DE69126668T2 - Mycobacterium als adjuvans für antigene - Google Patents
Mycobacterium als adjuvans für antigeneInfo
- Publication number
- DE69126668T2 DE69126668T2 DE69126668T DE69126668T DE69126668T2 DE 69126668 T2 DE69126668 T2 DE 69126668T2 DE 69126668 T DE69126668 T DE 69126668T DE 69126668 T DE69126668 T DE 69126668T DE 69126668 T2 DE69126668 T2 DE 69126668T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- antigen
- vaccae
- exogenous
- mycobacterium
- immunoregulatory material
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 54
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 54
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title abstract description 7
- 241000187644 Mycobacterium vaccae Species 0.000 claims abstract description 37
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 27
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 claims description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 18
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 18
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 6
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 claims description 2
- 101710104159 Chaperonin GroEL Proteins 0.000 claims 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 abstract description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 12
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 2
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000003618 borate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 229910004844 Na2B4O7.10H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238711 Pyroglyphidae Species 0.000 description 1
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 210000000852 deltoid muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012645 endogenous antigen Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940046533 house dust mites Drugs 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003136 immunomodifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 244000000056 intracellular parasite Species 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 201000004338 pollen allergy Diseases 0.000 description 1
- 230000033574 positive regulation of T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
- A61K2039/55594—Adjuvants of undefined constitution from bacteria
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Träger, die insbesondere Adjuvantien, für Antigene (einschließlich Allergene), zur Verwendung in Impfstoffen, und andere Wege der Änderung der Immunantwort gegenüber einem Antigen auf günstige Weise.
- Es ist bekannt, daß abgetötete Zellen von M. vaccae als immuntherapeutische Mittel bei mycobakteriellen Erkrankungen, wie z.B. Tuberkulose und Leprose, gut geeignet sind (siehe GB-A-2156673). Diese bekannte Verwendung von M. vaccae kann auf der Stimulierung der T-Zellen vermittelten Immunität gegenüber endogenen Antigenen von M. vaccae beruhen. Abgetötete Zellen von M. vaccae sind ungeeignet bei der Behandlung verschiedener Autoimmunkrankheiten einschließlich rheumatoider Arthritis, steifmachender Spondylitis und Reiter's Syndrom (sieh WO-A- 85/05034).
- Die WO 90/07935 beschreibt eine Impfzusammensetzung für die intraperitoneale Verabreichung, um eine IGA-Antwort zu stimulieren, die eine Antigen-aktive Substanz in einem Träger aus pflanzuchem Öl umfaßt, und gegebenenfalls ein Adjuvans, z.B. M. bovis.
- Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Beobachtung, daß abgetötete Zellen von M. vaccae verwendet werden können, um auf günstige Weise die Immunantwort gegenüber Antigenen, die gegenüber M. vaccae nicht endogen sind, zu stimulieren und/oder zu modifizieren.
- Die Immunantwort gegenüber einem Antigen hat zwei unterschiedliche Aspekte: (1) die Auswahl eine Epitops (Antigenfragment) als Initiator der und Target für die Antwort; und (2) die Auswahl eines bestimmten Immunantwort-Mechanismus als gegen das bestimmte ausgewählte Epitop gerichtete Antwort. Gegenwertige Verfahren zur Stimulierung der Immunantwort, z.B. der Impfung, haben sich im allgemeinen auf den ersten Aspekt konzentriert, aber im Licht der neuesten Forschungsergebnisse wurde es klar, daß es wesentlich ist, die Immunantwort auf gunstige Weise zu stimulieren oder zu modifizieren, da es möglich ist, die Immunantwort ungunstig zu modifizieren, was z.B. zu einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber einer Infektion führt. Eine der überraschenden günstigen Eigenschaften abgetöteter Zellen von M. vaccae ist es, daß sie die Auswahl eines günstigen Immunantwortmechanismus fördern.
- Es ist bekannt, daß, zumindest in der Maus (siehe z.B: Mosmann & Moore, Immunology Today, 1991, A49-A53), verschiedene T-Zeilen-Untereinheiten verschiedene Muster der Cytokin-Sekretion besitzen. TH2-Zellen exprimieren Interleukin(IL)-4, IL-5 und IL-10, während TH1-Zellen IL-2, γ-Interferon (IFN-γ) und Lyxophotoxin produzieren. Die TH2-Zellen sind in dem z.B. bei Asthma, Pollenallergien und Exzem beobachteten Muster von Immunantworten beteiligt, während TH1-Zellen in dem zur Verwendung zur Abtötung intrazellulärer Parasiten verwendeten Muster beteiligt sind. Es scheint, daß abgetötete Zellen von M. vaccae die Immunantwort- Charakteristik der TH1-Zellen fördern.
- Eine Überführung der T-Zellenkomponente der Antwort gegenüber Allergenen aus dem TH2-Muster in das TH1-Muster verringert oder begrenzt Symptome der Erscheinungsformen wie z.B. Asthma, Heufieber, atopische Exzeme, indem die Produktion von IGE verringert wird, der Nachschub von Eosinophilen und Mastzellen an die entzündete Stelle verringert wird, und die Antigenkonzentration, die zur Auslösung einer Antwort erforderlich ist, stark erhöht wird (weil die THI-Antwort eine viel höhere Konzentration an auslösendem Antigen erfordert als die TH2-Antwort). Der Gehalt an Allergen in der Umgebung wird deshalb unzureichend, um Symptome auszulösen.
- Es scheint auch, daß abgetötete Zellen von M. vaccae die Immunantwort- Charakteristika von TH1-Zellen fördern können, und im Falle von Autoantigenen die Verringerung der Antwort via immunregulatorischem Netzwerk erhöhen.
- Der günstige Effekt der Verwendung abgetöteter M. vaccae als Adjuvans kann auch im Verbindung gebracht werden mit dem 65 kDa-mycobakteriellem Hitzeschockprotein (hsp 65), das von Young et al. "Stress proteins are immune targets in leprosy and tuberculosis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988), 4267-4270, in einer von M. bovis erhaltenen Form beschrieben wird. Es wird angenommen, daß die erfindungsgemaß verwendeten bevorzugten autoklavisierten M. vaccae-Zellen, wie sie nachfolgend beschrieben werden, ein wirksames Teil für ein Adjuvans, hsp 65 und andere Substanzen darstellen.
- Das von M. vaccae oder anderen Mycobakterien aus M. tuberculosis abgeleitete immunregulatorische Material kann zusammen mit oder getrennt von exogenem Antigen dem Mycobakterium verabreicht werden, um eine verbesserte Antwort gegenüber dem Antigen zu erzielen.
- M. tuberculosis ist das verursachende Mittel für Tuberculose und eine avirulente Variante davon wird bei der Herstellung des verwendeten BCG- Impfstoffes gegen Tuberkulose in Immunisierungsprogrammen weltweit verwendet.
- Immunregulatorisches Material aus M. tuberculosis sollte erfindungsgemäß nicht verwendet werden, um eine Gefährdung der Verwendung von BCG- Impfstoff durch Induzierung der Tuberculintest-Positivität oder Verringerung der nachfolgenden Effizienz von BCG zu vermeiden. Aus diesen Gründen wird die Verwendung von immunoregulatorischem Material aus M. tuberculosis erfindungsgemaß ausgeschlossen.
- Es wird angenommen, daß das Material aus mycobakteriellen Spezien, die von M. tuberculosis verschieden sind, erfindungsgemäß gut geeignet sein könnte. Insbesondere weil es bereits ein bekanntes immuntherapeutisches Mittel ist, wird ]edoch immunregulatorisches Material aus M. vaccae zur Zeit bevorzugt.
- Erfindungsgemäß wird deshalb ein Produkt bereitgestellt, daß ein von Mycobakterium vaccae abgeleitetes immunregulatorisches Material und ein gegenüber dem Mycobakterium exogenes Antigen als kombinierte Zubereitung zur gleichzeitigen, getrennten oder hintereinanderfolgenden Verwendung umfaßt zur Verwendung zur Förderung der T-Zellen-vermittelten Antwort gegenüber diesem Antigen in einem Patienten.
- Das erfindungsgemaße Produkt umfaßt zweckmäßigerweise, und deshalb bevorzugt abgetötete Zellen von M. vaccae, und insbesondere Zellen, die durch Autoklavisierung oder durch Bestrahlung abgetötet wurden. Das Produkt umfaßt normalerweise mehr als 10&sup8; Mikroorganismen pro ml Verdünnungsmittel, und vorzugsweise 10&sup8; bis 10¹¹ abgetötete M. vaccae Mikroorganismen pro ml Verdünnungsmittel.
- Das Verdünnungsmittel kann nur eine pyrogenfreie Kochsalzlösung zur Injektion sein, oder ein Boratpuffer mit einem pH-Wert von 8,0. Das Verdünnungsmittel sollte steril sein. Ein geeigneter Boratpuffer ist:
- Na&sub2;B&sub4;O&sub7;.10H&sub2;O 3,63 g
- H&sub3;BO&sub3; 5,25 g
- NaCl 6,19 g
- Tween 80 0,0005 %
- Destilliertes Wasser auf 1 l
- Erfindungsgemaß wird außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein von Mycobakterium vaccae abgeleitetes immunregulatorisches Material und ein gegenüber dem Mycobakterium exogenes Antigen enthält, und ein oder mehrere Verdünnungsmittel oder Träger dafür.
- Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines von einem Mycobakterium, das von M. tuberculosis verschieden ist, abgeleiteten immunregulatorischen Materials und eines gegenüber dem Mycobakterium exogenen Antigens zur Herstellung eines immuntherapeutischen Produktes zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Föderung der T-Zellen-vermittelten Antwort gegenüber dem exogenen Antigen.
- Der bevorzugte Stamm von M. vaccae ist ein solcher, der mit R877R bezeichnet wird und aus Schlammproben des Lango-Distriktes von Zentraluganda isoliert wurde (J.L. Stanford und R.D. Paul, Ann. Soc. Belge Med, Trop. 53 (1973) 141-389). Der Stamm ist eine stabile rohe Variante und gehört zur Aurum Sub-species. Durch biochemische und antigene Kriterien kann er als zu M. vaccae gehörig identifiziert werden (R. Bonicke, S.E. Juhasz., Zentr albl. Bakteriol. Parasitenkd. Infection skr. Hyg. Abt. 1, Orig., 192 (1964) 133).
- Der mit R877R bezeichnete Stamm wurde gemäß dem Budapester Vertrag beim National Collection of Type Cultures (NCTC) Central Public Health Laboratory, Colindale Avenue, London, NW9 5HT, United Kingdom, am 13. Februar 1984 unter der Nummer NCTC 11659 hinterlegt.
- Zur Herstellung des erfindungsgemaßen Produktes kann der Mikroorganismus M. vaccae an einem geeigneten festen Medium gezüchtet werden. Bevorzugt ist das flüssige modifizierte Sauton's Medium (S.V. Boyden und E. Sorkin., J. immunol, 75 (1955) 15), das mit Agar verfestigt ist. Vorzugsweise enthält das feste Medium 1,3 % Agar. Das mit dem Mikroorganismus beimpfte Medium wird aerob, im allgemeinen bei 32 ºC während 10 Tagen, inkubiert, um ein Mikroorganismen-wachstum zu ermöglichen. Die Organismen werden geerntet, dann gewogen und in einem Verdünnungsmittel suspendiert. Das Verdünnungsmittel kann ungepufferte Salzlösung sein, ist aber vorzugsweise Borat-gepuffert und enthält, wie vorstehend beschrieben, ein oberflächenaktives Mittel, wie z.B. Tween 80. Die Suspension wird verdünnt, um 200 mg Mikroorganismus/ml zu ergeben. Zur weiteren Verdünnung wird vorzugsweise die Borat-gepufferte Salzlösung verwendet, damit die Suspension 10 mg Naßgewicht an Mikroorganismus/ml Verdünnungsmittel enthält. Die Suspension kann dann in geeignete Multidosis-Glasfläschchen (z.B. 1 ml) verteilt werden. Obwohl die Mikrorganismen in den Fläschchen unter Verwendung von Bestrahlung, z.B. aus &sup6;&sup0;Kobalt mit einer Dosis von 2,5 Megarad, oder durch ein anderes Mittel, z.B. chemisch, abgetötet werden können, ist es bevorzugt, die Mikroorganismen durch Autoklavisierung, z.B. bei 10-15 psig (69-104 kPa) während 10-15 Minuten (115-125 ºC) abzutöten. Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Autoklavisierung ein wirksameres Präparat als die Bestrahlung liefert.
- Extrakte oder fraktionierte Anteile der Mikroorganismen können ebenfalls verwendet werden, natürlich unter der Voraussetzung, daß sie die erforderliche Adjuvans-Wirkung besitzen.
- Das wie vorstehend beschrieben hergestellte immuntherapeutische Produkt umfaßt eine Kombination einer wirksamen nicht-toxischen immunmodifizierenden Menge eines immmregulatorischen Materials aus einem von M. tuberculosis verschiedenen Mycobakterium, insbesondere von M. vaccae, und einer wirksamen, nicht-toxischen, die Immunität stabilisierenden Menge eines gegenüber dem Mycobakterium exogenen Antigens.
- Das exogene Antigen kann irgendein Antigen sein, gegenüber dem es gewünscht ist, eine T-Zellen-vermittelte Immunität zu stimulieren, oder die Natur der T-Zellen-Antwort zu ändern, um eine Linderung oder Heilung der Infektion oder anderer zu behandelnder Krankheitszustände zu erreichen. Beispiele umfassen Antigene, die mit Erkrankungen assoziert sind, die zur Zeit als eine Autoimmun-Ätiologie ausweisend angesehen werden, z.B. Multiple Sklerose, Antigene, die mit chronischen Virusinfektionen assoziert sind, wie z.B. Hepatitis, schwammförmiger Rinderencephalopathie (BSE), und Myoencephalitis (ME), Antigene, die mit verborgenen Parasitinfektionen assoziert sind, wie z.B. Leishmania und Trypanosomiasis, und Allergene (z.B. solche, die in Pollen, Tierschuppen, und Hausstaubmilben vorhanden sind), die für solche Krankheitserscheinungen wie z.B. Heufieber, Asthma, Nahrungsmittelallergien und Exzeme verantwortlich sind. Das erfindungsgemäße immuntherapeutische Produkt, das das geeignete exogene Antigen umfaßt, kann prophylaktisch oder therapeutisch verwendet werden.
- Das exogene Antigen kann nach irgendeinem konventionellen Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch Kultivierung und Abtötung oder Attenuieren des Krankheitserregers, um eine abgetötete oder attenuierte Vakzine bereitzustellen, durch Abtrennung und Reinigung des Antigens, gegebenenfalls unter seiner chemischen Modifizierung, aus Krankheitserregern oder, im Fall von Protein-Antigenen, durch Expression eines Gens, das das antigene Protein kodiert, in einem geeigneten rekombinanten Organismus.
- Das exogene Antigen kann mit dem immunregulatorischen mycobakteriellen Material durch Mischen, chemische Konjugierung oder Adsorption unter Verwendung konventioneller Verfahren kombiniert werden. Alternativ kann das exogene Antigen durch Expression eines exogenen Gens (das z.B. in einem Plasmid, Cosmid, viralen oder anderen Expressionsvektor enthalten, oder in das Genom des Mycobakteriums eingeführt ist) in dem Mycobakterium, aus dem das immunregulatorische Material auch produziert wird. So kann z.B. rekombinantes M. vaccae so kultiviert werden, um eine Expression des exogenen Antigens zu erzielen, und dann wie vorstehend beschrieben abgetötet und verarbeitet werden, oder unter solchen Bedingungen, die auf geeignete Weise modifiziert sind, um die biologische Aktivität des exogenen Antigens zu erhalten, um ein immunregulatorisches Material, das das exogene Antigen enthält, bereitzustellen. Verfahren zum Erhalt und zur Expression solcher exogener Gene sind konventionelle Verfahren.
- Das therapeutische Agens wird im allgemeinen durch Injektion in einem Volumen im Bereich von 0,1 bis 0,2 ml, und vorzugsweise von 0,1 ml, intradermal verabreicht. Eine Einzeldosis enthält im allgemeinen 10&sup7; bis 10¹&sup0; abgetötete M. vaccae Mikroorganismen. Bevorzugt ist es, den Patienten eine Einzeldosis zu verabreichen, die 10&sup8; bis 2 x 10&sup9; abgetötete M. vaccae enthält. Die Dosis kann jedoch, abhängig vom Zustand des Patienten, wiederholt werden.
- Die Menge des in Assoziation mit dem M. vaccae verabreichten exogenen Antigens ist im allgemeinen die gleiche Menge, wie sie vorher zur Verabreichung eines Antigens zum Hervorrufen einer Immunantwort verwendet wurde. Im Fall von Antigenen, die mit Heufiber oder Asthma verbunden sind, hängt die erforderliche Dosis von der Art ab, mit der das Antigen extrahiert wird, und spezifische Dosen, die allgemeinen anwendbar sind, können nicht verabreicht werden, obgleich die therapeutischen Zusammensetzungen, die solche Antigene erhalten, allgemein bekannt sind: siehe den Artikel über "Desensitising vaccines", Brit. Med. J. 293 (1986) 948. Für andere, nicht mit Heufieber oder Asthma verbundene Antigenarten liegt die übliche Dosis im Bereich von 0,1 bis 5 µg.
- Das therapeutische Mittel kann mit dem Antigen, typischerweise in Mischung, verabreicht werden, es liegt aber innerhalb des Rahmens der Erfindung, zuerst, z.B. durch Injektion, das therapeutische Mittel zu verabreichen, z.B. abgetötete Zellen von M. vaccae, und dann an die gleiche Stelle das exogene Antigen.
- Obwohl das therapeutische Mittel im allgemeinen durch intradermale Injektion verabreicht wird, können auch andere Verabreichungswege, z.B. eine orale Verabreichung, verwendet werden.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann weitere Bestandteile enthalten, wie z.B. zusätzliche Adjuvantien, Konservierungsmittel, Stabilisatoren usw. Sie kann in einer injizierbaren sterilen flussigen Form oder in einer sterilen gefriergetrockneten Form, die vor der Verwendung rekonstituiert wird, bereitgestellt werden.
- Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung.
- M. vaccae NCTC 11659 wird an einem festen Medium, das modifiziertes Sauton's Medium, verfestigt mit 1,3 % Agar, umfaßt, gezuchtet. Das Medium wird mit dem Mikroorganismus beimpft und 10 Tage lang bei 32 ºC inkubiert, um das Wachstum des Mikroorganismus zu ermöglichen. Die Mikroorganismen werden dann durch sanftes Abschaben der Oberfläche des Agars geerntet und gewogen (ohne Trocknung) und in M/15-Borat-gepufferter Kochsalzlösung bei pH = 8 suspendiert, um 10 mg Mikroorganismen/ml Salzlösung zu ergeben. Die Suspension wird in 5 ml Glasfläschchen aufgeteilt, und dann 15 Minuten bei 15 psi (104 kPa) und ca. 120 ºC zur Abtötung der Mikroorgänismen autoklavisiert. Sie wird dann in geeignete Multidosis-Glasfläschchen verteilt. Nach dem Abkühlen wird 1/10 des Volumens an exogenem Antigen (bei einer Standardkonzentration von 2 µg/ml) zugegeben. Das so hergestellte therapeutische Mittel wird vor seiner Verwendung bei 4 ºC gelagert. Eine Einzeldosis besteht aus 0,1 ml der Suspension, die kurz vor der Verwendung kräftig geschüttelt werden sollte, und die 1 mg (Naßgewicht) M. vaccae und 0,02 µg des exogenen Antigens enthält. Die Dosis wird normalerweise über den linken Deltoidmuskel durch intradermale Injektion verabreicht.
- Normalerweise ist nur eine Dosis erforderlich. Der Patient sollte keine hohe Steroiddosis oder andere immunsuppressive Therapie erhalten. Bevor die günstige Wirkung ersichtlich ist, können bis zu 6 Monate verstreichen.
Claims (14)
1. Produkt, umfassend ein von Mycobakterium vaccae
abgeleitetes immunregulatorisches Material und ein gegenüber dem
Mycobakterium exogenes Antigen als Kombinationspräparat zur
gleichzeitigen, getrennten oder hintereinanderfolgenden Verwendung zur
Verwendung zur Förderung einer T-Zellen-vermittelten Antwort gegenüber
diesem Antigen.
2. Produkt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
von einem Mycobakterium abgeleitete immunregulatorische Material
abgetötete Zellen von M. vaccae umfaßt.
3. Produkt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die
Zellen von M. vaccae durch Autoklavisierung abgetötet wurden.
4. Produkt nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß das von M. vaccae abgeleitete immunregulatorische Material das 65 kDa
Wärmeschockprotein umfaßt.
5. Produkt nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß das von M. vaccae abgeleitete Material von dem beim
National Collection of Type Cultures (NCTC) Central Public Health
Laboratory, Colindale Avenue, London NW9 5HT, United Kingdom, am
13. Februar 1984 unter der Nummer NCTC 11659, hinterlegten Stamm
abgeleitet ist.
6. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß es pro Dosis ein immunregulatorisches Material aus
10&sup7; bis 10¹&sup0; M. vaccae Mikroorganismen umfaßt.
7. Produkt nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß das exogene Antigen mit dem immunregulatorischen
Material chemisch konjugiert ist.
8. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das exogene Antigen durch Expression eines exogenen
Gens in rekombinantem M. vaccae hergestellt wird, der kultiviert wird, um
eine Expression des exogenen Antigens zu erzielen, und dann abgetötet
wird, um das immunregulatorische Material, das das exogene Antigen
enthält, zu liefern.
9. Verwendung des von einem von M. tuberculosis verschiedenen
Mycobakterium abgeleiteten immunoregulatorischen Materials und eines
gegenüber dem Mycobakterium exogenen Antigens bei der Herstellung eines
immuntherapeutischen Produktes zur gleichzeitigen, getrennten oder
hinteranderfolgenden Verwendung zur Verwendung bei der Behandlung des
menschlichen oder tierischen Körpers, um eine T-Zellen-vermittelte
Antwort gegenüber dem exogenen Antigen zu fördern.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß
das immunregulatorische Material ein wie in einem der Anspruche 2 bis 6
definiertes Material. ist.
11. Verwendung nach einem der Anspruche 9 oder 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das exogene Antigen mit dem immunregulatorischen
Material chemisch konjugiert ist.
12. Verwendung nach einem der Anspruche 9 oder 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das exogene Antigen durch Expression eines exogenen
Gens in einem rekombinanten Mikroorganismus hergestellt wird, der
kultiviert wird, um eine Expression des exogenen Antigens zu erzielen,
und dann abgetötet wird, um das das exogene Antigen enthaltende
immunregulatorische Material zu liefern.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Kombination
eines von Mycobakterium vaccae abgeleiteten immunregulatorischen
Materials und eines gegenüber dem Mycobakterium exogenen Antigens, und
ein oder mehrere Verdünner oder Träger dafur, umfaßt.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein wie in einem der Anspruche 2 bis 6 definiertes
immunregulatorisches Material umfaßt.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909024282A GB9024282D0 (en) | 1990-11-08 | 1990-11-08 | Antigen carrier |
GB919115410A GB9115410D0 (en) | 1991-07-17 | 1991-07-17 | Antigen carrier |
PCT/GB1991/001969 WO1992008488A1 (en) | 1990-11-08 | 1991-11-08 | Mycobacterium as adjuvant for antigens |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE69126668D1 DE69126668D1 (de) | 1997-07-31 |
DE69126668T2 true DE69126668T2 (de) | 1997-10-23 |
Family
ID=26297923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE69126668T Expired - Fee Related DE69126668T2 (de) | 1990-11-08 | 1991-11-08 | Mycobacterium als adjuvans für antigene |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5599545A (de) |
EP (1) | EP0556248B1 (de) |
JP (1) | JPH06501479A (de) |
AT (1) | ATE154759T1 (de) |
AU (1) | AU660430B2 (de) |
CA (1) | CA2095855C (de) |
DE (1) | DE69126668T2 (de) |
DK (1) | DK0556248T3 (de) |
ES (1) | ES2104731T3 (de) |
GR (1) | GR3024750T3 (de) |
WO (1) | WO1992008488A1 (de) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994029459A1 (en) | 1993-06-04 | 1994-12-22 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Stress proteins and uses therefor |
GB8919321D0 (en) * | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Univ London | Treatment of chronic inflammatory conditions |
GB9203814D0 (en) * | 1992-02-21 | 1992-04-08 | Univ London | Treatment of long term auto-immune conditions |
IT1262896B (it) * | 1992-03-06 | 1996-07-22 | Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini. | |
US5648458A (en) * | 1992-05-06 | 1997-07-15 | Affymax Technologies N.V. | Peptides and compounds that bind to ELAM-1 |
US5728802A (en) * | 1992-05-06 | 1998-03-17 | Affymax Technologies N.V. | Peptides and compounds that bind selectins including endothelium leukocyte adhesion molecule 1 (ELAM-1) |
US5643873A (en) * | 1992-05-06 | 1997-07-01 | Affymax Technologies N.V. | Peptides and compounds that bind selectins including endothelial leukocyte adhesion molecule 1 |
IL102687A (en) * | 1992-07-30 | 1997-06-10 | Yeda Res & Dev | Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them |
US5736146A (en) * | 1992-07-30 | 1998-04-07 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic peptide carriers and vaccines comprising them |
CN1102855C (zh) * | 1993-01-29 | 2003-03-12 | 维特里制药有限公司 | 免疫治疗组合物 |
US5997873A (en) | 1994-01-13 | 1999-12-07 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Method of preparation of heat shock protein 70-peptide complexes |
US5750119A (en) | 1994-01-13 | 1998-05-12 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Immunotherapeutic stress protein-peptide complexes against cancer |
WO1995024216A1 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Auckland Uniservices Limited | Prevention of diabetes |
US5961979A (en) | 1994-03-16 | 1999-10-05 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Stress protein-peptide complexes as prophylactic and therapeutic vaccines against intracellular pathogens |
US5869058A (en) * | 1994-05-25 | 1999-02-09 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Peptides used as carriers in immunogenic constructs suitable for development of synthetic vaccines |
US6290969B1 (en) * | 1995-09-01 | 2001-09-18 | Corixa Corporation | Compounds and methods for immunotherapy and diagnosis of tuberculosis |
US6458366B1 (en) | 1995-09-01 | 2002-10-01 | Corixa Corporation | Compounds and methods for diagnosis of tuberculosis |
US6592877B1 (en) * | 1995-09-01 | 2003-07-15 | Corixa Corporation | Compounds and methods for immunotherapy and diagnosis of tuberculosis |
US5935576A (en) * | 1995-09-13 | 1999-08-10 | Fordham University | Compositions and methods for the treatment and prevention of neoplastic diseases using heat shock proteins complexed with exogenous antigens |
US5985270A (en) * | 1995-09-13 | 1999-11-16 | Fordham University | Adoptive immunotherapy using macrophages sensitized with heat shock protein-epitope complexes |
US5837251A (en) | 1995-09-13 | 1998-11-17 | Fordham University | Compositions and methods using complexes of heat shock proteins and antigenic molecules for the treatment and prevention of neoplastic diseases |
US5985287A (en) * | 1996-08-29 | 1999-11-16 | Genesis Research And Development Corporation Limited | Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections |
US6406704B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-06-18 | Genesis Research And Development Corporation Limited | Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections |
US6284255B1 (en) * | 1996-08-29 | 2001-09-04 | Genesis Research & Development Corporation Limited | Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections |
US6160093A (en) * | 1996-08-29 | 2000-12-12 | Genesis Researth And Development Corporation Limited | Compounds and methods for treatment and diagnosis of mycobacterial infections |
US7157089B1 (en) | 1996-11-26 | 2007-01-02 | Stressgen Biotechnologies Corporation | Immune responses using compositions containing stress proteins |
US6878377B2 (en) | 1996-12-18 | 2005-04-12 | Stanford Rook Limited | Mycobacterium vaccae for down-regulation of the Th2 activity of the immune system |
DE69734461T2 (de) * | 1996-12-18 | 2006-07-06 | Stanford Rook Ltd. | Verwendung von mycobacterium vaccae zur therapie des chronischen müdigkeitssyndrom |
US6017540A (en) | 1997-02-07 | 2000-01-25 | Fordham University | Prevention and treatment of primary and metastatic neoplastic diseases and infectious diseases with heat shock/stress protein-peptide complexes |
US5830464A (en) * | 1997-02-07 | 1998-11-03 | Fordham University | Compositions and methods for the treatment and growth inhibition of cancer using heat shock/stress protein-peptide complexes in combination with adoptive immunotherapy |
EP0973881A2 (de) * | 1997-03-28 | 2000-01-26 | Cytoclonal Pharmaceutics Inc. | Impfstoffe aus rekombinanten mycobakterien |
WO1998047520A1 (en) * | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Lovelace Respiratory Research Institute | Prevention and treatment of allergic disease by targeted development of protective t-helper lymphocyte immunity |
EP1002110B2 (de) * | 1997-08-05 | 2009-07-29 | Stressgen Biotechnologies Corporation | Immunresponse gegen hpv antigene erregt von zusammensetzungen die ein hpv antigen und ein stressprotein enthalten oder einen expressionsvektor fähig zur expression dieser proteine |
US5948646A (en) | 1997-12-11 | 1999-09-07 | Fordham University | Methods for preparation of vaccines against cancer comprising heat shock protein-peptide complexes |
US5968524A (en) * | 1997-12-23 | 1999-10-19 | Genesis Research & Development Corp. | Methods and compounds for the treatment of immunologically-mediated psoriasis |
US6328978B1 (en) * | 1997-12-23 | 2001-12-11 | Genesis Research & Development Corp. Ltd. | Methods for the treatment of immunologically-mediated skin disorders |
AU2337499A (en) * | 1998-01-23 | 1999-08-09 | National Jewish Medical And Research Center | Method for treating inflammatory diseases using heat shock proteins |
ATE482714T1 (de) | 1998-02-20 | 2010-10-15 | Univ Miami | Modifizierter hitzeschockprotein-antigenpeptid- komplex |
US6569436B1 (en) | 1998-10-05 | 2003-05-27 | The Malaghan Institute Of Medical Research | Method of using a vaccine |
US6497880B1 (en) | 1998-12-08 | 2002-12-24 | Stressgen Biotechnologies Corporation | Heat shock genes and proteins from Neisseria meningitidis, Candida glabrata and Aspergillus fumigatus |
AU2594500A (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-31 | Corixa Corporation | Methods for using mycobacterium tuberculosis molecules as immunological adjuvants |
JP4415200B2 (ja) * | 1999-01-29 | 2010-02-17 | 大塚製薬株式会社 | 遅発育性抗酸菌ポリペプチド |
GB9903539D0 (en) * | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Stanford Rook Ltd | Therapy using M.Vaccae |
US8143386B2 (en) * | 1999-04-07 | 2012-03-27 | Corixa Corporation | Fusion proteins of mycobacterium tuberculosis antigens and their uses |
US20040247622A1 (en) * | 1999-06-02 | 2004-12-09 | Genesis Research And Development Corporation Limited | Methods and compounds for the treatment of immunologically-mediated diseases using Mycobacterium vaccae |
US6350457B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-02-26 | Genesis Research & Development Corporation Limited | Methods and compounds for the treatment of immunologically-mediated diseases using mycobacterium vaccae |
JP2003504074A (ja) * | 1999-07-08 | 2003-02-04 | ストレスゲン バイオテクノロジーズ コーポレイション | インビトロでのTh1様応答の誘導 |
EP1229931A4 (de) * | 1999-10-07 | 2003-05-28 | Corixa Corp | Fusionsproteine aus mycobacterium tuberculosis |
CA2396384A1 (en) | 2000-01-14 | 2001-07-19 | Whitehead Institute For Biomedical Research | In vivo ctl elicitation by heat shock protein fusion proteins maps to a discrete atp binding domain and is cd4+ t cell-independent |
AU2001241738A1 (en) * | 2000-02-25 | 2001-09-03 | Corixa Corporation | Compounds and methods for diagnosis and immunotherapy of tuberculosis |
AU6669401A (en) | 2000-06-02 | 2001-12-11 | Univ Connecticut Health Ct | Complexes of alpha (2) macroglobulin and antigenic molecules for immunotherapy |
PT2133100E (pt) * | 2000-06-20 | 2012-01-11 | Corixa Corp | Antigénio mtb32a de mycobacterium tuberculosis com um local activo inactivado e suas proteínas de fusão |
EE200200709A (et) | 2000-06-26 | 2004-08-16 | Stressgen Biotechnologies Corporation | Liitvalku sisaldava kompositsiooni ning seda liitvalku ja liitpolüpeptiidi kodeeriva nukleiinhappe kasutamine |
GB0025694D0 (en) * | 2000-10-19 | 2000-12-06 | Univ London | Vaccine |
KR20030074787A (ko) * | 2001-02-05 | 2003-09-19 | 스트레스젠 바이오테크놀러지스 코포레이션 | B형 간염 바이러스 치료 |
US20030147861A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-08-07 | Genesis Research And Development Corporation Limited | Compounds and methods for the modulation of immune responses |
WO2003015712A2 (en) | 2001-08-20 | 2003-02-27 | University Of Connecticut Health Center | Methods for preparing compositions comprising heat shock proteins or alpha-2-macroglobulin |
WO2003070187A2 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Corixa Corporation | Fusion proteins of mycobacterium tuberculosis |
AU2003270779A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Vaccine compositions and adjuvant |
WO2007028167A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Iomai Corporation | Devices for transcutaneous delivery of vaccines and transdermal delivery of drugs and uses thereof |
GB0526033D0 (en) | 2005-12-21 | 2006-02-01 | Bioeos Ltd | Method |
CN102014937A (zh) | 2008-03-03 | 2011-04-13 | 迈阿密大学 | 基于异基因癌细胞的免疫治疗 |
EP2274001A4 (de) | 2008-03-20 | 2012-08-01 | Univ Miami | Impfung mit hitzeschockprotein gp96 und anwendungsverfahren dafür |
GB201120779D0 (en) * | 2011-12-02 | 2012-01-11 | Immodulon Therapeutics Ltd | Cancer therapy |
WO2016127015A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Heat Biologics, Inc. | Vector co-expressing vaccine and costimulatory molecules |
PT3319635T (pt) | 2015-06-24 | 2021-07-07 | Immodulon Therapeutics Ltd | Um inibidor de ponto de verificação e uma micobactéria de célula inteira para utilização em terapêutica do cancro |
WO2018071405A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | University Of Miami | Vectors and vaccine cells for immunity against zika virus |
US11548930B2 (en) | 2017-04-04 | 2023-01-10 | Heat Biologics, Inc. | Intratumoral vaccination |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2160326B1 (de) * | 1971-11-19 | 1975-02-07 | Anvar | |
NL7308450A (de) * | 1972-06-20 | 1973-12-27 | ||
GB8404280D0 (en) * | 1984-02-17 | 1984-03-21 | Stanford J L | Biological preparations |
IL71683A0 (en) * | 1984-04-27 | 1984-09-30 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions for treating arthritis type diseases comprising fractions obtained from mycobacteria |
US4930169A (en) * | 1988-12-27 | 1990-06-05 | Kenneth Davison | Apparatus for patient hydrotherapy and manipulative treatment by a therapist |
DE69027112T2 (de) * | 1989-01-23 | 1997-01-09 | Auspharm International Ltd 4Th | Impfstoffzusammensetzung |
GB8917256D0 (en) * | 1989-07-28 | 1989-09-13 | Univ London | Biological preparation and its use |
GB8919321D0 (en) * | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Univ London | Treatment of chronic inflammatory conditions |
-
1991
- 1991-11-08 DK DK91919563.6T patent/DK0556248T3/da active
- 1991-11-08 AU AU88741/91A patent/AU660430B2/en not_active Ceased
- 1991-11-08 DE DE69126668T patent/DE69126668T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-08 JP JP3518194A patent/JPH06501479A/ja active Pending
- 1991-11-08 AT AT91919563T patent/ATE154759T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-08 WO PCT/GB1991/001969 patent/WO1992008488A1/en active IP Right Grant
- 1991-11-08 CA CA002095855A patent/CA2095855C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-08 ES ES91919563T patent/ES2104731T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-08 EP EP91919563A patent/EP0556248B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-16 US US08/441,785 patent/US5599545A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-09-17 GR GR970402395T patent/GR3024750T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2095855C (en) | 2003-04-29 |
ES2104731T3 (es) | 1997-10-16 |
US5599545A (en) | 1997-02-04 |
EP0556248B1 (de) | 1997-06-25 |
WO1992008488A1 (en) | 1992-05-29 |
JPH06501479A (ja) | 1994-02-17 |
ATE154759T1 (de) | 1997-07-15 |
DK0556248T3 (da) | 1997-10-27 |
DE69126668D1 (de) | 1997-07-31 |
AU660430B2 (en) | 1995-06-29 |
GR3024750T3 (en) | 1997-12-31 |
EP0556248A1 (de) | 1993-08-25 |
AU8874191A (en) | 1992-06-11 |
CA2095855A1 (en) | 1992-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69126668T2 (de) | Mycobacterium als adjuvans für antigene | |
DE69116377T2 (de) | Mycobacterium vaccae in der behandlung von uveitis | |
DE69026094T2 (de) | Behandlung von chronischen entzündlichen zuständen | |
DE69434021T2 (de) | Tuberkulose-impfstoff | |
Ozeki et al. | In vivo induction of apoptosis in the thymus by administration of mycobacterial cord factor (trehalose 6, 6'-dimycolate) | |
DE69309915T2 (de) | Mycobacterium Vaccae zur Behandlung von langwierigen Autoimmunerkrankungen | |
DE60031974T2 (de) | Abgeschwächte Mikroorganismen zur Behandlung von Infektionen | |
DE60226175T2 (de) | Mycobakterieller impfstoff | |
DE60225349T2 (de) | Immunstimulierende und regulierende zusammensetzung mit bakteriellen chromosomalen dna-fragmenten und nichttoxischen lipopolysacchariden | |
DE69026506T2 (de) | Biologisches präparat und seine verwendung | |
DE69133219T2 (de) | Avirulente salmonella mikroben mit einer mutation in dem cdt gen und ihre verwendung | |
DE60019726T2 (de) | Impfstofformulierung mit monoglyceriden oder fettsäuren als adjuvans | |
KR100272743B1 (ko) | Hiv 감염의 치료에 유용한 미코박테리움 바케로부터의 항원물질 | |
CH658192A5 (de) | Tollwut-impfstoff und verfahren zu seiner herstellung. | |
DE60210276T2 (de) | Impfkomplex zur vorbeugung und behandlung von leishmaniasis | |
DE69617956T2 (de) | Zusammensetzungen, welche adp-ribosyltransferase-aktivität aufweisen und methoden für ihre herstellung und die verwendung derselben | |
EP0564620A1 (de) | Dermatomykose-vakzine | |
DE69333402T2 (de) | Impfstoff beinhaltend bacterin und toxoid aus pasteurella haemolytica typ a-1 | |
DE60036705T2 (de) | Adjuvanskombinationen zur immunisierung und für vakzinen | |
DE3740182C2 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Mutantenstamms von Bordetella bronchiseptica, der für einen Impfstoff für den Schutz von B. bronchiseptica-Infektionen nützlich ist, und daraus hergestellter AR-Impfstoff | |
DE69826712T2 (de) | Impfstoffe die abgeschwächte bakterien enthalten | |
DE2141901C3 (de) | Steriler Impfstoff, der abgetötete Organismen des genus Fusiformis nodosus enthält | |
DE102005007690A1 (de) | Mittel zur Erhöhung der Tumorrestistenz des Organismus | |
DE3880625T2 (de) | Verwendung des tumor-nekrose-faktors als adjuvans der immunantwort. | |
DEL0018593MA (de) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: STANFORD ROOK LTD., LONDON, GB |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |