HU209838B - Process for asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds - Google Patents
Process for asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU209838B HU209838B HU9201546A HU9201546A HU209838B HU 209838 B HU209838 B HU 209838B HU 9201546 A HU9201546 A HU 9201546A HU 9201546 A HU9201546 A HU 9201546A HU 209838 B HU209838 B HU 209838B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- alkyl
- reacting
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 17
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEBCWEDRGPSHQH-YUMQZZPRSA-N dipropan-2-yl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DBYJIWYDEHDKJS-SNAWJCMRSA-N (2e)-hexa-2,5-dien-1-ol Chemical compound OC\C=C\CC=C DBYJIWYDEHDKJS-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- KSOMTIQGBYHOJM-UHFFFAOYSA-N hex-5-en-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CCC=C KSOMTIQGBYHOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical group [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 4
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- HPMLGNIUXVXALD-UHFFFAOYSA-N benzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC=CC=C1 HPMLGNIUXVXALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJKXVHTXREZMP-UHFFFAOYSA-J C(C)(C)C1=C(C(=C(C(=S)[O-])C=C1)C(C)C)C(C)C.[Ti+4].C(C)(C)C1=C(C(=C(C(=S)[O-])C=C1)C(C)C)C(C)C.C(C)(C)C1=C(C(=C(C(=S)[O-])C=C1)C(C)C)C(C)C.C(C)(C)C1=C(C(=C(C(=S)[O-])C=C1)C(C)C)C(C)C Chemical compound C(C)(C)C1=C(C(=C(C(=S)[O-])C=C1)C(C)C)C(C)C.[Ti+4].C(C)(C)C1=C(C(=C(C(=S)[O-])C=C1)C(C)C)C(C)C.C(C)(C)C1=C(C(=C(C(=S)[O-])C=C1)C(C)C)C(C)C.C(C)(C)C1=C(C(=C(C(=S)[O-])C=C1)C(C)C)C(C)C GYJKXVHTXREZMP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N diisopropyl tartrate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FWXGQANUYNQRPP-UHFFFAOYSA-N hex-5-en-1-yn-1-ol Chemical compound OC#CCCC=C FWXGQANUYNQRPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBYJIWYDEHDKJS-UHFFFAOYSA-N hexa-2,5-dien-1-ol Chemical compound OCC=CCC=C DBYJIWYDEHDKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QLOAVXSYZAJECW-UHFFFAOYSA-N methane;molecular fluorine Chemical group C.FF QLOAVXSYZAJECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MVAOBGLRADEZSQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] MVAOBGLRADEZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
- C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
ii) a kapott hex-5-én-2-in-l-olt lítium-alumínium-hidriddel reagáltatják, iii) a kapott 2,5-hexadién-l-olt diizopropil-D-tartarát jelenlétében 2R,3R-epoxi-hex-5-én-l-ol-lá reagáltatják, iv) a kapott vegyületet egy Ti(0R')nA4_n általános képletű nukleofil vegyülettel - ahol a képletben n jelentése 1, 2 vagy 3, R' jelentése egyenes vagy elágazó láncú C]_4 alkilcsoport és A jelentése klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy -O-CO-R, -OR, -SR, -N3, -S-CO-R, -CN általános képletű csoport, ahol a képletekben R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú Cj_4 alkilcsoport vagy fenilcsoport - reagáltatják,
v) a kapott (6) általános képletű vegyületet ózonnal reagáltatják, majd szénre felvitt palládium alkalmazása mellett hidrogénnel katalitikusán redukálják, és kívánt esetben M jelentésében Ct_3 alkilcsoportot hordozó vegyületek előállítása esetén egy M jelentésében hidrogénatomot hordozó vegyületet alkoholízisnek vetik alá.
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű
3-szubsztituált furanóz- vagy furanozid-vegyületek előállítására - a képletben
M jelentése hidrogénatom vagy C,_3 alkilcsoport,
A jelentése halogénatom vagy OR, SR, N3, S-CO-R,
O-CO-R vagy CN csoport, ahol a csoportokban szereplő R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C,^ alkil- vagy fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitással rendelkező módosított nukleozid szintézise során alkalmazhatók intermedierekként.
A találmány szerinti vegyületek ismertek, lásd például Fleet és társai Tetrahedron, 1988,44 (2), 625-636.
Számos módosított nukleozidnak az utóbbi időben felfedett reverz transzkriptázt gátló aktivitása és a humán immunhiányos megbetegedést okozó (HÍV vírus) fertőzésekkel kapcsolatos szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kezelésénél való lehetséges alkalmazásuk előtérbe helyezte az ilyen módosított nukleozidok előállítási eljárásainak továbbbfejlesztését. Különös érdeklődésre tart számot a 3'-azido-3'-deoxi-timidin (AZT) és a 3'-dezoxi-3'-fluor-timidin (FLT) előállítási eljárásai, mivel a fenti vegyületekről ismertté vált, hogy hatásos inhibitorai a HIV-indukált citopatogenicitásnak. Az is ismertté vált, hogy kiterjedt kutatásokat folytatnak a biológiailag aktív 3'-azido-, 3'-amino- és 3'-fluor-pirimidin- és purin-2/,3'-didezoxi-ribonukleozid analógok előállítási területén.
Általában az ilyen 3'-szubsztituált nukleozidok előállítása során különféle módon járnak el:
(1) egy 2'-dezoxi-nukleozidnak 3'-OH funkciós csoportját szubsztituálják az AZT vagy FLT-nek timidinből történő előállítása során, vagy (2) egy 3-szubsztituált furanozid-vegyületet állítanak elő, melyet ezt követően egy purin vagy egy pirimidin bázissal, mint pl. timinnel kapcsolnak. Az utóbbi módszer számos előnnyel rendelkezik, mivel egyszerűbb kiindulási anyagokat igényel és a 3'-pozícióban könnyen végrehajtható szubsztitúciós lehetőséget biztosít számos nukleofil számára és így olyan intermediereket kapunk, melyek effektíven kapcsolhatók purin vagy pirimidin bázisokkal. Ennélfogva ez az utóbbi eljárás biztosítja a legtágabb lehetőségeket a 3'-szubsztituált nukleozidoknak nagy méretben történő előállítására.
A 3-szubsztituált furanozid cukrok előállítására számos módszer ismeretes, azonban ezek komplikáltak, sok lépésből állnak és drága reagenseket alkalmaznak. A Fleet, G. W. és mtsai; Tetrahedron 1988, 44 (2) 625-636. irodalmi helyen leírtak szerint metil-5-Οterc-butil-difenil-szilil-2-dezoxi-a(P)-D-treo-pentofur anozidot állítanak elő D-xilózból, s ezt konvertálják azido-, fluor- vagy ciano-származékká, majd a kapott származékokat védett timinnel kapcsolva állítják elő a timidin-vegyületeket. A Bravó, P. és mtsai, J. Org. Chem. 1989, 54, 5171-5176. műben ismertetik 3-fluor-furanóz cukrok aszimmetrikus előállítását az (A) általános képletű vegyületekből kiindulva, melyet allilbromiddal monoalkileznek a fluorozott szénatomon. A segédcsoportként alkalmazott szulfinil-csoport eltávolítását, majd a reduktív feldolgozást és a kettős kötés oxidatív hasítását követően kapjuk az 5-0-benzoil-2,3didezoxi-3-fluor-furanózt.
A jelen találmány egy továbbfejlesztett alternatív módszert jelent 2-szubsztituált furanóz- és furanozidvegyületek előállítására. Az eljárás egyszerű, kevés számú lépést tartalmaz és egyszerű, olcsó kiindulási anyagokat igényel.
A találmány tárgya tehát egy továbbfejlesztett eljárás (I) általános képletű 3-szubsztituált furanozidvegyületek aszimmetriás szintézisére - a képletben M jelentése hidrogénatom vagy C,_3 alkilcsoport,
A jelentése halogénatom vagy -OR, -SR, -N3, -SCOR,
-OCOR vagy -CN csoport, ahol a csoportokban szereplő R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú C|^ alkil- vagy fenilcsoport -, amelyre jellemző, hogy
i) egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom - propargil-alkohollal reagáltatunk, ii) a kapott hexén-5-2-in-l-olt lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, iii) a kapott 2,5-hexadién-l-olt diizopropil-D-tartarát jelenlétében 2R,3R-epoxi-hex-5-én-l-ol-lá reagáltatjuk, iv) a kapott vegyületet egy Ti(0R')nA4_n általános képletű nukleofil vegyülettel - ahol a képletben n jelentése 1, 2 vagy 3, R' jelentése egyenes vagy elágazó láncú CM alkilcsoport és A jelentése klór-,
HU 209 838 Β fluor-, bróm- vagy jódatom vagy O-CO-R, -OR,
-SR, —N3, S-CO-R, CN általános képletű csoport, ahol a képletekben R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú CM aikücsopon vagy fenilcsoport - reagáltatjuk,
v) a kapott (6) általános képletű vegyületet ózonnal reagáltatjuk, majd szénre felvitt palládium alkalmazása mellett hidrogénnel katalitikusán redukáljuk, és kívánt esetben M jelentésében C]_3 alkilcsoportot hordozó vegyületek előállítása esetén egy M jelentésében hidrogénatomot hordozó vegyületet alkoholízisnek vetünk alá.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakció vázlat szemlélteti.
