DE69207154T2 - Asymmetrische Synthese von 3-substituierten Furanosidverbindungen - Google Patents

Asymmetrische Synthese von 3-substituierten Furanosidverbindungen

Info

Publication number
DE69207154T2
DE69207154T2 DE69207154T DE69207154T DE69207154T2 DE 69207154 T2 DE69207154 T2 DE 69207154T2 DE 69207154 T DE69207154 T DE 69207154T DE 69207154 T DE69207154 T DE 69207154T DE 69207154 T2 DE69207154 T2 DE 69207154T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
give
hydrogen
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69207154T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69207154D1 (de
Inventor
Yuri E Raifeld
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth Holdings LLC
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of DE69207154D1 publication Critical patent/DE69207154D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69207154T2 publication Critical patent/DE69207154T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

    Fachgebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue Verfahren, Zwischenstufen und Reagenzien zur Herstellung von 3-substituierten Furanose- oder Furanosidverbindungen gerichtet, die brauchbar sind als Zwischenstufen bei der Synthese von verschiedenen modifizierten Nucleosiden mit biologischer Aktivität.
    • Stand der Technik der Erfindung
  • Die kürzliche Entdeckung der reversen Transkriptase-hemmenden Aktivität von verschiedenen Nucleosiden und ihre tatsächliche und potentielle Brauchbarkeit als therapeutische Mittel bei der Behandlung der Acquired-Immunodeficiency-Syndrome (AIDS)- verwandten menschlichen Immunodefizienzvirus (HIV)-Infektionen hat ein Interesse an verbesserten Verfahren zur Herstellung von solchen modifizierten Nucleosiden stimuliert. Von besonderem Interesse sind neue Verfahren zur Herstellung von 3'-substituierten 2',3'-Dideoxyribonucleosiden, wie 3'-Azido-3'-deoxythymidin (AZT) und 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin (FLT), von denen berichtet wurde, daß sie potente Inhibitoren einer HIV- induzierten Zellpathogenität sind. Ausgedehnte Untersuchungen zur Synthese und biologischen Aktivität von 3'-Azido, 3'- Amino- und 3'-Fluor-Pyrimidin- und Purin-2'-3'-dideoxyribonucleosidanaloga wurden veröffentlicht.
  • Im allgemeinen verliefen Verfahren zur Herstellung von solchen 3'-substituierten Nucleosiden entlang zweier getrennter Wege:
  • (1) Substitution 3'-OH-Funktion in einem 2'-Deoxynucleosid, wie im Fall der Synthese von AZT oder FLT aus Thymidin, oder (2) Herstellung einer 3-substituierten Furanosidverbindung, gefolgt von der Kupplung mit einer geeigneten Purin- oder Pyrimidinbase, wie Thymidin. Das letzte Verfahren hat bestimmte Vorteile, da es einfachere Ausgangsmaterialien verwendet und da es für eine einfache Substitution mit einer Vielzahl von Nucleophilen in der 3'-Position sorgt, um Zwischenstufen bereitzustellen, die geeignet sind für eine wirksame Kupplung mit Purin- oder Pyrimidinbasen. Das letztere Verfahren bietet deshalb die größten Möglichkeiten für die Synthese von 3'- substituierten Nucleosiden in großtechnischen Mengen. Verschiedene Verfahren zur Synthese von 3-substituierten Furanosidzuckern wurden beschrieben, die aber kompliziert sind und viele Schritte und teure Reagenzien erfordern. Fleet, G.W. et al.; Tetrahedron 1988, 44(2) 625-636, beschreibt die Synthese von Methyl-5-O-tert-butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α(β)- D-threo-pento-furanosid aus D-Xylose und seine Umwandlung zu den Azido-, Fluor- und Cyano-Zuckern, gefolgt von der anschließenden Kupplung dieser Derivate mit geschütztem Thymin, um die Thymidinverbindungen zu ergeben. Bravo, P. et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 5171-5176, beschreibt die asymmetrische Synthese der 3-Fluorfuranosen, ausgehend von einer Verbindung der Formel:
  • die mit Allylbromid an dem fluorierten Kohlenstoffatom monoalkyliert wird. Ein Entfernen der Sulfinylhilfsgruppe, gefolgt von einer reduktiven Aufarbeitung und oxidativer Spaltung der Doppelbindung ergab die 5-O-Benzoyl-2,3-dideoxy-3- fluorfuranose.
