JPS5929678A - 光学活性化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性α−トコフェロールを製造する際に
有用な中間体である新規な光学活性化合物およびその製
造方法に関する。

更に詳しく述べれば。

一般式 １− （式中Ａは式　　　Ｏで示される基または式一 で表わされる光学活性化合物およびその製造方法に関す
る。

ｄ−α−トコフェロールは、天然に広く分布しているビ
タミンＥの最も代表的なもので、そのもの自体のみなら
ず各種の誘導体は、医薬品２食品。

飼料などとして広く汎用されてあり、ビタミンＥの中で
も極めて重要な物質である。

しかしながら、ｄ−α−トコフェロールは天然物、主と
して植物油から単離しなければならず。

工業的に大量生産するには適さない。すなわち。

植物油中のｄ−α−トコフェロールの含量は極めて少量
であるために極めて多量の植物油を必要とし、しかもβ
、γ、δ一体などの同族体との分離精製が必要であり、
単離にも困難を伴なうという欠点がある。

そこで、光学活性α−トコフェロール、殊にｄ−α−ト
コフェロールを化学的に合成しようとする試みは種々な
されている（例えばＨ，Ｍａｙｌｅｒ。

０、　ｌ５ｌｅｒら、　　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａ
ｃｔａ、　　４６．６５０　（１９６３）　；Ｊ、Ｗ、
５ｃｏｔｔ、　Ｗ、　Ｍ、　Ｃｏｒｔ、　Ｈ，Ｈａｒｌ
ｅｙ。

Ｆ、　Ｔ、　Ｂｉｚｚａｒｒｏ、　Ｄ、　Ｒ，Ｐａｎ１
ｓｈ、　Ｇ、　５ａｕｃｙ、　Ｊ、Ａ、Ｃ。

Ｓ。５１．２００（１９７４）、　５２．１７４（１９
７５）。

Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、　５９．２９０　
（１９７６）　；　Ｋ、　Ｋ、　Ｃｈａｎ。

Ｎ、　Ｃｏｈｅｎら、Ｊ。Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４１
．３４９７．３５１２（１９７６）。

４３、３４３５　（１９７８）など）が、工業的に有用
な方法は皆無である。

すなわち、従来提案されている方法はすべていずれかの
時点において中間物質でｄｉ体の光学分割を必要とする
。この光学分割が必要であることは。

この分割により収率が３０〜４０％と大幅にダウンする
という大きな欠点があり、工業的な方法とはいい難い。

そこで本発明者等は、ｄ１体の光学分割を必要としない
方法について長年研究を重ねた結果９次に示す方法によ
り、このことが可能であることを見い出し、ここに本発
明を完成するに至った。

本発明方法による合成方法の大略を図解すれば次のとお
りである。

〔前記の化学構造式においてｔ　Ｒ１１ａｔおよび島は
同一または異なる水酸基の保護基を示す。又はハロゲン
原子を示す。記号マはこれに結合した置換基が紙の面の
上にあることを示し、記号璽は。

これに結合した置換基が紙の面の下にあることを示す。

記号５は両者の混合物を示す。〕前記に図解した方法に
よれば、天然ｄ−α−トコフェロール、すなわち（２Ｒ
，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールが得られる。

本発明を更に具体的に説明すれば次のとおりである。

まず出発物質として天然フィトール（Ｉ）を用い。

これにエナンチオセレクチブオキシデーション（ｅｎａ
ｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　）
の操作をおこない、２゜３−エポキシ体を得る。具体的
な方法の一例を示せば、ジクロルエタン、トリクロロエ
タンなどのハロゲン系炭化水素中で、天然フィトール（
Ｉ）、酒石酸ジエステル体、チタニウムテトライソプロ
ポキサイド、およびｔ−ブチルハイドロパーオキサイド
を約−７０〜３０°Ｃの温度で酸化をおこなう。酒石酸
エステル体としては９例えば酒石酸ジエチル。

酒石酸ジメチルなどが利用できるが、酒石酸ジエチルの
場合、　Ｄ−（−）−酒石酸ジエチルを用いれば前記に
示した立体構造を有する２、３−エポキシ体（１１）の
みが得られるが、　Ｌ　−（＋ｌ−酒石酸ジエチルを用
いれば次の立体構造を有する２、３−エボキこの２，３
工ポキシ体（■′）を原料とし、以後上記に図解した方
法と全く同様の操作をおこなうと。

光学活性α−トコフェロールとして（２８，４’Ｒ。

８’Ｒ）−α−トコフエロールカ得ラうル。

本特許明細書においてはこの両者の製造法を含み９本発
明において光学活性α−トコフェロールとは、前述した
２者、すなわち（２Ｒ，４’Ｒ，８°Ｒ）−α−トコフ
ェロール、　　（２８，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフ
ェロールのいずれをも含む。

２．３−エポキシ体（■′）を原料としく２８，４″Ｒ
１８’Ｒ）−α−トコフェロールの製造方法についても
図解すれば次のとおりである。

（２８，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコ フェロール （ｍまたは（■′）から（ＩＩＤまたは（■′）に至る
工程は。

それぞれの２．３−エポキシ体を還元的に開裂せしめ（
皿または（■′）を得る工程である。還元的に開裂せし
めるには９例えば水素化アルミニウムリチウムを用いれ
ば好結果が得られる。この際溶媒としては９例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶
媒を用い、温度は特に限定されないが２通常は約−１０
°Ｃ〜４０°Ｃにおいて反応をおこなう。

（皿または（■′）から■または（■′）更に（■また
は（Ｖ′）に至る工程は、３の位置の水酸基は保護し。

１の位置の水酸基のみを酸化しアルデヒド基とする工程
である。

この際好ましくは、まず１の位置の１級水酸基のみに反
応する保護基で１の位置の水酸基を保護したうえで、３
の位置の３級水酸基を保護し１次いで１の位置の水酸基
の保護基のみを脱離せしめ。

一旦０■または（■′）とする。次いでＷまたは（■′
）の１の位置の水酸基をアルデヒド基に酸化して（■ま
たは（Ｖ′）を得る。このプロセスを図解すれば次のと
おりである。

１ｌ− （ＩＩＩ　−ａ） １２− 圃または（■′）より（ＩＩＩ−ａ’）または（ＩＩＩ
’−ａ）を製造する際は、■の位置の１級水酸基のみを
保護するわけであるが、１級アルコールのみに反応する
保護基を選択する。１級アルコールのみに反応する保護
基であればいかなる保護基をも選択することができる。

したがって上記の構造式においてＲ４は、１級アルコー
ルのみに反応しうる保護基を意味する。代表的なものを
述べれば、アシル化剤を用いてエステル体とする。すな
わち、具体的にはアセチルクロライド、プロピオニルク
ロライド。

ブチロイルクロライド、ピバロイルクロライドの如キカ
ルボン酸ハロゲニド、無水カルボン酸などを用いて対応
するエステル体とする。

カルボン酸クロライドを用いる方法は代表的な方法であ
るが、その際は特に限定されるわけではないが、ピリジ
ン、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどのアミン
系溶媒を用い、温度は約０〜７０°Ｃで反応をおこなう
。（ＩＩＩ−ａ’）または（■′−ａ）から（ＩＩＩ−
ｂ）または（ＩＩＩ’−ｂ）に至る工程は。

３の位置の３級水酸基を保護する工程であるが。

保護基としては３級水酸基を保護しつる基であれば、い
かなる保護基をも選択することが可能である。したがっ
て」１記の構造式においてＲ１は、３級水酸基を保護し
うる保護基を意味する。但し、１の位置の水酸基の保護
基と異なるものとする。保護基の代表的なものをあげれ
ば、アルキル基、アリル基、アルコキシアルキル基、ア
ルアルキル基などをあげることができる。これらのうち
最もよ（使用され、好ましい結果を与えるものはメトキ
シメチレン基である。メトキシメチレン基で保護する場
合は２例えばジクロルエタン、ジクロルメタン。

ジエチルエーテルなどの溶媒中で、メトキシメチレンク
ロライド、メトキシメチレンブロマイドの如き、メトキ
シメチレンクロライドを反応させる。

得られた（ＩＩＴ−ｂ）若しくは（ＩＩＴ’−ｂ）は、
１の位置の保護基のみを除去せしめて■または（■′）
を得る。１の位置の保護基のみを除去する方法は。

３の位置の保護基を除去せず、１の位置の保護基のみを
除去できる方法であればいかなる方法でもよい。カセイ
ソーダ、カセイカリ、炭酸ソーダなど塩基性条件下でエ
ステル体を加水分解せしめてもよいが、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中で水素
化アルミニウムリチウムを用いて保護基を除去する方法
が簡便で好都合である。

■または（■′）からＭまたは（Ｖ′）に至る工程は。

３の位置の水酸基を保護したまま、１の位置の水酸基を
アルデヒドに酸化する工程である。この場合、好ましい
方法としては例えばジクロルメタン。

ジクロルエタン、トリクロルエタンなどのハロゲン化炭
化水素系の溶媒下において、ピリジニウムクロロクロメ
ート（Ｐ、　Ｃ，Ｃ，）　、コリンズ試薬（無水クロム
酸−ピリジン）などのクロム酸系の酸化剤で酸化をおこ
なう。この際反応温度は特に限定されないが約０〜４０
°Ｃでおこなう。

Ｍまたは（Ｖ′）から■または（■′）に至る工程は上
記の方法によって得られたＭまたは（Ｖ′）と■とを反
応させて、ｎまたは（ＶＩＩ’）を得る工程である。

構造式■においてＸは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲ
ン原子を示す。■は２−ハロー３，５゜６−ドリメチル
ー１．４−ベンゾヒドロキノンの１．４の位置の水酸基
を保護基で保護したものを意味するが、Ｒ２およびＲ３
の定義は前記の（ＩＩＩ−１））または（ＩＩＩ’　−
ｂ）で説明したものと同様である。すなわち保護基の代
表的なものをあげれば、アルキル基、アリル基、アルコ
キシアルキル基、アルアルキル基などをあげることがで
きるが、簡便でしかも好ましい結果を与えるものの一つ
は、メトキシメチレン基で保護したもの、すなわち２−
ハロー３，５．６−ドリメチルー１，４−ベンゾヒドロ
キノンジメトキシメチルエーテルがよく用いられる。

本工程の反応は金属マグネシウムを用いたグリニヤール
反応であるが、更に詳細に述べれば、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフランなどエーテル系溶媒下で温度約０
〜５０°Ｃにおいて、（Ｖｌまたは（Ｖ’）、　（Ｖｌ
ｌおよび金属マグネシウムを反応させて■または（■′
）を得る。

原料として用いる■は１例えば次の方法により製造する
ことができる。すなわち３，５．６−トリメチルベンゾ
キノン（ＴＭＱ）を出発物質とし。

これにハロゲンを作用させて２の位置にハロゲンを導入
し９次いでこれを還元し水酸基とし、この水酸基を保護
し■とする。

■においてＸが臭素原子＋　ＲｔおよびＲ５がメトキシ
メチレン基である場合を具体的に図解すると次のとおり
である。

■または（Ｖｌ［’）から■または（■′）に至る工程
は■または（■′）を脱水せしめて、■または（■′）
を得る工程である。種々の脱水方法のうち好ましい一例
をあげれば、Ｍｌまたは（■′）を塩化チオニルなどで
クロル化した後５例えばＤＢＮ（１，５−ジアザビシク
ロ〔４，３，０〕ノネン−５）、　ＤＢＵ　（ｔ５−ジ
アザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデセン−５）などを用
いて脱塩化水素せしめれば好収率でＭＩまたは（■′）
を得ることができる。

クロル化する際の溶媒としては２反応に関与しない不活
性溶媒ならいかなるものでもよいが９例エバジエチルエ
ーテル、ベンゼン、トルエン、テ　　　　　゛トラヒド
ロフランなどを用い、特に限定されないが反応温度は約
０〜５０°Ｃでおこなう。また脱塩化水素する際の溶媒
としては１例えばＤＭＳＯ（ジメチルスルホキサイド）
、ベンゼン、トルエンなどの反応に関与しない溶媒を用
いる。

■Ｄまたは（■ｌ’）からＭまたは（ＸＩ’）に至る工
程は。

■または（■′）の側鎖の２重結合を還元せしめてＭま
たは（ＸＩ’）を得る工程である。好ましい方法としで
は２例えばパラジウム−炭素、ラネーニッケル。

酸化白金、ロジウム−アルミナなどを用いて還元せしめ
る。この際温度は約０〜８０°Ｃ２溶媒としては、エタ
ノール、メタノール、プロパツールナトのアルコール類
、　酢酸、ベンゼン、トルエン、エーテル類などを用い
ることができる。

朕または（Ｘ′）から■または（Ｘ′）に至る工程は。

母核および側鎖の保護基を除去し、更に酸化剤を用いて
酸化せしめてα−トコフエリルキノン（３）または（Ｘ
′）を得る工程であ４この際方法によっては。

次に示す構造式を有する中間体（ＩＸ−ａ）または（Ｉ
Ｘ’−ａ）を経由する。

上記の構造式に示した（ＩＸ−ａ）または（ＩＸ’　−
ａ）は単離して更に反応を進めてもよいし、単離せずに
反応を進め閃または（Ｘ′）を得てもよい。

保護基の除去には、保護基の種類により種々考゛えられ
るが、−例をあげれば酢酸、塩酸−メタノール、硫酸−
メタノールなどを用いるか、あるいはパラジウム−炭素
などで還元的に除去する方法などがあるが、除去しうる
方法であればいかなる方法でもよい。また酸化剤として
は１例えば二酸化鉛、酸化銀、過酸化水素、フレミー塩
などをあげることができるが、要するにヒドロキノン体
をキノン体としうるような酸化剤であればいかなるもの
でも使用可能である。

α−トコフエリルキノン〔■または（Ｘ’））から最終
物質光学活性−α−トコフェロール〔（至）または（Ｘ
Ｉ’）　）に至る工程は、α−トコフエリルキノンを環
化せしめて光学活性−α−トコフェロールとする工程で
あるが１通常の方法９例えばメタノール、エタノール、
プロパツールなどのアルコール系溶媒、あるいは酢酸、
エーテル類などの極性溶媒中、約０〜９０℃の温度にて
、ｄ−カンファースルホン酸を添加するか、またはメタ
ノール溶媒中硫酸にて環化せしめ、最終物質光学活性α
−トコフェロールすなわち（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−
α−トコフェロールＭ、または（２８，４’Ｒ，８’Ｒ
）−α−トコフェロール（Ｍ′）を得る。

本発明方法によって得られる（２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）
−α−トコフェロールは、天然に存在するｄ−α−トコ
フェロールと同一であることを物理化学的性状から確認
した。−例を示せば２本発明方法によって得られる（２
Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールのアセテー
ト体、及びに３　Ｆｅ　（ＣＮ）６酸化物で天然のｄ−
α−トコフェロールのそれぞれの対応する物質と旋光度
を比較したところ両者は、一致した。

−１−記の本発明方法の各工程における中間体のうチ、
　（■１．　　（ｎ’）、　（１ｍ、　　（Ｔｌｌ’）
、　（［Ｖｌ、　　（ＴＶ’）、　Ｍ、　　（Ｖ’）。

■、（■′）、■、（■’）、　（ＩＸ）、　（ＩＸ’
）、　（ＩＩＩ−ａ）、　（ＩＩｒ’−ａ）、　（ＩＩ
Ｉ−ｂ）、　（Ｉ’−ｂ）、　（ＩＸ−ａ）および（Ｉ
ＩＸ’−ａ）はいずれも新規化合物である。

本発明方法は、ｄβ分割を必要とせず、工業的に高収率
で光学活性α−トコフェロールを製造できる方法であり
、したがって本発明の価値は極めて高いものである。

以下に実施例を掲げるが１本発明がそれのみに限定され
ることがないことはいうまでもないことである。

実施例１゜ オールの合成 乾燥ジクロルメタン４００ｍ１を窒素気流−２０〜−３
０℃に冷却しつつ、チタニウムテトライソプロポキサイ
ド１１．４ｇ（０，０４モル）、Ｌ−ｆ＋）−酒石酸ジ
エチル８．２４９　（０，０４モル）を徐々に滴下し、
同温にて１０分間撹拌しておく。

ついで、天然フィトール１２．９（０，０４モル）の乾
燥ジクロルメタン溶液３０１ｎｌを滴下し、５分後に無
水ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド０．０８モルを含
むジクロルエタン溶液１４．５　ｒｎｌ　（５，５ｍＭ
／ｉＱを徐々に滴下し９滴下終了後も同温にて２時間撹
拌する。反応の終了はＴＬＣ（クロロホルム、ベンゼン
展開）にて原料の消失を確認する。

さらに同温にて撹拌しつつ、１０％酒石酸水溶液Ｌｏｏ
ｍ／！を加え９反応温度を徐々に室温（２０〜２５°Ｃ
）まで」１昇させる。

有機層を分別し、水洗、乾燥後、有機層を減圧濃縮する
と無色油状物１２．４ｇを得る。これをジエチルエーテ
ル３００ｍ１に溶解し氷水にて冷却しつつ。

ＩＮ−水酸化す）　ＩＪウム水溶液１２０ｍ１を加え３
０分間撹拌し、ジエチルエーテル層を分別、水洗、乾燥
後、溶媒留去すると、無色油状物１２゜２ｇを得る。

このものを６０〜８０メツシユのシリカゲル２００　、
！ｉｌ。

ｎ−へキサン、酢酸エチルエステルを用いてクロマトグ
ラフィー精製し、標題化合物Ｈ，７９の純品を得る。（
収率９１．３％） 〔α北”　＝　−４，４°（Ｃ＝３．６３．エタノール
）元素分析値：分子式Ｃ２ｏＨ４ｏ０２９分子量３１２
．５２として。

Ｃ圀　　　Ｈ（至） 理論値　　７６．８６　　１２．９０ 実測値　　７７．１４　　　１２．７５ＩＲスペクトル
： ３．４００ｃｆＩＬ−＋にＯＨ基による吸収ＮＭＲＸ　
ヘク）　／ｌ／　（ｃＤｃｒｓ、　　δｐｐｍ）：０．
８７（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．３０（ｓ、　３Ｈ） ２．２０（ｍ、　ＩＨ，Ｄ、Ｏ添加消失）２．９７（ｄ
ｄ、　ＬＨ） ３．４８〜４．００　（ｍ、　２Ｈ） ＭＳスペクトル： Ｍ”−８１２，ｍ／ｅ＝２９４（Ｍ−１８）実施例２゜ 乾燥ジクロルメタン２００　ｍ　、チタニウムテトライ
ソプロポキサイド５．７Ｊ　（０，０２モル）、Ｄ−（
−１−酒石酸ジエチル４．２　ｆｌ　（０，０２モル）
、天然フィトール５ｐ（０，０２モル）、無水ｔ−ブチ
ルハイドロパーオキサイド０．０４モル分を含むジクロ
ルエタン溶液７．３ｍ（５，５ｍＭ／ｍ）、１０％酒石
酸５０ｄ、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液６０−を用い
て実施例１と同様に操作し、目的の標題化合物無色油状
物５．６ｇを得る。（収率８９．７％） （α）：’＝＋４．３’（Ｃ＝２．８．　　エタ／　−
／し）ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳスペクトルは実施例１で得た
ものと同一であった。

実施例 リチウムアルミニウムハイドライドＯ，Ｔ６９゜（０，
０２モル）をテトラヒドロフラン１００ｄに懸濁し。

５℃にて撹拌しつつ（２８，３８）−エポキシ、　（３
Ｒ。

７Ｒ，ＩＩＲ）　−３，７，１１，１５−テトラメチル
ヘキサデカン−１−オール６．２４９　（０，０２モル
）を含むテトラヒドロフラン溶液２０−を３０分を要し
て滴下し。

滴下終了後同温にてさらに２時間撹拌し、　ＴＬＣにて
原料の消失を確認する。

ついで水０．８ｍ、１５％水酸化ナトリウム溶液０．８
　ｉｄ　、水２．４ｄを用いて余剰のリチウムアルミニ
ウムハイドライドを分解後１反応を濾過し、ＦＩ液を濃
縮すると無色油状の標題化合物を６．１ｇ得る。

収率は定量的である。

元素分析値：分子式Ｃ７゜Ｈ，，０２，分子量３１４．
５４として Ｃ（４）　　　Ｈ□□□ 理論値　　　７６．３’ｌ　　　１３．４６実測値　　
　７６．１０　　１３．５７ＩＲスペクトル ３．４００、−１にＯＨ基の吸収あり ＮＭＲｘ　ヘクトル（ＣＤ　Ｃ７！、、　　δｐｐｍ）
：０．８６（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．２４　（ａ、　３Ｈ） ２．４０　（ｂａ、　ＩＨ，Ｄ、Ｏ添加消失）２．８４
　（ｂａ、　ＩＨ，Ｄ２０添加消失）３．６５〜４．０
０　（ｍ、　２Ｈ） ＭＳスペクトル： Ｍ”＝３１４．　ｍ／ｅ＝２９６　（Ｍ−１８）実施例
４゜ リルユ孔尤寒辷づピ弘旦昌影＝１ラフｆ　ｔｂ二１ゴづ
シＬ乙二上−針二２オニシブ針１店リチウムアルミニウ
ムハイドライド１．５２．９（０，０４モル）、テトラ
ヒドロフラン２００ｍＪ、　（２Ｒ。

３Ｒ）−エポキシ、　（３８，７Ｒ，ＩＩＲ）　−３，
７，１１，１５−チトラメチルヘキサデカン−１−オー
ル１２．４８ｐ（０，０４モル）を用いて実施例３と同
様に操作し。

無色油状物の標題化合物１２．３９を得る。収率は定量
的である。

ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳスペクトルは実施例３で得たものと
同一であった。

（：） （３８，７Ｒ，ＩＩＲ）　−３，７，１１，１５−テト
ラメチルヘキサデカン−１，３−ジオール６．３９　（
０，０２モル）をピリジン５０１に溶解し、０６Ｃにて
撹拌しつつ。

ピバロイルクロライド２．９　！ｉ（０，０２４モル）
を滴下し５滴下終了後も同温にて１時間撹拌し１反応終
了とする。

反応液は５％塩酸水溶液２００　ｍｌに分散し、生成物
ハシエチルエーテル１００　ｍｌにて抽出し、抽出液は
水洗、乾燥後溶媒留去し、　ＴＬＣモノスポット（ベン
ゼン展開）のエステル体７．７ｇを得る。

（１１） 上記に得たピバロイルエステル体７．７ｇをジクロルメ
タン１００コに溶解し、室温にてＮ、　Ｎ−ジメチルア
ニリン２゜９　ｇ（０，０２４モル）を加えて撹拌しつ
つメトキシメチルクロライド１．９．９　（０，０２４
モル）を徐々に滴下する。滴下終了後４時間同温にて反
応させＴＬＣにて原料の消失を確認した後２反応液を５
％塩酸水溶液１００　ｍｌ中に分散し、ジエチルエーテ
ル２００　ｍｌにて生成物を抽出し、抽出液は水洗。

乾燥後溶媒留去して、無色油状物８．２ｇを得る。

このものを６０〜８０メツシユのシリカゲル１５０ｇ、
ｎ−ヘキサン、酢酸エチルエステルを用いてクロマトグ
ラフィー精製し、８９の無色油状物を得る。（収率９５
％） 〔α北５＝　＋　２．１３°（Ｃ＝６．３４．　　エタ
ノール）元素分析値：分子式Ｃ２７Ｈ５４ｏ４１分子量
４４２．７０としてＣ□□□　　　Ｈ爾 理論値　　　７３．２５　　　１２．３０実測値　　　
７３．８６　　１２．４５ＩＲスペクトル： １．７４５ＣｎＬ−１にエステル基による吸収ありＮＭ
Ｒスペクトル（ＣＤＣも、δｐｐｍ）：０．８６（ｄ、
　６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．２０（ｓ、　９Ｈ） １．２４（ｓ、　３Ｈ） １．８５（ｔ、　２Ｈ，、Ｊ−７Ｈｚ）３．３７（ｓ、
　３Ｈ） ４．１６（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．７０（ｓ、　２Ｈ） ＭＳスペクトル Ｍ”＝４４２ （曲 リチウムアルミニウムハイドライド１ｇ（０，０２８モ
ル）をジエチルエーテル５０　ｍｌに懸濁し、室温下に
撹拌しつつ、上記に得た化合物８ｇを含むジエチルエー
テル溶液３０ｍ、ｌを徐々に滴下し１滴下終了後も室温
にて１時間撹拌する。

ついで反応液を氷水にて冷却しつつ、水１ｍｌ。

１５％水酸化す）　ＩＪウム溶液１ｍｌ、水３ｍｌを加
えて余剰のリチウムアルミニウムハイドライドを分解し
９反応液を濾過後、Ｆ液を濃縮して、無色油状の標題化
合物６．５ｇを得る。（収率９５％）〔α〕８５−＋１
゜８°（Ｃニア、５０．エタノール）元素分析値：；分
子式Ｃ２□Ｈ４６０３，分子量３５８．６としてＣ（支
）　　　　Ｈ％ 理論値　　　７３．７４　　　１２．９３実測値　　　
７３．３６　　　１３．２８ＩＲスペクトル： ３．４５０（１−＋にＯＨ基による吸収ありＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣも、δｐｐｍ）：０．８６（ｄ、　６Ｈ
，Ｊ＝６Ｈｚ） １．２８（ｓ、　３Ｈ） ２．８０（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｄ２０添加消失
）３．２８（ｓ、　３Ｈ） ３．７８（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ、　Ｄ２０添加１　
ｔ。

Ｊ＝５出に変化） ４．７２（ｓ、　２Ｈ） ＭＳスペクトル： Ｍ＋＝３５８．　ｍ／ｅ＝３４０（Ｍ−１８）ｍ／ｅ　
＝　３２７　（Ｍ−３１） 実施例６゜ （３Ｒ，７Ｒ，ＩＩＲ）　−３，７，１１，１５−テト
ラメチルヘキサデカン−１，３−ジオール６．３９　（
０，０２モル）を用いて実施例５の（１１，（ｌｉｌ、
曲）と同様に操作して。

無色油状の標題化合物６．４ｇを得る。（全収率８９．
３％） 〔α〕；５−−１．８°（Ｃ＝３．５９．エタノール）
ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳスペクトルは実施例５で得たものと
同一であった。

実施例７゜ （３８，７Ｒ，ＩＩＲ）　−３，７，１１，１５−テト
ラメチル−３−メトキシメチレンオキシヘキサデカン−
１−オール ３．６９　（０，０１モル）をジクロルメタン５０Ｗｌ
ｌに溶解し、室温下にて撹拌しつつピリジニウムクロロ
クロメ−）　（ＦＣＣ）　６．４９　（０，０３モル）
を４回に分けて添加する。

反応液はただちに黒褐色となり、ＴＬＯ（クロロホルム
）にて原料消失を確認後１反応液が白濁するまでジエチ
ルエーテルを滴下する。

ついで反応液を７０リジル５０ｇを用いて濾過し。

Ｆ液を濃縮し淡黄色油状物８．７ｇを得る。

このものを６０〜８０メツシユのシリカゲル７０ｇ。

ｎ−へ牛サン、ジエチルエーテルにてクロマトグラフィ
ー精製し、無色油状の標題化合物３．１９を得る。（収
率８７．１９６） ［α〕’：、’　＝　＋６．６６°（０＝２．１．　工
１　／　−ル）元素分析値：分子式Ｃ２，Ｈ４，Ｏ，、
分子量３５６．６としてＣ（１）　　　　Ｈ（１） 理論値　　　７４．１０　　　　１２．４４実測値　　
　７３．８９　　　１２．７３ＩＲスペクトル： １．７３０　ＣＩＩＬ−１にカルボニル基による吸収Ｎ
ＭＲｘ　ベクトル（ＣＤＣも、δｐｐｍ）：０．８６（
ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．３２（ｓ、　３Ｈ） ２．５２（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ） ３．３６（ｓ、　３Ｈ） ４．７２（ｓ、　２Ｈ） ９．８０〜９．９７（ｍ、　ＬＨ） ＭＳスペクトルニ Ｍ　”　＝　３５６ 実施例８゜ 一アールの合成 （３Ｒ，７Ｒ，ＩＩＲ）−３，７，１１，１５−テトラ
メチル−３−メトキシメチレンオキシヘキサデカン−１
−オール ５．４９（０，０１５モル）　、　　ジクロルメタン８
０ｎ＋７．ピリジニウムクロロクロメ−）　９．６９　
（０，０４５モル）を用いて、実施例７と同様に操作し
、無色油状の標題化合物４．８ｇを得る。（収率８９．
７９６）（α’］；：’＝−６．４５＠（Ｃ＝２．１７
．−１−　タ／　−／ｌ／）ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳスペク
トルは実施例７で得たものと同一であった。

実施例９゜ 金属マグネシウム０．２４９　（０，０１モル）に乾燥
テトラヒドロフラン２０ｄを加え、室温にてエチレンジ
ブロマイド１〜２滴を添加して金属マグネシウムを活性
化後、２−プロモー３．５．６−）　ＩＪメチル−１，
４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメチルエーテル３．
１９　ｇ（０，０１モル）を含む乾燥テトラヒドロフラ
ン溶液１０ｍ１を徐々に滴下し９滴下終了後２時間撹拌
、還流して金属マグネシウムを溶解させ。

グリニヤール試薬を調製する。

このグリニヤール試薬に（３８，７Ｒ，ＩＩＲ）−３゜
７、１．１．１５−テトラメチル−３−メトキシメチレ
ンオキシヘキサデカン−１−アール２．８５．９（０，
００８モル）を含む乾燥テトラヒドロフラン溶液１５ｍ
１を滴下し２滴下終了後１時間撹拌、還流して反応終了
とする。

反応液は飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍ１に分散し
、生成物はジエチルエーテル１００　ｍｌにて２回抽出
し、水洗、乾燥後溶媒留去して淡黄色油状物５．５ｇを
得る。

このものを６０〜８０メツシユのシリカゲル１００Ｉ、
ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルを用いてクロマトグラ
フィー精製し、無色油状の標題化合物３．８ｇを得る。

（収率７９゜７％） 〔α）Ｈ５−−４，５８°（Ｃ＝２．４．　エタノール
）元素分析値：分子式Ｃ３５Ｈｏ４ｏ７１分子量５９６
．９とシテＣ％　　　　Ｈ（１） 理論値　　　７０．４３　　　　１０．８１実測値　　
　？０．３０　　　　１１．０１１Ｒスペクトル： ３．５００　ｃｍ−＋にＯＨ基による吸収ありＮＭＲス
ペクトル（ＣＤＣ乙　δｐｐｍ）：０．８６（ｄ、　６
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．１８（ｓ、　３Ｈ） ２．２０（ｓ、　３Ｈ） ２．４２（ｄ、　３Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ） ３．４０（ｓ、　３Ｈ） ３．６３（ｓ、　６Ｈ） ３．７６〜３．９６（ｍ、　ＬＨ，Ｄ２０添加消失）４
．７５（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ） ４．８８（ｓ、　２Ｈ） ４．９６（ｓ、　２Ｈ） ５．２８〜５．５７　（ｍ、　１．Ｈ）ＭＳスペクトル
： Ｍ”＝５９６ 実施例１０゜ 金属マグネシウム０．１２　ｆｌ　（０，００５モル）
、乾燥テトラヒドロフラン１５ｗ１．エチレンジブロマ
イド１滴、２−ブロモ−３，５，６−）ジメチル−１，
４−ベンゾヒドロキノンジメトキシメチルエーテル１．
６　、）ｉｌ　（０，００５モル）、　　（３Ｒ，７Ｒ
，ＩＩＲ）　−３，７，１１゜１５−テトラメチル−３
−メトキシメチレンオキシヘキサデカン−１−アール１
．４９　（０，００４モル）を用い実施例９と同様に操
作し、無色油状の標題化合物１．８ｇを得る。（収率７
５．６　％　）（（ｔ　）：’　＝　＋　５．８７°（
Ｃ＝５．１４．　：ｒ−タノール）ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳ
スペクトルは実施例９で得たものと同一であった。

実施例１１゜ ２−（（３’Ｓ、　７’Ｒ，１１’Ｒ）　−３’、　７
’、　　１１’、　　１５’−テトラメチル−３′−メ
トキシメチレンオキシ−１′−ヒドロキシへキサデカニ
ル）−３，５，６−）リフチル−１，４ベンゾヒドロキ
ノンジメトキシメチルエーテル１．８　ｇ（０，００３
モル）をジエチルエーテル５０耐に溶解し、氷水にて５
°Ｃに冷却下撹拌しつつ。

ピリ２冫３ を徐々に滴下し，３０分間撹拌して反応終了とする。

反応液は５９６塩酸水溶液５Ｑ　ｍｌに分散し，生成物
はジエチルエーテル５０ｄにて抽出，水洗，乾燥後溶媒
留去して，粗生成物１．９ｇを得る。（このもののＩＲ
スペクトルではＯＨ基の吸収が消失している。）ここに
得たクロル化体１．９ｇをジメチルスルフォキサイド３
０　ｍｌに溶解し，１，５−ジアザビシクロ（４，　３
，　Ｏ）ノネン−５　（ＤＢＮ）　２　、９を添加して
。

】００°Ｃにて３０分間撹拌し，ついで氷水１００ｍ１
中に分散し，生成物はジエチルエーテル１００ｍ／＋に
て抽出，水洗，乾燥後溶媒留去して淡黄白色油状物１、
８ｇを得る。

このものを６０〜８０メツシユのシリカゲル５０ｇ。

ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルを用いてクロマトグラ
フィー精製し，無色油状の標題化合物１．５ｇを得る。

（収率８６．４％） 〔α）：’　＝−１０．０８°（Ｃ＝７．８，エタノー
ル）元素分析値：分子式Ｃ３，Ｈ６２０６，分子量５７
８．８５としてＣ（至）　　　　Ｈ（財） 理論値　　　７２．６２　　　　　１０．８０実測値　
　　７２．９８　　　　１１．０７ＮＭＲスペクトル（
ＣＤＣ乙，δｐｐｍ）：０、８７（ｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝
７Ｈｚ）１、４４（ｓ，　３Ｈ） ２、２３（ｓ，　６Ｈ） ２、２７（ｓ，　３Ｈ） ３、４０（ｓ，　３Ｈ） ３、５７（ｓ，　３Ｈ） ３、６３（ｓ，　３Ｈ） ４、７５（ｑ，　２Ｈ，　Ｊ＝６Ｈｚ）４、８５（ａ，
　２Ｈ） ４、９０（ｓ，　２Ｈ） ５、９０（ｄ，　ＬＨ，　Ｊ＝１７Ｈｚ）６、５２（ｄ
，　ＩＨ，　Ｊ＝１７Ｈｚ）ＭＳスペクトル： Ｍ　＋＝　５７８ 実施例１２。

合成 ２　−　（（３’Ｒ，　７’Ｒ，　１１’Ｒ）　−３’
，　７’，　１１’，　１５’　−テトラメチル−８２
−メトキシメチレンオキシ−１１−ヒドロキシへキサデ
カニル）−３．　　５．　６−）　９メチル−１，４−
ベンゾヒドロキノンジメトキシメチルエーテル１．２９
　（０，００２モル）、ジエチルエーテル３０ＷＬｌ、
ピリジ２ツ （０．００５６モル）、　ＤＢＮｌ．３Ｉｉを用いて，
実施例１１と同様に操作し，無色油状の標題化合物０．
９ｇを得る。（収率７７、８％） 〔α児’　＝　＋　１１．８１　＠（　Ｃ＝　２．０７
，エタノール）ＩＲ，　ＮＭＲ，　ＭＳスペクトルは実
施例１１で得たものと同一であった。

実施例１３。

」（ ２　−　（　（３’Ｓ，　７’Ｒ，　　１１’Ｒ）　−
３’，　７’，　　１１’，　　１５’−テトラメチル
−３′−メトキシメチレンオキシ−１′−へキサデセニ
ル）　−３．　５．　６−ドリメチルー１．４−ベンゾ
ヒドロキノンジメトキシメチルエーテル１、５　ｇ（０
．００２６モル）を予め水素ガス置換した５％パラジウ
ム−炭素０．５ｇを含むエタノール溶液５０ｍ１に溶解
し，室温下２時間撹拌することにより水素ガス吸収は終
了する。

反応液を沢過し，Ｐ液を濃縮すると無色油状の標題化合
物１．４５　９を得る。収率は定量的である。

（　（１　）：’　＝　−　４．５８°（　Ｃ＝３．５
，　１　タ／　−　ル）　　元素分析値：分子式Ｃ３５
Ｈ６ｏＯ６９分子量５７６、８３としてＣ圀　　　　Ｈ
□□□ 理論値　　　７２；８７　　　　１０．４８実測値　　
　７３．１５　　　　１０．６５ＮＭＲスペクトル（Ｃ
ＤＣ乙，δｐｐｍ）：０、８７（ｄ，　６Ｈ，　Ｊ＝６
Ｈｚ）２、２０（ｓ，　６Ｈ） ２、２５（ｓ，　３Ｈ） ２、５２　〜２．８４　（　ｍ，　２Ｈ　）３、４０（
ｓ，　３Ｈ） ３、６２（ｓ，　６Ｈ） ４、７６（ｓ，　２Ｈ） ４、８８（ｓ，　２Ｈ） ４、８９（ｓ，　２Ｈ） ＭＳスペクトル： Ｍ”＝５７６ 実施例１４。

２　−　（　（３’Ｒ，　７’Ｒ，　　１１’Ｒ）　−
３’，　？’，　１１’，　１５’−テトラメチル−３
′−メトキシメチレンオキシ−１′−へキサデセニル）
　−３．　５．　６−ドリメチルー１．　　４−ベンゾ
ヒドロキノンジメトキシメチルエーテル１、０６　９　
（０．００２モル）、５％パラジウム−炭素０．３ｇ，
エタノール４０ｉ１を用いて実施例１３と同様に操作し
，無色油状の標題化合物１．０４　ｆｌを得る。

（ｃり：’＝＋５．０２”　（Ｃ＝４．８，　　ｘ　タ
／　−ル）ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳスペクトルは実施例１３
で得たものと同一であった。

実施例１５。

（１１ ２　−　［：　（３’Ｓ，　？’Ｒ，　　１１’Ｒ）　
−３’，　？’，　　１１’，　　１５−テトラメチル
−３′−メトキシメチレンオキシへキサデカニル）　−
３．　５．　６−ドリメチルー１，４−ベンゾヒドロキ
ノンジメトキシメチルエーテル１．４５　９（０．００
２５モル）をテトラヒドロフラン２０１１１に溶解し，
室温にて撹拌しつつ１０％塩酸水溶液２０１Ｒ１を滴下
し１滴下終了後も同温にて１時間撹拌して反応終了とす
る。

反応液を水５０ｄに分散し．生成物はジエチルエーテル
５０ｄにて２回抽出する。ついで抽出液に二酸化鉛２ｇ
を添加し，室温にて１時間撹拌後９反応液をｒ過，乾燥
後溶媒留去して，黄色油状物１、４ｇを得る。このもの
を６０〜８０メツシユのシリカケル３．０ｐ，ｎ−ヘキ
サン、ジエチルエーテルを用いてクロマトグラフィー精
製し、黄色油状のα−（３’Ｓ　）−メトキシメチルト
コフエリルキノン１．１ｇを得る。（収率８９．６％） 〔α）：０−−３．２７°（Ｃ＝　１．６９．エタノー
ル）元素分析値：分子式Ｃ３，Ｈ，０，、分子量４９０
．７としてＣ（１）　　　　Ｈ％ 理論値　　　’１５．８’／　　　　　１１．０９実測
値　　　７６．１８　　　　１１．３６ＩＲスペクトル
： １．６４０ＣＩｎ−＋にｐ−ベンゾキノンの吸収ありＮ
ＭＲスペクト＃（ＣＤＣ乙、δｐｐｍ）：０．８７（ｄ
、　６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） ２．０２（ｓ、　６Ｈ） ２．０４（ｓ、　３Ｈ） ２．３６〜２．６２　（ｍ、　２Ｈ） ３．４０（ｓ、　３Ｈ） ４．７５（ｓ、　２Ｈ） ＭＳスペクトル： Ｍ＋＝４９０．　ｍ／ｅ＝４２９　（Ｍ−６１）上記に
得たα−（３’Ｓ）−メトキシメチルトコフエリルキノ
ン１．１９　（０，００２２モル）をメタノール３０ｍ
１に溶解し、室温にて撹拌しつつ１０％塩酸水溶液２０
ｍ１を滴下し、さらに５時間反応させた後、水５０ｍ１
を加え、生成物はジエチルエーテル５Ｑ　ｍｌにて２回
抽出し、水洗、乾燥後溶媒留去して赤黄色油状物１．１
．、！９を得る。

このものを６０〜８０メツシユのシリカゲル２５ｇ。

ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルを用いてクロマトグラ
フィー精製することにより赤黄色油状の標題化合物０．
９ｇを得る。（収率８９％）〔α井０−＋１．０８°（
Ｃ＝　１．０．６．　　エタノール〕元素分析値二分子
式Ｃ２，Ｈ５ｏＯ３９分子量４４６．６９としてＣ彌　
　　　Ｈ圀 理論値　　　７’／、９７　　　　１１．２８実測値　
　　７８．１５　　　　１１．４１１Ｒスペクトル： ３．４５０ｃ１ｒＬ−１にＯＨ基の吸収１．６４０　Ｃ
ＴＬ−＋にｐ−ベンゾキノンの吸収ありＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣも、δｐｐｍ）：０．８７（ｄ、　６Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ） １．２４（ｓ、　３Ｈ） ２．００（ｓ、　６Ｈ） ２．０３（ｓ、　３Ｈ） ２．４４〜２．７０　（ｍ、　２Ｈ） ＭＳスペクトル： Ｍ”＝４４６．　ｍ／ｅ＝４２８（Ｍ−１８）実施例１
６゜ （：） ２−　（（３’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｒ）　−！９’、　
　７’、　　１１’、　　１５’−テトラメチル−３′
−メトキシメチレンオキシへキサデカニル）−３，５，
６−）リメチル−１，４−ベンゾヒドロキノンジメトキ
シメチルエーテル１ｇ（０，００１７モル）、テトラヒ
ドロフラン１５ｍ、１０％塩酸水溶液１５１．二酸化鉛
１．５ｇを用いて実施例１５の（ｉ）と同様に操作して
、黄色油状のα−（３’Ｒ）−メトキシメチルトコフェ
リルキノン０．７５９を得る。（収率８９．９９６） 〔α）２０　＝＝　＋　３．Ｂｏ（Ｃ＝４．３９．エタ
ノール）ＩＲ，ＮＭＲ，ＭＳスペクトルは実施例１５の
（：）で得たものと同一であった。

（１１） 上記に得たα−（３’Ｒ）メトキシメチルトコフエリル
キノン０．７５　ｆｌ　（０，００１５モル）、メタノ
ール２０肩１．１０９６塩酸水溶液１５１１１１を用い
て実施例１５の＋Ｉ＋）と同様に操作し、赤黄色油状の
標題化合物０．６１を得る。（収率８９．５９６） 〔α）Ｈ０＝−ｔ、ｏｔ”　（ｃ＝ｉａ、ａ、エタノー
ル）ｎＲ，ＮＭＲ，ＭＳ　ｘ　ヘ９　）　ルハ実施例＋
５ノ（ｌｉ）テ得たものと同一である。

実施例１７゜ （２８，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールの合成
２−　（（Ｓ’Ｓ、　７’Ｒ，１１’Ｒ）　−３’、　
７’、　１１’、　１５’−テトラメチル−３′−ヒド
ロキシヘキサデカニル〕−３，５，６−１−ツメチル−
１，４−ベンゾキノン０．９．９（０，００２モル）を
メタノール２０　ｍｌに溶解し、これにｄ−カンファー
スルホン酸１．９　（０，００４モル）ヲ添加し、室温
にて１５時間撹拌する。

ついで９反応液を氷水５０　ｍｌ中に分散し、生成物は
ジエチルエーテル５０ｍ１にて２回抽出し、抽出液は十
分に水洗し乾燥後、溶媒留去すると淡黄色油状物０．８
５　！ｑを得る。

このものは６０〜８０メツシユのシリカゲル３０ｇ。

ｎ−ヘキサン、ジエチルエーテルを用いてクロマトグラ
フィー精製し、無色油状の標題化合物を０．８．９得る
。（収率９３％） 〔α〕二〇＝　＋０．８５°（Ｃ＝　１．１５．ベンゼ
ン）Ｋ３Ｆｅ（ＯＮ）ｅ酸化生成物： 〔α冗０−−２９．６°（Ｃ＝　１．７０．　　イソオ
クタン）ここに得られた（２８．４’Ｒ，８’Ｒ）−α
−トコフェロールを乾燥ピリジン、無水酢酸を用いてア
セチル化して（２Ｓ、　４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフ
ェリルアセテートを定量的収率で得る。

〔α）２ｏニー２．２５°（Ｃ＝　１．１．エタノール
）実施例１８゜ （２Ｒ，４’Ｒ，８’Ｒ）−α−トコフェロールの合成
２−　（（３’Ｒ，７’Ｒ，１１’Ｒ）　−３’、　？
’、　　１１’、　　１５’−テトラメチル−３′−ヒ
ドロキシヘキサデカニル〕−３，５，６−−）ジメチル
−１，４−ベンゾキノン０．６．９　（０，００１３モ
ル）、メタノール２０ｄ、ｄ−カンファースルホン酸０
．６５９　（０，００２６モル）を用いて実施例１７と
同様に操作し、無色油状の標題化合物０．５２９を得る
。（収率９０．３％） ＵＶスペクトル（エタノール） λｍｉｘ　＝２９２ｍμ；　Ｅ’二＝６９．７〔α）：
’　＝　−２，７６°（Ｃ＝　１．０７．ベンゼン）Ｋ
３Ｆθ（ＯＮ）ｅ酸化生成物； 〔α児’　＝　＋２９．８°（Ｃ＝　１．０５．　　イ
ソオクタン）アセチル体： 〔α）Ｈ０＝　＋　３．４９°（Ｃ＝１．１．　エタノ
−斥）特許出願人　エーザイ株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 で表わされる化合物。
2. （２）天然フィトールに、エナンチオセレクチプオキシ
   デションをおこなうことを特徴とする次の一般式