DE69119587T2

DE69119587T2 - Verfahren zur herstellung von tagatose

Info

Publication number: DE69119587T2
Application number: DE69119587T
Authority: DE
Inventors: James Beadle; James Saunders; Thomas Wajda
Original assignee: Biospherics Inc
Current assignee: Dominari Holdings Inc
Priority date: 1989-07-19
Filing date: 1991-01-07
Publication date: 1996-10-31
Anticipated expiration: 2011-01-08
Also published as: AU7226091A; FI923985A0; KR100190671B1; US5002612A; FI923985A; EP0518874B1; KR930700683A; DE69119587D1; AU655166B2; EP0518874A1; GR3020127T3; WO1992012263A1; JPH05504256A; DK0518874T3; JP3120403B2; ES2087286T3; FI106861B; EP0518874A4

Description

Diese Erfindung betrifft Verfahren für die Umwandlung der Zuckergalactose in die isomere Zuckertagatose. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Herstellung von Tagatose aus Lactose, Molke oder deproteinierter Molke als Ausgangsmaterial und die Gewinnung von Tagatose aus Mischungen von Zuckern.
Lobry De Bruyn et al., Recueil de Travaux Chimiques des Pays-Bas 16 (1897), 262-273, beschreiben die Isolierung von D-Tagatose in niedriger Ausbeute aus dem komplexen Gemisch, das durch Behandlung von D-Galactose mit Alkali erhalten wird. Reichstein et al.. Helv. Chim. Acta 17 (1934), 753-761, offenbaren die Isomerisierung von D-Galactose zu D-Tagatose unter Verwendung von Pyridin. Pavlouska et al., CS-P-142959, 31. März 1971, offenbaren die Herstellung von D-Tagatose unter Verwendung von Pyridin. Diese Verfahren waren durch das ungünstige Gleichgewicht, das Galactose begünstigt, in der Ausbeute begrenzt. Hicks. US-P-4273922, 16. Juni 1981, offenbart den Zusatz von Borsäure zu Aldosezuckern in Anwesenheit von tertiären oder quaternären Aminen. Borsäure bindet die Ketose komplex, sobald sie gebildet wird, und verschiebt wirksam das Gleichgewicht. Diese Verfahrensweise liefert etwa 50% D-Tagatose. Die Entfernung der Borsäure nach dem Abschluß der Umsetzung ist schwierig und erfordert ein kostspieliges spezielles Ionenaustauscherharz. Szeja et al., PL-P-113487, 15. Mai 1952, offenbaren die Herstellung von D-Tagatose aus D-Galactose unter Verwendung von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid als Mittel zur Isomerisierung und Komplexierung. Kubala et al., CS-P-221039, 15. September 1982, offenbaren die Herstellung von D-Tagatose aus Galactose durch Isomerisierung mit einem stark basischen Anionenaustauscherharz in der Hydroxylform. Barker et al., EP-A-0109203, 23. Mai 1984, offenbaren die Isomerisierung von Aldosen zu Ketosen unter sauren Bedingungen mit Calciumchlorid. Kubala, CS-P-8402745-A, 1985, offenbart die Isomerisierung von L-Galactose zu L-Tagatose mit Ionenaustauschern. Alle vorstehenden Verfahren des Standes der Technik erscheinen für die Massenherstellung von Tagatose als ungeeignet.
FR-1009228 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Ketosen aus einer Lactoselösung unter sauren Bedingungen unter Verwendung von Schwefelsäure. Die Ketosen werden dann durch Neutralisierung der sauren Lösung stabilisiert.
Die Ketohexosen D-Tagatose und L-Tagatose sind als Süßungsmittel und Ballaststoffe für Lebensmittel mit verminderten Kalorien verwendbar, als Zwischenprodukte für die Synthese von anderen optisch aktiven Verbindungen und als Zusatzstoffe in reinigenden, kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen.
Diese Erfindung betrifft die Synthese von D-Tagatose oder L-Tagatose. Insbesondere betrifft sie die Umsetzung von D- oder L-Galactose mit einem Metallhydroxid unter basischen Bedingungen und in Anwesenheit eines Katalysators. Unter diesen Bedingungen wird schnell und in hoher Ausbeute ein festes Metallhydroxid-Tagatose-Komplex-Zwischenprodukt gebildet. Das Zwischenprodukt liefert D- bzw. L-Tagatose, wenn es mit einer Säure neutralisiert wird.
Das hier beschriebene Verfahren umfaßt ein Zweistufenverfahren für die Synthese von D- oder L-Tagatose aus D- bzw. L-Galactose. In dem ersten Schritt, der Isomerisierung, wird D-Galactose oder L-Galactose in einem Reaktionsgefäß unter stark basischen Bedingungen, in Anwesenheit eines Katalysators und bei einer relativ niedrigen Temperatur mit einem basischen Metallhydroxid in Kontakt gebracht, um ein intermediäres Reaktionsprodukt zu bilden. Das intermediäre Produkt ist eine Verbindung des Metallhydroxids und der Tagatose. Abhängig von der besonderen Art des Verfahrens, das verwendet wird, kann das Zwischenprodukt vor dem zweiten Schritt aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert werden oder das Reaktionsgemisch kann direkt ohne Filtration in dem zweiten Reaktionsschritt verwendet werden.
In dem zweiten Schritt, der Neutralisation, wird der intermediäre Metallhydroxid-Tagatose-Komplex mit einer Säure neutralisiert, um Tagatose und ein Salz zu liefern.
Das Verfahren zur Herstellung von Tagatose aus Molke oder deproteinierter Molke oder Lactose wird ebenfalls offenbart. In dem ersten Schritt, der Hydrolyse, wird Lactose durch säure- oder enzymkatalysierte Hydrolyse hydrolysiert und liefert ein Gemisch von D-Galactose und D-Glucose. Die D-Glucose kann abgetrennt oder in der Reaktionslösung belassen werden. Die nachfolgenden Schritte sind wie die für die Herstellung von D-Tagatose aus D-Galactose beschriebenen.
Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Herstellungsverfahrens mit hoher Ausbeute für Tagatose. Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Herstellungsverfahrens für Tagatose. das reichlich vorhandene und billige Ausgangsmaterialien verwendet. Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Herstellungsverfahrens für Tagatose, das keine kostspieligen Abtrennungsschritte mit sich bringt. Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Herstellungsverfahrens für Tagatose bei niedriger Temperatur. Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens, das für die großtechnische Herstellung von Tagatose geeignet ist. Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Herstellungsverfahrens für Tagatose, das im Betrieb wirtschaftlich ist und keine nachteiligen Auswirkungen für die Umwelt hat. Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Tagatose aus Molke, deproteinierter Molke oder Lactose. Eine letzte Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Gewinnung von Tagatose aus Lösungen von Tagatose, vermischt mit anderen Zuckern.
Ein Verfahren zur Synthese von Tagatose aus Galactose, umfassend die Schritte:
Isomerisierung einer wäßrigen Lösung von Galactose mit einem Metallhydroxid in Anwesenheit katalytischer Mengen eines löslichen Alkalimetallsalzes oder Erdalkalisalzes bei einem pH der größer als etwa ist, und bei einer Temperatur von -15 bis 40ºC. bis ein unlöslicher Niederschlag, der imwesentlichen aus einem Metallhydroxid-Tagatose-Komplex besteht, gebildet wird;
Neutralisierung des Niederschlags mit einer geeigneten Säure, bis der pH unter etwa 7 ist; und
Gewinnung der Tagatose.
Ein Verfahren zur Synthese von D-Tagatose aus D-Galactose, umfassend die Schritte:
Isomerisierung einer wäßrigen Lösung von D-Galactose mit Calciumhydroxid in Anwesenheit katalytischer Mengen von Calciumchlorid bei einem pH von 12,5 bei 15 bis 30ºC, bis ein unlöslicher Niederschlag, der im wesentlichen aus einem Calciumhydroxid-D-Tagatose-Komplex besteht, gebildet wird;
Neutralisierung des Komplexes mit Kohlendioxid, bis der pH 6,5 beträgt; und
Gewinnung der D-Tagatose durch Kristallisation.
Ein Verfahren zur Gewinnung von D-Tagatose aus einer wäßrigen Lösung von D-Tagatose, vermischt mit anderen Zuckern, umfassend die Schritte:
Umsetzung der wäßrigen Lösung mit einem Metallhydroxid in Anwesenheit katalytischer Mengen eines löslichen Alkalimetall- oder Erdalkalisalzes bei einem pH, der größer als 10 ist, und bei einer Temperatur von -15 bis 40ºC, bis ein unlöslicher Niederschlag, der im wesentlichen aus einem Metallhydroxid-D-Tagatose-Komplex besteht, gebildet wird;
Isolierung des Niederschlags;
Neutralisierung des Niederschlags mit einer geeigneten Säure, bis der pH unter 7 ist; und
Gewinnung der D-Tagatose.
Die vorliegende Erfindung soll jetzt auf dem Wege einer beispielhaften Bezugnahme auf die folgenden Abbildungen beschrieben werden, bei denen:
Fig. 1 ist ein Fließschema für die Hydrolyse von Lactose und die nachfolgende Isomerisierung von D-Galactose zu D-Tagatose.
Fig. 2 ist ein Fließschema für die Gewinnung von Tagatose aus Lösungen von Tagatose, vermischt mit anderen Zuckern.
Fig. 3 ist ein Chromatogramm, das die Peaks von D-Galactose und D-Tagatose zeigt.
Fig. 4 ist ein Infrarotspektrum des Calciumhydroxid-Tagatose Komplexes.

DIE REAKTIONSTEILNEHMER

Die Auswahl der anfänglichen Reaktionsteilnehmer wird davon abhängen, welches Enantiomer von Tagatose gewünscht wird, von der Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien und in gewissem Ausmaß davon, welche Art von Ausrüstung für die Verarbeitung zur Verfügung steht. Diese Beschreibung soll sich in erster Linie auf die Herstellung von D-Tagatose aus D-Galactose konzentrieren, die aus Lactose erhalten wird. Jedoch könnte jede andere Quelle von D-Galactose, ob rein oder im Gemisch mit anderen Verbindungen, ebenfalls als Ausgangsmaterial dienen. Molke, ein Nebenprodukt aus der Fabrikation von Käse, oder deproteinierte Molke, Molke, aus der das meiste Protein entfernt worden ist, können als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Außerdem sollte es verständlich sein, daß die hier beschriebenen Verfahren auf die Herstellung von L-Tagatose aus L-Galactose oder aus einem Gemisch, das L-Galactose enthält, anwendbar sind. Da L-Galactose in der Natur nicht reichlich vorhanden ist, wird sie gewöhnlich synthetisch hergestellt. Nichtsdestoweniger ist die hier beschriebene Synthese eine bedeutende Verbesserung gegenüber den für die Herstellung von L-Tagatose existierenden Verfahren.

D-GALACTOSE

Die wirtschaftliche Herstellung von D-Tagatose nach diesem Verfahren erfordert eine verfügbare Quelle von D-Galactose. Die beste Quelle von D-Galactose ist Lactose, ein reichlich vorhandenes, billiges Disaccharid, das ein Nebenprodukt aus der Fabrikation von Käse ist. Bei säure oder enzymkatalysierter Hydrolyse liefert Lactose ein äquimolares Gemisch der Monosaccharide D-Glucose und D-Galactose. Der spezielle Verfahrensablauf der Hydrolyse ist in bezug auf den Ausgang des Verfahrens nicht kritisch; so ist jedes der bekannten Verfahren geeignet.
Wenn das Gemisch aus D-Galactose und D-Glucose vorliegt, sind zwei Wahlfreiheiten des Verfahrens möglich. Die erste Wahlfreiheit besteht darin, die beiden Zucker durch Chromatographie. Kristallisation oder irgendein anderes Verfahren vollständig oder teilweise zu trennen. Wenn das getan ist, kann die D-Glucose verkauft oder zu einem verkäuflichen Produkt, wie z.B. Isomeratzucker (HFCS), weiter verarbeitet werden. Geringere Gesamtproduktionskosten können sich aus der Gewinnung des Wertes der D-Glucose ergeben. Diese Wahl frei heit minimiert auch die Abfallbehandlungskosten. Die zweite Wahl frei heit kann bevorzugt werden, wenn kein Mittel zur Gewinnung der D-Glucose verfügbar ist. In diesem Fall wird das Gemisch von Zuckern direkt in dem Isomerisierungsschritt verwendet. Die D-Glucose (und ihre Isomerisierungsnebenprodukte) wird nach dem Isomerisierungsschritt von dem Metallhydroxid-D-Tagatose-Komplex abgetrennt.

METALLHYDROXID

In dem Isomerisierungschritt dieses Verfahrens läßt man die D-Galactose sich unter basischen Bedingungen mit einem Metallhydroxid umsetzen, um einen stabilen D-Tagatose-Komplex zu bilden. Das am meisten bevorzugte Metallhydroxid für eine Tagatoseherstellung mit niedrigen Kosten ist Calciumhydroxid (Ca(OH)&sub2;) oder ein Gemisch von Natrium- und Calciumhydroxid. Normalerweise wird das Calciumhydroxid zu der D-Galactoselösung als eine wäßrige Aufschlämmung gegeben. Die Aufschlämmung kann entweder durch Mischen von Ca(OH)&sub2; mit Wasser oder durch Mischen von Kalk (CaO) mit Wasser und Ablaufenlassen der Wasseranlagerungsreaktion (Löschen) erhalten werden. Andere Metallhydroxide, wie z.B. Bariumhydroxid. Blei(II)- hydroxid, Strontiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinn(II)-hydroxid und Aluminiumhydroxid sind ebenfalls verwendbar.

KATALYSATOR

Es wurde gefunden, daß bestimmte Verbindungen, zugegeben in kleinen Mengen, vorteilhaft für die Isomerisierungsreaktion sind. Die am meisten wirksamen Verbindungen sind anorganische Salze, die in dem alkalischen Reaktionsmedium löslich sind. Es wurde gefunden, daß Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid, Natriumacetat. Kaliumchlorid, Kaliumbromid, Kaliumacetat, Calciumbromid und Calciumacetat alle aktive Katalysatoren sind. Die erforderliche Menge des katalytischen Salzes beträgt etwa 1-5 Mol.-% auf der Grundlage der Menge an D-Galactose. Eine einmalig vorteilhafte Wirkung des Katalysators ist ein Anwachsen der Isomerisierungsgeschwindigkeit. Außerdem begünstigt der Katalysator, wenn er vorhanden ist, die Ausfällung des Zwischenproduktes als fein verteilter Feststoff. Wenn kein Katalysator zugesetzt wird, bildet sich ein dickes Gel, das schwierig zu filtrieren ist.

NEUTRALISIERENDE SÄURE

Der Neutralisationsschritt wird durchgeführt, indem herkömmliche Verfahren und eine beliebige Säure verwendet werden. Es ist besonders bequem, eine Säure zu verwenden, die ein unlösliches Salz bildet, das von der Tagatoselösung durch Filtration abgetrennt werden kann. Die verbleibenden Ionen werden dann eliminiert, indem die Lösung durch Standardionenaustauscherharze gegeben wird. Die bevorzugte Säure für den industriellen Gebrauch ist Kohlendioxid wegen seiner niedrigen Kosten und anderer Verfahrensvorteile. Die Neutralisierung des intermediären Calciumhydroxid-Tagatose-Komplexes mit CO&sub2; führt zu der Bildung des unlöslichen CaCO&sub3;, während die Tagatose löslich wird. Das gewonnene CaCO&sub3; kann wiederverwendet werden, nachdem es durch Hitze in CaO zurückverwandelt worden ist. Gewöhnliche Protonsäuren, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure und Phosphorsäure, können ebenfalls zur Neutralisierung des intermediären Komplexes verwendet werden.

DIE UMSETZUNG

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt zwei Schritte. In dem ersten Schritt, der Isomerisierung, läßt man D-Galactose sich mit Calciumhydroxid in wäßriger Lösung umsetzen, in Anwesenheit eines Katalysators und bei einer relativ niedrigen Temperatur. um einen unlöslichen Calciumhydroxid-D- Tagatose-Komplex zu bilden, der unter alkalischen Bedingungen stabil ist.
Die Bildung des unlöslichen Ca(OH)&sub2;-Tagatose-Komplexes ist aus mehreren Gründen ein wichtiger Aspekt dieser Umsetzung. Zunächst treibt die Bildung des unlöslichen Komplexes das Gleichgewicht stark in Richtung der D-Tagatose. Zweitens sind Zucker unter alkalischen Bedingungen bekanntermaßen instabil und neigen dazu, eine Reihe anderer Isomerisierungs- (z.B. die Bildung von D-Sorbose) und Abbaureaktionen einzugehen. Die Komplexbildung stabilisiert die D-Tagatose gegenüber diesen unerwünschten Nebenreaktionen. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß der unlösliche Komplex aus der Reaktionslösung abfiltriert werden kann, um ihn von den Nebenprodukten oder anderen Zuckern abzutrennen, die in dem Ausgangsmaterial hätten vorhanden sein können. Diese Besonderheit unterstützt beträchtlich die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens, weil als Rohmaterial keine reine Galactose erforderlich ist. Stattdessen kann ein Gemisch, das Galactose enthält, wie z.B. das durch Hydrolyse von Lactose erhaltene, verwendet werden.
Die Bedeutung der Beibehaltung einer relativ niedrigen Temperatur während des Isomerisierungsschrittes war ein unerwarteter und wichtiger Aspekt dieser Erfindung. Im einzelnen sollte die Temperatur -15 bis 40ºC betragen. Höhere Temperaturen führen zu abbauenden Nebenreaktionen, die die Bildung des erwünschten Metallhydroxid-Tagatose-Komplexes verhindern.
In dem zweiten Schritt, der Neutralisation, wird das Zwischenprodukt neutralisiert. um lösliche D-Tagatose und ein Calciumsalz zu liefern.

ISOMERISIERUNGSSCHRITT

Das folgende ist eine Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform des Isomerisierungsschrittes dieses Verfahrens. Innerhalb des beabsichtigten Umfangs der Erfindung können Veränderungen angebracht werden und einige von diesen werden nachstehend beschrieben. Es wird ersichtlich sein, daß eine Veränderung bei den Bedingungen und Erfordernissen des Verfahrens teilweise auf den speziellen Reaktionsteilnehmern und der speziellen Verfahrensausrüstung beruht, die verwendet wird.
Ein Reaktionsbehälter, ausgestattet mit einem starken Rührer und einem Mittel zur Beibehaltung der Temperatur des Behälterinhalts bei 15 bis 30ºC, wird mit einer wäßrigen Lösung mit 20 Gew.-% D-Galactose gefüllt. In einem getrennten Gefäß wird eine wäßrige Aufschlämmung von Ca(OH)&sub2; hergestellt, indem Ca(OH)&sub2; zu Wasser gegeben wird oder indem Kalk (CaO) zu Wasser gegeben wird und man die Wasseranlagerungsreaktion (Löschen) ablaufen läßt. Der Katalysator, Calciumchlorid. wird entweder zu der Aufschlämmung oder zu der Zuckerlösung gegeben. Um unerwünschte Nebenreaktionen, verursacht durch übermäßige Wärme, zu verhindern, wird die Aufschlämmung auf 25ºC gekühlt, bevor sie zu der Galactose hinzugegeben wird. Während der Behälterinhalt gerührt wird, wird die Ca(OH)&sub2;- Aufschlämmung zugegeben und das meiste Ca(OH)&sub2; löst sich auf. Das Rühren wird fortgesetzt und der Behälterinhalt wird bei einer Temperatur von etwa 25ºC gehalten. Nach 0,5 bis 1 Stunde tritt ein merkliches Anwachsen der Viskosität des Reaktionsmediums auf. Dieses ist ein Anzeichen, daß sich der intermediäre Calciumhydroxid-Tagatose-Komplexbildet. Inzwischen wird HPLC- Analyse verwendet, um das Verschwinden der Galactose zu beobachten, und wenn die Umwandlung etwa 80% überschreitet, ist der Isomerisierungsschritt vollständig. An diesem Punkt enthält der Behälter den intermedären Calciumhydroxid-Tagatose-Komplex, der nach der Filtration ein feiner, weißer, klebriger Feststoff ist.
In weiteren Ausführungsformen wie z.B. wenn das Ausgangsmaterial ein Gemisch von Lactose, D-Glucose und D-Galactose ist, wird die bevorzugte Verfahrensweise etwas anders sein. Die folgende Beschreibung veranschaulicht den Isomerisierungsschritt, ausgehend von Lactose ohne Abtrennung der Galactose. Fig. 1 ist ein Fließschema dieses Verfahrens.
Der Reaktionsbehälter, jetzt ausgestattet mit einem Mittel zur Erwärmung des Inhalts, wird mit einer wäßrigen Lösung gefüllt, die etwa 20 Gew.-% Lactose enthält. Das Gemisch wird auf 50ºC erwärmt, dann wird Lactaseenzym hinzugegeben. Nachdem die Hydrolyse etwa 4 Stunden lang abgelaufen ist, zeigt die HPLC-Analyse, daß die Lösung 45% D-Glucose, 45% D-Galactose und 10% Lactose, auf der Grundlage der Gesamtmenge der vorhandenen Zucker, enthält. Die Lösung wird in Vorbereitung für die Isomerisierungsreaktion auf 25ºC gekühlt. Die wie vorstehend hergestellte Ca(OH)&sub2;-Aufschlämmung wird zu dem Zuckergemisch zugegeben und es wird gerührt. Nach etwa 2 Stunden hat sich die Lösung verdickt und ein sehr feiner Niederschlag ist vorhanden. Der Niederschlag wird durch Filtrieren oder Zentrifugieren von dem Gemisch abgetrennt und wird mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen. Der klebrige Filterkuchen wird nochmals in Wasser suspendiert und ist jetzt für den Neutralisationsschritt bereit.

ANALYSE DES CALCIUMHYDROXID-TAGATOSE-KOMPLEXES

Nach der Filtration aus dem Reaktionsgemisch und dem Lufttrocknen ist der Calciumhydroxid-Tagatose-Komplex ein weißes Pulver. Die HPLC-Analyse zeigt, daß er zu 65 Gew.-% Tagatose ist. Die Elementaranalyse zeigt, daß er 14,8 Gew.-% Ca enthält. Die Verbindung ist ein hydratisierter Komplex von Calciumhydroxid und Tagatose mit der Formel Ca(OH)&sub2; Tagatose H&sub2;O. Sie hat die Formel C&sub6;H&sub1;&sub6;O&sub9;Ca und das Molekulargewicht 272. Die berechneten Gewichtsprozente waren: Tagatose, 66,2; Calcium, 14,7. Die beobachteten Gewichtsprozente waren Tagatose, 65,8; Calcium, 14,8. Im Vakuum verliert der Komplex Wasser und wird gelb. Fig. 4 zeigt das Infrarotspektrum des wasserfreien Komplexes. Der wasserfreie Komplex hat keinen wohldefinierten Schmelzpunkt. Er zersetzt sich allmählich, wenn er erwärmt wird.

NEUTRALISATIONSSCHRITT

Der zweite Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Neutralisation des intermediären Calciumhydroxid-Tagatose-Komplexes unter Bildung eines Produktes, das D-Tagatose in Lösung enthält. Die häufigsten anorganischen Säuren, wie z.B. H&sub2;SO&sub4;, HCl oder H&sub3;PO&sub4; und insbesondere CO&sub2;, sind für den Neutralisationsschritt geeignet. Zur Ausführung der Neutralisation wird etwa ein Äquivalent der Säure in bezug auf die Menge des Calciumhydroxid-Tagatose-Komplex-Zwischenproduktes, die vorhanden ist, zugegeben. Es ist bequem, die Neutralisation durch Verfolgen der pH-Änderung zu beobachten. Wenn der pH unter 7 ist, ist die Neutralisation vollständig. Während der Zugabe von Säure sollte die Temperatur bei 25ºC oder darunter gehalten werden, um schädliche Nebenreaktionen zu vermeiden. Sobald der pH unter 7 ist, besteht der Behälterinhalt aus freier Tagatose und einem neutralen Salz. Zur Gewinnung des gereinigten D-Tagatose- Produktes ist es notwendig, die Salze zu entfernen, gewöhnlich durch eine Kombination von Filtration und Ionenaustausch. Nach der Deionisierung ist die Lösung bereit, im Vakuum konzentriert und kristallisiert zu werden. In einer anderen Ausführungsform kann die gewonnene Tagatose direkt nach der Neutralisation ohne Deionisierung als Sirup oder in weiteren Umsetzungen verwendet werden.
Eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung kristalliner Tagatose aus Sirupen, die Tagatose, vermischt mit anderen Zuckern, enthalten, umfassend die Schritte:
Umsetzung des Sirups mit einem Metallhydroxid in Anwesenheit katalytischer Mengen eines löslichen Alkalimetall- oder Erdalkalisalzes bei einem pH, der größer als 10 ist, und bei einer Temperatur von -15 bis 40ºC, bis ein unlöslicher Niederschlag, der im wesentlichen aus einem Metallhydroxid-Tagatose-Komplex besteht, gebildet wird;
Isolierung des Niederschlags;
Neutralisierung des Niederschlags mit einer geeigneten Säure, bis der pH unter 7 ist; und Gewinnung der Tagatose durch Kristallisation. Der abschließende Schritt eines Verfahrens zur Herstellung von D-Tagatose wird normalerweise darin bestehen, reine D-Tagatose aus der Mutterlösung auszukristallisieren. Etwas restliche Tagatose und vermehrte Anteile von Verunreinigungen werden in dem Filtrat verbleiben. Nachdem einige Erträge an Kristallen eingebracht sind, wird der Gehalt an Verunreinigungen bis zu dem Punkt ansteigen, an dem die Tagatose nicht länger auskristallisiert. Die Tagatose in rohen Sirupen kann durch Behandlung mit Calciumhydroxid unter Bildung des unlöslichen Calciumhydroxid-Tagatose-Komplexes. Filtration und Neutralisation des Komplexes gewonnen werden. Fig. 2 und Beispiel 7 veranschaulichen, wie das Verfahren zur Gewinnung von Tagatose aus nicht kristallisierbaren Sirupen in einem kontinuierlichen Herstellungsverfahren verwendbar ist.

BEISPIEL 1

ISOMERISIERUNG VON D-GALACTOSE IN ABWESENHEIT EINES KATALYSATORS

Eine Ca(OH)&sub2;-Aufschlämmung wurde in einem kleinen Behälter durch sorgfältiges Mischen von 4,66 kg CaO mit 14 l Wasser in einer exothermen Umsetzung hergestellt. Ein Edelstahlkessel mit 230 l Fassungsvermögen, ausgestattet mit einem starken Rührer, wurde mit 15,0kg D-Galactose und 135 l deionisiertem Wasser gefüllt und gerührt, bis sich der Zucker löste. Während die Lösung bei 20ºC gerührt wurde, wurde die 18,7 kg wiegende Ca(OH)&sub2;-Aufschlämmung allmählich in den Kessel gegeben. Die Zugabe war nach einer Stunde abgeschlossen. Der Fortgang der Umsetzung wurde, wie nachstehend beschrieben, alle 0,5 Stunden mit HPLC-Analyse beobachtet. Nach zwei Stunden hatte sich das Gemisch in ein dickes Gel umgewandelt; das heftige Rühren wurde fortgesetzt. Nach annähernd 4 Stunden erreichte die Umwandlung der Galactose mehr als 85% und die Umsetzung wurde angehalten, indem langsam 50 Gew.-%ige Phosphorsäure zugegeben wurde, bis der pH 5,8 betrug. Bei diesem Verfahren löste sich das Gel auf und Calciumphosphat fiel aus. Die Calciumphosphat-Feststoffe wurden von dem Reaktionsgemisch durch Zentrifugieren abgetrennt. Die hydratisierten Calciumsalze wurden dann nochmals gewaschen, indem sie mit 25 l Wasser eine weitere Stunde lang in dem Kessel gerührt wurden. Unter Verwendung der Zentrifuge wurden die Waschflüssigkeiten abgetrennt und mit dem Reaktionsgemisch vereinigt. Das Reaktionsgemisch von 150 l wurde deionisiert, indem es über Säulen von AMBERLITE IR-120 (H&spplus;-Form, 7 l) und dann AMBERLITE IRA-68 (Form der freien Base, 9 l) gegeben wurde. AMBERLITE IR-120 ist eine Handelsmarke für ein kationisches Ionenaustauscherharz, das von Rohm und Haas, Philadelphia, PA, verkauft wird. AMBERLITE IRA-68 ist eine Handelsmarke für ein anionisches Ionenaustauscherharz, das von Rohm and Haas, Philadelphia, PA, verkauft wird. Die Kontaktzeit für jedes Harz betrug zumindest 20 Minuten. Die farblosen 200 l Eluent wurden mit HPLC analysiert, die zeigte, daß die gelösten Feststoffe 72% D-Tagatose, auf der Grundlage der eingefüllten Menge D-Galactose, enthielten. Wegen des großen Volumens der Lösung wurde die Lösung für die Kristallisation in mehrere Teile aufgeteilt. Die Konzentrierung des ersten Teils der deionisierten Lösung im Vakuum ergab einen dicken Sirup von 5862 g, zu dem 5871 g 95%iger EtOH gegeben wurden. Das gerührte Gemisch wurde erwärmt, um den Sirup aufzulösen, dann wurde es abgekühlt und mit einigen D-Tagatose-Kristallen geimpft. Nach 24 Stunden Rühren wurde kristalline D-Tagatose, die 2390 g wog, nach HPLC zu 93% rein war, durch Vakuumfiltration isoliert. Umkristallisieren aus 95%igem EtOH ergab 1386 g D-Tagatose, die einen Schmelzpunkt von 127-130ºC hatte und nach HPLC die folgende Zusammensetzung hatte: D-Tagatose, 97,5%; D-Sorbose, 1,00%; unbekanntes Nr. 1 0,65% und unbekanntes Nr. 2 1,00% (geschätzt, die unbekannte Nr. 2 löste sich nicht gut wieder auf). Die verbleibenden Teile der deionisierten Lösung wurden auf dem gleichen Wege konzentriert und kristallisiert. Zwei Erträge an Kristallen wurden aus jedem Teil erhalten. Ein Sirup, der weniger als 60% D-Tagatose enthielt, lieferte keine Kristalle mehr.
Insgesamt wurden 4,15 kg kristalline D-Tagatose, Smp. 131-133ºC, isoliert, eine Ausbeute von 27,6% auf der Grundlage von D-Galactose.

HPLC-BEOBACHTUNG DER UMSETZUNG

Ein Aliquot des Reaktionsgemisches von annähernd 1 g wurde aus dem Kessel abgezogen und mit deionisiertem Wasser auf das zehnfache verdünnt. Unter Verwendung einer pH-Sonde und eines Magnetrührers wurde 10 Gew.-%ige H&sub3;PO&sub4; tropfenweise zugegeben, bis der pH 6,2-6,5 betrug. Die abfiltrierte Probe wurde unter Verwendung einer Säule AMINEX HPX-87C analysiert. AMINEX ist eine Handelsmarke für eine HPLC-Säule zur Kohlenhydratanalyse, die von Bio-Rad, Richmond, CA, verkauft wird. Die mobile Phase war 50 ppm Calciumacetat in deionisiertem entgastem Wasser. Die Säulentemperatur betrug 85ºC und die Flußrate 0,6 ml pro Minute. Die Injektionsschleife faßte 20 Mikroliter und es wurde ein Refraktionsindex-Detektor verwendet. Fig. 3 ist ein Chromatogramm einer nach zwei Stunden Umsetzung genommenen Probe, das 45% Umwandlung von D-Galactose in D-Tagatose anzeigt. Proben von kristalliner D-Tagatose (25 mg/ml in H&sub2;O) wurden unter Verwendung der gleichen Säule und unter den gleichen Bedingungen analysiert.

BEISPIEL 2

ISOMERISIERUNG VON D-GALACTOSE MIT KATALYSATOR

Eine Aufschlämmung von Ca(OH)&sub2; und Katalysator wurde durch sorgfältiges Mischen von 4,66 kg CaO und 0,231 kg Calciumchlorid mit 14 l Wasser in einer exothermen Umsetzung hergestellt. Der Edelstahlkessel mit 230 l Fassungsvermögen wurde mit 15,0 kg D-Galactose und 135 l deionisiertem Wasser gefüllt und der Inhalt wurde gerührt, bis sich der Zucker löste. Während die Lösung bei 20ºC gerührt wurde, wurden die 18,7 kg der Aufschlämmung von Ca(OH)&sub2; und Calciumchlorid allmählich in den Kessel gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde der pH der Lösung gemessen. Eine kleine Menge 10%iger NaOH-Lösung wurde zugegeben, um den pH auf 12,5 zu erhöhen. Der Fortgang der Umsetzung wurde wie in Beispiel 1 alle 0,5 Stunden mit HPLC-Analyse beobachtet. Nach 0,5 Stunden hatte sich das Gemisch in ein dickes Gel umgewandelt und ein Niederschlag begann sich zu bilden. Nach annähernd 1,5 Stunden, wenn die Umwandlung der Galactose mehr als 85% erreicht hatte, wurde die Umsetzung angehalten, indem Kohlendioxid eingeleitet wurde, bis der pH auf 6,5 abgefallen war. Bei diesem Verfahren löste sich der Niederschlag auf und ein Niederschlag von Calciumcarbonat bildete sich. Das Calciumcarbonat wurde von dem Reaktionsgemisch, das die Zuckerlösung enthielt, durch Zentrifugieren abgetrennt. Das Reaktionsgemisch, das ein Volumen von 150 l hatte, wurde wie in Beispiel 1 deionisiert. Die 200 l farbloser Eluent zeigten die Anwesenheit von 10,8 kg D-Tagatose, eine Ausbeute von 72% auf der Grundlage der eingesetzten D-Galactose, wenn sie wie im Beispiel 1 mit HPLC analysiert wurden.

BEISPIEL 3

AUS LACTOSE SYNTHETISIERTE TAGATOSE

Der Edelstahlkessel mit 230 l Fassungsvermögen wurde mit 10,0 kg Lactose und 40 l deionisiertem Wasser gefüllt, gerührt und auf 50ºC erwärmt. Das Enzym TAKAMINE Brand Fungal Lactase 30 000 wurde zu dem Gemisch hinzugegeben, welches gerührt wurde. TAKAMINE Brand Fungal Lactase 30 000 ist eine Handelsmarke für ein aus Aspergillus oryzae isoliertes und durch Miles Laboratories, Inc., Elkhart, IN verkauftes Lactaseenzym. Nach 6 Stunden zeigte die HPLC-Analyse an, daß die Lactosehydrolyse im wesentlichen vollständig war. Das Gemisch enthielt annähernd 10% Lactose, 45% D-Glucose und 45% D-Galactose. Das Reaktionsgemisch wurde in Vorbereitung für den Isomerisierungsschritt auf 25ºC gekühlt. Unter Kühlen wurden 154 g Calciumchlorid in der hydrolysierten Lactoselösung aufgelöst, dann wurde die Ca(OH)&sub2;-Aufschlämmung. hergestellt durch Mischen von 2.0 kg Ca(OH)&sub2; mit 2,5 l Wasser, allmählich in den Kessel gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde der pH der Lösung gemessen. Eine kleine Menge 10%iger NaOH-Lösung wurde zugegeben, um den pH auf 12,5 zu erhöhen. Nach 3.0 Stunden hatte sich das Gemisch verdickt und ein Niederschlag hatte sich gebildet. Der Niederschlag wurde unter Verwendung einer Zentrifuge aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und ergab einen pastösen Filterkuchen. Der Filterkuchen wurde in dem Kessel mit 25 l Wasser nochmals suspendiert und die Aufschlämmung wurde durch Zugabe von CO&sub2; neutralisiert. Der endgültige pH betrug 6,5. Bei dem Neutralisationsvorgang löste sich der Filterkuchen auf und ein Niederschlag von Calciumcarbonat wurde gebildet. Das Calciumcarbonat wurde durch Zentrifugieren von dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Die 35 l Reaktionsgemisch wurden wie in Beispiel 1 deionisiert. Die 50 l farbloser Eluent wurden wie in Beispiel 1 mit HPLC untersucht und es wurde gefunden, daß sie 2,38 kg D-Tagatose enthielten, eine Ausbeute von 47,6%.

BEISPIEL 4

AUS LACTOSE SYNTHETISIERTE TAGATOSE, GEWONNENE GLUCOSE

Ein 100-ml-Kolben, der 10,0 g Lactose und 50 ml Wasser enthielt, wurde auf 50ºC erwärmt und wie in Beispiel 3 mit 80 mg Enzym Lactase 30 000 behandelt. Nach 6 Stunden wurde die Lösung mit HPLC analysiert und gefunden, daß sie 10% Lactose, 45% D-Glucose und 45% D-Galactose, auf der Grundlage der zugesetzten Lactose, enthielt. Das Gemisch wurde kurz auf 75ºC erwärmt, um das Protein zu denaturieren und wurde dann filtriert. Eine Glassäule mit 2,5 cm Innendurchmesser und 60 cm Länge wurde mit etwa 300 ml Harz BIO-RAD AG 50W-X8 in der Calciumform, minus 400 mesh, gepackt. BIO-RAD AG 50W-X8 ist die Handelsmarke für ein kationisches Ionenaustauscherharz, das von Bio-Rad, Richmond CA, verkauft wird. Die Säule wurde auf 70ºC erwärmt. Die mobile Phase war deionisiertes Wasser, das filtriert und entgast worden war und das mit einer Flußrate von 4,0 ml pro Minute gepumpt wurde. Der typische Druck betrug 30 psig. Die Probeninjektionsschleife faßte 10 ml. Die Durchlaufzeit betrug annähernd 55 Minuten. Das vorstehend beschriebene filtrierte Reaktionsgemisch wurde auf 30 Gew.-% Feststoffe konzentriert, dann in Anteilen in die Kolonne eingespritzt. Unter Verwendung eines Refraktionsindex-Detektors zur Beobachtung des Eluenten wurde das Gemisch in zwei Gruppen von Fraktionen getrennt. Die vereinigte erste Gruppe der Fraktionen enthielt 0,8 g Lactose und 4,2 g D-Glucose. Die vereinigte zweite Gruppe der Fraktionen enthielt 0,3 g D-Glucose und 4,4 g D-Galactose. Die zweite Gruppe der Fraktionen wurde für den Isomerisierungsschritt auf 10 Gew.-% Feststoffe konzentriert. Die D-Galactose-Lösung, gerührt bei Raumtemperatur in einem kleinen Kolben, wurde mit 2,0 g Calciumhydroxid und 0,15 g Calciumchlorid behandelt und der Niederschlag bildete sich innerhalb von 1,5 Stunden aus. Der Niederschlag des Calciumhydroxid-Tagatose-Komplexes wurde mit CO&sub2; neutralisiert, um 2,2 g D-Tagatose zu ergeben.

BEISPIEL 5

ISOMERISIERUNG VON D-GALACTOSE MIT BARIUMHYDROXID

Ein 100-ml-Erlenmeyerkolben wird mit 150 ml Wasser, 15,0 g D-Galactose, 25,2 g Ba(OH)&sub2;-Octahydrat und 0,83 g BaCl&sub2; gefüllt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt, während die Isomerisierung wie in Beispiel 1 mit HPLC beobachtet wird. Nach drei Stunden zeigte die Analyse 80% Umwandlung der D-Galactose in D-Tagatose und die Umsetzung wird angehalten, indem CO&sub2; in das Gemisch eingeleitet wird. Das neutralisierte Gemisch wird filtriert, um BaCO&sub3; zu entfernen, deionisiert, im Vakuum konzentriert und kristallisiert, um D-Tagatose zu ergeben.

BEISPIEL 6

ISOMERISIERUNG VON L-GALACTOSE, KATALYSATOR CALCIUMACETAT

In einen 25-ml-Erlenmeyerkolben, ausgestattet mit einem Magnetrührer, wurden 0.5 g L-Galactose, 5 ml Wasser, 0,2 g Calciumhydroxid und 22 mg Calciumacetat gegeben. Das Gemisch wurde gerührt. Nach zwei Stunden wurde die Lösung filtriert, um den Calciumhydroxid-L-Tagatose-Komplex, der sich gebildet hatte, zu sammeln. Der klebrige Komplex wurde in 5 ml H&sub2;O nochmals suspendiert und CO&sub2; wurde durch die Aufschlämmung geleitet, bis der pH unter 7 war. Nach dem Abfiltrieren des Calciumcarbonats wurde die Lösung wie in Beispiel 1 deionisiert und im Vakuum zu einem Sirup konzentriert, der nach dem Impfen mit einigen L-Tagatose-Kristallen 0,22 g reine L-Tagatose, eine 44%ige Ausbeute, lieferte.

BEISPIEL 7

GEWINNUNG REINER TAGATOSE AUS EINEM ROHEN SIRUP

Ein 22-l-Kolben, ausgestattet mit einem starken mechanischen Rührer, wurde mit 9,5 l eines Zuckergemisches, das 20 Gew.-% Feststoffe enthielt, die aus 53% D-Tagatose, 21% D-Galactose, 16% D-Sorbose, 5% Glucose, 2% Mannose und 3% Fructose bestanden, gefüllt. Zu dem Gemisch wurden 414 g Ca(OH)&sub2; und 15,0 g CaCl&sub2; zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wurde der Niederschlag des Calciumhydroxid-D- Tagatose-Komplexes auf einem großen Büchnertrichter gesammelt und mit ein wenig Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde mit CO&sub2; neutralisiert, um 420 g reine D-Tagatose zu liefern.

Claims

1. Verfahren zur Synthese von Tagatose aus Galactose, umfassend die Schritte:

A. Isomerisierung einer wäßrigen Lösung von Galactose mit einem Metallhydroxid in Anwesenheit katalytischer Mengen eines löslichen Alkalimetallsalzes oder Erdalkalisalzes bei einem pH, der größer als 10 ist, und bei einer Temperatur von -15 bis 40ºC, bis ein unlöslicher Niederschlag, der im wesentlichen aus einem Metallhydroxid-Tagatose-Komplex besteht, gebildet wird,

B. Neutralisierung des Niederschlags mit einer geeigneten Säure, bis der pH unter 7 ist, und

C. Gewinnung der Tagatose.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Galactose D-Galactose ist und die Tagatose D-Tagatose ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Galactose L-Galactose ist und die Tagatose L-Tagatose ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Metallhydroxid aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Aluminiumhydroxid, Bariumhydroxid, Calciumhydroxid, Blei(II)-hydroxid, Magnesiumhydroxid, Strontiumhydroxid und Zinn(II)-hydroxid besteht.

5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Metallhydroxid Calciumhydroxid ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkalimetallsalz oder Erdalkalisalz aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Bariumchlorid, Calciumchlorid, Kaliumchlorid. Natriumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumbromid, Kaliumbromid, Calciumacetat, Kaliumacetat und Natriumacetat besteht.

7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkalimetallsalz oder Erdalkalisalz aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Bariumchlorid, Calciumchlorid und Calciumacetat besteht.

8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Kohlendioxid, Kohlensäure, Schwefelsäure, Salzsäure und Phosphorsäure besteht.

9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus CO&sub2; und Phosphorsäure besteht.

10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Temperatur 15 bis 30ºC beträgt.

11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die wäßrige Lösung von Galactose aus Molke gewonnen wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die wäßrige Lösung von Galactose aus deproteinierter Molke gewonnen wird.

13. In Anspruch 1 erzeugter Metallhydroxid-Tagatose-Komplex.

14. Metallhydroxid-Tagatose-Komplex mit der Formel Ca(OH)&sub2; Tagatose.

15. Verfahren zur Synthese von D-Tagatose aus D-Galactose, umfassend die Schritte:

A. Isomerisierung einer wäßrigen Lösung von D-Galactose mit Calciumhydroxid in Anwesenheit katalytischer Mengen von Calciumchlorid bei einem pH von 12,5 bei 15 bis 30ºC, bis ein unlöslicher Niederschlag, der im wesentlichen aus Calciumhydroxid-D-Tagatose-Komplex besteht, gebildet wird,

B. Neutralisierung des Komplexes mit Kohlendioxid, bis der pH 6.5 beträgt, und

C. Gewinnung der D-Tagatose durch Kristallisation.

16. Verfahren zur Synthese von D-Tagatose aus Lactose, umfassend die Schritte:

A. Hydrolyse der Lactose mit der Bildung von D-Galactose und D-Glucose,

B. Isomerisierung einer wäßrigen Lösung der D-Galactose mit einem Metallhydroxid in Anwesenheit katalytischer Mengen eines löslichen Alkalimetall- oder Erdalkalisalzes bei einem pH, der größer als etwa 10 ist, und bei einer Temperatur von -15 bis 40ºC, bis ein unlöslicher Niederschlag, der im wesentlichen aus einem Metallhydroxid-D-Tagatose- Komplex besteht, gebildet wird,

C. Isolierung des Niederschlags,

D. Neutralisierung des Niederschlags mit einer geeigneten Säure, bis der pH unter 7 ist, und

E. Gewinnung der D-Tagatose.

17. Verfahren nach Anspruch 16, weiterhin umfassend den Schritt zwischen den Schritten A und B zur Trennung der D-Galactose von der D-Glucose.

18. Verfahren zur Gewinnung von D-Tagatose aus einer wäßrigen Lösung von D-Tagatose, vermischt mit anderen Zuckern, umfassend die Schritte:

A. Umsetzung der wäßrigen Lösung mit einem Metallhydroxid in Anwesenheit katalytischer Mengen eines löslichen Alkalimetall- oder Erdalkalisalzes bei einem pH, der größer als 10 ist, und bei einer Temperatur von -15 bis 40ºC, bis ein unlöslicher Niederschlag, der im wesentlichen aus einem Metallhydroxid-D-Tagatose-Komplex besteht, gebildet wird,

B. Isolierung des Niederschlags,

C. Neutralisierung des Niederschlags mit einer geeigneten Säure, bis der pH unter 7 ist, und

D. Gewinnung der D-Tagatose.

19. Verfahren zur Gewinnung kristalliner Tagatose aus Sirupen, die Tagatose, vermischt mit anderen Zuckern, enthalten, umfassend die Schritte:

A. Umsetzung des Sirups mit einem Metallhydroxid in Anwesenheit katalytischer Mengen eines löslichen Alkalimetall- oder Erdalkalisalzes bei einem pH, der größer als 10 ist, und bei einer Temperatur von -15 bis 40ºC, bis ein unlöslicher Niederschlag, der im wesentlichen aus einem Metallhydroxid-Tagatose-Komplex besteht, gebildet wird,

B. Isolierung des Niederschlags,

D. Gewinnung der Tagatose durch Kristallisation.