  • Die vorliegende Erfindung beschreibt ein verbessertes, alternatives Verfahren zur Synthese der 3-substituierten Furanosen und Furanoside. Das Verfahren ist unkompliziert, es verwendet eine kleine Anzahl von Schritten und einfache, billige Ausgangsmaterialien.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur asymmetrischen Synthese von 3-substituierten Furanosidverbindungen der Formel. Formel 1
  • wobei M Wasserstoff oder Alkyl(C&sub1;-C&sub3;) ist, A Halogen ist oder A kann ausgewählt sein aus Resten der Formel: OR, SR, N&sub3;, S R, O -R oder CN, wobei R Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl(C&sub1;-C&sub4;) oder Phenyl ist. Das verbesserte Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema 1 veranschaulicht werden: Schema 1
  • Im vorangehenden Schema I kann X, Chlor oder Brom sein. Die vorliegende Erfindung ist auch gerichtet auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Fluorierungsreagenzien der Formel:
  • Ti(OR')nA4-n
  • worin n eine ganze Zahl von eins bis drei ist, R' verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl(C&sub1;-C&sub4;) ist und A wie oben definiert ist.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
  • Im Einklang mit Schema I wird ein Propargylalkohol 1 mit Allylchlorid oder Allylbromid 2 umgesetzt, um einen Alkohol 3 zu ergeben. Eine Reduktion von 3 mit Lithiumaluminiumhydrid ergibt ein Olefin 4. Eine Epoxidierung von 4 ergibt ein Oxiran 5. Eine regioselektive Oxiran-Ringöffnung von 5 durch Behandlung mit einem geeigneten nucleophilen Reagenz mit dem Substituenten A ergibt ein Diol 6, das hydriert wird in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff, um die substituierte Pentoseverbindung der Formel 7 zu ergeben.
  • In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die 3-substituierten Furanosid-Zucker der Formel I durch die folgenden Schritte hergestellt:
  • (a) Propargylalkohol 1 wird mit Allylchlorid oder Allylbromid 2 in Wasser bei pH 8-9 bei einer Temperatur von 65-70 ºC unter Rühren mit CuCl oder CuBr kondensiert, um Hex-5-en-2-in-1- ol 3 zu ergeben;
  • (b) Verbindung 3 wird dann mit LiAlH&sub4; in Tetrahydrofuran reduziert, um den Allylalkohol 4, Trans-2,5-hexadien-1-ol, zu ergeben;
  • (c) der Allylalkohol 4 wird dann asymmetrisch epoxidiert in Gegenwart von Diisopropyl-D-(-)-tartrat, um die Oxiranverbindung 5, 2R,3R-Epoxyhex-en-1-ol, zu ergeben;
  • (d) die Oxiranverbindung 5 wird dann einer regioselektiven nucleophilen Ringöffnung durch Behandlung mit einem geeigneten nucleophilen Reagenz der Formel:
  • Ti(OR')nA4-n
  • ausgesetzt, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R' verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl(C&sub1;-C&sub4;) ist und A wie oben definiert ist, um die Diolverbindung der Formel 6 zu ergeben;
  • (e) die Diolverbindung 6 wird dann sequentiell ausgesetzt
  • i) Ozon;
  • ii) einer reduktiven Aufarbeitung durch Hydrierung mit H&sub2; auf Palladium-auf- Kohlenstoff und;
  • iii) Alkoholyse, um 3-substituierte-2,3-dideoxy- D-erythropentoside der Formel 7 als ein Gemisch aus α- und β-Isomeren, zu erhalten.
  • Wie oben aufgeführt in Schritt (c), kann die Allylalkoholverbindung 4 asymmetrisch epoxidiert werden durch das Verfahren von Y. Gao et al., J. Amer. Chem. Soc., 109, 5765-5780 (1987), die hiermit über ihre Literaturstelle in die vorliegende Patentanmeldung einverleibt wird. Dieses Verfahren stellt Epoxide aus Olefinen in mindestens 94%igem enantiomeren überschüß her. Olefine können in die entsprechenden Epoxide umgewandelt werden durch Behandlung mit einer katalytischen Menge eines Katalysators, der hergestellt wird aus einem Tartrat, wie Diethyl- oder Diisopropyltartrat, und Titan(IV)- isopropoxid. Das beste Verhältnis von Titan/Tartrat ist 1:1,2. Es ist wichtig, das Reaktionsgemisch frei von Feuchtigkeit zu halten. Gepulverte aktivierte Molekularsiebe funktionieren sehr gut. Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Toluol oder Isooctan können verwendet werden. Die Reaktionen werden im allgemeinen bei Temperaturen von ungefähr -20ºC ausgeführt. Alle Reaktionen werden in Gegenwart von tert-Butylhydroperoxid (TBHP) durchgeführt, obwohl andere Peroxide verwendet werden können. Im allgemeinen kann der Tartrat-Katalysator hergestellt werden durch Mischen des gewählten Tartrats mit Titan(IV)-isopropoxid bei -20ºC in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, worauf entweder der olefinische Alkohol oder das tert-Butylhydroperoxid zugegeben wird. In jedem Fall werden die drei Bestandteile zugegeben und für ungefähr 30 Minuten gerührt, bevor das letzte Reagenz zugegeben wird, sei es der Alkohol oder das tert- Butylhydroperoxid. Alle Reaktionen werden ausgeführt in Gegenwart von gepulverten aktivierten Molekularsieben. Die 30 Minuten eines Rührens werden als "Alterungs"-periode bezeichnet und sie ist ein wichtiger Faktor beim Erhalt einer hohen Enantioselektivität.
  • Im Schritt (d) oben wird die Oxiranverbindung 5 einer regioselektiven nucleophilen Ringöffnung durch eine milde Behandlung mit einem Reagenz der Formel:
  • Ti(OR')nA4-n
  • ausgesetzt, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, R' verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und A wie oben definiert ist, um die Diolverbindung der Formel 6 zu ergeben.
  • Die nucleophilen Reagenzien der Formel Ti(OR')nA4-n können bequemerweise wie folgt hergestellt werden aus Titan(IV)- alkoxiden der Formel Ti(OR')&sub4; durch Umsetzung mit einer geeigneten molaren Konzentration der entsprechenden Säure-, Anhydrid- oder Trimethylsilyletherverbindungen:
  • TI (OR')&sub4; + R"A T TI(OR')nA4-n + R"(OR')4-n
  • wobei R" Wasserstoff, CH&sub3;CO, Benzoyl oder Si(CH&sub3;)&sub3; ist. Zum Beispiel kann Titantriisopropylchlorid erhalten werden durch Umsetzung von Titan(IV)isopropoxid mit Trimethylsilylchlorid. Titantriisopropylazid kann erhalten werden aus Titan(IV)isopropoxid durch Umsetzung mit HN&sub3; in Pentan. Titantrusopropylthiobenzoat kann erhalten werden durch Umsetzung von Titan(IV)isopropoxid mit Thiobenzoesäure.
  • Das bevorzugte nucleophile Reagenz für den Fall, bei dem A Fluor ist, ist Titan(IV)difluordiisopropoxid, [TiF&sub2;(OiPr)&sub2;], das bequemerweise hergestellt werden kann durch Zugeben von Titan(IV)isopropoxid bei 20-25ºC zu Benzoylfluorid oder CH&sub3;COF in Hexanen. Das Produkt, Titan(IV)difluordiisopropoxid, wird durch Filtration in einer inerten Atmosphäre gesammelt. Wenn der Substituent A nicht Fluor ist, ist das bevorzugte nucleophile Reagenz für die Ringöffnungsreaktion Titan(IV)triisopropoxid. Dieses Reagenz wurde für die regioselektive Ringöffnung der Epoxidverbindung der Formel:
  • unter den Reaktionsbedingungen, die Tabelle I gezeigt sind, verwendet: Tabelle 1: Regio-selektive Ringöffnung von 1,1-Diethoxy-3R,4R-epoxypentan-5-ol durch (iPrO)&sub3;TiA Reaktionsbedingungen Lösungsmittel Ausbeute, %b Zusammensetzung der reultierenden Mischung, % b Eine Gesamtausbeute der 3- und 4-substituierten Acetale nach der Bearbeitung
  • Die vorangehenden Reaktionsbedingungen sind genauso anwendbar zur regioselektiven Ringöffnung von Verbindung 5, 2R,3R- Epoxyhex-5-en-1-ol. Deshalb machen es die Titan(IV)triisopropoxidverbindungen möglich, mit hoher Wirksamkeit eine milde regioselektive Oxiran-Ringöffnung durch die nucleophile Gruppe A bereitzustellen. Dieses Verfahren kann verwendet werden für eine große Vielfalt von Oxiran-Ringöffnungs-Reaktionen, wobei A irgendeine nucleophile Gruppe ist.
  • Die nucleophile Ringöffnungs-Reaktion (Schritt d) kann ausgeführt werden in einer Vielzahl von Lösungsmitteln, einschließlich Benzol, Toluol, Chloroform, Methanol oder einer Mischung davon. Im allgemeinen ist ein 1,5-molarer Überschuß des Reagenz bevorzugt. Die Temperaturbedingungen können in einem Bereich von 0 bis 130ºC liegen, mit der bevorzugten Temperatur bei 80 bis 120ºC, wobei die Reaktion im allgemeinen in weniger als 1 Stunde bis zu einem Umsatz von mehr als 90% fortschreitet. Endprodukte können aus dem Reaktionsgemisch durch Chromatographie isoliert werden.
  • In Schritt (e) oben wird die Diolverbindung der Formel 6 in Methylalkohol aufgelöst und während einer Kühlung auf -60 bis -70ºC wird trockenes Ozon durch eine Waschflasche zugegeben, bis die Reaktion beendet ist. Nach einem Erhitzen auf 0ºC wird Palladium auf Kohlenstoff zugegeben und die Reaktion wird einer Atmosphäre aus Wasserstoff ausgesetzt, bis die Aufnahme beendet ist. Die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure vollendet die Glykosidierung, und ergibt die 3-substituierte-2,3-Dideoxyerythropentoseverbindung der Formel 7 als ein Gemisch von α- und β-Isomeren.
  • Nach einem weiteren Studium der Beschreibung und der nachfolgenden Ansprüche werden weitere Aufgaben und Vorteile dieser Erfindung für den Fachmann offensichtlich.
  • Diese Erfindung wird in größerem Detail im Zusammenhang mit den folgenden, nicht limitierenden speziellen Beispielen beschrieben.
    • Beispiel 1 Hex-5-en-2-in-1-ol
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 250 ml gesättigter Natriumchloridlösung, 1 ml Chlorwasserstoffsäure, 8 g Kupfer(I)chlorid und 28 g Propargylalkohol wird bei Raumtemperatur einer 40%igen Natriumhydroxidlösung zugegeben, bis der pH auf 9 eingestellt ist. Das Reaktionsgemisch wird auf einem Bad auf 70ºC erhitzt und eine Lösung aus 120 ml Allylchlorid in 80 ml Methylalkohol wird tropfenweise zugegeben. Der pH der Reaktionsmischung wird sorgfältig zwischen 8 und 9 durch die Coaddition von 40%igem Natriumhydroxid, je nach Bedarf, gehalten. Nach einer vollständigen Zugabe der Allylchloridlösung und bei einem pH zwischen 8 bis 9 wird das Gemisch bei 70ºC für 3,5 Stunden gerührt. Der Kolben wird auf Raumtemperatur abgekühlt und Chlorwasserstoffsäure wird zugegeben, bis der pH 2 ist. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird mit 3 x 50 ml Ether extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt, um ein Öl zu ergeben, das vakuumdestilliert wird, um 45 g des gewünschten Produkts als eine wasserweiße Flüssigkeit zu ergeben, Siedepunkt 67-68ºC/1333,2 Pa (10 mmHg) nD²&sup0; 1,4670.
  • ¹³C-NMR: 137,69(C-5), 115,98(C-6), 82,65 und 81,54(C-2 und C3), 50,59(C-1), 23,21(C-4).
  • Analyse berechnet für C&sub6;H&sub8;O: C, 74,97; H, 8,39
  • Gefunden: C, 75,11; H, 8,18
    • Beispiel 2 Trans-2,5-hexadien-1-ol
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung aus 9,6 g des Produkts aus Beispiel 1 in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die Kühlung entfernt und der Temperatur wird erlaubt, Raumtemperatur zu erreichen, gefolgt von zusätzlichen 30 Minuten Rühren. Die Temperatur wird auf 45ºC für zusätzliche 3 Stunden angehoben, gefolgt von Kühlen auf 0ºC. 100 ml Volumen aus gesättigtem Ammoniumchlorid wird vorsichtig tropfenweise zugegeben und das erhaltene Gemisch wird filtriert. Der Filterkuchen wird mit 3 x 20 ml Diethylether gewaschen und das vereinigte Filtrat wird über MgSO&sub4; getrocknet. Die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum unter Bildung eines Rückstands entfernt, der im Vakuum destilliert wird, um 7,9 g des gewünschten Produkts als eine wasserweiße Flüssigkeit zu ergeben, Siedepunkt 70-72ºC/1,999.8 Pa (15 mmHg), nD²&sup0; 1,4530. ¹³C-NMR: 137,57(C-5), 132,01 und 128,89(C- 2, C-3), 115,40(C-6), 63,00(C-1), 36,80(C-4).
  • Analyse berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub0;O: C, 73,43; H, 10,27.
  • Gefunden: C, 72,98; H, 10,01
    • Beispiel 3 2R,3R-Epoxyhex-5-en-1-ol
  • Ein Gemisch aus 3,0 g 0,4 nm (4A) gepulverten, aktivierten Molekularsieben und 300 ml trockenem Methylenchlorid wird auf -20ºC abgekühlt und 2,81 g (2,36 ml) Diisopropyl-D-(-)-tartrat und 2,84 g (2,99 ml) Titan(IV)isopropoxid wird nacheinander unter kontinuierlichem Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -20ºC gerührt, während 40 ml 5 M TBHP in Methylenchlorid über 5 Minuten zugegeben werden. Das Rühren wird bei -20ºC für 30 Minuten fortgeführt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe einer Lösung aus 9,8 g des Produktes aus Beispiel 2 in 50 ml Methylenchlorid, während die Reaktionstemperatur zwischen -25 und -20ºC gehalten wird. Das Gemisch wird für 8 bis 10 Stunden bei -25 bis -20ºC gerührt, gefolgt von Quenschen mit 8 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid, die gesättigt mit Natriumchlorid (10 g Natriumchlorid + 10 g NaOH + 95 ml Wasser) ist, wobei vorher auf -20ºC abgekühlt wurde. Ether wird zugegeben, um eine 10%ige V/V-Reaktionsmischung zu ergeben. Das Kühlbad wird entfernt und der gerührten Reaktionsmischung wird erlaubt, sich auf 10ºC zu erwärmen, gefolgt von zusätzlichen 10 Minuten Rühren. Während des Rührens werden 8 g Magnesiumsulfat und 1 g Kieselgur zugegeben. Das Rühren wird zusätzliche 15 Minuten weitergeführt, gefolgt von Filtern durch eine Lage aus Kieselgur. Der Kuchen wird mit Ether (3 x 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden über Magnesiumsulfat getrocknet und die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu ergeben, der im Vakuum destilliert wird, um 8,9 g des gewünschten Produktes zu ergeben, Siedepunkt 85-87ºC/1333.2 Pa (10 mmHg). nD²&sup0;1,4458 [α]D²&sup0; + 23,2 (c 10, CH&sub3;OH). C-NMR: 134-49(C-5), 117,28(C-6), 62,69(C-1), 58-65(C-2), 55-12(C-3), 36,45(C-4).
  • Analyse berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub0;O&sub2;: C, 63,13; H, 8,83
  • Gefunden: C, 62,88; H, 8,19
    • Beispiel 4 Titan(IV)difluordiisopropoxid
  • Zu einer gerührten Mischung aus 37,4 g Benzoylfluorid in 100 ml Hexan werden unter Kühlung in einem 20-25ºC-Bad tropfenweise 28,4 g Titan(IV)isopropoxid zugegeben. Die Reaktion schreitet unter Temperaturerhöhung fort. Ein weißer Feststoff wird gebildet, der in einer inerten Atmosphäre abfiltriert wird, dann im Vakuum getrocknet wird, um 13,6 g des gewünschten Produktes als weißes feines Pulver zu ergeben.
    • Beispiel 5 2R,3S-3-Fluorhex-5-en-1,2-diol
  • Ein Gemisch aus 13,6 g Titan(IV)difluordiisopropoxid in 180 ml trockenem Toluol wird unter Rühren in einem 120 ºC-Ölbad auf Rückflußtemperatur erhitzt. Eine Lösung aus 5,8 g 2R,3R- Epoxyhex-5-en-1-ol in 10 ml trockenem Toluol wird tropfenweise zu dem siedenden Reaktionsgemisch zugegeben. Das Bad wird nach vollständiger Zugabe entfernt und ein Rühren wird fortgeführt, während die Temperatur auf 25-30ºC fällt. Ein 15 ml-Volumen von gesättigtem Natriumbicarbonat wird unter heftigem Rühren zugegeben. Das Rühren wird über 2 Stunden weitergeführt und der pH ist neutral bis leicht alkalisch. Zusätzliches gesättigtes Natriumbicarbonat wird je nach Bedarf zugegeben, um den pH einzustellen. Das Reaktionsgemisch wird durch Kieselgur filtriert, und der Kuchen wird mit Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit MgSO&sub4; getrocknet und die flüchtigen Stoffe werden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silikagel durch Elution mit 50:1 Chloroformisopropylalkohol gereinigt, um 3,4 g des gewünschten Produkts als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 37-38ºC.
  • TLC (9:1 Chloroform-Isopropylalkohol) RF 0,41.
  • ¹³C-NMR: 134,85(d, JC-F = 3,5 Hz, C-5), 117,62(C-6), 93,52(d, JC-F = 171,6 Hz, C-3), 73,30(d, JC-F = 23,1 Hz, C-2), 63,33(d, JC-F = 5,5 Hz, C-1), 35,98(d, JC-F = 21,1 Hz, C-4).
  • Analyse berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub1;O&sub2;F: C, 53,72; H, 8,27; F, 14,17
  • Gefunden: C, 53,92; H, 8,01; F, 13,28.
    • Beispiel 6 Methyl-3-fluor-2,3-dideoxy-α,β-D-erythrodentofuranosid
  • Eine Lösung aus 1,5 g 2R,3S-3-Fluorhex-5-en-1,2-diol wird in 150 ml Methylalkohol aufgelöst und auf -60 bis -70ºC abgekühlt. Ofengetrocknetes Ozon wird durch die Reaktionsmischung für 3 Stunden durchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wird auf 0ºC aufgewärmt und 0,05 g Palladium-auf-Kohlenstoff werden zugegeben. Während des Rührens werden 250 ml Wasserstoff absorbiert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und 1 ml 10% HCl in Methylalkohol werden zugegeben. Wenn die Reaktion beendet ist, wie durch TLC (10:1 Chloroform-methanol) gezeigt wird, wird das Reaktionsgemisch mit trockenem Kaliumcarbonat neutralisiert, filtriert und eingedampft, um 1,0 g des gewünschten Produkts als eine Mischung zu ergeben.
  • ¹³C-NMR: 106,27(C-1,β); 105,84(C-1,α), 95,55(d, JC-F = 175,6 Hz, C-3-β); 94,58(d, JC-F = 177,6 Hz, C-3-α), 86,31(d, JC-F = 22,6 Hz, C-4-β), 85,51(d, JC-F = 23,6 Hz, C-4-α), 63,15(d, JC- F = 10,0 Hz, C-5-β), 62,44(d, JC-F = 9,6 Hz, C-5-α), 55,40(- OME-β), 54,68(-OMe-α), 40,40(d, JC-F = 21,6 Hz, C-2-β), 40,13(d, JC-F = 21,1 Hz, C-2-α).
  • Analyse berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub1;O&sub3;F: C, 47,99; H, 7,38; F, 12,65
  • Gefunden: C, 47,15; H, 6,69; F, 11,80.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel:
wobei M Wasserstoff oder Alkyl(C&sub1;-C&sub3;) ist, A ein nucleophiler Substituent, ausgewählt aus Halogen oder einem Rest der Formel:
-O- -R, -OR, -SR, -N&sub3;, -S -R
oder CN ist, wobei R Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl(C&sub1;-C&sub4;) oder Phenyl ist; das umfaßt:
a) Umsetzung einer Verbindung der Formel:
wobei X als Chlor oder Brom definiert ist, mit Propargylalkohol, um Hex-5-en-2-in-1-ol zu bilden;
b) Umsetzung des Produkts aus Schritt a mit Lithiumaluminiumhydrid, um 2,5-Hexandien-1-ol zu bilden;
c) Umsetzung des Produktes aus Schritt b in Gegenwart von Diisopropyl-D-tartrat, um 2R,3R-Epoxyhex-5-en-1-ol zu bilden;
d) Umsetzung des Produktes aus Schritt c mit einem geeigneten Reagenz mit dem nucleophilen Substituenten A, um eine Verbindung der Formel:
zu bilden;
e) Umsetzung des Produkts aus Schritt d mit Ozon, gefolgt von einer katalytischen Reduktion mit Wasserstoff über Palladium-auf-Kohlenstoff und Alkoholyse, um eine Verbindung der Verbindung der Formel:
zu bilden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das geeignete Reagenz aus Schritt (d) die Formel:
Ti(OR')nA4-n
hat, wobei n als eine ganze Zahl von 1 bis 3 definiert ist;
R' verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl (C&sub1;-C&sub4;) ist, und A als F, Cl, Br, I definiert ist, oder ausgewählt sein kann aus einem Rest der Formel:
-O -R&sub1; -OR, -SR, -N&sub3;, -S -R
oder CN, wobei R Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl(C&sub1;-C&sub4;) oder Phenyl ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei schritt (c) weiterhin umfaßt eine Umsetzung des Produkts aus Schritt (b) bei -30ºC bis -20ºC für 8 bis 10 Stunden und wobei das geeignete Reagenz aus Schritt (d) die Formel
Ti(OR¹)nA4-n
hat, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; R' verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl(C&sub1;-C&sub4;) ist, und A wie oben definiert ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R' als Isopropyl definiert ist, n=2 ist und A Fluor ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R' als Isopropyl definiert ist, n 1 ist und A Fluor ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei R' als Isopropyl definiert ist, n 1 ist und A -N&sub3; ist.
7. Verbindung 2R,3R-Epoxyhex-5-en-1-ol.
8. Verbindung 2R,3S-3-Fluorhex-5-en-1,2-diol.
9. Verbindung 2R,3S-3-Azidohex-5-en-1,2-diol.
10. Verbindung Titan(IV)difluordiisopropoxid.
DE69207154T 1991-05-10 1992-03-16 Asymmetrische Synthese von 3-substituierten Furanosidverbindungen Expired - Fee Related DE69207154T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/698,042 US5216145A (en) 1991-05-10 1991-05-10 Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69207154D1 DE69207154D1 (de) 1996-02-08
DE69207154T2 true DE69207154T2 (de) 1996-09-05

Family

ID=24803685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69207154T Expired - Fee Related DE69207154T2 (de) 1991-05-10 1992-03-16 Asymmetrische Synthese von 3-substituierten Furanosidverbindungen

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5216145A (de)
EP (1) EP0540807B1 (de)
JP (1) JPH05170782A (de)
KR (1) KR920021526A (de)
CN (1) CN1032062C (de)
AT (1) ATE132125T1 (de)
AU (1) AU657129B2 (de)
CA (1) CA2068226A1 (de)
CZ (1) CZ283306B6 (de)
DE (1) DE69207154T2 (de)
DK (1) DK0540807T3 (de)
ES (1) ES2083608T3 (de)
FI (1) FI922097A (de)
GR (1) GR3018671T3 (de)
HU (1) HU209838B (de)
IE (1) IE75888B1 (de)
IL (3) IL116971A (de)
NO (1) NO178113C (de)
NZ (1) NZ242639A (de)
PH (1) PH31630A (de)
PL (1) PL168588B1 (de)
SK (1) SK279311B6 (de)
TW (1) TW223068B (de)
ZA (1) ZA923350B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216145A (en) * 1991-05-10 1993-06-01 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
TW200606159A (en) * 2004-07-30 2006-02-16 Pharmaessentia Corp Stereoselective synthesis of β-nucleosides
US7485716B2 (en) * 2005-05-02 2009-02-03 Pharmaessentia Corp. Stereoselective synthesis of β-nucleosides
EP2217247A4 (de) * 2007-11-06 2011-12-28 Pharmaessentia Corp Neue synthese von beta-nucleosiden

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216145A (en) * 1991-05-10 1993-06-01 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds

Also Published As

Publication number Publication date
TW223068B (de) 1994-05-01
NO178113C (no) 1996-01-24
DE69207154D1 (de) 1996-02-08
AU1613292A (en) 1992-11-12
JPH05170782A (ja) 1993-07-09
IL116971A (en) 1999-03-12
ES2083608T3 (es) 1996-04-16
NO178113B (no) 1995-10-16
NO921837D0 (no) 1992-05-08
CN1032062C (zh) 1996-06-19
PH31630A (en) 1999-01-12
IE921483A1 (en) 1992-11-18
CS138692A3 (en) 1992-11-18
IL101799A0 (en) 1992-12-30
PL168588B1 (pl) 1996-03-29
ZA923350B (en) 1993-01-27
CZ283306B6 (cs) 1998-02-18
AU657129B2 (en) 1995-03-02
EP0540807B1 (de) 1995-12-27
FI922097A0 (fi) 1992-05-08
HU9201546D0 (en) 1992-07-28
NZ242639A (en) 1993-10-26
HU209838B (en) 1994-11-28
DK0540807T3 (da) 1996-01-29
FI922097A (fi) 1992-11-11
HUT61562A (en) 1993-01-28
IL116971A0 (en) 1996-05-14
GR3018671T3 (en) 1996-04-30
IE75888B1 (en) 1997-09-24
ATE132125T1 (de) 1996-01-15
EP0540807A1 (de) 1993-05-12
KR920021526A (ko) 1992-12-18
US5216145A (en) 1993-06-01
US5296620A (en) 1994-03-22
NO921837L (no) 1992-11-11
IL101799A (en) 1998-04-05
SK279311B6 (sk) 1998-09-09
CA2068226A1 (en) 1992-11-11
CN1066658A (zh) 1992-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69207154T2 (de) Asymmetrische Synthese von 3-substituierten Furanosidverbindungen
DE69206893T2 (de) Nucleosidderivate und deren Herstellung
DE3856074T2 (de) Optisch aktive Allylalkohol und Verfahren zur Herstellung von Leucotrien-B4, das sie verwendet
US5220003A (en) Process for the synthesis of 2',3'-dideoxynucleosides
EP0107806A1 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Hydrochinonderivaten sowie von d-alpha-Tocopherol
DE60011787T2 (de) Carbocyclische nukleoside und verfahren zu deren herstellung
DE69208386T2 (de) Stereo- und enantioselektive Synthese von 5-substituierten-3-Methylen-2-tetrahydrofuranmethanolen
DE69119994T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Desoxynukleosiden
Aghmiz et al. The reaction of pyranoside 2-uloses with DAST revised. Synthesis of 1-fluoro-ketofuranosyl fluorides and their reactivity with alcohols
Chmielewski Total synthesis of 3-deoxy and 3, 6-dideoxy-dl-hexoses
DE69214717T2 (de) Optisch aktive Epoxide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3106463C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Kanamycin A
EP0542680B1 (de) Geschützte Formylpentandiole, Hydroxymethylpentandiole, Verfahren zur deren Herstellung und Zwischenprodukte
DE2712112A1 (de) Verfahren zur trennung und/oder reinigung von oligo- und polyhydroxyverbindungen
DE3906174A1 (de) Verfahren zur herstellung von d-mannosaminderivaten
Grynkiewicz Synthesis of some disaccharides containing pent-2-enopyranose residues
DE1618782A1 (de) Neue tricyclische Verbindungen und Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen
EP0098447B1 (de) Verfahren zur Herstellung von (6R,7S,8R)-6,9-Dihydroxy-7,8-isopropylidendioxy-2,4-nona-diensäurealkylestern und deren Verwendung zur Herstellung von d-Biotin
DE2642006A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,1-dichlor-1,3-butadien
DE10326577A1 (de) 1,4-Cyclohexadien funktionelle Organosiliciumverbindungen
DE2653398A1 (de) Verfahren zur herstellung von 5-fluor-uracil-derivaten
DD228810A1 (de) Verfahren zur herstellung von cycloalkylether-derivaten des 6- fluorthymins
DE4323331A1 (de) Neue bicyclische Lactone
JPH0733792A (ja) 新規なグリコシル供与体およびグリコシル化法

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee