CZ283306B6 - Asymetrická syntéza 3-substituovaných furanosidových sloučenin - Google Patents
Asymetrická syntéza 3-substituovaných furanosidových sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283306B6 CZ283306B6 CS921386A CS138692A CZ283306B6 CZ 283306 B6 CZ283306 B6 CZ 283306B6 CS 921386 A CS921386 A CS 921386A CS 138692 A CS138692 A CS 138692A CZ 283306 B6 CZ283306 B6 CZ 283306B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacting
- product
- branched
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- -1 3-substituted 2,3 dideoxy-erythropentose compound Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 7
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- DBYJIWYDEHDKJS-SNAWJCMRSA-N (2e)-hexa-2,5-dien-1-ol Chemical compound OC\C=C\CC=C DBYJIWYDEHDKJS-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- XEBCWEDRGPSHQH-YUMQZZPRSA-N dipropan-2-yl (2s,3s)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 5
- KSOMTIQGBYHOJM-UHFFFAOYSA-N hex-5-en-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#CCC=C KSOMTIQGBYHOJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 8
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KBHBDZQAQRNXRB-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate;titanium(3+) Chemical group [Ti+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] KBHBDZQAQRNXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical class O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPMLGNIUXVXALD-UHFFFAOYSA-N benzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC=CC=C1 HPMLGNIUXVXALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBXXQYJBFRRFCK-UHFFFAOYSA-N benzyl fluoride Chemical compound FCC1=CC=CC=C1 MBXXQYJBFRRFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N diisopropyl tartrate Chemical compound CC(C)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)C XEBCWEDRGPSHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- AJXWEJAGUZJGRI-UHFFFAOYSA-N fluorine azide Chemical compound FN=[N+]=[N-] AJXWEJAGUZJGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005858 glycosidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N hydroxymethylethylene Natural products OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- QLOAVXSYZAJECW-UHFFFAOYSA-N methane;molecular fluorine Chemical compound C.FF QLOAVXSYZAJECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C247/04—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/02—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C247/08—Compounds containing azido groups with azido groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
- C07C33/42—Halogenated unsaturated alcohols acyclic
- C07C33/423—Halogenated unsaturated alcohols acyclic containing only double bonds as unsaturation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/14—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by free hydroxyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/003—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Nové způsoby, meziprodukty a činidla pro přípravu 3-substituovaných furanosových nebo furanosidových sloučenin obecného vzorce I, kde M je vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, A je halogen nebo A může být vybráno ze skupiny vzorce: OR, SR, N.sub.3.n., OC-R nebo CN, kde R je vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl. Tyto sloučeniny mají protivirovou nebo jinou biologickou aktivitu.ŕ
Description
Předložený vynález se týká nových způsobů, meziproduktů a činidel pro přípravu 3-substituované furanózy nebo furanosidových sloučenin, vhodných jako meziprodukty při syntéze různě modifikovaných nukleosidů, majících biologickou aktivitu.
Dosavadní stav techniky
Objev reverzní transkriptázu inhibující aktivity různě modifikovaných nukleosidů ajejich aktuální a potenciální využitelnost jako terapeutických činidel při léčení syndromu získané imunodeficience /AIDS/, způsobeného infekcemi virem lidské imunodeficience /HTV/, podnítil zájem o zlepšené metody přípravy takových modifikovaných nukleosidů. Zvláštní zájem je o nové metody přípravy 3’-substituovaných-2’,3’-dideoxyribonukleosidů, jako je 3'-azido-3’deoxythymidin /ΑΖΊ7 a 3’-deoxy-3’-fluorthymidin /FLT/, o kterých je uváděno, že jsou účinnými inhibitory HTV-indukované cytopatogenicity. Byly popsány intenzivní studie syntézy a biologické aktivity 3’-azido, 3’-amino a 3’-fluorpyrimidinových apurin 2’,3’-dideoxyribonukleosidových analogů.
Obecně probíhají metody přípravy takových 3’-substituovaných nukleosidů dvěma způsoby: 1/ substitucí 3’-OH funkce ve 2’-deoxynukleosidu, jako v případě syntézy AZT nebo FLT zthymidinu, nebo 2/ přípravou 3-substituované furanosidové sloučeniny s následujícím připojením vhodné purinové nebo pyrimidinové báze, jako je thymin. Tato druhá metoda má určité přednosti, protože používá jednodušší výchozí materiály a to umožňuje snadnou substituci mnoha nukleofilů v poloze 3' za vzniku meziproduktů, vhodných pro účinné spojení s purinovými nebo pyrimidinovými bázemi. Tato druhá metoda tak tedy poskytuje největší možnosti pro syntézu 3’-substituovaných nukleosidů ve velkém množství.
Určité metody syntézy 3-substituovaných furanosidových cukrů byly již popsány, ale jsou komplikované a vyžadují mnoho stupňů a nákladná činidla. Fleet G. E. aspol., Tetrahedron 1988, 44/2/ 625-636 popisuje syntézu methyl-5-0-terc.butyldifenylsilyI-2-deoxy-a/p/-Dthreo-pentafuranosidu z D-xylózy a jeho konverzi na azido, fluor a kyano cukry s následujícím napojením těchto derivátů ke chráněnému thymimu za vzniku thymidinových sloučenin. Bravo P. aspol., J. Org. Chem. 1989, 54, 5171-5176 popisuje asymetrickou syntézu 3-fluorfuranos, která vychází ze sloučeniny vzorce která je monoalkylována na fluorovaném uhlíku allylbromidem. Odstraněním pomocné sulfinylové skupiny po redukčním zpracování a oxidačním štěpením dvojné vazby se získá 5-Obenzoyl-2,3-dideoxy-3-fluorfuranóza.
Předložený vynález popisuje zlepšenou alternativní metodu syntézy 3-substituovaných furanos afuranosidů. Způsob je nekomplikovaný, používá malý počet stupňů a jednoduché, levné výchozí materiály.
- 1 CZ 283306 B6
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká způsobu asymetrické syntézy 3-substituované 2,3-dideoxyerytropentozové sloučeniny obecného vzorce I
kde M je vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku. A je nukleofilní substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, nebo skupina obecného vzorce
O O
II II
-OC-R, -OR, -SR, N3, -SC-R nebo CN, kde R je vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, zahrnujícího
a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde X znamená chlor nebo brom, s propargylalkoholem za vzniku hex-5-en-2-in-l-olu,
b) reakci produktu ze stupně a) s lithiumaluminiumhydridem za vzniku 2,5-hexadien-l-olu,
c) reakci produktu ze stupně b) za přítomnosti diisopropyl-D-vínanu za vzniku 2R, 3Repoxyhex-5-en-1 -olu,
d) reakci produktu ze stupně c) se vhodným činidlem, majícím obecný vzorec
TÍ(OR')nA{4.n) kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a A má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
A
-2CZ 283306 B6
e) reakci produktu ze stupně d) s ozonem s následující katalytickou redukcí vodíkem nad palladiem na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
Výhodně se použije činidlo ze stupně d), mající vzorec
Ti(OR')nA(4.n) kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3,
R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a
A je definováno jako F, Cl, Br, I, nebo může být vybráno ze skupiny, mající vzorec
OO
IIII
-OC-R, -OR, -SR, N3,-SC-R nebo CN, kde R je vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl.
Výhodněji se použije činidlo, kde R'je isopropyl, n je 2 a A je fluor.
Ještě výhodněji se použije činidlo, kde R'je isopropyl, n je 1 a A je fluor.
Výhodné je i použití činidla, kde R'je isopropyl, n je 2 a A je N3.
Jako meziprodukty ve výše popsané syntéze je možno použít 2R,3R-epoxyhex-5-en-l-ol, 2R,3S-3-fluorhex-5-en-l,2-diol a 2R,3S-azidohex-5-en-l ,2-diol.
Ve výhodném provedení způsob podle vynálezu zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde X znamená chlor nebo brom, s propargylalkoholem za vzniku hex-5-en-2-in-l-olu,
b) reakci produktu ze stupně a) s lithiumaluminiumhydridem za vzniku 2,5-hexadien-l-olu,
c) reakci produktu ze stupně b) za přítomnosti diisopropyl-D-vínanu při -30 až -20 °C po 8 až 10 hodin za vzniku 2R, 3R-epoxyhex-5-en-l-olu,
d) reakci produktu ze stupně c) se vhodným činidlem, majícím obecný vzorec
Ti(OR')nA(4.n)
-3 CZ 283306 B6 kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a A má výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
A
e) reakci produktu ze stupně d) s ozonem s následující katalytickou redukcí vodíkem nad palladiem na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
A
Jak je uvedeno výše ve stupni c), allylalkoholová sloučenina je asymetricky epoxidována způsobem podle Y. Gao aspol., J. Amer. Chem. Soc., 109, 5765-5780 (1987), což je zde citováno pro úplnost. Tato metoda produkuje epoxidy z olefinů v nejméně 94% enantiomemím přebytku. Olefiny mohou být převedeny na odpovídající epoxidy zpracováním s katalytickým množstvím katalyzátoru, připraveného zvínanu, jako je vínan diethylu nebo diisopropylu a isopropoxidu titaničitého. Nejlepší poměr titan/vínan je 1:1,2.
Je důležité udržovat reakční směs prostou vlhkosti. Lze použít práškovaných aktivovaných molekulových sít. Mohou být použita rozpouštědla, jako dichlormethan, toluen nebo isooktan. Reakce se obecně provádí při teplotách asi -20 °C. Všechny reakce se provedou za přítomnosti terc.butylhydroperoxidu /TBHP/, i když mohou být použity jiné peroxidy.
Obecně se vínanový katalyzátor připraví smísením zvoleného vínanu a isopropoxidu titaničitého při -20 °C v rozpouštědle, jako je methylenchlorid, a pak se přidá buď olefínický alkohol nebo terc.butylhydroperoxid. Ve všech případech se přidají tři složky a míchá se asi 30 minut před přídavkem posledního činidla, kterým je alkohol nebo terc.butylhydroperoxid. Všechny reakce se provádějí za přítomnosti práškovaného aktivovaného síta. 30 minut míchání je označeno jako doba stárnutí,, aje velmi důležitým faktorem při dosažení vysoké enantioselektivity.
Ve stupni d/ výše je oxiranová sloučenina vzorce 5 podrobena regioselektivnímu otevření kruhu /nukleofilnímu/ za mírných podmínek činidlem obecného vzorce
TÍ/OR7nA(4-n) kde n je celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a A má výše definovaný význam, za vzniku diolové sloučeniny vzorce 6.
Výhodným nukleofilním činidlem v případě, že A je fluor, je difluordiisopropoxid titaničitý /TiFj/OiPr^/, který může běžně být připraven přidáním isopropoxidu titaničitého při 20 až 25 °C
-4CZ 283306 B6 k benzoylfluoridu nebo CH3COF v hexanech. Produkt, difluordiisopropoxid titaničitý, se oddělí filtrací v inertní atmosféře.
Jestliže substituent A je jiný než fluor, je výhodným nukleofílním činidlem pro otevření kruhu triisopropoxid titaničitý. Toto činidlo bylo použito pro regioselektivní otevření kruhu epoxidové sloučeniny vzorce
CH/OEt/2 za reakčních podmínek, uvedených v tabulce I:
Tabulka I
Regioselektivní otevření kruhu l,l-diethoxy-3R,4R-epoxypentan-5-olu pomocí /iPro/TiA
A reakční podmínky výtěžek,%b složení výsledné směsi,% t/h rozpoušť./2//3/
| OAc | 1 | CHCh | 95 | >98 | <2 |
| OTol | 1 | CHCI3 | 90 | >98 | <2 |
| Cl | 1 | c6h6 | 85 | >85 | 15 |
| SCOPh | 1 | CHClJ | 80 | >98 | <2 |
| N3 | 1,5 | CHClJ | 95 | >92 | 8 |
b Souhrnný výtěžek 3- a 4-substituovaných acetalů po zpracování.
Uvedené reakční podmínky jsou rovněž použitelné pro regioselektivní otevření kruhu sloučeniny vzorce 5, 2R,3R-epoxyhex-5-en-l-olu. Sloučeniny triisopropoxidu titaničitého umožňují poskytnutí mírných podmínek pro regioselektivní otevření oxiranového kruhu nukleofilní skupinou A s vysokou účinností. Tato metoda může být použita pro velký rozsah reakcí otevření oxiranového kruhu, kde A je jakákoliv nukleofilní skupina.
Reakce nukleofilního otevření kruhu /stupeň d/ může být provedena v různých rozpouštědlech, zahrnujících benzen, toluen, chloroform nebo methanol nebo jejich směsi. Obecně je výhodný 1,5 mol přebytek činidla. Teplotní podmínky mohou být v rozmezí od 0 do 130 °C, přičemž výhodná teplota je 80 až 120 °C, reakce se obecně provádí po dobu kratší než jedna hodina s konverzí vyšší než 90 procent. Konečné produkty mohou být izolovány z reakční směsi chromatograficky.
Ve stupni e/ výše, se diolová sloučenina vzorce 6 rozpustí v methylalkoholu a za chlazení na -60 až -70 °C se přivádí probublávačkou suchý ozon až do skončení reakce. Po zahřátí na 0 °C se přidá palladium na uhlí a reakční směs se vystaví atmosféře vodíku tak dlouho, až se již vodík nespotřebovává. Přídavek kyseliny chlorovodíkové ukončuje glykosidaci za vzniku 3-substituované-2,3-dideoxy-erythropentozové sloučeniny vzorce 7 ve formě směsi a a β isomerů.
Odborníkovi budou po prostudování popisu a připojených nároků zřejmé další objekty a výhody vynálezu.
-5CZ 283306 B6
Tento vynález bude detailněji popsán ve spojení s následujícími, neomezujícími specifickými příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hex-5-en-2-in-l-ol
K. míchané směsi 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, 1 ml kyseliny chlorovodíkové, 8 g chloridu měďného a 28 g propargylalkoholu se přidá při teplotě místnosti 40% roztok hydroxidu sodného, až do úpravy pH na 9. Reakční směs se zahřívá na 70 °C lázeň a přikape se roztok 120 ml allylchloridu v 80 ml methylalkoholu, pH reakční směsi se pečlivě udržuje mezi 8 a 9 současným přidáváním 40% hydroxidu sodného podle potřeby. Po úplném přidání roztoku allylchloridu a při udržování pH mezi 8 - 9 se reakční směs míchá při 70 °C po 3,5 hodiny. Nádoba se ochladí na teplotu místnosti a přidává se kyselina chlorovodíková, až do úpravy pH na hodnotu 2. Organická fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 3 x 50 ml vody. Organické vrstvy se spojí a těkavé látky se odstraní ve vakuu, získá se olej, který se vakuově destiluje. Získá se 45 g požadovaného produktu jako bílé kapaliny, t.v. 67 až 68 °C /10 mm nD 1,4670.
13C-NMR: 137,69/0-5/, 115,98/0-6/, 82,65 a 81,54 /0-2 a 0-3/, 50,59/0-1/, 23,21/0-4/.
Elementární analýza pro ΟβΗχΟ: vypočteno 74,97 % C, 8,39 % H, nalezeno 75,11 % C, 8,18 % H.
Příklad 2
Trans-2,5-hexandien-l-ol
K míchané směsi 3,8 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu, ochlazené na 0 °C, se přikape roztok 9,6 g produktu z příkladu 1 v 50 ml tetrahydrofuranu. Po ukončení reakce se chlazení odstraní a teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti a při ní se míchá dalších 30 minut. Teplota se zvýší na 45 °C na další 3 hodiny a potom se ochladí na 0 °C. Přikape se pečlivě 100 ml nasyceného chloridu amonného a výsledná směs se filtruje. Filtrační koláč se promyje 3 x 20 ml diethyletheru a spojené filtráty se suší nad síranem hořečnatým. Těkavé látky se odstraní ve vakuu na zbytek, který se vakuově destiluje a poskytne 7,9 g požadovaného produktu jako bílé kapaliny, t.v. 70-72 °C, 15 mm, nD 20 1,4530.
13C-NMR: 137,57/05/, 132,01 a 128,89/02, 03/, 115,40/06/, 63,00 /Ol/, 36,80/C-4/.
Analýza pro CůHioO:
vypočteno 73,43 % C, 10,27 % H, nalezeno 72,98 % C, 10,01 % H.
-6CZ 283306 B6
Příklad 3
2R,3 R-Epoxyhex-5-en-1—ol
Směs 3,0 g 4A práškovaného, aktivovaného molekulového síta a 300 ml suchého methylenchloridu se ochladí na -20 °C a postupně za nepřetržitého míchání se přidá 2,84 g /2,99 ml/ isopropoxidu titaničitého a 2,81 g /2,36 ml/ diisopropyl-D-/-/-vínanu. Reakční směs se míchá při -20 °C a během 5 minut se přidá 40 ml 5 Μ TBHP v methylenchloridu. V míchání se pokračuje při -20 °C po 30 minut a pak se přikape roztok 9,8 g produktu z příkladu 2 v 50 ml methylenchloridu za udržování reakční teploty mezi -25 a -20 °C. Směs se míchá 8-10 hodin při -25 až -20 °C, reakce se přeruší 8 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, nasyceného chloridem sodným /10 gNaCl + 10 gNaOH + 95 ml vody/, předem ochlazeného na -20 °C. Přidá se ether pro získání 10% obl/obj reakční směsi. Chladicí lázeň se odstraní a míchaná reakční směs se nechá ohřát na 10 °C a míchá se dalších 10 minut. Za míchání se přidá 8 g síranu hořečnatého a 1 g diatomické hlinky.
V míchání se pokračuje dalších 15 minut, pak se provede filtrace přes sloupeček diatomické hlinky. Filtrační koláč se promyje etherem /3 x 50 ml/. Spojené filtráty se suší nad síranem hořečnatým a těkavý podíl se odpaří ve vakuu. Získá se zbytek, který destilací ve vakuu poskytne 8,9 g požadovaného produktu, 1.1. 85 až 87 °C/10 mm.
nD2o 1,4458 / cc/20D 123,2 /c 10, CH3OH/. I3C-NMR: 134,49 /C-5/, 117,28/C-6/, 62,69/C-l/, 58,65 /C-2/, 55,12/C-3/, 36,45/04/.
Analýza pro C6Hio02: vypočteno 63,13 % C, 8,83 % H, nalezeno 62,88 % C, 8,19 % H.
Příklad 4
Difluordiisopropoxid titaničitý
K. míchané směsi 37,4 g benzylfluoridu ve 100 ml hexanu za chlazení v lázni na 20 až 25 °C se přikape 28,4 g isopropoxidu titaničitého. Reakce probíhá za zvýšené teploty. Bílá pevná vzniklá látka se po filtraci v inertní atmosféře suší pod vakuem, získá se 13,6 g požadovaného produktu ve formě bílého jemného prášku.
Příklad 5
2R,3 S-3-Fluorhex-5-en-l ,2-diol
Směs 13,6 g difluordiisopropoxidu titaničitého ve 180 ml suchého toluenu se zahřívá na teplotu zpětného toku na olejové lázni o teplotě 120 °C. K refluxující reakční směsi se přikape roztok 5,8 g 2R,3R-epoxyhex-5-en-l-olu v 10 ml suchého toluenu. Po skončení přidávání se lázeň odstraní a v míchání se pokračuje při udržování teploty pod 25 - 30 °C. Za intenzivního míchání se přidá 15 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. V míchání se pokračuje více než 2 hodiny a hodnota pH je neutrální nebo slabě alkalická. V případě potřeby se přidá další nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného pro úpravu pH. Reakční směs se zfiltruje přes diatomickou hlinku a filtrační koláč se promyje acetonem. Spojené filtráty se suší pomocí síranu hořečnatého a těkavé látky se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za eluce 50:1
-7CZ 283306 B6 chloroformem:isopropylalkoholem. Získá se 3,4 g požadovaného produktu ve formě bílé krystalické pevné látky, 1.1. 37-38 °C.
TLC /9:1 chloroform-isopropylalkohol/ RF = 0,41.
13C-NMR: 134,85 /d, JC-f 3,5Hz, C-5/, 117,62 /C-6/, 93,52 /d, JC.F 171,6Hz, C-3/, 73,30/d, Jc.f23,1Hz, C-2/, 63,33 /d, JC.F 5,5Hz, C-l/, 35,98 /d, JC.F 21,1Hz, C-4/.
Analýza pro CéHnCLF:
vypočteno 53,72 % C, 8,27 % H, 14,17 % F, nalezeno 53,92 % C, 8,01 % H, 13,28 % F.
Příklad 6
Methyl-3-fluor-2,3-dideoxy-a, β-D-erythropentofuranosid
Roztok 1,5 g 2R,3S-3-fluorhex-5-en-l,2-diolu se rozpustí ve 150 ml methylalkoholu a ochladí se na -60 až -70 °C. Sušený ozon se probublává reakční směsí po 3 hodiny. Reakční směs se nechá ohřát na 0 °C a přidá se 0,05 g palladia na uhlí. Za míchání se absorbuje 250 ml vodíku. Reakční směs se zfiltruje a přidá se 1 ml 10% HC1 v methylalkoholu. Po ukončení reakce /podle TLC, 10:1 chloroform-methanol/, se reakční směs neutralizuje suchým uhličitanem draselným, filtruje a odpaří, získá se 1,0 g požadovaného produktu jako směsi.
13C-NMR: 106,27/C-l, β/, 105,84/C-l, a/, 95,55/d, JC.F 175,6 C-3-βΖ, 94,58 /d, JC.F 177,6Hz, C3-a/, 86,31/d, JC.F 22,6Hz, C^-βΖ, 85,51/d, JC.F 23,6Hz, C^L-a/, 63,15/d, JC.F 10,0Hz, C-5-βΖ, 62,44/d, JC.F 9,6Hz, C-5-a/, 55,40/-ΟΜε-β/, 54,68 /-OMe-a /, 40,40/d, JC.F 21,6 Hz, C-2-β /, 40,13/d, JC.F 21,1 Hz, C-2-a/.
Claims (9)
1. Způsob asymetrické syntézy 3-substituované 2,3-dideoxy-erytropentozové sloučeniny obecného vzorce kde M je vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, A je nukleofilní substituent, vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen nebo skupina obecného vzorce
O O
-OC-R, -OR, -SR, N3, -SC-R nebo CN, kde R je vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl, vyznačující se t í m , že zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde X znamená chlor nebo brom, s propargylalkoholem za vzniku hex—5—en—2—in—1—olu,
b) reakci produktu ze stupně a) s lithiumaluminiumhydridem za vzniku 2,5-hexadien-l-olu,
c) reakci produktu ze stupně b) za přítomnosti diisopropyl-D-vínanu za vzniku 2R, 3Repoxyhex-5-en-1-olu,
d) reakci produktu ze stupně c) se vhodným činidlem, majícím obecný vzorec
Ti(OR')nA(4.n) kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a A má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
A
-9CZ 283306 B6
e) reakci produktu ze stupně d) s ozonem s následující katalytickou redukcí vodíkem nad palladiem na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije činidlo ve stupni d), maj ící vzorec
TÍ(OR')nA(4_n) kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4. atomy uhlíku a A je definováno jako F, Cl, Br, I, nebo může být vybráno ze skupiny, mající vzorec
O
II
-OC-R,
-OR,
-SR, N3,
O
-SC-R nebo CN, kde R je vodík, rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenyl.
3. Způsob podle nároku 2, isopropyl, n je 2 a A je fluor.
že se použije činidlo, kde R'je že se použije činidlo, kde R'je že se použije činidlo, kde R' je
4. Způsob podle nároku 2, isopropyl, n je 1 a A je fluor.
5. Způsob podle nároku 2, isopropyl, n je 2 a A je N3.
6. 2R,3R-Epoxyhex-5-en-l-ol jako meziprodukt pro syntézu podle nároku 1.
7. 2R,3S-3-Fluorhex-5-en-l,2-diol jako meziprodukt pro syntézu podle nároku 1.
8. 2R,3S-3-Azidohex-5-en-l ,2-diol jako meziprodukt pro syntézu podle nároku 1.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m , že zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde X znamená chlor nebo brom, s propargylalkoholem za vzniku hex-5-en-2-in-l-olu,
b) reakci produktu ze stupně a) s lithiumaluminiumhydridem za vzniku 2,5-hexadien-l-olu,
- 10CZ 283306 B6
c) reakci produktu ze stupně b) za přítomnosti diisopropyl-D-vínanu při -30 až -20° C po 8 až 10 hodin za vzniku 2R, 3R-epoxyhex-5-en-l-olu,
d) reakci produktu ze stupně c) se vhodným činidlem, majícím obecný vzorec
TÍ(OR')nA(4.n) kde n je definováno jako celé číslo od 1 do 3, R'je rozvětvený nebo nerozvětvený alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a A má výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
e) reakci produktu ze stupně d) s ozonem s následující katalytickou redukcí vodíkem nad palladiem na uhlí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/698,042 US5216145A (en) | 1991-05-10 | 1991-05-10 | Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS138692A3 CS138692A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ283306B6 true CZ283306B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=24803685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921386A CZ283306B6 (cs) | 1991-05-10 | 1992-05-07 | Asymetrická syntéza 3-substituovaných furanosidových sloučenin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5216145A (cs) |
| EP (1) | EP0540807B1 (cs) |
| JP (1) | JPH05170782A (cs) |
| KR (1) | KR920021526A (cs) |
| CN (1) | CN1032062C (cs) |
| AT (1) | ATE132125T1 (cs) |
| AU (1) | AU657129B2 (cs) |
| CA (1) | CA2068226A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ283306B6 (cs) |
| DE (1) | DE69207154T2 (cs) |
| DK (1) | DK0540807T3 (cs) |
| ES (1) | ES2083608T3 (cs) |
| FI (1) | FI922097A (cs) |
| GR (1) | GR3018671T3 (cs) |
| HU (1) | HU209838B (cs) |
| IE (1) | IE75888B1 (cs) |
| IL (3) | IL101799A (cs) |
| NO (1) | NO178113C (cs) |
| NZ (1) | NZ242639A (cs) |
| PH (1) | PH31630A (cs) |
| PL (1) | PL168588B1 (cs) |
| SK (1) | SK279311B6 (cs) |
| TW (1) | TW223068B (cs) |
| ZA (1) | ZA923350B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216145A (en) * | 1991-05-10 | 1993-06-01 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds |
| US5521294A (en) * | 1995-01-18 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 2,2-difluoro-3-carbamoyl ribose sulfonate compounds and process for the preparation of beta nucleosides |
| TW200606159A (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-16 | Pharmaessentia Corp | Stereoselective synthesis of β-nucleosides |
| WO2006119347A1 (en) * | 2005-05-02 | 2006-11-09 | Pharmaessentia Corp. | STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES |
| US8193339B2 (en) * | 2007-11-06 | 2012-06-05 | Pharmaessentia Corp. | Synthesis of β-nucleosides |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5216145A (en) * | 1991-05-10 | 1993-06-01 | American Cyanamid Company | Asymmetric synthesis of 3-substituted furanoside compounds |
-
1991
- 1991-05-10 US US07/698,042 patent/US5216145A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-16 DE DE69207154T patent/DE69207154T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-16 AT AT92104485T patent/ATE132125T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 DK DK92104485.5T patent/DK0540807T3/da active
- 1992-03-16 ES ES92104485T patent/ES2083608T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-16 EP EP92104485A patent/EP0540807B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-17 TW TW081102018A patent/TW223068B/zh active
- 1992-04-11 CN CN92102690A patent/CN1032062C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-05-06 IL IL101799A patent/IL101799A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 IL IL11697192A patent/IL116971A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-06 JP JP4139628A patent/JPH05170782A/ja active Pending
- 1992-05-07 CZ CS921386A patent/CZ283306B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-07 SK SK1386-92A patent/SK279311B6/sk unknown
- 1992-05-07 NZ NZ242639A patent/NZ242639A/en unknown
- 1992-05-08 PL PL92294479A patent/PL168588B1/pl unknown
- 1992-05-08 AU AU16132/92A patent/AU657129B2/en not_active Ceased
- 1992-05-08 NO NO921837A patent/NO178113C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 FI FI922097A patent/FI922097A/fi unknown
- 1992-05-08 HU HU9201546A patent/HU209838B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-08 CA CA002068226A patent/CA2068226A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-08 ZA ZA923350A patent/ZA923350B/xx unknown
- 1992-05-09 KR KR1019920007889A patent/KR920021526A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-07-01 IE IE921483A patent/IE75888B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-03-12 US US08/031,304 patent/US5296620A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-10 PH PH49766A patent/PH31630A/en unknown
-
1996
- 1996-01-16 GR GR950402590T patent/GR3018671T3/el unknown
- 1996-01-30 IL IL11697196A patent/IL116971A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0717748B1 (fr) | Composes 2' ou 3'-deoxy- et 2', 3'-dideoxy-beta-l-pentofuranonucleosides, procede de preparation et application therapeutique, notamment anti-virale | |
| JPH069602A (ja) | ジフルオロ抗ウイルス剤の中間体 | |
| CZ545290A3 (en) | Process for preparing novel 2', 3'-dideoxy-2'-fluoronucleosides and 2', 3'-dideoxy-2', 3'-didehydro-2'-fluoronucleosides | |
| CA3088410C (en) | Stereoselective synthesis and process for the manufacturing of 2'-deoxynucleosides | |
| WO2007099392A2 (en) | Convergent synthesis of carbohydrate building blocks | |
| CZ283306B6 (cs) | Asymetrická syntéza 3-substituovaných furanosidových sloučenin | |
| EP0819697A2 (fr) | 1-C-perfluoroalkyl glycosides, procédé de préparation et utilisations | |
| CZ282920B6 (cs) | Stereo a enantioselektivní syntéza tetrahydro-5 -substituovaných-3-methylen-2-furanmethanolů | |
| JPH03261795A (ja) | ２―デオキシアルドース誘導体とその製造方法 | |
| EP0378941A2 (fr) | Nouveaux dérivés de désoxy-2 ribonucléosides et leurs applications | |
| JPS62240693A (ja) | リボフラノシド誘導体およびその製造法 | |
| WO2001055157A1 (fr) | DERIVES N-SUBSTITUES DE 4-AMINO-4,6-DIDESOXY-α-D-GLUCOPYRANOSYL-(1→4)-α-D-GLUCOPYRANOSYL-(1→4)-D-GLUCOPYRANOSE ET DE 4-AMINO-4,6-DIDESOXY-α-D-GLUCOPYRANOSYL-(1→4)-α-D-GLUCOPYRANOSYL-(1→4)-β-D-GLUCOPYRANOSIDE ET LEUR METHODE DE PREPARATION | |
| FR2656867A1 (fr) | Nouveau derives de la thymidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000507 |