Az 1. reakcióvázlatban X szubsztituens jelentése klór- vagy brómatom lehet.
Az 1. reakció vázlatban leírtak szerint (1) képletű propargil-alkoholt egy (2) általános képletű allil-kloriddal vagy allil-bromiddal reagáltatva kapjuk a (3) képletű alkoholt. A (3) képletű vegyületnek alumínium-hidriddel végzett redukciójával kapjuk a (4) képletű olefint. A (4) képletű vegyület epoxidálásával kapjuk az (5) képletű oxiránt. Az (5) képletű oxiránnak egy megfelelő A szubsztituenst hordozó nukleofil reagenssel, közelebbről egy Ti(OR')4A4_n általános képletű nukleofil reagenssel végzett gyűrűfelnyitással kapjuk a (6) általános képletű dióit, melynek 10%-os Pd/C jelenlétében végzett hidrogénezésével kapjuk a (7) általános képletű szubsztituált pentóz-vegyületet. A fenti képletben R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítása során (I) általános képletű furanozidcukrokat a következő lépéseken keresztül állítjuk elő:
(a) az (1) képletű propargil-alkoholt (2) általános képletű allil-kloriddal vagy allil-bromiddal kondenzáltatjuk vízben 8-9 pH-értéknél 65-70 °C hőmérsékleten keverés közben CuCl vagy CuBr jelenlétében, és így kapjuk a (3) képletű hex-5-én-2-in-l-olt;
(b) ezt követően a (3) képletű vegyületet LiAlH4gyel redukáljuk tetrahidrofuránban és így kapjuk a (4) képletű allil-alkoholt, a transz-2,5-hexadién-l-olt;
(c) ezt követően a (4) képletű allil-alkoholt aszimmetrikusan epoxidáljuk diizopropil-D-(-)-tartarát jelenlétében és így kapjuk az (5) képletű oxiránt, a 2R,3R-epoxi-hex-5-én-1 -olt;
(d) ezt követően az (5) képletű oxiránvegyületet regioszelektív nukleofil gyűrűnyitási reakciónak vetjük alá egy megfelelő Ti(OR')nA4.n általános képletű nukleofil reagenssel végzett kezeléssel - a képletben n jelentése 1, 2 vagy 3, R'jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C]_3 alkilcsoport és A jelentése a fentiekben megadott -, és így kapjuk a 6-diol-vegyületet;
(e) ezt követően a (6) általános képletű diol-vegyületet alávetjük
- ózonnal végzett kezelésnek;
- redukálásnak, melynek során szénre felvitt palládiummal hidrogénezünk, majd kívánt esetben
- a kapott, M helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkoholízisnek, és így kapjuk az olyan (I) általános képletű vegyületeket, azaz 3-szubsztituált 2,3-didezoxiD-eritropentozidokat, ahol M jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, az a- és β-izomerek keverékeként.
A (iv) lépésben említett (4) képletű allil-alkohol vegyület aszimmetrikus epoxidálását a Y. Gao és mtsai, J. Amer. Chem. Soc., 109, 5765-5780. (1987) műben leírtak szerint hajthatjuk végre. Ez az eljárás az epoxidokat az olefinekből legalább 94%-os enantioner tisztasággal szolgáltatja. Az olefineket a megfelelő epoxidokká konvertálhatjuk katalitikus mennyiségű katalizátorral végzett kezeléssel, mely katalizátort előállíthatjuk egy tartarátból, mint pl. dietil- vagy diizopropiltartarátból és titán(IV)-izopropoxidból. A titán/tartarát arányra a legmegfelelőbb az 1:1,2 arány. Lényeges, hogy a reakciókeveréket szárazon tartsuk. Por alakú aktivált molekulaszűrő adása előnyös. Oldószerként alkalmazhatunk például diklór-metánt, toluolt vagy izooktánt. A reakciót általában -20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Az összes reakciót végrehajthatjuk terc-butil-hidrogénperoxid (TBHP) jelenlétében, habár más peroxidokat is sikeresen alkalmazhatunk.
Általánosságban a katalizátort előállíthatjuk a kiválasztott tartarát és titán(IV)-izopropoxidnak -20 °C-on oldószerben, mint pl. metilén-kloridban végzett összekeverésével, miközben akár az olefin-alkoholt, vagy a terc-butil-hidrogénperoxidot adagolhatjuk. Minden esetben az adagolt három alkotót kb. 30 percig keverjük azelőtt, hogy az utolsó reagenst is hozzáadnánk, amely lehet akár az alkohol, akár a terc-butil-hidrogénperoxid. Az összes reakciót porított aktivált szűrő jelenlétében hajtjuk végre. A 30 perces keverést érlelési periódusnak nevezzük és fontos tényező a nagyfokú enantioszelektivitás elérése szempontjából.
A fenti (iv) lépésben az oxirán vegyületet regioszelektív nukleofil gyűrűnyitási reakciónak vetjük alá enyhe körülmények között a TiíOR'jnA^ általános képletű vegyülettel végzett kezeléssel, a képletben n jelentése 1, 2 vagy 3, R' jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú C1-4 alkilcsoport és A jelentése a fentiekben megadott definíció - és így kapjuk a (6) képletű vegyületeket.
A Ti(OR')nA^n általános képletű nukleofil reagenseket célszerűen előállíthatjuk egy Ti(OR')4 általános képletű alkoxidnak egy megfelelő moláris koncentrációban vett megfelelő savval, anhidriddel vagy trimetilszilil-éterrel végzett reakciójával az alábbi reakció szerint:
Ti(OR')4 + RA —> Ti(0R,)nA4_n + R(OR')4_n. ahol R jelentése hidrogénatom, CH3CO-, benzoilvagy Si(CH3)3-csoport. Például a titán-triizopropil-kloridot előállíthatjuk titán(IV)-izopropoxidnak és trimetil-szilil-kloridnak a reagáltatásával. A titán-triizopropil-azidot előállíthatjuk titán(IV)-izopropoxidnak és HN3-nak pentánban végzett reagáltatásával. A titán-triizopropil-tiobenzoátot előállíthatjuk titán(IV)-izopropoxidnak és tio-benzoesavnak a reagáltatásával.
Amennyiben A jelentése fluoratom, a megfelelő
HU 209 838 Β nukleofil reagens a titán(IV)-difluor-diizopropoxid [(TiF2(OíPr)2], melyet célszerűen előállíthatunk titán(IV)-izopropoxidnak benzoil-fluorid vagy CH3COF hexánban készült oldatához való adagolással. A terméket, a titán(IV)-difluor-diizopropoxidot szűréssel gyűjtjük össze inért atmoszférában.
Amennyiben A jelentése fluoratomtól eltérő, a gyűrűnyitási reakciónál a nukleofil reagens a titán(IV)-triizopropoxid. Ezt a reagenst alkalmaztuk a (B) képletű epoxid-vegyületek regioszelektív gyűrűnyitási reakciójában az 1. táblázatban megadott reakciókörülmények mellett.
1. táblázat
1,1 -Dietoxi-3R,4R-epoxi-pentán-5-ol (iPrO)3 TiA-val végzett regioszelektív gyűrűfelnyitási reakció
| A | Reakciófeltételek | Kitermelés %b | A kapott keverék %-os összetétele | ||
| t/óra | oldószer | (2) | (3) | ||
| -OAc | 1 | CHC1 | 95 | >98 | <2 |
| -OTol | 1 | CHC13 | 90 | >98 | <2 |
| -Cl | 1 | CfiH6 | 85 | >85 | 15 |
| -SCOPh | 1 | CHC13 | 80 | >98 | <2 |
| -n3 | 1,5 | chci3 | 95 | >92 | 8 |
b A 3- és 4-szubsztituált acetálok feldolgozás utáni együttes kitermelése
A fenti reakciókörülmények teljes mértékben alkalmazhatók az (5) képletű 2R,3R-epoxi-hex-5-én-l-olok regioszelektív gyűrűfelnyitási reakciója esetén is, így a titán(TV)-triizopropoxid-vegyület lehetővé teszi, hogy nagy hatékonysággal hajtsuk végre enyhe reakciókörülmények között regioszelektív oxirángyűrű felnyitási reakciót a nukleofil A reagens segítségével. Ezt az eljárást széles körben alkalmazhatjuk oxirán gyűrűfelnyitási reakcióknál, amennyiben Ajelentése egy nukleofil csoport.
A nukleofil gyűrűfelnyitási reakciót (d lépés) számos oldószerben hajthatjuk végre, ide értve a benzolt, toluolt, kloroformot, metanolt vagy a fentiek keverékét. Általában 1,5 mólos a reagens-felesleg az előnyös. A hőmérséklet 0-130 °C között változhat, előnyösen 80-120 °C, amely hőmérsékleten a reakció általában kevesebb, mint 1 óra alatt 90%-osnál nagyobb konverzióval játszódik le. Végül a terméket elválaszthatjuk a reakciókeveréktől kromatográfiás módszerrel.
Az (e) lépésben a (6) általános képletű diol-vegyületet metil-alkoholban oldjuk, majd (-60)-(-70) °C-on száraz ózont adagolunk buborékoltatással, míg a reakció teljessé válik. 0 °C-ra történő melegítést követően szénre felvitt palládiumot adagolunk, és a reakciót hidrogén atmoszférába visszük, míg a hidrogénfelvétel befejeződik. Hidrogén-klorid adagolása teljessé teszi a glikozidálást, és így kapjuk az olyan (7) általános képletű 3-szubsztituált 2,3-dideoxi-eritropentóz vegyületeket a- és β-izomerek keverékeként, ahol H hidrogén.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal ismertetjük anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk.
7. példa
Hex-5-én-l-in-l-ol
250 ml telített nátrium-klorid oldat, 1 ml hidrogénklorid, 8 g réz(I)-klorid és 28 g propargil-alkohol kevert elegyéhez szobahőmérsékleten 40%-os nátriumhidroxid oldatot adunk addig, míg a pH-érték 9 lesz. A reakciókeveréket 70 °C-os fürdőben hevítjük és 120 ml allil-kloridnak 80 ml metil-alkoholban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakciókeverék pH-értékét óvatosan 8 és 9 között tartjuk 40%-os nátrium-hidroxidnak a fenti adagolással végzett párhuzamos adagolásával, amennyiben erre szükség van. Az allil-klorid oldat teljes adagolását követően a pH-értéket 8-9 értéken tartva a reakciókeveréket 70 °C-on 3,5 órán át keverjük. Az edényt szobahőmérsékletre hűtjük és hidrogén-klorid savat adagolunk, amíg a pH-érték 2 lesz. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 3x50 ml éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítva egy olajat kapunk, melyet vákuumdesztillálva 45 g cím szerinti vegyületet kapunk vízszerű fehér folyadék formájában.
Forráspont: 67-68 °C (l,33xlO3 Pa), ηθ = 1,4670. i3C-NMR: 137,69 (C-5), 115,98 (C-6), 82,65 és 81,54 (C-2 és C-3)
50,59 (C-l), 23,21 (C^t).
Elemanalízis a C6Hg képlet alapján: számított: C% 74,97; H% 8,39; talált: C% 75,11; H% 8,18.
2. példa
Transz-2,5-hexadién-1 -ol
3,8 g lítium-alumínium-hidridnek 150 ml tetrahidrofuránban készült, 0 °C-ra hűtött kevert elegyéhez
9,6 g 1. példa szerinti terméknek 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük. Az adagolást követően a hűtést megszüntetjük és az elegy hőmérsékletét engedjük szobahőmérsékletre emelkedni, majd további 30 percen át folytatjuk a keverést. A hőmérsékletet 45 °C-ra emeljük további 3 órán át, majd 0 °C-ra hűtjük az elegyet. 100 ml telített ammónium-klorid-oldatot adagolunk óvatosan csepegtetve, majd a kapott keveréket szűrjük. A szűrőpogácsát 3x20 ml dietil-éterrel mossuk, majd az egyesített szűrletet MgSO4 felett szárítjuk. Az illékony anyagokat vákuumon eltávolítjuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 7,9 g cím szerinti vegyületet kapunk vízszerű fehér folyadék formájában.
Fonáspont: 70-72 °C (2,00xl03 Pa), ηθ = 1,4530. 13C-NMR: 137,57 (C-5), 132,01 és 128,89 (C-2, C3), 115,40 (C-6), 63,00 (C-l), 36,80 (C-4).
Elemanalízis a C6H10O képlet alapján: számított: C% 73,43; H% 10,27; talált: C% 72,98; H% 10,01.
3. példa
2R,3R-Epoxi-hex-5-én-l-ol
3,0 g 4 A jelű porított aktivált molekulaszűrő és 300 ml száraz metilén-klorid keverékét -0 ’C-ra hűtjük és 2,81 g (2,36 ml) diizopropil-D-(-)-tartarát és 2,84 g (2,99 ml) titán(IV)-izopropoxidot adagolunk egymást
HU 209 838 Β követően folyamatos keverés közben. A reakciókeveréket -20 °C-on keverjük és 40 ml 5 mol/literes TBHP metilén-kloridban készült oldatát adagoljuk 5 perc alatt. A keverést -20 °C-on 30 percen át folytatjuk, majd 9,8 g 2. példa szerinti termék 50 ml metilén-kloridban készült oldatát csepegtetjük, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét -25 és -20 ’C között tartjuk. A keveréket 8-0 órán át (-25)-(-20) ’C-on keverjük, majd ezt követően a reakciót 8 ml nátrium-kloriddal telített 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldat (10 g nátrium-klorid + 10 g nátrium-hidroxid + 95 ml víz -0 ’Cra hűtve) adagolásával állítjuk le. Étert adagolunk a reakciókeverékre számolva 10 térfogat%-ban. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet keverés közben engedjük 10 ’C-ra melegedni, majd további 10 percen át folytatjuk a keverést. Keverés közben 8 g magnézium-szulfátot és 1 g diatomaföldet adagolunk. A keverést további 15 percen át folytatjuk, majd az elegyet diatómaföld ágyon át szűrjük. A szűrőréteget éterrel (3x50 ml) mossuk. Az egyesített szűrleteket magnézium-szulfát felett szárítjuk és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot vákuumban desztillálva 8,9 g cím szerinti terméket kapunk. Forráspont: 85-87 ’C C,33xlO3 Pa), n§ = 1,4458, [<x]$ = 23,2 (c = 10, CH3OH).
13C-NMR: 134,49 (C-5), 117,28 (C-6), 62,69 (C-l), 58,65 (C-2), 55,12 (C-3), 36,45 (C-4). Elemanalízis a C6H10O2 képlet alapján: számított: C% 63,13; H% 8,83; talált: C% 62,88; H% 8,19
4. példa
Titán(IV)-difluor-diizopropoxid
37,4 g benzoil-fluoridnak 100 ml hexánban készült fürdőben 20-25 ’C-ra hűtött oldatához 28,4 g titán(IV)-izopropoxidot adagolunk keverés közben. A reakciót emelt hőmérsékleten hajtjuk végre. Egy szilárd anyagot kapunk, amelyet inért atmoszférában szűrünk, majd ezt követően vákuumban szárítunk. így
13,6 g kívánt terméket kapunk finom fehér por formájában.
5. példa
2R.3S-3-Fluor-hex-5-én-l,2-diol
3,6 g titán (IV)-difluor-diizopropoxid 180 ml száraz toluolban készült keverékét refluxáltatás mellett keverünk 120 ’C-os olajfürdőben. 5,8 g 2R,3R-epoxihex-5-én-l-az ol 10 ml száraz toluolban készült oldatát csepegtetjük a refluxálva tartott reakciókeverékhez. Az adagolást követően a fürdőt eltávolítjuk és a keverést addig folytatjuk, míg az elegy hőmérséklete 30 ’C lesz. 15 ml telített nátrium-karbonátot adagolunk erőteljes keverés közben. A keverést 2 órán át folytatjuk, majd a pH-értéket semlegesre állítjuk óvatos lúgosítással. További nátrium-bikarbonátot adagolunk, amennyiben szükséges a pH utólagos állítása. A reakciókeveréket diatomaföldön átszűrjük, majd a szűrőréteget acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket MgSO4 felett szárítjuk, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk eluensként 50:1 arányú kloroform/izopropil-alkohol elegyet alkalmazva. így 3,4 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos anyag formájában. Op.: 3738’C.
TLC (kloroform/izopropil-alkohol = 9:1); RF =
0,41.
13C-NMR: 134,85 (d, JC_F 3,5 Hz, C-5), 117,62 (C-6),
93,52 (d, JC_F, 171,6 Hz, C-3), 73,30 (d, JC_F 23,1 Hz, C-2), 63,33 (d, JC_F 5,5 Hz, C-l), 35,98 (d,Jc_F21,l Hz, C-k4).
Elemanalízis a C6HhO2 képlet alapján: számított: C% 53,72; H% 8,27; F% 14,17; talált: C% 53,92; H% 8,01; F% 13,28.
6. példa
Metil-3-fluor-2,3-didezoxi-a,$-D-eritropentofuranozid
1,5 g 2R,3S-3-fluor-hex-5-én-l,2-diolt 150 ml metil-alkoholban oldunk, majd az elegyet (-60)-(-70) ’Cra hűtjük. Kályhában szárított ózont buborékoltatunk át a reakciókeveréken 3 órán át. A reakciókeveréket engedjük 0 ’C-ra melegedni, majd 0,05 g szénre felvitt palládiumot adagolunk. Keverés közben 250 ml hidrogént abszorbeáltatunk. A reakciókeveréket szűrjük és 1 ml metil-alkoholban készült 10%-os HCl-oldatot adagolunk. A reakció teljessé válását TLC módszerrel követjük (kloroform/metanol = 10:1). A reakciókeveréket száraz kálium-karbonáttal semlegesítjük, szűrjük és bepároljuk. így 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk keverék formájában.
13C-NMR: 106,27 (C-Ι,β); 105,84 (C-l,a), 95,55 (d,
JC_F, 75,6 Hz, C-3-β), 94,58 (d, JC_F 177,6 Hz, C3-a), 86,31 (d, JC_F 22,6 Hz, C-k4+), 85,51 (d,
JC_F 23,6 Hz, C-4-α), 63,15 (d, JC_F 10,0 Hz, C-5β), 62,44 (d, JC_F 9,6 Hz, C-5-α), 55,40 (-OMe-β), 54,68 (-OMe-a), 40,40 (d, JC_F 21,6 Hz, C-2-β),
40,13 (d,Jc_F 21,1 Hz, C-2-α).
Elemanalízis a C6HnO3F képlet alapján: számított: C% 47,99; H% 7,38; F% 12,65; talált: C% 47,15; H% 6,69; F% 11,80.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
M jelentése hidrogénatom vagy Cj_3 alkilcsoport,
A jelentése halogénatom vagy -OR, -SR, -N3, -SCOR,
-OCOR vagy -CN csoport, ahol a csoportokban szereplő R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú CM alkil- vagy fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy
i) egy (2) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése klór- vagy brómatom - propargil-alkohollal reagáltatunk, ii) a kapott hex-5-én-2-in-l-olt lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, iii) a kapott 2,5-hexadién-l-olt diizopropil-D-tartarát jelenlétében 2R,3R-epoxi-hex-5-én-l-ol-lá reagáltatjuk,
HU 209 838 Β iv) a kapott vegyületet egy Ti(OR')nA4_n általános képletű nukleofil vegyülettel - ahol a képletben n jelentése 1, 2 vagy 3, R' jelentése egyenes vagy elágazó láncú Cj_4 alkilcsoport és Ajelentése klór-, fluor-, bróm- vagy jódatom vagy O-CO-R, -OR, 5 -SR, —N3, S-CO-R, CN általános képletű csoport, ahol a képletekben R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú Cj_4 alkilcsoport vagy fenilcsoport - reagáltatjuk,
v) a kapott (6) általános képletű vegyületet ózonnal 10 reagáltatjuk, majd szénre felvitt palládium alkalmazása mellett hidrogénnel katalitikusán redukáljuk, és kívánt esetben M jelentésében Cj_3 alkilcsoportot hordozó vegyületek előállítása esetén egy kapott, M jelentésében hidrogénatomot hordozó vegyületetalkoholí- 15 zisnek vetünk alá.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iv) lépésben alkalmazott Ti(OR')nA4_n általános képletű nukleofil vegyületben R' jelentése izopropilcsoport, n jelentése 2 és Ajelentése fluoratom.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iv) lépésben alkalmazott TifOR'jnA^n általános képletű nukleofil vegyületben R'jelentése izopopilcsoport, n jelentése 1 és Ajelentése fluoratom.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iv) lépésben alkalmazott Ti(OR')nA4_n általános képletű nukleofil vegyületben R' jelentése izopropilcsoport, n jelentése 1 és A jelentése-N3 csoport.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a iii) lépésben a 2,5-hexadién1-olt (-30)-(-20) °C-on, 8-10 órán át reagáltatjuk a diizopropil-D-tartaráttal.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/698,042 US5216145A (en) | 1991-05-10 | 1991-05-10 | Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9201546D0 HU9201546D0 (en) | 1992-07-28 |
| HUT61562A HUT61562A (en) | 1993-01-28 |
| HU209838B true HU209838B (en) | 1994-11-28 |
Family
ID=24803685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9201546A HU209838B (en) | 1991-05-10 | 1992-05-08 | Process for asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5216145A (hu) |
| EP (1) | EP0540807B1 (hu) |
| JP (1) | JPH05170782A (hu) |
| KR (1) | KR920021526A (hu) |
| CN (1) | CN1032062C (hu) |
| AT (1) | ATE132125T1 (hu) |
| AU (1) | AU657129B2 (hu) |
| CA (1) | CA2068226A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ283306B6 (hu) |
| DE (1) | DE69207154T2 (hu) |
| DK (1) | DK0540807T3 (hu) |
| ES (1) | ES2083608T3 (hu) |
| FI (1) | FI922097A (hu) |
| GR (1) | GR3018671T3 (hu) |
| HU (1) | HU209838B (hu) |
| IE (1) | IE75888B1 (hu) |
| IL (3) | IL101799A (hu) |
| NO (1) | NO178113C (hu) |
| NZ (1) | NZ242639A (hu) |
| PH (1) | PH31630A (hu) |
| PL (1) | PL168588B1 (hu) |
| SK (1) | SK279311B6 (hu) |
| TW (1) | TW223068B (hu) |
| ZA (1) | ZA923350B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216145A (en) * | 1991-05-10 | 1993-06-01 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds |
| US5521294A (en) * | 1995-01-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides |
| CN101076536A (zh) * | 2004-07-30 | 2007-11-21 | 药华医药股份有限公司 | β－核苷的立体选择性合成 |
| WO2006119347A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Pharmaessentia Corp. | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES |
| EP2217247A4 (en) * | 2007-11-06 | 2011-12-28 | Pharmaessentia Corp | NEW SYNTHESIS OF BETA NUCLEOSIDES |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216145A (en) * | 1991-05-10 | 1993-06-01 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds |
-
1991
- 1991-05-10 US US07/698,042 patent/US5216145A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-16 EP EP92104485A patent/EP0540807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 DK DK92104485.5T patent/DK0540807T3/da active
- 1992-03-16 AT AT92104485T patent/ATE132125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 ES ES92104485T patent/ES2083608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 DE DE69207154T patent/DE69207154T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-17 TW TW081102018A patent/TW223068B/zh active
- 1992-04-11 CN CN92102690A patent/CN1032062C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-06 IL IL101799A patent/IL101799A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 IL IL11697192A patent/IL116971A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 JP JP4139628A patent/JPH05170782A/ja active Pending
- 1992-05-07 CZ CS921386A patent/CZ283306B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 SK SK1386-92A patent/SK279311B6/sk unknown
- 1992-05-07 NZ NZ242639A patent/NZ242639A/en unknown
- 1992-05-08 PL PL92294479A patent/PL168588B1/pl unknown
- 1992-05-08 HU HU9201546A patent/HU209838B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 CA CA002068226A patent/CA2068226A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-08 AU AU16132/92A patent/AU657129B2/en not_active Ceased
- 1992-05-08 FI FI922097A patent/FI922097A/fi unknown
- 1992-05-08 NO NO921837A patent/NO178113C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 ZA ZA923350A patent/ZA923350B/xx unknown
- 1992-05-09 KR KR1019920007889A patent/KR920021526A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 IE IE921483A patent/IE75888B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-12 US US08/031,304 patent/US5296620A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-10 PH PH49766A patent/PH31630A/en unknown
-
1996
- 1996-01-16 GR GR950402590T patent/GR3018671T3/el unknown
- 1996-01-30 IL IL11697196A patent/IL116971A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ545290A3 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
| HU209838B (en) | Process for asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds | |
| US5432273A (en) | Preparation of 3'-substituted-2',3'-dideoxynucleosides and 2'-deoxynucleosides from acyclic, achiral precursors | |
| Hong et al. | Synthesis of novel 3′-C-methyl-apionucleosides: an asymmetric construction of a quaternary carbon by Claisen rearrangement | |
| US5153337A (en) | Stereo and enantioselective synthesis of tetrahydro-5-substituted-3-methylene-2-furanmethanols | |
| Narasaka et al. | Stereoselective preparation of. BETA.-C-glycosides from 2-deoxyribose utilizing neighboring participation by 3-O-methylsulfinylethyl group. | |
| O'Dell et al. | Carbocyclic Analogues of 3′, 4′-Didehydro-2′-deoxyribofuranosyl-2, 4 (1 H, 3 H)-pyrimidinediones | |
| JPH05271139A (ja) | 被保護ホルミルシクロペンタンジオール類、ヒドロキシメチルシクロペンタンジオール類、それらの製造方法及び中間体類 | |
| Wu | Synthesis of carbocyclic L-Nucleosides | |
| US6040464A (en) | Process for the preparation of protected 3-amino-1,2-dihydroxypropane acetal and derivatives thereof | |
| CN100582094C (zh) | 3,4,5-三羟基哌啶生物碱的制备方法 | |
| JPS6393742A (ja) | ビシクロ〔４．２．０〕オクタ−２−エン−７−オンの鏡像異性体、その誘導体類およびビシクロ〔４．２．０〕オクタン誘導体類の新規合成方法ならびにその中間体 | |
| Jõgi | Synthesis of 4′-substituted 2′, 3′-dideoxynucleoside analogues | |
| JPS5920278A (ja) | ブテノライド誘導体の製造方法 | |
| JPH02270893A (ja) | トリフルオロメチルフラノシド誘導体およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |