DE69208386T2 - Stereo- und enantioselektive Synthese von 5-substituierten-3-Methylen-2-tetrahydrofuranmethanolen - Google Patents
Stereo- und enantioselektive Synthese von 5-substituierten-3-Methylen-2-tetrahydrofuranmethanolenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung ist auf neue Verfahren und Zwischenstufen gerichtet zur Herstellung von Tetrahydro-5-hydroxy-3- methylen-2-furanmethanol und Tetrahydro-5-[niederalkoxy(C&sub1;- C&sub3;)]-3-methylen-2-furanmethanol, die geeignet sind als Zwischenstufen bei der Synthese von verschiedenen modifizierten Nucleosiden mit biologischer Aktivität. Solche Nucleoside sind aus "Tetrahedron Letters", Bd. 31, Nr. 41, S. 5839-5842 (1990), bekannt.
- Die kürzliche Entdeckung der reversen Transkriptase-inhibierenden Aktivität von verschiedenen modifizierten Nucleosiden und ihre tatsächliche und potentielle Brauchbarkeit als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Injektionen mit dem das Acquired Immunodeficieny Syndrom (AIDS) betreffende Human Immunodefizienz Virus (HIV), hat ein Interesse an verbesserten Verfahren zur Herstellung solcher modifizierter Nucleoside geweckt. Von besonderem Interesse sind neue Verfahren zur Herstellung von 3'-Azido-3'-deoxythymidin (AZT) und 3'-Deoxy-3'- fluorthymidin (FLT), von denen berichtet wurde, daß sie wirksame Inhibitoren der HIV-induzierten Cytopathogenität sind. Ausgedehnte Untersuchungen zur Synthese und biologischen Aktivität von 3'-Azido, 3'-Amino und 3'-Fluor-Pyrimidin und Purin 2',3'-Dideoxyribonucleosidanaloga wurden berichtet. Im allgemeinen verliefen Verfahren zur Herstellung solcher 3'- substituierten Nucleoside entlang zweier getrennter Reaktionswege: (1) Substitution der 3'-OH-Funktion in einem 2'- Deoxynucleosid, wie im Fall der Synthese von AZT oder FLT, ausgehend von Thymidin, oder (2) Herstellung einer 3-substituierten Furanosidverbindung, gefolgt von der Kupplung einer geeigneten Purin- oder Pyrimidinbase, wie Thymidin. Das letztere Verfahrenhat gewisse Vorteile, da es einfachere Ausgangsmaterialien verwendet und die einfache Substitution durch eine Vielzahl von Nucleophilen in der 3'-Position erlaubt, um Zwischenstufen bereitzustellen, die geeignet sind für eine effiziente Kupplung mit Purin- oder Pyrimidinbasen. Das letztere Verfahren stellt deshalb die größten Möglichkeiten zur Synthese von 3'-substituierten Nucleosiden in großtechnischen Mengen dar.
- Verschiedene Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Furanosidzuckern wurden beschrieben, aber sie sind kompliziert und sie erfordern mehrere Stufen und teure Reagenzien. Fleet, G.W. et al; Tetrahedron 1988, 44(2) 625-636, beschreibt die Synthese von Methyl 5-0-tert-Butyldiphenylsilyl-2-deoxy-α(ß)- D-threo-pentofuranosid aus D-Xylose und seine Umwandlung in die Azido-, Fluor- und Cyanozucker, gefolgt von der anschließenden Kupplung dieser Derivate mit geschütztem Thymidin, um die Thymidinverbindungen zu liefern. Bravo, P. et al., J. Org. Chem., 1989, 54, 5171-5176, beschreibt die asymmetrische Synthese der 3-Fluorfuranosezucker, ausgehend von einer Verbindung der Formel:
- die an dem fluorierten Kohlenstoffatom mit Allylbromid monoalkyliert ist. Eine Abspaltung der Sulfinylhilfsgruppe, gefolgt von einer reduktiven Aufarbeitung und oxidativer Spaltung der Doppelbindung ergab die 5-0-Benzoyl-2,3-dideoxy-3- fluorfuranose.
- Sharma et al., Tetrahedron Letters, 31(41), 5839-5842 (1990), offenbart 3'-Methylen, 2',3'-Dideoxypyrimidinnucleoside als potentielle anti-AIDS-Mittel.
- Monosaccharide, die eine exocyclische Doppelbindung enthalten, sind auch wertvolle, nützliche Verbindungen zur Verwendung bei der Synthese von verzweigten und funktionell substituierten Kohlenhydraten. N.K. Kochetkov et al., Tetrahedron Letters, 22 (43), 4315-4318 (1981), beschreibt die Synthese von einigen Makrolid-Antibiotika, die Kohlenhydrate während ihres synthetischen Aufbaues einsetzen.
- Tetrahydro-5-substituierte-3-methylen-2-furanmethanole sind jedoch neu und unbekannt als brauchbare Zwischenstufen zur Synthese von 3'-substituierten Nucleosiden.
- Die vorliegende Erfindung beschreibt ein verbessertes alternatives Verfahren zur stereo- und enantioselektiven Synthese von Tetrahydro-5-hydroxy-3-methylen-2-furanmethanol und von Tetrahydro-5-[niederalkoxy(C&sub1;-C&sub3;)]-3-methylen-2-furanmethanol. Das Verfahren ist neu, unkompliziert, verwendet eine geringe Anzahl von Stufen und einfache, billige Ausgangsmaterialien.
- Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf ein neues Tetrahydro-5-hydroxy-3-methylen-2-furanmethanol und Tetrahydro-5- [niederalkoxy(C&sub1;-C&sub3;)]-3-methylen-2-furanmethanol der allgemeinen Formel 1, die geeignet sind als Zwischenstufen bei der Herstellung von verzweigten und funktionellen 3'-substituierten Nucleosiden.
- Diese Erfindung betrifft auch ein verbessertes Verfahren zur stereo- und enantioselektiven Synthese von Tetrahydro-5- substituierten-3-methylen-2-furanmethanolen der allgemeinen Formel: Formel I
- wobei R Wasserstoff oder Niederalkyl (C&sub1;-C&sub3;) ist. Das verbesserte Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden: SCHEMA I
- Im allgemeinen wird 3-Methyl-2-butenal 1 mit Chlortrimethylsilan umgesetzt, um zu ergeben. Umsetzung von mit einem Trialkyl(C&sub1;-C&sub3;)orthoformat ergibt . Reduktion von mit Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid ergibt . Epoxidierung von ergibt ein Oxiran . Umsetzung von mit einer katalytischen Menge von Titan(IV)isopropoxid liefert . Umsetzung von mit einer Spur HCl in Ethanol ergibt ein Gemisch von 7 und . Hydrolyse von 6 gibt .
- Im Einklang mit dem vorangehenden Schema 1 werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch die folgenden Stufen hergestellt:
- (a) 3-Methyl-2-butenal wird mit Chlortrimethylsilan nach dem Verfahren von P. Cazeau et al., Tetrahedron, 43, 2075-2088 (1987), in Acetonitril, das Triethylamin und wasserfreies Natriumiodid enthält, bei 40-45 ºC umgesetzt, um 1-Trimethylsilyloxy-3-methyl-1, 3-butadien 2 zu liefern;
- (b) Verbindung wird umgesetzt mit einem Trialkyl- (C&sub1;-C&sub3;)orthoformat in Ethylacetat in Gegenwart einer 15%igen Lösung von Zinkchlorid in Ethylacetat bei Raumtemperatur für 1 Stunde, um 1,1-Diethoxy-3-methyl-4-pentenal zu liefern;
- (c) Verbindung wird dann bei 0º bis +5ºC mit Natrium-bis-(2- methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol reduziert, um den Allylalkohol , 1,1-Diethoxy-3-methyl-4-penten-5-ol, zu liefern;
- (d) der Allylalkohol wird dann asymmetrisch in Gegenwart von Diisopropyl-D-(-)-tartrat, Titan(IV)isopropoxid, 4 Å Molekularsieb und tert-Butylhydroperoxid in Methylenchlorid bei -20ºC epoxydiert, um die neue Oxiranverbindung 5, trans- (+)-1,1-Diethoxy-3-methyl-3,4-epoxypentan-5-ol, zu liefern;
- (e) die Oxiranverbindung 5 wird dann einer Ringöffnung unterworfen durch Umsetzung mit einer katalytischen Menge von Titan(IV)isopropoxid in siedendem Benzol über 3 Stunden, um 6, (S)-5,5-Diethoxy-3-methylen-1,2-pentandiol, zu liefern;
- (f) die Diolverbindung 6 wird mit einer 10%igen Lösung von HCl in Ethanol bei Raumtemperatur für 30 Minuten umgesetzt, um ein Gemisch aus 7, (2S-cis)-Tetrahydro-5-ethoxy-3-methylen- 2-furanmethanol, und , (2S-trans)-Tetrahydro-5-ethoxy-3- methylen-2-furanmethanol, zu liefern;
- (g) die Diolverbindung 6 wird mit einer wäßrigen Lösung eines Ionenaustauscherharzes in der Säureform bei Raumtemperatur für 3 Stunden umgesetzt, um Verbindung , Tetrahydro-5- hydroxy-3-methylen-2-furanmethanol, zu liefern.
- Wie oben in Stufe (d) aufgeführt, wird die Allylalkoholverbindung 4 durch das Verfahren von Y. Gao et al., J. Amer. Chem. Soc., 109, 5765-5780 (1987) asymmetrisch epoxydiert. Dieses Verfahren stellt Epoxide von Olefinen in mindestens 94%igem Enantiomerenüberschuß her. Olefine können durch Umsetzung mit einer katalytischen Menge eines Katalysators, der hergestellt wird aus einem Tartrat, wie Diethyl- oder Diisopropyltartrat, und Titan(IV)isopropoxid, in die entsprechenden Epoxide umgewandelt werden. Das beste Verhältnis von Titan/Tartrat ist 1:1,2. Es ist wichtig, die Reaktionsmischung frei von Feuchtigkeit zu halten. Gepulverte aktivierte Molekularsiebe wirken gut. Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Toluol oder Isooctan, können verwendet werden. Die Reaktionen werden im allgemeinen bei Temperaturen von ungefähr -20ºC ausgeführt. Alle Reaktionen werden in Gegenwart von tert-Butylhydroperoxid (TBHP) gemacht, obwohl anderer Peroxide erfolgreich verwendet wurden.
- Im allgemeinen wird der Katalysator hergestellt durch Mischen des ausgewählten Tartrats und Titan(IV)isopropoxid bei -20ºC in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, wonach entweder der olefinische Alkohol oder das tert-Butylhydroperoxid zugegeben wird. In jedem Fall werden die drei Bestandteile zugegeben und für ungefähr 30 Minuten gerührt, bevor das letzte Reagenz zugegeben wird, sei es der Alkohol oder das tert-Butylhydroperoxid. Alle Reaktionen werden in Gegenwart von gepulverten aktivierten Molekularsieben durchgeführt. Die 30 Minuten des Rührens werden als die "Alterungs"-Periode bezeichnet und sie in wichtiger Faktor für das Erhalten einer hohen Enantioselektivität. Die Tetrahydro-5-ethoxy-3-methylen-2-furanmethanolverbindungen 7 und und die Tetrahydro-5-ethoxy-3-methylen-2-furanmethanol verbindung sind geeignet als Vorstufen bei der Herstellung verschiedenen 3'-substituierten Nucleosidverbindungen, wie 3'- Azido-3'-deoxythymidin (AZT) oder 3'-Deoxy-3'-fluorthymidin (FLT), die eine bekannte Brauchbarkeit als Inhibitoren der HIV- induzierten Cytopathogenizität aufweisen. Im allgemeinen können die Furanmethanolverbindungen der allgemeinen Formel I Standardkupplungsreaktionen mit verschiedenen Azaheterocyclen unter Lewis-Säure-Bedingungen unterworfen werden; beispielsweise Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, Zinkchlorid oder Zinnchlorid. In einer anderen Ausführungsform kann das Furanmethanol (Formel 1) an der neu gebildeten olefinischen Position durch elektrophile Reagenzien weiter funktionalisiert werden; beispielsweise durch Hydroborierung, Osmylierung oder Bildung eines Halohydrins.
- Nach einem weiteren Studium der Beschreibung und der anliegenden Ansprüche werden weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung für den Fachmann offensichtlich. Diese Erfindung wird in größeren Einzelheiten im Zusammenhang mit den folgenden, nicht einschränkenden, speziellen Beispielen beschrieben.
- Zu einer Suspension aus 180 g wasserfreiem Natriumiodid in 300 ml trockenem Acetonitril wird eine Lösung aus 112 g Triethylamin und 84 g 3-Methyl-2-butenal in 400 ml Pentan bei Raumtemperatur zugegeben. Zu der obigen Lösung wird tropfenweise 109 g Chlortrimethylsilan bei 35-38ºC tropfenweise zugegeben und das Gemisch wird für 4 Stunden bei 40-45ºC gerührt. Der erhaltene Feststoff wird filtriert, mit 400 ml Pentan gewaschen, und das Lösungsmittel wird bis auf einen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, um 112 g des gewünschten Produkts zu liefern, Siedepunkt 56-60ºC/(476,0 kg/m²)(35 mm), nD²&sup0; 1,4496.
- Analyse berechnet (%) für C&sub8;H&sub1;&sub6;OSi: C, 61,48; H, 10,32; Si, 17,97;
- gefunden (%): C, 61,59; H, 10,24; Si, 17,68.
- Zu einem Gemisch aus 104 g Triethylorthoformat und einer 15%igen Lösung aus Zinkchlorid in Ethylacetat werden 109 g des Produktes von Beispiel 1 tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einer zusätzlichen Stunde Rühren werden 600 ml gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat vorsichtig zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und der Kuchen wird mit 600 ml Ether gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase wird mit 200 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, mit Kaliumcarbonat getrocknet und bis auf einen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, um 78 g der gewünschten Verbindung als ein öl zu liefern, Siedepunkt: 68-70ºC (40,8 kg/m²)/(3 mm), nD²&sup0; 1,4590. ¹³C-NMR: δ (ppm) 191,12 (C-5), 159,71 (C-3), 129,85) C-4), 101,74 (C-1), 61,75 (OC&sub2;H&sub5;), 45,13 (C-2), 18,13 (CH&sub3;), 15,46 (OC&sub2;H&sub5;)-trans; 191,20 (C-5), 159,04 (C-3), 130,27 (C-4), 62,61 (OC&sub2;H&sub5;), 38,00 (C-2), 26,17 (CH&sub3;), 15,56 (OC&sub2;H&sub5;)- cis.
- Analyse berechnet (%) für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub8;O&sub3;: C, 64,49; H, 9,74;
- gefunden (%): C, 64,72; H, 9,89.
- Zu einer 30%igen Lösung aus 200 ml Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in Toluol wird bei 0ºC tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 50 g des Produktes aus Beispiel 2 in 50 ml Ether zugegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde bei 0 bis +5ºC gerührt. Gesättigtes wäßriges Ammoniumchlorid wird tropfenweise bei 0 bis +5ºC zugegeben, gefolgt von einem Rühren für 30 Minuten bei 10 bis 15ºC. Der Feststoff wird filtriert und mit 300 ml Ether gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kaliumcarbonat getrocknet und bis auf einen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, um 41 g des gewünschten Produktes als ein Öl zu liefern, Siedepunkt: 93-96ºC (6,8 kg/m²)/(0,5 mm), nD²&sup0; 1,4550. ¹³C-NMR: 8 (ppm) 133,44 (C-3), 128,45 (C-4), 102,76 (C-1), 61,32 (OC&sub2;H&sub5;), 58,96 (C-5), 44,31 (C-2), 16,90 (CH&sub3;), 15,54 (OC&sub2;H&sub5;)- trans; 134, 25 (C-3), 128,51 (C-4), 102,61 (C-1), 62,11 (OC&sub2;H&sub5;), 58,69 (C-5), 37,45 (C-2), 21,62 (CH&sub3;), 15,60 (OC&sub2;H&sub5;)- cis.
- Analyse berechnet (%) für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub0;O&sub3;: C, 63,79; H, 10,71;
- gefunden (%): C, 63,71; H, 10,75.
- Ein Gemisch aus 5 g gepulverten aktivierten 4 Å Molekularsieben in 300 ml Methylenchlorid wird auf -20ºC abgekühlt. Nacheinander werden 2,84 g Diisopropyl-D-(-)-tratrat, 3,51 g Titan(IV)isopropoxid und 45,5 ml tert-Butylhydroperoxid zugegeben, gefolgt von einem Rühren bei -20ºC für 30 Minuten. Eine Lösung aus 18,8 g des Produktes aus Beispiel 3 in 20 ml Methylenchlorid wird zugegeben. Das Rühren wird bei -20ºC für 8 Stunden weitergeführt, gefolgt von der Zugabe von 8 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung, die mit Natriumchlorid gesättigt war. Bei 10ºC werden 8 g wasserfreies Magnesiumsulfat und 1 g Kieselgur zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und für 1 Stunde stehengelassen. Die Suspension wird durch eine Lage aus Kieselgur filtriert und der Kuchen wird mit Ether gewaschen (3 x 50 ml). Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Hexan-Ether-Gradientenelution gereinigt, um 13,7 g des gewünschten Produktes al& ein Öl zu liefern, nD²&sup0; 1,4465, [α]D + 19º (C 3,5, Methanol).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub0;O&sub4;: C, 58,80; H, 9,87;
- gefunden: C, 58,76; H, 9,88.
- Zu einer Lösung aus 2,04 g des Produktes aus Beispiel 4 in 80 ml Benzol wird bei 20ºC 1,42 g Titan(IV)isopropoxid zugegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden zum Sieden erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von 30 ml Ether und 2 ml gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und Rühren für 30 Minuten. Die Suspension wird durch eine Lage Kieselgur filtriert. Die Lage wird mit Ether gewaschen (3 x 10 ml) und das Lösungsmittel wird zu einem Rückstand eingedampft, der durch Säulenchromatographie auf Silicagel durch Elution mit 20:1 Chloroform-Methanol gereinigt wird, um 1,78 g des gewünschten Produktes als einen Sirup zu liefern, [α]D + 12º (C 2,2, Methanol).
- Analyse berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub0;O&sub4;: C, 58,80; H, 9,87;
- gefunden: C, 58,83; H, 9,85.
- Zu einer Lösung aus 1,75 g des Produktes aus Beispiel 5 in 230 ml trockenem Ethylalkohol werden 0,22 ml einer 10%igen Lösung von HCl in Ethanol bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt und 0,1 g Natriumcarbonat wird zugegeben, gefolgt von Rühren für 1 Stunde. Das Gemisch wird filtriert und der Kuchen wird mit trockenem Ether (3 x 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel durch Elution mit Chloroform gereinigt, um 0,84 g des gewünschten Produktes zu liefern [α]D + 218º (C 2,0, Methanol).
- Analyse berechnet für C&sub8;H&sub1;&sub4;O&sub3;: C, 60,74; H, 8,92;
- gefunden: C, 60,78; H, 8,96.
- Zu einer Lösung aus 2,04 g des Produktes aus Beispiel 5 in 40 ml Wasser werden 0,4 g QU-2-Ionenaustauscherharz zugegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und der Feststoff wird mit Wasser (2 x 5 ml) gewaschen. Zu den vereinigten Filtraten und Waschlösungen werden 0,6 g Bariumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wird für 30 Minuten gerührt, der Feststoff wird filtriert und das Filtrat wird eingedampft, um 1,09 g des gewünschten Produktes als einen Sirup zu liefern. [α]D +4º (C 2,0, H&sub2;O).
- Analyse berechnet für C&sub6;H&sub1;&sub0;O&sub3;: C, 55,37; H, 7,75;
- gefunden: C, 55,33; H, 7,70.
Claims (10)
1. Verbindung der allgemeinen Formel:
wobei R H oder Alkyl (C&sub1;-C&sub3;) ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R Wasserstoff ist.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R Methyl ist.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R Ethyl ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R Propyl ist.
6. Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß sie trans-(+)-l,1-
Diethoxy-3-methyl-3,4-epoxypentan-5-ol ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
sie (25-cis)-Tetrahydro-5-ethoxy-3-methylen-2-furanmethanol
ist.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
sie
(25-trans)-Tetrahydro-5-ethoxy-3-methylen-2-furanmethanol ist,
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
wobei R H oder Alkyl (C&sub1;-C&sub3;) ist;
das umfaßt eine Umsetzung von 3-Methyl-2-butenal mit
Chlortrimethylsilan, um einen Silylether zu liefern, der
wiederum mit Trialkyl(C&sub1;-C&sub3;)orthoformat umgesetzt wird, um
einen Orthoester zu liefern, der mit
Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid reduziert wird, um einen
Allylalkohol zu liefern, der mit einer katalytischen Menge von
Titan(IV)isopropoxid epoxydiert wird, um ein Oxiran zu
liefern, das mit einer katalytischen Menge von
Titan(IV)isopropoxid umgesetzt wird, um ein Diol zu
liefern, das mit Chlorwasesrstoffsäure in einem Alkohol
umgesetzt wird, um ein Gemisch aus (25-cis)-Tetrahydro-5-(C&sub1;-
C&sub3;)alkoxy-3-methylen-2-furanmethanol und
(25-trans)-Tetrahydro-5-(C&sub1;-C&sub3;)alkoxy-3-methylen-2-furanmethanol zu
liefern, oder Umsetzung des Diols mit einem
Ionenaustauscherharz in der Säureform, um
Tetrahydro-5-hydroxy-3-methylen-2-furanmethanol zu liefern.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, das gekennzeichnet ist durch
a) Umsetzung von 3-Methyl-2-butenal mit
Chlortrimethylsilan in einem geeigneten Lösungsmittel, das
Triethylamin und Natriumiodid enthlt, bei 40-50ºC, um
1-Trimethylsilyloxy-3-methyl-1,3-butadien zu bilden;
b) Umsetzung des Produkts aus Stufe a mit einem
Trialkyl(C&sub1;-C&sub3;)orthoformat in Gegenwart von Zinkchlorid in
einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur für 1
Stunde, um 1,1-(C&sub1;-C&sub3;)dialkoxy-3-methyl-4-pentenal zu
bilden;
c) Umsetzung des Produkts aus Stufe b mit Natrium-bis-(2-
methoxyethoxy)aluminiumhydrid in einem geeigneten
Lösungsmittel, um
1,1-(C&sub1;-C&sub3;)dialkoxy-3-methyl-4-penten-5-ol zu bilden;
d) Umsetzung des Produkts aus Stufe c mit Diisopropyl-D-(-
)-tartrat, Titan(IV)isopropoxid und
tert-Butylhydroperoxid in einem geeigneten Lösungsmittel bei -20ºC, um
trans-(+
)-1,1-(C&sub1;-C&sub3;)dialkoxy-3-methyl-3,4-epoxypentan-5-ol zu bilden;
e) Umsetzung des Produkts aus Stufe d mit einer
katalytischen Menge von Titan(IV)isopropoxid in einem
geeigneten Lösungsmittel für 3 Stunden, um (S)-5,5-(C&sub1;-
C&sub3;)dialkoxy-3-methylen-1,2-pentandiol zu bilden;
f) Umsetzung des Produkts aus Stufe e mit 10%iger HCl in
einem geeigneten Lösungsmittel für 30 Minuten, um (2S-
cis)-Tetrahydro-5-(C&sub1;-C&sub3;)alkoxy-3-methylen-2-furanmethanol und (2S-trans)-Tetrahydro-5-(C&sub1;-C&sub3;)alkoxy-3-
methylen-2-furanmethanol zu bilden; und gegebenenfalls
g) Umsetzung des Produkts aus Stufe e mit einem
Ionenaustauscherharz in der Säureform in wäßriger Lösung bei
Raumtemperatur für 3 Stunden, um Tetrahydro-5-hydroxy-
3-methylen-2-furanmethanol zu bilden.
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