DD228810A1 - Verfahren zur herstellung von cycloalkylether-derivaten des 6- fluorthymins - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Cycloalkyl-6-fluorthyminen der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Cycloalkylrest und R2 Wasserstoff oder einen Cycloalkylrest bedeuten. Anwendungsgebiet ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie. Die Erfindung hat das Ziel, ein technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zu entwickeln. Erfindungsgemaess wird das 6-Fluorthymin-derivat der Formel II mit 2-Alkoxy-cycloalkylethern der Formel III im Molverhaeltnis 1:1 bis 1:5 in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Loesungsmittel in Anwesenheit eines Friedel-Crafts Katalysators umgesetzt. Formel I
Description
Dr. P. Pranke
Ing.K. Gaertner
Dr. M. von Janta-Lipinski
Ing.H.-J. Zöpfl
Verfahren zur Herstellung von Cycloalkylether-Derivaten des ö-Fluorthymins
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 6-Fluorthymins der allgemeinen Formel I
wobei R = einen cyclischen O-Alkylether und R = Wasserstoff bzw. einen O-Alkylether bedeuten.
Das Verfahren ist in der chemischen bzw. pharmazeutischen Industrie anwendbar, wobei das hergestellte Produkt in Medizin als Virostatikum und Cancerostaticum Verwendung finden kann.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Verbindungen der Formel 1 sind bisher unbekannt.
Diese Verbindungen können als Pyriraidin-ZTucleoside mit aiodifiziertem Zuckerrest betrachtet werden, von denen ein-is? biologische Aktivität besitzen.
Einige fluorierte Pyrimidine und davon abgleitete Verbindungen, inabesondere das 5-Fluoruracil, inhibieren die Nucleinsäuresynthese und stellen weltweit genutzte Mittel zur Krebschemotherapie dar. Hierbei wurde gefunden, daß eine Derivatisierung mit cyclischen Alkylethern eine deutliche Verbesserung der therapeutischen Eigenschaften bewirkt. Insbesondere das 1-(Tetrahydro-2-furanyl)-5-fluoruraeil (in Handelsnamen als Futaful, Ftorafur, bzw. FT-207 bezeichnet) stellt eine wirksame, oral dosierbare Antitumorverbindung von niedriger Toxizität dar (British Patent 1 163391; Jpn. J. Cancer din., 1_9 (1973) 495; J. Jpn* Soc. Cancer Eher., 2 (1974) 395)* Andererseits ist bekannt, daß glykosidische 5Γ-1-Verbindungen des 6-Piuorthymins mit unterschiedlichen Zuckerkomponenten eine virostatische Wirkung gegenüber Influenzaviren be-. sitzen, ("Effects of. 6-Pluorothymine Nucleosides on Influenza Virus Replication", G.'3CHR03DER, Vth International Symposium of Socialist Countries, Riga, Sept. 6-3., 1932). Die fluorierten Pyrimidine5-Fiuoruracii und 6-Fluorthymin zeigen also eine völlig unterschiedliche biochemische Wirkung, Daher ist es überraschend, daß eine'Derivatiaierung des 6-Fluorthymins mit cyclischen Ethern, im Vergleich zum 5-Pluoruracil ebenfalls zu einer ausgeprägten Verbesserung der biochemischen Aktivität führt. Methoden sur Derivat-.' isierung von 6-Fluorthymin mit cyclischen Ethern sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.
Ziel der Erfindung · '
Ziel der Erfindung ist es, ein geeignetes, auch technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von cyclischen Etherderivaten des Typs I zu entwickeln.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, indem 2,4-Bis-0-trirnetiayl3ilyl-6-fluorthymin der Formel II
II
mit 2-AIkyloxy-cycloalkylethern der Formel III
III
in der H einen Alkylrest ait vornehmlich 1-4 Kohlenstoffatomen und n=3-5 bedeutet, im Molverhältnis 1:1 bis 1:5 in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, vornehmlich Dichlormethan, in Gegenwart eines Friedel-Crafts Katalysators, vornehmlich Zinntetrachlorid, SnCl^, bzw. Trimethrflsilylperchlorant, (CEo)-JSiClO., umgesetzt wird. Die Reaktion wird, im allgemeinen in der Weise ausgeführt, daß die Lösung des Cycloalkylether-derivates III in einem halogenierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, vornehmlich Dichlormethan, mit der entsprechenden molaren Lienge des ö-Fluorthymin-derivats II und des Katalysators, vornehmlich SnCI, versetzt und unter Rühren und Ausschluß von Feuchtigkeit vorzugsweise bei 200C für 10 bis 20 Stunden belassen wird. Anschließend wird das Reaktionsgeoiisoh mit I1TaHCOo versetzt und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Aus den vereinigten Chloroformextrakten wird nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels, gagebenen-
falls nach säulenchromatographischen Trennung an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel, die entsprechende Verbindung des Typs I kristallin erhalten und aus Ether um-kristallisiert. Durch das Fehlen von Substituenten im furanoiden bzw. pyranoiden Ringsystem können die Verbindungen als Analoga von 2',3T-Didesoxy-6-fluorth.yrain-nucleosiden aufgefaßt werden. Ein wesentlicher Vorzug dieser Verbindungen gegenüber dem Basen-Analogen 6-Fluorthymin liegt in einer besseren f/asserlöslichkeit, was eine vorteilhaftere Anwendung in der Medizin zuläßt. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind virostatisch aktiv.
Die Erfindung wird an den nachfolgenden Beispielen näher erläutert. ·
Ausführungsbeispiele
900 mg (S,9 mMol).Ethoxytetrahydrofuran werden unter Stickst off atmosphäre: bei O0C mit 512 mg (1,73 mMol) 2.4-Bis-O-trimethylsilyl-6-fluorthyniin in 6 ml trockenem Dichlormethan versetzt. Zu dieser Lösung werden 0,0248 mMol Zinntetrachlorid gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Anschließend wird die Reaktionslösung mit Hatriamhydrogencarbonat versetzt und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte.ergeben-nach dem Vertreiben des Lösungsmittels aus Methanol 179 mg (94 % d.Th,) 1-Tetrahydrofuryl-6-fluorthymin. F.: 147,5-149 0C (aus Ether); Molpeak (MS):Gef.: tn/e 214; C9H11H2O3F (214,19) Gef. C 50,41 H 5,11 IT 12,97 F 3,71
Ber. C 50,46 H 5,17 H 13,03 F 3,37
'HKMR 360 MHz (miSO)if= 12,52 (1H, !-JH), 6,41 (1H, q, K-V, J1'-2'a =5,3 Hz, J1'-2'b = 3,4 Hz) 4,09 (1H, m, H-4'a), 3,76 (1H- in, H-4fb), 2,33 (1H, m, H-2fa), 1,33 (IH, ta, H- 3'b), 1,71 (1H, d, -CH3, J =2,1 Hz).
1,2 g (11,35 EnMoI) Sthoxytetrahydrofuran und 2,23 g (7,9 mMol) 2.4-3is-0-trimethylsilyl-6-fluorthymin werden unter Stickstoffatmosphäre in 10 ml Dichlormethan gelöst und bei O0C mit 1,1 mMol Zinntetrachlorid versetzt. Die Reaktionslösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach wird UaHCO, hinzugegeben und das Reaktiona· gemisch wie unter 3eispiel 1 weiterverarbeitet. Es werden 1,16 g (51 % d.Th.) 1,3-(ietrahydrofuryl)-6-fluorthymin erhalten.
P.: 115,5-113 0G (aus Ether); Molpeak (MS): gef. ra/e 234 C13H17H2O4P (234,31) Gef. C 54,SS H 6,02 IT 9,74 P 6,50
Ber. C 54,92 H 6,03 Ef 9,35 P 6,63.
1 g (3,75 mMol) St ho-xypentahydro pyran werden a it 900 sig (3,1 aMol) 2.4~Bis-0-trimethylsilyl-6-fluorthy<nin und .0,031 mMol Zinntetrachlorid in 6 mi Dichlormethan bei 501O für 20 Stunden zur Reaktion gebracht, I-Tach dem Zusatz von ITaHCOo wird wie-in Beispiel 1 weitergearbeitet. Es werden 291 rag·- (41 '% d.Th.) 1-Pentahydropyranyl-6-fluorthymin isoliert.
P. ι 148-1500C (aus Ether); Molpeak (IvIS: gef. m/e 22S; C10H13N2O3P (223,22) Gef. C 52,63 H 5,67 N 12,20 F B,15
Ber. C 52,62 H 5,74 IT 12,23 P 3,32 ,
Claims (2)
- BrfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von 1~Cycloalkyl-6-fluorth.ymin der allgemeinen !Formel Iin der R einen Cydoalkylrest, vornehmlich letrahydro-
- 2 furanyl- bzw· Pentahydropyranyl- und R Y/asseratoff oder einen CycloaLkylrest, vornehmlich Tetrahydrofuranyl- bzw« Pentaiiydropyranyl- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß 2,4-Bis-O— trimeth.ylsilyl-6-fluorth.ymin der Formel IIN^[VCH3 (CR)SJO-^KJ-IImit 2-Alkoxy-cycloalkylethem der allgemeinen Formel IIIIIIin der R einen Kohlenwasserstoffrest mit einer Kettenlänge von 1 bia 4 C-Atomen und η einen Wert von 3 bis 5, vornehmlich aber 3 annimmt, im Molverhältnis 1:1 bis 1:5 in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vornehmlich Dichlormethansals Lösungsmittel in Gegenwart eines Friedel-Crafts Katalysators, vorzugsweise Zinntetrachlorid umgesetzt und anachließend aus Ether kristallin erhalten wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26849584A DD228810A1 (de) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | Verfahren zur herstellung von cycloalkylether-derivaten des 6- fluorthymins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD26849584A DD228810A1 (de) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | Verfahren zur herstellung von cycloalkylether-derivaten des 6- fluorthymins |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD228810A1 true DD228810A1 (de) | 1985-10-23 |
Family
ID=5561439
Family Applications (1)
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| DD26849584A DD228810A1 (de) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | Verfahren zur herstellung von cycloalkylether-derivaten des 6- fluorthymins |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD228810A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996013498A3 (en) * | 1994-10-24 | 1996-10-03 | Genencor Int | L-erythrosyl nucleosides |
-
1984
- 1984-10-18 DD DD26849584A patent/DD228810A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996013498A3 (en) * | 1994-10-24 | 1996-10-03 | Genencor Int | L-erythrosyl nucleosides |
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