール置換基（すなわち、28に
おけるメチレン炭素及び29におけるアルデヒド炭素）と
の間に形成されたステロイド側鎖内の環状ヘミアセター
ル官能基である。コンティグナステロール（１）は、C2
9においてＲとＳの立体異性体の混合物として存在す
る。その他、その立体化学を（１）中に示す。
けるこれらの組成物の使用に関する。その基本化合物、
コンティグナステロール（１）並びにその関連化合物
は、以下に示すような新規の化学構造をもつ。それは、
天然製品のステロイド・クラスに属するが、それは、そ
の基本コレスタン・ステロイド炭素骨格に付着したユニ
ークな一連の官能基を含む。コンティグナステロール
（１）の構造をユニークにする特徴の組み合わせは:i）
その３α−ヒドロキシル、ii）その４β−ヒドロキシ
ル、iii）その６α−ヒドロキシル、iv）その７β−ヒ
ドロキシル、ｖ）その14β−水素立体配置、vi）その15
−ケトン官能基、及びvii）C22にあるヒドロキシル官能
基とC24に付着したエタナール置換基（すなわち、28に
おけるメチレン炭素及び29におけるアルデヒド炭素）と
の間に形成されたステロイド側鎖内の環状ヘミアセター
ル官能基である。コンティグナステロール（１）は、C2
9においてＲとＳの立体異性体の混合物として存在す
る。その他、その立体化学を（１）中に示す。
広義には、本発明は、以下の一般式：
コンティグナステロール核（環C/Dシス）
式中、Ｒ＝
及びそのトランス異性体
14−エピコンティグナステロール核（環C/Dトランス）
式中、Ｒ＝
をもつコンティグナステロールの新規の群に関する。
上記化合物（１〜９）は、それらが、医薬として許容
される酸又は塩；及び医薬として許容される担体中、0.
1〜100mg/lのレンジ内の濃度において投与されるとき、
炎症又はアレルギー反応を防止するために使用されるこ
とができる。
される酸又は塩；及び医薬として許容される担体中、0.
1〜100mg/lのレンジ内の濃度において投与されるとき、
炎症又はアレルギー反応を防止するために使用されるこ
とができる。
上記化合物（１〜９）は、それらが、医薬として許容
される担体中、0.1〜100mg/lにおいて投与されるとき、
心臓血管及び血行力学失調の治療において使用されるこ
とができる。
される担体中、0.1〜100mg/lにおいて投与されるとき、
心臓血管及び血行力学失調の治療において使用されるこ
とができる。
本発明は、血小板が哺乳動物に関連する場合に、炎
症、喘息、アレルギー性鼻炎、発疹、乾癬、関節炎、血
栓症及び低血圧又は高血圧を治療する方法であって、上
記の化合物（１〜９）の中の１以上の治療的な量により
その哺乳類を治療することを含んで成る方法にも関す
る。
症、喘息、アレルギー性鼻炎、発疹、乾癬、関節炎、血
栓症及び低血圧又は高血圧を治療する方法であって、上
記の化合物（１〜９）の中の１以上の治療的な量により
その哺乳類を治療することを含んで成る方法にも関す
る。
発明の詳細な説明
コンティグナステロール（１）は、Madang,Papua New
GuineaにおいてR.Andersen及びT.Allenにより採取され
た海綿ペトロジア・コンティグナータ（Petrosia conti
gnata）の試料の抽出物から単離された。コンティグナ
ステロール（１）の精製の詳細及び構造の明示は、1992
年１月17日に頒布されたJournal of Organic Chemistr
y,Vol.57,pgs.525−528中、表題“Contignasterol,High
ly Oxygenated Steroid with the ‘Natural'14β Conf
iguration from the Marine Sponge Petrisia Contigna
ta Thiele",1899の記事（この対象物を、引用により本
明細書中に取り込む。）において公開されている。
GuineaにおいてR.Andersen及びT.Allenにより採取され
た海綿ペトロジア・コンティグナータ（Petrosia conti
gnata）の試料の抽出物から単離された。コンティグナ
ステロール（１）の精製の詳細及び構造の明示は、1992
年１月17日に頒布されたJournal of Organic Chemistr
y,Vol.57,pgs.525−528中、表題“Contignasterol,High
ly Oxygenated Steroid with the ‘Natural'14β Conf
iguration from the Marine Sponge Petrisia Contigna
ta Thiele",1899の記事（この対象物を、引用により本
明細書中に取り込む。）において公開されている。
この海綿ペトロジア・コンティグナータ（Petrosia c
ontignata）Thieleは、Dr.R.van Soestにより同定され
た。証拠試料は、Zoological Museum of Amsterdamに寄
託されている。我々は、ペトロジア・コンティグナータ
（Petrosia contignata）の研究を開始した。なぜな
ら、その抽出物が、L1210のインビトロにおける細胞毒
性検定において活性であったからである（ED50≒５μg/
mL）。先に記載したポリ−臭化ジフェニル・エーテルの
ファミリーが、その生物学的活性の原因であることが発
見された。海綿ペトロジア・コンティグナータThieleの
抽出物は、高く酸素化されたステロイド・コンティグナ
ステロール（１）である。コンティグナステロールは、
明らかに、その“非天然の"14βプロトン立体配置をも
つことが知られた天然源からの最初のステロイド、15−
デヒドロ−14β−アンソマゲニン（15−Dehydro−14β
−ansomagenin）であり、植物ソラナム・ベスペチリオ
（Solanum vespetilio）のサポニン（saponins）から単
離されたステロイド・アグリコンも、その14βプロトン
立体配置をもつ。しかしながら、その著者は、その14β
立体配置がその天然製品内に存在するか又はその調製の
間のエピマー化により形成されたのか否かについてかな
りの疑いを表明した。Gonzalez,A.G.;Barreira,R.F.;Fr
ancisco,C.G.;Rocia,J.A.;Lopez,E.S.Ann.Quimica 197
4,70,250を参照のこと。Aplykurodins A及びＢ、２つの
20−炭素イソプレノイドであって可能性のある分解ステ
ロイド、は、推定ステロイド前駆体内に14βプロトン立
体配置に対応するであろう相対立体化学をもつ。Miyamo
to,T.;Higuchi,R.;Komori,T.;Fujioka,T.;Mihashi,K.Te
trahedron Lett.1986,27,1153を参照のこと。コンティ
グナステロールの側鎖内の環状ヘミアセタール官能基
も、先例なく先に記載したステロイド内にある。
ontignata）Thieleは、Dr.R.van Soestにより同定され
た。証拠試料は、Zoological Museum of Amsterdamに寄
託されている。我々は、ペトロジア・コンティグナータ
（Petrosia contignata）の研究を開始した。なぜな
ら、その抽出物が、L1210のインビトロにおける細胞毒
性検定において活性であったからである（ED50≒５μg/
mL）。先に記載したポリ−臭化ジフェニル・エーテルの
ファミリーが、その生物学的活性の原因であることが発
見された。海綿ペトロジア・コンティグナータThieleの
抽出物は、高く酸素化されたステロイド・コンティグナ
ステロール（１）である。コンティグナステロールは、
明らかに、その“非天然の"14βプロトン立体配置をも
つことが知られた天然源からの最初のステロイド、15−
デヒドロ−14β−アンソマゲニン（15−Dehydro−14β
−ansomagenin）であり、植物ソラナム・ベスペチリオ
（Solanum vespetilio）のサポニン（saponins）から単
離されたステロイド・アグリコンも、その14βプロトン
立体配置をもつ。しかしながら、その著者は、その14β
立体配置がその天然製品内に存在するか又はその調製の
間のエピマー化により形成されたのか否かについてかな
りの疑いを表明した。Gonzalez,A.G.;Barreira,R.F.;Fr
ancisco,C.G.;Rocia,J.A.;Lopez,E.S.Ann.Quimica 197
4,70,250を参照のこと。Aplykurodins A及びＢ、２つの
20−炭素イソプレノイドであって可能性のある分解ステ
ロイド、は、推定ステロイド前駆体内に14βプロトン立
体配置に対応するであろう相対立体化学をもつ。Miyamo
to,T.;Higuchi,R.;Komori,T.;Fujioka,T.;Mihashi,K.Te
trahedron Lett.1986,27,1153を参照のこと。コンティ
グナステロールの側鎖内の環状ヘミアセタール官能基
も、先例なく先に記載したステロイド内にある。
P.contignataの試料（2.5kg湿重量）をMadang,Papua
New GuineaにおいてSCUBAを使用して手により採取し、
そしてドライ・アイス上で冷凍してVancouverに輸送し
た。この冷凍海綿試料をメタノール（3L）中に沈め、そ
して48時間室温において浸漬した。真空中のデカントさ
れたメタノールの濃縮は、水性懸濁液（1800mL）を与
え、これを次にヘキサン（4X500mL）とクロロホルム（4
X1L）により抽出した。賃空中の併合クロロホルム抽出
物の蒸発は、褐色の固体（2.1g）を与え、これを、Seph
adex LH 20クロマトグラフィー（3:1 MeOH/H2O）及び逆
相HPLC（3:1 MeOH/H2O）に供して無色の結晶としてコン
ティグナステロール（１）を得た（153mg:融点239 −41
℃）。
New GuineaにおいてSCUBAを使用して手により採取し、
そしてドライ・アイス上で冷凍してVancouverに輸送し
た。この冷凍海綿試料をメタノール（3L）中に沈め、そ
して48時間室温において浸漬した。真空中のデカントさ
れたメタノールの濃縮は、水性懸濁液（1800mL）を与
え、これを次にヘキサン（4X500mL）とクロロホルム（4
X1L）により抽出した。賃空中の併合クロロホルム抽出
物の蒸発は、褐色の固体（2.1g）を与え、これを、Seph
adex LH 20クロマトグラフィー（3:1 MeOH/H2O）及び逆
相HPLC（3:1 MeOH/H2O）に供して無色の結晶としてコン
ティグナステロール（１）を得た（153mg:融点239 −41
℃）。
コンティグナステロール（１）は、C29H48O7の分子式
に一致するm/z 508.3394 DaにおけるEIHRMSにおいて親
イオンを与えた（ΔＭ−0.6mmu）。（１）の13C NMRス
ペクトルは、44分解共鳴を含み（実験セクション参
照）、そしてその1H NMRは、その分子が２つのゆっくり
と相互変換する異性体形態として存在することを示唆す
る１未満のプロトンについて積分された多数の共鳴（す
なわち、δ5.16）を含んでいた。（１）の13C NMRスペ
クトルにおける共鳴の中の２は、アセタール炭素につい
て適当な化学シフトをもっていた（δ95.6（CH）及び9
0.4（CH））。HMQC実験は、これらの２つの炭素共鳴の
それぞれから、１未満のプロトンについてそれぞれ積分
された（１）の1H NMRスペクトルにおける共鳴までの相
関を示した。これらのデータは、ゆっくりした自発的な
エピマー化を経験しているコンティグナステロール内の
ヘミアセタール官能基の存在と矛盾しなかった。
に一致するm/z 508.3394 DaにおけるEIHRMSにおいて親
イオンを与えた（ΔＭ−0.6mmu）。（１）の13C NMRス
ペクトルは、44分解共鳴を含み（実験セクション参
照）、そしてその1H NMRは、その分子が２つのゆっくり
と相互変換する異性体形態として存在することを示唆す
る１未満のプロトンについて積分された多数の共鳴（す
なわち、δ5.16）を含んでいた。（１）の13C NMRスペ
クトルにおける共鳴の中の２は、アセタール炭素につい
て適当な化学シフトをもっていた（δ95.6（CH）及び9
0.4（CH））。HMQC実験は、これらの２つの炭素共鳴の
それぞれから、１未満のプロトンについてそれぞれ積分
された（１）の1H NMRスペクトルにおける共鳴までの相
関を示した。これらのデータは、ゆっくりした自発的な
エピマー化を経験しているコンティグナステロール内の
ヘミアセタール官能基の存在と矛盾しなかった。
ピリジン中の無水酢酸によるコンティグナステロール
のアセチル化は、ポリアセテートの混合物を与え、これ
はHPLC上で分離されてその主要生成物としてそのテトラ
アセテート（２）を、そしてその副生成物の中の１とし
てそのペンタアセテート（３）を与えた。そのテトラア
セテート（２）の形成についての証拠は、その13C（δ2
0.4、20.6、20.7、20.8、169.1、169.3、169.4、172.
7）及び1H NMRスペクトル（δ1.61（ｓ）、1.71
（ｓ）、1.82（ｓ）、及び1.88（ｓ））から生じ、これ
は、その４つのサセチル残基に容易に指定されることが
できた共鳴を含んでいた（表１）。［M+（C37H56O11）
−HOAc］断片に指定されることができるmz 616.3605 DA
（C35H52O9ΔＭ−0.6mmu）におけるピークが、そのテト
ラアセテート（２）のEIHRMSにおいて観察された最も高
い質量であった。（２）の13C NMRスペクトルにおける
予想された37の分解共鳴だけの観察（表１）は、そのア
セチル化反応が、（１）について集められたNMRデータ
をコンピュータ処理したヘミアセタールのエピマー化の
効果を首尾よく取り除いた。結果として、コンティグナ
ステロールの構造は、テトラアセテート（２）について
集められたよりシンプルな分光学的データの分析により
解析された。
のアセチル化は、ポリアセテートの混合物を与え、これ
はHPLC上で分離されてその主要生成物としてそのテトラ
アセテート（２）を、そしてその副生成物の中の１とし
てそのペンタアセテート（３）を与えた。そのテトラア
セテート（２）の形成についての証拠は、その13C（δ2
0.4、20.6、20.7、20.8、169.1、169.3、169.4、172.
7）及び1H NMRスペクトル（δ1.61（ｓ）、1.71
（ｓ）、1.82（ｓ）、及び1.88（ｓ））から生じ、これ
は、その４つのサセチル残基に容易に指定されることが
できた共鳴を含んでいた（表１）。［M+（C37H56O11）
−HOAc］断片に指定されることができるmz 616.3605 DA
（C35H52O9ΔＭ−0.6mmu）におけるピークが、そのテト
ラアセテート（２）のEIHRMSにおいて観察された最も高
い質量であった。（２）の13C NMRスペクトルにおける
予想された37の分解共鳴だけの観察（表１）は、そのア
セチル化反応が、（１）について集められたNMRデータ
をコンピュータ処理したヘミアセタールのエピマー化の
効果を首尾よく取り除いた。結果として、コンティグナ
ステロールの構造は、テトラアセテート（２）について
集められたよりシンプルな分光学的データの分析により
解析された。
実験データ
コンティグナステロール（１）:MeOH/H2O（≒10:1）
から無色の針状物として得た。融点239−41℃;FTIR（フ
ィルム）1719cm-1;1H NMR（500MHz,DMSO−d6）δ6.21
（bs）,5.94（bs）,5.72（bs）,5.16（bs）,4.53（b
m）,4.50（bm）,4.34（bs）,4.16（bm）,4.04（bs）,3.
88（bs）,3.78（bt,J＝10.5Hz）,3.62（bs）,3.22（bt,
J＝9.4Hz）,3.05（bs）,3.00（bs）,2.38（bm）,2.09
（bd,J＝20.0Hz）,1.13（ｓ）,0.93（ｓ）ppm;13C NMR
（125MHz,DMSO−d6）δ219.4,219.3,95.6,90.4,75.2,7
3.9,73.8,70.3,70.2,68.6,68.0,67.7,50.7,50.5,46.3,4
5.8,45.0,44.9,41.3,41.2,40.0,38.8,38.6,38.3,38.2,3
6.9,35.7,35.5,34.6,34.0,32.5,32.1,31.9,31.8,23.6,2
0.1,19.6,19.3,19.2,18.9,18.8,16.7,16.7,14.8ppm;EIH
RMS M+m/z 508.3394（C29H48O7ΔM −0.6mmu）;EILRMS
m/z 508,490,472,457,447,408,319,264,246,221,203,15
5,119,109. コンティグナステロール・テトラアセテート（２）：
コンティグナステロール（１）（18.0mg）を18時間室温
においてピリジン（2mL）及び無水酢酸（2mL）中で攪拌
した。これらの試薬を真空中で除去し、そして得られた
ガムを正相HPLC（3:2酢酸エチル／ヘキサン）を使用し
て精製してテトラアセテート（２）（5.8mg）及びペン
タアセテート（３）（≒1mg）を得た。（２）：無色
油；［α］Ｄ＋63゜（CH2Cl2,c0.34）;FTIR（フィル
ム）3477,1748,1736cm-1;1H NMR表１参照;13C NMR表Ｉ
参照； EIHRMS（M+−HOAc）m/z 616.3605（C35H52O9ΔＭ−0.
6mmu）;EILRMS m/z 616,556,513,496,436,123,60,43. コンティグナステロール（３）：無色油;1H NMR（400
MHz,ベンゼン−d6） δ0.75（d,J＝6.5Hz,3H）,0.76（d,J＝6.6Hz,3H）,0.
77（d,J＝6.8Hz,3H）,0.94（s,3H）,1.24（s,3H）,1.54
（s,3H）,1.80（s,3H）,1.86（s,3H）,1.89（s,3H）,1.
95（s,3H）,2.10（dd,J＝3.4,12.4Hz）,2.31（dd,J＝1
0.3,20.0Hz）,2.39（bs）,3.32（ｍ）,5.10（ｍ）,5.45
（dd,J＝9.0,12.0Hz）,5.47（bs）,5.60（dd,J＝2.2,9.
0Hz）,6.54（dd,J＝9.1,10.6Hz）． コンティグナステロール還元生成物（４）:NaBH4（21
mg）をイソプロピルアルコール（10mL）中のコンティグ
ナステロール（１）の溶液に添加した。この反応混合物
を室温において１時間攪拌し、そしてH2O（10mL）によ
りクエンチした。得られた懸濁液をEtOAc（2X10mL）に
より抽出し、そしてその酢酸エチル相を1N HCl（10mL）
及びH2O（10mL）により洗浄した。逆相HPLC（25:75 H2O
/MeOH）を使用した酢酸エチル可溶性物質の精製はその
還元生成物（４）（7.6mg,61％）：白色固体を与えた。
から無色の針状物として得た。融点239−41℃;FTIR（フ
ィルム）1719cm-1;1H NMR（500MHz,DMSO−d6）δ6.21
（bs）,5.94（bs）,5.72（bs）,5.16（bs）,4.53（b
m）,4.50（bm）,4.34（bs）,4.16（bm）,4.04（bs）,3.
88（bs）,3.78（bt,J＝10.5Hz）,3.62（bs）,3.22（bt,
J＝9.4Hz）,3.05（bs）,3.00（bs）,2.38（bm）,2.09
（bd,J＝20.0Hz）,1.13（ｓ）,0.93（ｓ）ppm;13C NMR
（125MHz,DMSO−d6）δ219.4,219.3,95.6,90.4,75.2,7
3.9,73.8,70.3,70.2,68.6,68.0,67.7,50.7,50.5,46.3,4
5.8,45.0,44.9,41.3,41.2,40.0,38.8,38.6,38.3,38.2,3
6.9,35.7,35.5,34.6,34.0,32.5,32.1,31.9,31.8,23.6,2
0.1,19.6,19.3,19.2,18.9,18.8,16.7,16.7,14.8ppm;EIH
RMS M+m/z 508.3394（C29H48O7ΔM −0.6mmu）;EILRMS
m/z 508,490,472,457,447,408,319,264,246,221,203,15
5,119,109. コンティグナステロール・テトラアセテート（２）：
コンティグナステロール（１）（18.0mg）を18時間室温
においてピリジン（2mL）及び無水酢酸（2mL）中で攪拌
した。これらの試薬を真空中で除去し、そして得られた
ガムを正相HPLC（3:2酢酸エチル／ヘキサン）を使用し
て精製してテトラアセテート（２）（5.8mg）及びペン
タアセテート（３）（≒1mg）を得た。（２）：無色
油；［α］Ｄ＋63゜（CH2Cl2,c0.34）;FTIR（フィル
ム）3477,1748,1736cm-1;1H NMR表１参照;13C NMR表Ｉ
参照； EIHRMS（M+−HOAc）m/z 616.3605（C35H52O9ΔＭ−0.
6mmu）;EILRMS m/z 616,556,513,496,436,123,60,43. コンティグナステロール（３）：無色油;1H NMR（400
MHz,ベンゼン−d6） δ0.75（d,J＝6.5Hz,3H）,0.76（d,J＝6.6Hz,3H）,0.
77（d,J＝6.8Hz,3H）,0.94（s,3H）,1.24（s,3H）,1.54
（s,3H）,1.80（s,3H）,1.86（s,3H）,1.89（s,3H）,1.
95（s,3H）,2.10（dd,J＝3.4,12.4Hz）,2.31（dd,J＝1
0.3,20.0Hz）,2.39（bs）,3.32（ｍ）,5.10（ｍ）,5.45
（dd,J＝9.0,12.0Hz）,5.47（bs）,5.60（dd,J＝2.2,9.
0Hz）,6.54（dd,J＝9.1,10.6Hz）． コンティグナステロール還元生成物（４）:NaBH4（21
mg）をイソプロピルアルコール（10mL）中のコンティグ
ナステロール（１）の溶液に添加した。この反応混合物
を室温において１時間攪拌し、そしてH2O（10mL）によ
りクエンチした。得られた懸濁液をEtOAc（2X10mL）に
より抽出し、そしてその酢酸エチル相を1N HCl（10mL）
及びH2O（10mL）により洗浄した。逆相HPLC（25:75 H2O
/MeOH）を使用した酢酸エチル可溶性物質の精製はその
還元生成物（４）（7.6mg,61％）：白色固体を与えた。
還元生成物ペンタアセテート（５）：還元生成物
（４）（7.6mg）を17時間室温においてピリジン（1mL）
及び無水酢酸（1mL）中で攪拌した。これらの試薬を真
空中で除去し、そして得られたガムを正相HPLC（1:1 Et
OAc/Hex）上で精製してペンタアセテート（５）を得
た。：無色油;1H NMR（400MHz,ベンゼン−d6） δ0.74（d,J＝6.8Hz,H27）,0.76（d,J＝6.8Hz,H26）,
0.87（ｍ H23）,1.03（d,J＝6.8Hz,H21）,1.04（s,H1
9）,1.07（s,H18）,1.21（m,H28）,1.25（m,H1）,1.25
（m,H25）,1.26（m,H16）,1.48（m,H23′）,1.59（s,OA
c）,1.60（m,H2′）,1.62（m,H28′）,1.63（m,H5）,1.
72（s,OAC）,1.76（s,OAc）,1.80（m,H17）,1.82（s,OA
c）,1.91（m,H20）,1.99（m,H8）,2.00（m,H2）,2.08
（s,OAc）,2.15（dd,J＝3.6,7.8Hz,H14）,3.54（dd,J＝
5.9,9.4Hz,H22）,3.82（bm,H4）,5.07（dd,J＝8.9,11.2
Hz,H7）,5.18（bm,H3）,5.25（m,H15）,5.32（dd,J＝8.
9,12.2Hz,H6）,5.75（dd,J＝2.2,9.7Hz,H29）ppm;EIHRM
S（M+−HOAc）m/z 660.3871（C37H56O10ΔＭ−0.2mm
u）;EILRMS m/z 660,642,615,600,540. コンティグナステロールを他と異なるものとする基本
的なコレスタン核種構造は:i）３α−ヒドロキシル、i
i）６α−ヒドロキシル、iii）７β−ヒドロキシル、i
v）その14βプロトン立体配置、及びｖ）15ケトン官能
基（すなわち、（１））である。その側鎖Ｒは、ａ）直
鎖状アルキル基CH3−（CH2）ｎ−、ここでｎ＝０〜10、
ｂ）標準的なコレスタン側鎖（II）、又はｃ）これらの
変異体の酸化バージョンであって特にそのC22ヒドロキ
シル・バージョン（III）及びそのC23ヒドロキシル・バ
ージョン（IV）を含むもの、であることができるであろ
う。
（４）（7.6mg）を17時間室温においてピリジン（1mL）
及び無水酢酸（1mL）中で攪拌した。これらの試薬を真
空中で除去し、そして得られたガムを正相HPLC（1:1 Et
OAc/Hex）上で精製してペンタアセテート（５）を得
た。：無色油;1H NMR（400MHz,ベンゼン−d6） δ0.74（d,J＝6.8Hz,H27）,0.76（d,J＝6.8Hz,H26）,
0.87（ｍ H23）,1.03（d,J＝6.8Hz,H21）,1.04（s,H1
9）,1.07（s,H18）,1.21（m,H28）,1.25（m,H1）,1.25
（m,H25）,1.26（m,H16）,1.48（m,H23′）,1.59（s,OA
c）,1.60（m,H2′）,1.62（m,H28′）,1.63（m,H5）,1.
72（s,OAC）,1.76（s,OAc）,1.80（m,H17）,1.82（s,OA
c）,1.91（m,H20）,1.99（m,H8）,2.00（m,H2）,2.08
（s,OAc）,2.15（dd,J＝3.6,7.8Hz,H14）,3.54（dd,J＝
5.9,9.4Hz,H22）,3.82（bm,H4）,5.07（dd,J＝8.9,11.2
Hz,H7）,5.18（bm,H3）,5.25（m,H15）,5.32（dd,J＝8.
9,12.2Hz,H6）,5.75（dd,J＝2.2,9.7Hz,H29）ppm;EIHRM
S（M+−HOAc）m/z 660.3871（C37H56O10ΔＭ−0.2mm
u）;EILRMS m/z 660,642,615,600,540. コンティグナステロールを他と異なるものとする基本
的なコレスタン核種構造は:i）３α−ヒドロキシル、i
i）６α−ヒドロキシル、iii）７β−ヒドロキシル、i
v）その14βプロトン立体配置、及びｖ）15ケトン官能
基（すなわち、（１））である。その側鎖Ｒは、ａ）直
鎖状アルキル基CH3−（CH2）ｎ−、ここでｎ＝０〜10、
ｂ）標準的なコレスタン側鎖（II）、又はｃ）これらの
変異体の酸化バージョンであって特にそのC22ヒドロキ
シル・バージョン（III）及びそのC23ヒドロキシル・バ
ージョン（IV）を含むもの、であることができるであろ
う。
本発明は、（１）〜（９）の以下の構造メンバーを含
む。化合物（１）は、コンティグナステロール（シス）
核及びその天然側鎖Ｒから成る、化合物（２）は、その
エピコンティグナステロール核種（C/Dトランス）及び
その天然側鎖から成る。この化合物は、テストされ、そ
して25％阻害を示す。化合物（３）は、その側鎖内にメ
チル・アセタールをもつコンティグナステロール（シ
ス）核をもつ。残りの化合物（（４）〜（９））、今日
までの結果に基づき、活性であるはずであり、そして容
易に合成されることができる。
む。化合物（１）は、コンティグナステロール（シス）
核及びその天然側鎖Ｒから成る、化合物（２）は、その
エピコンティグナステロール核種（C/Dトランス）及び
その天然側鎖から成る。この化合物は、テストされ、そ
して25％阻害を示す。化合物（３）は、その側鎖内にメ
チル・アセタールをもつコンティグナステロール（シ
ス）核をもつ。残りの化合物（（４）〜（９））、今日
までの結果に基づき、活性であるはずであり、そして容
易に合成されることができる。
コンティグナステロール核（環C/Dシス）
式中、Ｒ＝
及びそのトランス異性体
14−エピコンティグナステロール核（環C/Dトランス）
式中、Ｒ＝
以下の表４中の生物学的データは、コンティグナステ
ロール（１）内のヘミアセタール官能基のメチル・アセ
タール（３）への変換がその効力における有意な減少を
導くことを示している（（１）について10μＭにおいて
47％阻害に対し、（３）について10μＭにおいて12％の
阻害）。これは、ヘミアセタール官能基又はヒドロキシ
ル基が完全な生物学的効力のためにC29において存在し
なければならないということを示している。コンティグ
ナステロール及び14−エピコンティグナステロールの側
鎖内のC24に付着したイソプロピル基及びC21メチル基が
生物学的活性に必要でないということを推定することは
妥当である。このC24イソプロピル及びC21メチル基を欠
いている側鎖は２未満のキラル中心をもち、そしてそれ
故、それらは合成することがより簡単である。化合物
（４）と（７）内の側鎖は、そのヘミアセタール官能基
を保持しているが、そのC24イソプロピル置換基及びそ
のC21メチル基を簡単に脱離する。化合物（５）と
（８）内の側鎖は、アルコール官能基により化合物
（４）と（７）内のヘミアセタール官能基を簡単に置換
する。化合物（６）と（９）内の側鎖は、非環式付加物
上にアルコール官能基を置いており、コンティグナステ
ロール（１）と14−エピコンティグナステロール（２）
内にある天然の側鎖内のヒドロキシル官能基と同数の結
合がその核から取り出されている。
ロール（１）内のヘミアセタール官能基のメチル・アセ
タール（３）への変換がその効力における有意な減少を
導くことを示している（（１）について10μＭにおいて
47％阻害に対し、（３）について10μＭにおいて12％の
阻害）。これは、ヘミアセタール官能基又はヒドロキシ
ル基が完全な生物学的効力のためにC29において存在し
なければならないということを示している。コンティグ
ナステロール及び14−エピコンティグナステロールの側
鎖内のC24に付着したイソプロピル基及びC21メチル基が
生物学的活性に必要でないということを推定することは
妥当である。このC24イソプロピル及びC21メチル基を欠
いている側鎖は２未満のキラル中心をもち、そしてそれ
故、それらは合成することがより簡単である。化合物
（４）と（７）内の側鎖は、そのヘミアセタール官能基
を保持しているが、そのC24イソプロピル置換基及びそ
のC21メチル基を簡単に脱離する。化合物（５）と
（８）内の側鎖は、アルコール官能基により化合物
（４）と（７）内のヘミアセタール官能基を簡単に置換
する。化合物（６）と（９）内の側鎖は、非環式付加物
上にアルコール官能基を置いており、コンティグナステ
ロール（１）と14−エピコンティグナステロール（２）
内にある天然の側鎖内のヒドロキシル官能基と同数の結
合がその核から取り出されている。
生物学的活性
抗−アレルギー活性
コンティグナステロールの抗−アレルギー特性を確認
するための主要なテストは、ヒト好塩基球（basophil
s）からのヒスタミン放出である。要約の最初の段落中
に定義したようなコンティグナステロールが血液中に存
在するヒト好塩基球からのヒスタミン放出を阻害するこ
とが発見されている。我々は、アレルギーの（草花粉に
対してアレルギー）の個体からの1X10ヒト血液白血球を
使用し、そして白血球を調製した。次にこれらの白血球
をヒスタミンの放出について抗−ヒトIgGにより挑戦さ
せた。これらの白血球は、50μg/mlのコンティグナステ
ロール又は生理食塩水単独（対照）のいずれかに晒され
た。白血球から放出されたヒスタミンの量を、放射酵素
検定を使用して測定した。表１中に示すように、コンテ
ィグナステロールは、30−40％程ヒスタミンの放出を阻
害した。これらの結果は、コンティグナステロールが抗
−アレルギー薬として有用であることを示唆した。
するための主要なテストは、ヒト好塩基球（basophil
s）からのヒスタミン放出である。要約の最初の段落中
に定義したようなコンティグナステロールが血液中に存
在するヒト好塩基球からのヒスタミン放出を阻害するこ
とが発見されている。我々は、アレルギーの（草花粉に
対してアレルギー）の個体からの1X10ヒト血液白血球を
使用し、そして白血球を調製した。次にこれらの白血球
をヒスタミンの放出について抗−ヒトIgGにより挑戦さ
せた。これらの白血球は、50μg/mlのコンティグナステ
ロール又は生理食塩水単独（対照）のいずれかに晒され
た。白血球から放出されたヒスタミンの量を、放射酵素
検定を使用して測定した。表１中に示すように、コンテ
ィグナステロールは、30−40％程ヒスタミンの放出を阻
害した。これらの結果は、コンティグナステロールが抗
−アレルギー薬として有用であることを示唆した。
抗−喘息活性
我々は、モルモットにおいて誘導された気管支収縮を
ブロックするために要約の１段落中に定義したようなコ
ンティグナステロールを使用した。モルモットは、抗原
として作用することができる卵白アルブミン（OA）に過
敏であった。この抗原（OA）に晒された後のこれらの動
物からの気道は、インビボ環境におけるものと類似のや
り方で収縮した。この組織をコンティグナステロールに
より前処理した場合、この組織は、その抗原に晒された
後に有意には収縮しなかった。表２は、気道組織のOA−
誘導収縮に対するコンティグナステロールの保護的効果
を示している。
ブロックするために要約の１段落中に定義したようなコ
ンティグナステロールを使用した。モルモットは、抗原
として作用することができる卵白アルブミン（OA）に過
敏であった。この抗原（OA）に晒された後のこれらの動
物からの気道は、インビボ環境におけるものと類似のや
り方で収縮した。この組織をコンティグナステロールに
より前処理した場合、この組織は、その抗原に晒された
後に有意には収縮しなかった。表２は、気道組織のOA−
誘導収縮に対するコンティグナステロールの保護的効果
を示している。
表２からのデータは、コンティグナステロールが上記
抗原（OA）により誘導された気道の平滑筋収縮を阻害し
たことを明確に示している。
抗原（OA）により誘導された気道の平滑筋収縮を阻害し
たことを明確に示している。
コンティグナステロールの抗−血栓崩壊活性
コンティグナステロールが血小板活性化因子（PAF）
及びコラーゲンにより引き起こされる血小板の凝集を阻
害したことが発見された。PAFは、血栓溶解の局所的仲
介物質である。同様に、血管壁のコラーゲン露出は、そ
の血管内の血栓崩壊塊の形成を導く。それ故、血液塊の
形成の防止は、血栓症及び関連心臓血管疾患の治療にお
いて直接的な関連をもつ。
及びコラーゲンにより引き起こされる血小板の凝集を阻
害したことが発見された。PAFは、血栓溶解の局所的仲
介物質である。同様に、血管壁のコラーゲン露出は、そ
の血管内の血栓崩壊塊の形成を導く。それ故、血液塊の
形成の防止は、血栓症及び関連心臓血管疾患の治療にお
いて直接的な関連をもつ。
表３は、コンティグナステロールがPAF及びコラーゲ
ンへの応答において血小板凝集を阻害することを示して
いる。
ンへの応答において血小板凝集を阻害することを示して
いる。
PAF及びコラーゲンを、それまで血小板の100％凝集が
誘導されるようなそれらの最大濃度において使用した。
表３からのデータは、コンティグナステロールが、血小
板が重要な役割をもつ心臓血管疾患の治療において有用
性をもつ有効な抗−血栓崩壊剤であることを明確に示し
ている。
誘導されるようなそれらの最大濃度において使用した。
表３からのデータは、コンティグナステロールが、血小
板が重要な役割をもつ心臓血管疾患の治療において有用
性をもつ有効な抗−血栓崩壊剤であることを明確に示し
ている。
表４は、アレルゲン誘導挑戦に対するコンティグナス
テロールの異なる異性体の相対効力について説明してい
る。
テロールの異なる異性体の相対効力について説明してい
る。
これまでの開示の視点において当業者に明らかであろ
うように、多くの変更及び修正が本発明の本質又は範囲
から外れずに本発明の実施において可能である。従っ
て、本発明の範囲は、以下のクレームにより定められた
対象物に従って解釈されなければならない。
うように、多くの変更及び修正が本発明の本質又は範囲
から外れずに本発明の実施において可能である。従っ
て、本発明の範囲は、以下のクレームにより定められた
対象物に従って解釈されなければならない。
フロントページの続き
(73)特許権者 999999999
ザ ユニバーシティー オブ アルバー
タ
カナダ国、エドモントン ティー６ジー
２イー１、8625‐112 ストリート、
キャンパス タワー 222
(72)発明者 アンデルセン，レイモンド ジェイ.
カナダ国，ブリティッシュ コロンビ
ア，バンクーバー（番地なし），ザ ユ
ニバーシティー オブ ブリティッシュ
コロンビア，デパートメンツ オブ
ケミストリー アンド オーシャノグラ
フィー
(72)発明者 アレン，テレサ エム.
カナダ国，アルバータ ティー６ジー
２エイチ７，エドモントン（番地な
し），ザ ユニバーシティー オブ ア
ルバータ，デパートメント オブ ファ
ーマコロジー
(72)発明者 バーゴイン，デビッド エル.
カナダ国，ブリティッシュ コロンビ
ア，バンクーバー（番地なし），ザ ユ
ニバーシティー オブ ブリティッシュ
コロンビア，デパートメンツ オブ
ケミストリー アンド オーシャノグラ
フィー
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/58
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (18)
- 【請求項１】炎症反応の防止のための組成物であって、
以下の式： コンティグナステロール核（環C/Dシス） 式中、Ｒ＝ あるいは 14−エピコンティグナステロール核（環C/Dトランス） 式中、Ｒ＝ により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項２】前記化合物が0.1〜100mg/lの濃度において
投与される、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】炎症反応の防止のための、請求項１又は２
に記載の組成物であって、以下の式： コンティグナステロール核（環C/Dシス） 式中、Ｒ＝ により表される化合物、方は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項４】炎症反応の防止のための、請求項１又は２
に記載の組成物であって、以下の式： により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項５】炎症反応の防止のための、請求項１又は２
に記載の組成物であって、以下の式： により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項６】炎症反応の防止のための、請求項１又は２
に記載の組成物であって、以下の式： により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項７】アレルギー反応の防止のための組成物であ
って、以下の式： コンティグナステロール核（環C/Dシス） 式中、Ｒ＝ あるいは 14−エピコンティグナステロール核（環C/Dトランス） 式中、Ｒ＝ により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項８】前記化合物が0.1〜100mg/lの濃度において
投与される、請求項７に記載の組成物。 - 【請求項９】アレルギー反応の防止のための、請求項７
又は８に記載の組成物であって、以下の式： コンティグナステロール核（環C/Dシス） 式中、Ｒ＝ により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項１０】アレルギー反応の防止のための、請求項
７又は８に記載の組成物であって、以下の式： により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項１１】アレルギー反応の防止のための、請求項
７又は８に記載の組成物であって、以下の式： により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項１２】アレルギー反応の防止のための、請求項
７又は８に記載の組成物であって、以下の式： により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項１３】心臓血管又は血行力学失調の治療のため
の組成物であって、以下の式： コンティグナステロール核（環C/Dシス） 式中、Ｒ＝ あるいは 14−エピコンティグナステロール核（環C/Dトランス） 式中、Ｒ＝ により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項１４】前記化合物が0.1〜100mg/lの濃度におい
て投与される、請求項13に記載の組成物。 - 【請求項１５】心臓血管又は血行力学失調の治療のため
の、請求項13又は14に記載の組成物であって、以下の
式： コンティグナステロール核（環C/Dシス） 式中、Ｒ＝ により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項１６】心臓血管又は血行力学失調の治療のため
の、請求項13又は14に記載の組成物であって、以下の
式： により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項１７】心臓血管又は血行力学失調の治療のため
の、請求項13又は14に記載の組成物であって、以下の
式： により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。 - 【請求項１８】心臓血管又は血行力学失調の治療のため
の、請求項13又は14に記載の組成物であって、以下の
式： により表される化合物、又は医薬として許容されるそれ
らの塩、又は医薬として許容される担体を含む、前記組
成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA2,086,221 | 1992-12-23 | ||
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