SK279311B6 - Spôsob asymetrickej syntézy 3-substituovanej-2,3-- - Google Patents

Spôsob asymetrickej syntézy 3-substituovanej-2,3-- Download PDF

Info

Publication number
SK279311B6
SK279311B6 SK1386-92A SK138692A SK279311B6 SK 279311 B6 SK279311 B6 SK 279311B6 SK 138692 A SK138692 A SK 138692A SK 279311 B6 SK279311 B6 SK 279311B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
product
compound
reacting
reaction
Prior art date
Application number
SK1386-92A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuri E. Raifeld
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of SK279311B6 publication Critical patent/SK279311B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
    • C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu asymetrickej syntézy 3-substituovanej-2,3-dideoxyerytropentózy a medziproduktov na tento spôsob. Takto získané produkty sú vhodné ako medziprodukty na syntézu rôznych modifikovaných nukleozidov majúcich biologickú aktivitu.
Doterajší stav techniky
Objav reverznú transkriptázu inhibujúcej aktivity rôzne modifikovaných nukleozidov a ich aktuálna a potenciálna využiteľnosť ako terapeutických činidiel pri liečení syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS) spôsobeného infekciami vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), podnietil záujem o zlepšené metódy prípravy týchto modifikovaných nukleozidov. Zvláštny záujem je o nové metódy prípravy 3 ’ -substituovaných-2 ’,3 ’ -dideoxyribonukleozidov ako je 3’-azido-3’-deoxytymidín (AZT) a 3’-deoxy-3’-fluórtymidín (FLT), o ktorých je uvádzané, že sú účinnými inhibítormi HlV-indukovanej cytopatogenicity. Boli opísané intenzívne štúdie syntézy a biologickej aktivity 3’-azido-3’-amino a 3’-fluórpyrimidínových a purin 2’,3’-dideoxyribonukleozidových analógov.
Všeobecne prebiehajú metódy prípravy takýchto 3’-substituovaných nukleozidov dvoma spôsobmi: 1. substitúciou 3’-OH funkcie v 2’-deoxynuklcozidc, ako v prípade syntézy AZT alebo FLT z tymidínu, alebo 2. prípravou 3-substituovanej furanozidovej zlúčeniny s nasledujúcim pripojením vhodnej purínovej alebo pyrimidínovej bázy ako je tymidín. Táto druhá metódy má určité prednosti, pretože používa jednoduchší východiskový materiál a to umožňuje substitúciu mnohých nukleofilov v polohe 3’ za vzniku medziproduktov vhodných na účinné spojenie s purínovými alebo pyrimidínovými bázami. Táto druhá metódy tak teda poskytuje najväčšie možnosti na syntézu 3’-substituovaných nukleozidov vo veľkom množstve.
Určité metódy syntézy 3-substituovaných furanozidových cukrov boli už opísané, ale sú komplikované a vyžadujú mnoho stupňov a nákladné činidlá. Flest G. E. a spol., Tetrahedron 1988, 44(2) 625-636, opisuje syntézu metyl-5O-terc.butyldifenylsilyl-2-deoxy / / -D-treo-pentafuranozidu z D-xylózy a jeho konverziu na azido, fluór a kyano cukry s nasledujúcim napojením týchto derivátov na chránený tymín za vzniku tymidínových zlúčenín. Bravo P. a spol., J. Org. Chem. 1989, 54, 5171-5176 opisuje asymetrickú syntézu 3-fluórfuranóz, ktorá vychádza zo zlúčeniny so vzorcom pTol
ktorá je monoalkylovaná na fluorovanom uhlíku alylbromidom. Odstránením pomocnej sulfmylovej skupiny po redukčnom spracovaní a oxidačným štiepením dvojitej väzby sa získa 5-O-benzoyl-2,3-dideoxy-3-fluórfuranóza.
Predložený vynález opisuje zlepšenú alternatívnu metódu syntézy 3-substituovaných furanóz a furanozidov. Spôsob je nekomplikovaný, používa malý počet stupňov a jednoduché, lacné východiskové materiály.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob a symetrické syntézy 3-substituovanej-2,3-dideoxyerytropentózy so všeobecným vzorcom (I)
HO·---1
«τΟΜ (I)
A kde M je vodík alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, A je nukleofilný substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén a skupina so vzorcom (J O
-OC-R. -OR, -SR, -Ns, -SC-R, -CN.
kde R je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrnuje
a) reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom kde X znamená chlór alebo bróm, s propargylalkoholom, za vzniku hex-5-en-2-in-l-olu,
b) reakciu produktu zo stupňa a) s Iítiumalumíniumhydridom za vzniku 2,5-hexadién-l-olu,
c) reakciu produktu zo stupňa b) pri prítomnosti diizopropyl-D-tartrátu za vzniku 2R,3R-epoxyhex-5-en-l-olu,
d) reakciu produktu zo stupňa c) s vhodným činidlom majúcim nukleofilný substituent A, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom
l
I OH
e) reakciu produktu zo stupňa d) s ozónom s nasledujúcou katalytickou redukciou vodíkom na paládiu na uhlíku za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I).
Tento spôsob je možné znázorniť nasledujúcou reakčnou schémou.
S c h é ni a
i i 3
----------4
V uvedenej schéme môže X byť chlór alebo bróm.
Predmetom vynálezu sú tiež nasledujúce medziprodukty na syntézu zlúčenín so vzorcom (I):
2R,3 R-epoxyhex-5-en-1 -ol, 2R,3R-3-fluórhex-5-én-1,2-diol, 2R,3R-3-azidohex-5-én-l,2-diol a difluórdiizopropoxid titaničitý.
Podľa schémy reaguje propargylalkohol so vzorcom (1) s alylchloridom alebo alylbromidom so vzorcom (2) za vzniku alkoholu 3. Redukcia zlúčeniny so vzorcom (3) lítiumalumíniumhydridom poskytne olefm 4. Epoxidáciou zlúčeniny so vzorcom (4) sa získa oxirán so vzorcom (5). Regioselektívne otvorenie kruhu oxiránu so vzorcom (5) spracovaním s vhodným nukleofdným činidlom majúcim substituent A poskytne diol so vzorcom (6), ktorý sa hydrogenizuje za prítomnosti paládia na uhlí (10 %) za vzniku substituovanej pentózovej zlúčeniny so vzorcom (7).
Vo výhodnej realizácii predloženého vynálezu sa 3-substituované furanozidové cukry so vzorcom (I) pripravia pomocou týchto stupňov:
a) propargylalkohol so vzorcom (1) sa kondenzuje s alylchloridom alebo alylbromidom so vzorcom (2) vo vode pri pH 8-9 pri teplote 65 až 70 °C pri miešaní s CuCl alebo CuBr za vzniku hex-5-en-2-in-l-olu so vzorcom (3),
b) zlúčenina so vzorcom (3) sa potom redukuje pomocou LÍALH4 v tetrahydrofuráne za vzniku alylalkoholu, vzorec (4), trans-2,5-hexándien-l-ol,
c) alylalkohol so vzorcom (4) sa potom asymetricky epoxiduje za prítomnosti diizopropyl-D-(-)-tartrátu za vzniku oxiránovej zlúčeniny so vzorcom (5), 2R,3R-epoxyhex-5-en-l-olu,
d) oxiránová zlúčenia so vzorcom (5) sa potom podrobí regioselektívnemu nukleofilnému otvoreniu kruhu spracovaním s vhodným nukleofílným činidlom so všeobecným vzorcom
TijOR’jnM-a, kde n je celé číslo od 1 do 3, R’ je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl 1 až 4 atómami uhlíka a A má uvedený význam za vzniku diolovej zlúčeniny so vzorcom (6),
e) diolová zlúčenia so vzorcom (6) sa potom postupne
i) spracuje ozónom, ii) podrobí redukčnému spracovaniu hydrogenizáciou pomocou H2 na paládiu na uhlí a iii) podrobí alkoholýze za vzniku 3-substituovaného-2,3-dideoxy-D-erytropentozidu so všeobecným vzorcom 7, ako zmesi a a β izomérov.
Ako je uvedené v stupni c), alylalkoholová zlúčenina so vzorcom (4) je asymetricky epoxidovaná spôsobom podľa Y. Gao a spol., J. Amer. Chem. Soc., 109, 5765-5780 (1987), čo je tu citované pre úplnosť. Táto metóda produkuje epoxidy z olefinov v najmenej 94 % enantiomémom prebytku. Olefíny môžu byť prevedené na príslušné epoxidy spracovaním s katalytickým množstvom katalyzátora pripraveného z vínanu ako vínan dietylu alebo diizopropylu a izopropoxidu titaničitého. Najlepší pomer titán/vínan je 1 : 1,2. Je dôležité udržiavať reakčnú zmes bez vlhkosti. Je možné použiť práškované aktivované molekulové sitá. Môžu byť použité rozpúšťadlá ako je dichlórmetán, toluén alebo izooktán. Reakcia sa všeobecne uskutočňuje pri teplotách asi -20 °C. Všetky reakcie sa uskutočnia za prítomnosti terc.butylhydroperoxidu (TBHP), aj keď môžu byť použité aj iné peroxidy.
Všeobecne sa vínanový katalyzátor pripraví zmiešaním zvoleného vínanu a izopropoxidu titaničitého pri -20 °C v rozpúšťadle ako je metylénchlorid a potom sa pridá buď olefinický alkohol alebo terc.butylhydroperoxid. Vo všetkých prípadoch sa pridajú tri zložky a mieša sa asi 30 minút pred prídavkom posledného činidla, ktorým je alkohol alebo terc.butylhydroperoxid. Všetky reakcie sa uskutočňujú za prítomnosti práškovaného aktivovaného sita. 30 minút miešania je označených ako doba starnutia a je to veľmi dôležitý faktor pri dosiahnutí vysokej enantioselektivity.
V stupni d) je oxiránová zlúčenina so vzorcom (5) podrobená regioselektívnemu otvoreniu kruhu (nukleofilnému) pri miernych podmienkach činidlom so všeobecným vzorcom
Ti(OR’)nA4.a> kde n je celé číslo od 1 do 3, R’ je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl 1 až 4 atómami uhlíka a A má uvedený význam za vzniku diolovej zlúčeniny so vzorcom (6).
Nukleofilné činidlá so vzorcom Ti(OR’)nA4_n môžu bežne byť pripravené z alkoxidu titaničitého so vzorcom Ti(OR’) 4 reakciu s vhodnou molámou koncentráciou príslušnej kyseliny, anhydridu alebo trimetylsilyléteru nasledujúcim spôsobom:
Ti(OR’)4 + R”A---------> Ti(OR’)nA4.n + R”(OR’)4_n, kde R” je vodík, CH3CO benzoyl alebo Si(CH)3. Napríklad titániumtriizopropylchlorid môže byť získaný reakciou izopropoxidu titaničitého s trimetylsilylchloridom. Titániumtriizopropylazid môže byť získaný z izopropoxidu titaničitého reakciou s NH3 v pentáne. Titániumtriizopropyltiobenzoát môže byť získaný reakciou izopropoxidu titaničitého s kyselinou tiobenzoovou.
Výhodným nukleofílným činidlom v prípade, že A je fluór, je difluórdiizoproxid titaničitý (TiF2(OiPr)2), ktorý môže byť bežne pripravený pridaním izopropoxidu titaničitého pri 20 až 25 °C k benzoylfluoridu alebo CH3COF v hexánoch. Produkt, difluórdiizopropoxid titaničitý, sa oddelí filtráciou v inertnej atmosfére.
Ak substituent A je iný ako fluór, je výhodným nukleofllným činidlom na otvorenie kruhu triizopropoxid titaničitý. Toto činidlo bolo použité na regioselektívne otvorenie kruhu epoxidovej zlúčeniny so vzorcom
pri reakčných podmienkach uvedených v tabuľke I.
Tabuľka 1
Regioselektívne otvorenie kruhu l,l-dietoxy-3R, 4R-epoxypentan-5-olu pomocou (iPro)Tia
A reakčné podmienky t/h rozpúšťadlo výťažok %b zloženie výslednej zmesi (2) zloženie výslednej zmesi (3)
O Ac 1 CHC13 95 >98 <2
OTol 1 CHC13 90 >98 <2
Cl 1 C6H6 85 >85 15
SCOPh 1 CHC13 80 >98 <2
N3 1,5 CHC13 95 >92 8
Súhrnný výťažok 3- a 4-substituovaných acetalov po spracovaní
SK 279311 Β6
Uvedené reakčné podmienky sú takisto použiteľné na regioselektívne otvorenie kruhu zlúčeniny so vzorcom (5), 2R,3R-epoxyhex-5-en-l-olu. Zlúčeniny triizopropoxidu titaničitého umožňujú poskytnutie miernych podmienok na regioselektívne otvorenie oxiránového kruhu nukleofilnou skupinou A s vysokou účinnosťou. Táto metóda môže byť použitá pre veľký rozsah reakcií otvorenia oxiránového kruhu, kde A je akákoľvek nukleofilná skupina.
Reakcia nukleofilného otvorenia kruhu (stupeň d) môže byť uskutočnená v rôznych rozpúšťadlách, zahrnujúcich benzén, toulén, chloroform alebo metanol alebo ich zmesi. Všeobecne je výhodný 1,5 mol prebytok činidla. Teplotné podmienky môžu byť v rozmedzí od 0 do 130 °C, pričom výhodná teplota je 80 až 120 °C, reakcia sa všeobecne uskutočňuje počas kratšieho času ako je jedna hodina s konverziou vyššou ako 90 percent. Konečné produkty môžu byť izolované z reakčnej zmesi chromatograficky.
V stupni e) sa diolová zlúčenina so vzorcom (6) rozpustí v etylalkohole a pri chladení na -60 až -70 °C sa privádza prebublávačkou suchý ozón až do skončenia reakcie. Po zahriatí na 0 °C sa pridá paládium na uhlí a reakčná zmes sa vystaví atmosfére vodíka tak dlho, až sa už vodík nespotrebúva. Prídavok kyseliny chlorovodíkovej ukončuje glykozidáciu za vzniku 3-substituovanej-2,3-di-deoxy-erytropentózovej zlúčeniny so vzorcom (7) vo forme zmesi a a β izomérov.
Odborníkovi budú po preštudovaní opisu a pripojených nárokov zrejmé ďalšie objekty a výhody vynálezu.
Tento vynález bude detailnejšie opísaný v spojení s nasledujúcimi, neobmedzujúcimi špecifickými príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 Hex-5-en-2-in-1 -ol
K miešanej zmesi 250 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, 1 ml kyseliny chlorovodíkovej, 8 g chloridu meďného a 28 g propargylalkoholu sa pridáva pri teplote miestnosti 40 % roztok hydroxidu sodného až do úpravy pH na 9. Reakčná zmes sa zahrieva na 70 °C kúpeľom a prikvapká sa roztok 120 ml alylchloridu v 80 ml metylalkoholu. pH reakčnej zmesi sa starostlivo udržiava medzi 8 a 9 súčasným pridávaním 40 % hydroxidu sodného podľa potreby. Po úplnom pridaní roztoku alylchloridu a pri udržiavaní pH medzi 8-9 sa reakčná zmes mieša pri 70 °C počas 3,5 hodiny. Nádoba sa ochladí na teplotu miestnosti a pridáva sa kyselina chlorovodíková až do úpravy pH na hodnotu 2. Organická fáza sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje 3 x 50 ml vody. Organické vrstvy sa spoja a prchavé látky sa odstránia vo vákuu; získa sa olej, ktorý sa vákuovo destiluje. Získa sa 45 g požadovaného produktu ako bielej kvapaliny, t. v. 67 až 68 °C/10 mm np)20 1,4670. 13C-NMR: 137,69(0-5), 115,98(C-6), 82,65 a 81,54 (C-2 a C-3), 50,59 (C-l), 23,21 (C-4). Elementárna analýza pre CfjH^O: vypočítané: 74,97 % C, 8,39 % H zistené: 75,11 % C, 8,18 % H
Príklad 2
Trans-2,5-hexadien-l-ol
K zmiešanej zmesi 3,8 g lítiumalumíniumhydridu v 150 ml tetrahydrofuránu, ochladenej na 0 °C sa prikvapká roztok 9,6 g produktu z príkladu 1 v 50 ml tetrahydrofurá nu. Po skončení reakcie sa chladenie odstráni a teplota sa nechá stúpnuť na teplotu miestnosti a pri nej sa mieša ďalších 30 minút. Teplota sa zvýši na 45 °C na ďalšie 3 hodiny a potom sa chladí na 0 °C. Prikvapká sa starostlivo 100 ml nasýteného chloridu amónneho a výsledná zmes sa filtruje. Filtračný koláč sa premyje 3 x 20 ml dietyléteru a spojené filtráty sa sušia nad síranom horečnatým. Prchavé látky sa odstránia vo vákuu na zvyšok, ktorý sa vákuovo destiluje a poskytne 7,9 g požadovaného produktu ako bielu kvapalinu, 1.1. 70-72 °C, 15 mm, np20 1,4530. 13C-NMR: 137,57 (C-5), 132,01 a 128,89 (C-2, C-3), 115,40 (C-6), 63,00 (C-l), 36,80 (C-4)
Analýza pre CgH ] qO: vypočítané: 73,43 % C, 10,27 % H zistené: 72,98 % C, 10,01 % H
Príklad 3
2R,3R-Epoxyhex-5 -en-1 -ol
Zmes 3,0 g 4A práškovaného, aktivovaného molekulového sita a 300 ml suchého metylénchloridu sa ochladí na -20 °C a postupne pri nepretržitom miešaní sa pridá 2,84 g (2,99 ml) izopropoxidu titaničitého a 2,81 (2,36 ml) diizopropyl-D-(-)-vínanu. Reakčná zmes sa mieša pri -20 °C a počas 5 minút sa pridá 40 ml 5 M TBHP vmetylénchloride. V miešaní sa pokračuje pri -20 °C počas 30 minút a potom sa prikvapká roztok 9,8 g produktu z príkladu 2 v 50 ml metylénchloridu pri udržiavaní reakčnej teploty medzi -25 a -20 °C. Zmes sa mieša 8-10 hodín pri -25 až -20 °C, reakcia sa preruší 8 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného nasýteného chloridom sodným (10 g NaCl +10 g NaOH + 95 ml vody), dopredu ochladeného na -20 °C. Pridá sa éter s cieľom získania 10 % obj/obj reakčnej zmesi. Chladiaci kúpeľ sa odstráni a miešaná reakčná zmes sa nechá ohriať na 10 °C a mieša sa ďalších 10 minút. Pri miešaní sa pridá 8 g síranu horečnatého a 1 g diatomickej hlinky. V miešaní sa pokračuje ďalších 15 minút, potom sa uskutočni filtrácia cez stípček diatomickej hlinky. Filtračný koláč sa premyje éterom (3 x 50 ml). Spojené filtráty sa sušia nad síranom horečnatým a prchavý podiel sa odparí vo vákuu. Získa sa zvyšok, ktorý destiláciou vo vákuu poskytne 8,9 g požadovaného produktu, t. t. 85 až 87 °C/10 mm.
ND20 1,4458 [ot]D20 + + 23,2 (c 10, CH3OH).
13C-NMR: 134,49 (C-5), 117,28 (C-6), 62,69 (C-l), 58,65 (C-2), 55,12 (C-3), 36,45 (C-4).
Analýza pre CgH iqCU: vypočítané: 63,13 % C, 8,83 % H zistené: 62,88 % C, 8,19 % H
Príklad 4
Difluórdiizopropoxid titaničitý
K miešanej zmesi 37,4 g benzylfluoridu v 100 ml hexánu pri chladení v kúpeli na 20 až 25 °C sa prikvapká 28,4 g izopropoxidu titaničitého. Reakcia prebieha pri zvýšenej teplote. Biela pevná vzniknutá látka sa po filtráci v inertnej atmosfére suší pod vákuom, získa sa 13,6 g požadovaného produktu vo forme bieleho jemného prášku.
Príklad 5
2R,3S-Fluórhex-5-én-l ,2-diol
Zmes 13,6 g difluórdiizopropoxidu titaničitého v 180 ml suchého toluénu sa zahrieva na teplotu spätného toku na olejovom kúpeli s teplotou 120 °C. K refluxujúcej reakčnej zmesi saprikvapká roztok 5,8 g 2R,3R-epoxyhex-5-en-l
-olu v 10 ml suchého toluénu. Po skončení pridávania sa kúpeľ odstráni a v miešaní sa pokračuje pri udržiavaní teploty pod 25-30 °C. Pri intenzívnom miešaní sa pridá 15 ml nasýteného hydrogénuhličitanu sodného, V miešaní sa pokračuje viac ako 2 hodiny a hodnota pH je neutrálna alebo slabo alkalická. V prípade potreby sa pridá ďalší nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného pre úpravu pH. Reakčná zmes sa prefiltruje cez diatomickú hlinku a filtračný koláč sa premyje acetónom. Spojené filtráty sa sušia pomocou síranu horečnatého a prchavé látky sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri elúcii 50 : 1 chloroformom:izopropylalkoholom. Získa sa 3,4 g požadovaného produktu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky, 1.1. 37-38 °C.
TLC (9:1 chloroform: izopropylalkohol) Rp = 0,41.
13C-NMR: 134,85 (d, JC.F 3,5 Hz, C-5), 117,62 (C-6), 93,52 (d, Jc-F 171,6 Hz, C-3), 73,30 (d, Jc-F 23,1 Hz, C-2), 63,33 (d, Jc-F 5,5 Hz, C-l), 35,98 (d, Jq-F 21,1 Hz, C-4).
Analýza pre HCqH] 1O2F vypočítané: 53,72 % C, 8,27 % H, 14,17 % F zistené: 53,92 % Cm, 8,01 % H, 13,28 % F
Príklad 6
Metyl-3-fluór-2,3-dideoxy-a,3-D-erytropentofuranozid
Roztok 1,5 g 2R,3R-3-fluórhex-5-én-l,2-diolu sa rozpustí v 150 ml metylalkoholu a ochladí sa na -60 až -70 °C. Sušený ozón sa prebubláva cez reakčnú zmes počas 3 hodín. Reakčná zmes sa nechá ohriať na 0 °C a pridá sa 0,05 g paládia na uhlí. Pri miešaní sa absorbuje 250 ml vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje a pridá sa 1 ml 10 % HCI v metylalkohole. Po skončení reakcie (podľa TLC, 10 : 1 chlorofomrmetanol) sa reakčná zmes neutralizuje suchým uhličitanom draselným, filtruje sa a odparí; získa sa 1,0 g požadovaného produktu ako zmes.
13C-NMR: 106,27 (C-Ι,β), 105,84 (C-l,a), 95,55 (d, JC-F 175,6 Hz, C-3-β), 94,58 (d, JC-F 177,6 Hz, C-3-α), 86,31 (d, Jc-F 22,6 Hz, C-4-β), 85,51 (d, JC-F 23,6 Hz, C-4-α), 63,15 (d, Jc-F 10,0 Hz, C-5-β), 62,44 (d, Jc-F 9,6 Hz, C-5-α), 55,40 (-OMe-β), 54,68 (-OMe-a), 40,40 (d, JC-F 21,6 Hz, C-2-β), 40,13 (d, Jc-F 21,1 Hz, C-2-α). Analýza pre CgH ] j O3F:
vypočítané: 47,99 % C, 7,38 % H, 12,65 % F, zistené: 47,15 % C, 6,69 % H, 11,80 % F.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.Spôsob asymetrickej syntézy 3-substituovanej-2,3-dideoxyerytropentózy so všeobecným vzorcom (I) kde M je vodík alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, A je nukleofilný substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén a skupiny so vzorcom o ci
    -OC-R. -OR, -SR. -N3. -SC-R. -CN.
    kde R je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až
    4 atómami uhlíka alebo fenyl, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa
    a) reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom kde X znamená chlór alebo bróm, s propargylalkoholom, za vzniku hex-5-en-2-in-l-olu,
    b) reakciu produktu zo stupňa a) s lítiumalumíniumhydridom za vzniku 2,5-hexadién-l-olu,
    c) reakciu produktu zo stupňa b) pri prítomnosti diizopropyl-D-tartrátu za vzniku 2R,3R-epoxyhex-5-en-l-olu,
    d) reakciu produktu zo stupňa c) s vhodným činidlom majúcim nukleofilný substituent A, za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom t OH
    e) reakciu produktu zo stupňa d) s ozónom s nasledujúcou katalytickou redukciu vodíkom na paládiu na uhlíku za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I).
  2. 2. Spôsobom podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že vhodné činidlo zo stupňa d) má vzorec
    Ti(OR’)nA4-a, kde n je celé číslo od 1 do 3, R’ je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl 1 až 4 atómami uhlíka a A predstavuje F, Cl, Br, I alebo skupinu so vzorcom
    t) Q
    -OC-R. -DR. -SR. -N3, -SC-R. -CN.
    kde R je vodík, rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenyl.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že R’ je definovaný ako izopropyl, n je 2 a A je fluór.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že R’ je definovaný ako izopropyl, n je 1 a A je fluór.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že R’ je definovaný ako izopropyl, n je 1 a A je -N3.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa
    a) reakciu zlúčeniny so všeobecným vzorcom kde X znamená chlór alebo bróm, s propargylalkoholom, za vzniku hex-5-en-2-in-l-olu,
    b) reakciu produktu zo stupňa a) s lítiumalumíniumhydridom za vzniku 2,5-hexadién-l-olu,
    c) reakciu produktu zo stupňa b) pri prítomnosti diizopropyl-D-tartrátu pri -30 až -20 °C počas 8-10 hodín za vzniku 2R,3R-epoxyhex-5-en-1 -olu,
    d) reakciu produktu zo stupňa c) s činidlom so všeobecným vzorcom
    Ti(OR’)nA4.a)
    SK 279311 Β6 kde n je celé číslo od 1 do 3, R’ je rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl 1 až 4 atómami uhlíka a A má definovaný význam za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom
    HO
    OH
    e) reakciu produktu zo stupňa d) s ozónom s nasledujúcou katalytickou redukciou vodíkom na paládiu na uhlíku za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I).
  7. 7. 2R,3R-epoxyhex-5-en-l-ol ako medziprodukt na asymetrickú syntézu podľa nároku 1.
  8. 8. 2R,3R-3-fluórhex-5-én-l,2-diol ako medziprodukt na asymetrickú syntézu podľa nároku 1.
  9. 9. 2R,3R-3-azidohex-5-én-l,2-diol ako medziprodukt na asymetrickú syntézu podľa nároku 1.
  10. 10. Difluórdiizopropoxid titaničitý ako medziprodukt na asymetrickú syntézu podľa nároku 1.
SK1386-92A 1991-05-10 1992-05-07 Spôsob asymetrickej syntézy 3-substituovanej-2,3-- SK279311B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/698,042 US5216145A (en) 1991-05-10 1991-05-10 Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279311B6 true SK279311B6 (sk) 1998-09-09

Family

ID=24803685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1386-92A SK279311B6 (sk) 1991-05-10 1992-05-07 Spôsob asymetrickej syntézy 3-substituovanej-2,3--

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5216145A (sk)
EP (1) EP0540807B1 (sk)
JP (1) JPH05170782A (sk)
KR (1) KR920021526A (sk)
CN (1) CN1032062C (sk)
AT (1) ATE132125T1 (sk)
AU (1) AU657129B2 (sk)
CA (1) CA2068226A1 (sk)
CZ (1) CZ283306B6 (sk)
DE (1) DE69207154T2 (sk)
DK (1) DK0540807T3 (sk)
ES (1) ES2083608T3 (sk)
FI (1) FI922097A (sk)
GR (1) GR3018671T3 (sk)
HU (1) HU209838B (sk)
IE (1) IE75888B1 (sk)
IL (3) IL101799A (sk)
NO (1) NO178113C (sk)
NZ (1) NZ242639A (sk)
PH (1) PH31630A (sk)
PL (1) PL168588B1 (sk)
SK (1) SK279311B6 (sk)
TW (1) TW223068B (sk)
ZA (1) ZA923350B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216145A (en) * 1991-05-10 1993-06-01 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds
US5521294A (en) * 1995-01-18 1996-05-28 Eli Lilly And Company 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides
CN101076536A (zh) * 2004-07-30 2007-11-21 药华医药股份有限公司 β－核苷的立体选择性合成
US7485716B2 (en) * 2005-05-02 2009-02-03 Pharmaessentia Corp. Stereoselective synthesis of β-nucleosides
CN101883570B (zh) * 2007-11-06 2013-06-19 药华医药股份有限公司 β-核苷的新颖合成

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5216145A (en) * 1991-05-10 1993-06-01 American Cyanamid Company Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ242639A (en) 1993-10-26
NO921837L (no) 1992-11-11
IE921483A1 (en) 1992-11-18
CN1032062C (zh) 1996-06-19
FI922097A0 (fi) 1992-05-08
ES2083608T3 (es) 1996-04-16
KR920021526A (ko) 1992-12-18
HU9201546D0 (en) 1992-07-28
NO921837D0 (no) 1992-05-08
HU209838B (en) 1994-11-28
IL101799A0 (en) 1992-12-30
IL116971A0 (en) 1996-05-14
NO178113C (no) 1996-01-24
US5296620A (en) 1994-03-22
IL116971A (en) 1999-03-12
CZ283306B6 (cs) 1998-02-18
ATE132125T1 (de) 1996-01-15
FI922097A (fi) 1992-11-11
JPH05170782A (ja) 1993-07-09
EP0540807B1 (en) 1995-12-27
EP0540807A1 (en) 1993-05-12
CN1066658A (zh) 1992-12-02
DK0540807T3 (da) 1996-01-29
PL168588B1 (pl) 1996-03-29
IE75888B1 (en) 1997-09-24
IL101799A (en) 1998-04-05
DE69207154T2 (de) 1996-09-05
PH31630A (en) 1999-01-12
AU1613292A (en) 1992-11-12
AU657129B2 (en) 1995-03-02
DE69207154D1 (de) 1996-02-08
US5216145A (en) 1993-06-01
CS138692A3 (en) 1992-11-18
ZA923350B (en) 1993-01-27
CA2068226A1 (en) 1992-11-11
HUT61562A (en) 1993-01-28
NO178113B (no) 1995-10-16
GR3018671T3 (en) 1996-04-30
TW223068B (sk) 1994-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ545290A3 (en) Process for preparing novel 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-2&#39;-fluoronucleosides and 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-2&#39;, 3&#39;-didehydro-2&#39;-fluoronucleosides
CA3088410C (en) Stereoselective synthesis and process for the manufacturing of 2&#39;-deoxynucleosides
SK279311B6 (sk) Spôsob asymetrickej syntézy 3-substituovanej-2,3--
Liu et al. . ALPHA.-Sulfenyl-Directed Ring-Opening Reactions of Epoxides. 1. Highly Regio-and Stereoselective Reaction with Organo-Aluminum Reagents and Application to the Synthesis of an Aggregation Pheromone.
FR2900154A1 (fr) Nouveaux composes c-glycosides gem-difluores derives de la podophyllotoxine, leur preparation et leurs applications.
SK279424B6 (sk) Tetrahydro-5-substituovaný-3-metylén-2-furánmetano
FR2564093A1 (fr) Procede pour la preparation d&#39;adenosine3&#39;, 5&#39;-monophosphate cyclique n6-substitue ou des sels correspondants
EP0682670B1 (en) Deoxygenation of cis vicinal diols
CN114605309B (zh) 一种氮杂双环衍生物的合成方法
KR100449310B1 (ko) 2-데옥시-ｌ-리보스의 제조방법
Binkley et al. Photochemical Reactions in Carbohydrate Synthesis. Conversion of L-Arabinose Into L-Streptose
KR100679115B1 (ko) 1-알파-히드록시콜레칼시페롤 유도체의 제조방법
JPH0477486A (ja) チミジン誘導体
GB2109374A (en) Homoprostaglandin thromboxane precursors
Dubreuil et al. Stereoselective synthesis of 6-deoxy and 3, 6-dideoxy-D-myo-inositol precursors of deoxy-myo-inositol phosphate analogues from D-galactose
JPH03261795A (ja) ２―デオキシアルドース誘導体とその製造方法