ITFI20090048A1 - Preparazione di tagatosio. - Google Patents
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Description
Preparazione di tagatosio
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo della preparazione di zuccheri chetosi dai corrispondenti aldosi, in particolare si riferisce alla preparazione di tagatosio da galattosio.
STATO DELL’ARTE
Per produrre tagatosio dal galattosio ad oggi sono noti due possibili approcci: enzimatico o chimico. Per l’approccio enzimatico è noto l’impiego di arabinosio isomerasi, mentre per l’approccio chimico è necessario l’impiego di basi forti in presenza di un agente che sia in grado di complessarsi al tagatosio così da preservarne la struttura in modo che non si degradi nell’ambiente fortemente alcalino.
WO 2003/08617 descrive la preparazione di tagatosio mediante isomerizzazione enzimatica del galattosio mediata da arabinosio isomerasi con conversioni dell’ordine del 40% in circa 24 ore; il metodo poi prevede la separazione cromatografica di galattosio e tagatosio.
WO 2008/072864 descrive un metodo per la preparazione di tagatosio da galattosio mediante approccio enzimatico con impiego di arabinosio isomerasi ed in presenza di borati; la reazione di isomerizzazione, condotta a 60°C e pH 8.5 dopo 10 ore porta ad una conversione del 77%.
I processi per la produzione di tagatosio mediante approccio enzimatico hanno il grande vantaggio di dar luogo a reazioni selettive e quindi “pulite” (prive di prodotti di degradazione) ma impiegando arabinosio isomerasi, il cui substrato naturale non è il galattosio, la produzione di tagatosio avviene con basse conversioni e tempi di reazione lunghi e quindi con bassa produttività su scala industriale. Inoltre la bassa conversione del galattosio a tagatosio rende necessaria la purificazione di quest’ultimo per via cromatografica, lavorazione che su scala industriale risulta economicamente svantaggiosa.
US 4273922 descrive l'isomerizzazione di galattosio a tagatosio con una conversione del 52% mediante approccio chimico in presenza di acido borico e una ammina terziaria o quaternaria in quantità sufficienti a produrre un pH fra 9 e 11 per 6 ore a 70°C. La rimozione dell’acido borico residuo al termine della reazione è comunque difficile.
WO 92/12263 descrive l'isomerizzazione per via chimica del galattosio a tagatosio; la reazione viene condotta a pH 12.5 a temperatura ambiente per circa 2 ore in presenza di Ca(OH)2 e CaCl2, si ottengono così conversioni dell’85% circa al raggiungimento delle quali la reazione viene neutralizzata mediante insufflazione di CO2 così da ottenere la precipitazione di CaC03 che viene eliminato per filtrazione.
CN 1985624 descrive l’isomerizzazione di galattosio a tagatosio, senza aggiunta di basi, in presenza di NaAI02a 10-37°C per 1-3 ore, dopo raffreddamento la soluzione viene acidificata con l'aggiunta di H2SO4 che produce un precipitato contenente l’alluminato che viene eliminato fornendo quindi una soluzione di tagatosio.
I processi noti forniscono, dopo l’isomerizzazione una soluzione di tagatosio contaminata da quantità anche piccole di galattosio che però sono di difficile allontanamento mediante la cristallizzazione perché il galattosio è meno solubile del tagatosio e quindi richiedono purificazioni economicamente svantaggiose quali ad esempio la cromatografia.
Scopo della presente invenzione è quello di fornire un processo, che sia applicabile anche su scala industriale, per la preparazione di tagatosio ad alti gradi di purezza, impiegando materiali di partenza a basso costo, mediante isomerizzazione chimica del galattosio e mediante la eliminazione dei galattosio residuo in maniera economicamente vantaggiosa e semplice che non richieda l’impiego di costose e complicate tecniche di purificazione.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione fornisce un procedimento capace di risolvere i suddetti problemi. Oggetto della presente invenzione è un processo per la produzione, anche su scala industriale, di tagatosio a partire da galattosio, detto procedimento comprende le seguenti fasi:
i) isomerizzazione mediante approccio chimico di galattosio a tagatosio in presenza di XAIO2 e XOH in cui X=Na, K;
iii) eliminazione del galattosio residuo utilizzando microorganismi che sfruttino detto galattosio residuo come fonte di carbonio, lasciando intatto il tagatosio.
Suddetto metodo è economicamente vantaggioso e consente di ottenere il cristallo di tagatosio con purezza HPLC >98% e buone rese.
L’impiego di microorganismi consente la completa eliminazione del galattosio residuo e questo passaggio è essenziale per poter ottenere un tagatosio ad alta purezza.
Il processo impiega materie prime a basso costo, inoltre i sali di alluminio quantitativamente precipitati ed allontanati possono essere riciclati, in maniera particolarmente vantaggiosa quando X=K.
Il riciclo dei sali di alluminio presenta il grande vantaggio di ridurre drasticamente gli scarti di lavorazione che hanno inoltre un basso impatto ambientale.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di tagatosio a partire da galattosio, detto procedimento comprendente le seguenti fasi:
i) isomerizzazione mediante approccio chimico di galattosio a tagatosio in presenza di XAIO2 e XOH in cui X=Na, K;
iii) eliminazione del galattosio residuo utilizzando microorganismi che sfruttino detto galattosio residuo come fonte di carbonio, lasciando intatto il tagatosio.
Per un aspetto preferito detto procedimento comprende dopo la fase (i) la seguente fase:
ii) acidificazione della miscela di reazione in modo da ottenere la precipitazione quantitativa di sali di alluminio che vengono rimossi per ottenere una soluzione arricchita in tagatosio.
Per un aspetto preferito detto procedimento comprende dopo la fase (iii) la seguente fase:
iv) isolamento del tagatosio dalla soluzione arricchita ottenuta dalla fase (iii). La possibilità di produrre tagatosio (D o L) in maniera economica è legata alla disponibilità di una fonte di galattosio (D o L) a basso costo. La miglior fonte di galattosio è il lattosio, in cristallo o in soluzione, dal quale per idrolisi acida o enzimatica si ottiene una miscela di glucosio e galattosio dalla quale il glucosio viene allontanato per cristallizzazione, per via cromatografica o per altra via. Da lattosio il galattosio può essere ottenuto anche tramite processi fermentativi (ad esempio come descritto in W02005039299).
In maniera vantaggiosa quindi, come materiale di partenza per il presente processo può essere impiegato galattosio con gradi di purezza non inferiori a 70% e quindi può essere impiegato anche galattosio con purezza ridotta come ottenuto da lattosio mediante procedimenti noti. Ad esempio, in maniera particolarmente vantaggiosa, si potrà impiegare il galattosio cristallo, o direttamente la soluzione derivante da processi fermentativi come descritto in W02005039299.
Nella fase (i) in presenza di XAIO2 in XOH si ha l’isomerizzazione del galattosio a tagatosio con alte percentuali di conversione tramite la formazione di un complesso stabile tagatosio-alluminato.
Preferibilmente X=K.
II reagente che produce la reazione di isomerizzazione è una soluzione di XAI02in XOH caratterizzate da pH > 12. Per minimizzare i costi del materiale di partenza piuttosto che acquistare XAI02è più conveniente prepararlo a partire da AI(OH)3 e XOH in acqua a riflusso, in adatte concentrazioni e rapporti reciproci. Preferibilmente il rapporto molare alluminato / base libera (AI0270H<'>)è compreso fra 0.65 e 2.0, più preferibilmente fra 1.0 e 2.0.
La fase di isomerizzazione del galattosio a tagatosio avviene in soluzione, in presenza di soluzioni di XAI02in XOH : la conversione procede con percentuali di conversione molare di galattosio a tagatosio superiori a 85%, preferibilmente superiori al 90%. La fase d’isomerizzazzione viene condotta, a temperature comprese fra 30 e 50°C, preferibilmente comprese fra 34 e 40 °C, per tempi compresi fra 5 e 25 ore, preferibilmente fra 8 e 20 ore, più preferìbilmente fra 9 e 11 ore. Nell’ isomerizzazione la driving force è la formazione di un complesso stabile tagatosio-alluminato che sta in soluzione nella miscela di reazione, e che preserva il prodotto dalla degradazione in ambiente alcalino alla quale sono invece normalmente sottoposti i carboidrati. Lavorare con KAI02o con NaAI02a parità di condizioni risulta portare a isomerizzazioni identiche sia come percentuali di conversioni che come profilo HPLC dei prodotti che si formano.
Quando, mediante controllo HPLC, risulta che la percentuale di conversione da galattosio a tagatosio è superiore a 85%, preferibilmente superiore a 90%, l'isomerizzazione viene fermata, e la miscela di reazione stabilizzata, tramite acidificazione a pH inferiore a 6, preferibilmente inferiore a 4. L’acidificazione è tipicamente esotermica ed è preferibile controllare la temperatura della miscela in modo che non superi i 50°C. Per l'acidificazione può essere utilizzato un acido qualsiasi: chiaramente è conveniente utilizzare acidi disponibili a basso costo e di semplice manipolazione che formino sali insolubili di alluminio, che possano quindi essere allontanati per semplice filtrazione. Per l’acidificazione possono essere impiegati ad esempio H2S04, HN03,H3P04, acido acetico, acido formico, acido lattico, acido citrico; preferibilmente si impiega H2SO4 al 20-50%. Lo step di acidificazione è delicato perché acidificando la miscela di reazione in modo da passare gradualmente da pH>12 a pH compreso fra 6 e 7 si verifica la precipitazione di AI(OH)3che forma un precipitato denso, di tipo colloidale, difficilissimo da filtrare che rende difficile anche l’agitazione della miscela e la sua movimentazione e una volta formatosi questo precipitato denso, pur ulteriormente abbassando il pH, è quasi impossibile trasformarlo in un precipitato più facilmente filtrabile.
Nel caso in cui per l’isomerizzazione si impieghi KAI02e KOH è conveniente acidificare la miscela di reazione trasferendola su una soluzione acquosa di H2S04 al 20-50% così da ottenere una miscela il cui pH sia inferiore a 3; questo produce la precipitazione diretta e quantitativa di KAI(S04)2che può essere facilmente rimosso per filtrazione.
Nel caso in cui per l'isomerizzazione si impieghi NaAI02e NaOH è conveniente acidificare la miscela di reazione trasferendola su una soluzione acquosa di H2S04 al 20-50% così da ottenere una miscela il cui pH sia inferiore a 4; in questo caso non si ha precipitazione diretta di sali di alluminio, ma basificando la miscela a pH compreso fra 5,5 e 7,5 con Ca(OH)2è possibile ottenere la precipitazione di un sale misto di AI(OH)3e CaS04che viene facilmente allontanato per filtrazione. Dopo la precipitazione quantitativa dei sali di alluminio la soluzione viene purificata, per eliminare il galattosio residuo, utilizzando microorganismi che sfruttino detto galattosio residuo come fonte di carbonio, lasciando intatto il tagatosio. La purificazione microbiologica della soluzione, che viene condotta preferibilmente a 30-40°C per 12-24 ore, è, al pari dell'isomerizzazione, uno step critico del processo, perché il completo allontanamento del galattosio è essenziale per poter cristallizzare direttamente il tagatosio in buone rese e con alta purezza. Per la purificazione microbiologica è preferibile impiegare microorganismi comprendenti uno o più specie del genere Saccharomyces , più preferibilmente il comune lievito da panificazione (es. Saccharomyces cerevìsìae).
Per procedere alla purificazione microbiologica la soluzione ottenuta dallo step (i) deve essere portata ad un valore osmotico adeguato alla sopravvivenza dei microrganismi ovvero una conducibilità < 30 mS/cm. Detta conducibilità è preferibilmente ottenuta mediante diluizione con acqua.
Dopo la purificazione microbiologica si procede all'isolamento del tagatosio, preferibilmente mediante le fasi di demineralizzazione su resine a scambio ionico, microfiltrazione, concentrazione e cristallizzazione da acqua o acqua/solvente. I sali di alluminio recuperati possono essere utilizzati per produrre di nuovo il catalizzatore iniziale per semplice risospensione in opportune quantità di base forte: si riformerà quindi la specie XAI02in XOH. In questo modo gli scarti di lavorazione si riducono a dei sali a basso impatto ambientale il cui smaltimento risulta avere poca influenza sui costi del processo. Il recupero dei sali insolubili di alluminio è particolarmente semplice e vantaggioso nel caso in cui X=K e la miscela di isomerizzazione è stata acidificata con H2SO4.
La presente invenzione potrà essere meglio compresa alla luce dei seguenti esempi realizzativi.
PARTE SPERIMENTALE
ESEMPIO 1
200 g di galattosio (1.1 moli) sono sospesi in 160 mi di acqua e, sotto blanda agitazione termostatati a 34°C. Alla soluzione di galattosio sono aggiunti 400 g di soluzione di KAI02ai 25% (1.0 mole) in KOH al 14% (1.0 mole). La reazione viene seguita via HPLC e dopo 20 ore si rileva una conversione dei 90%.
Trasferire l’isomerizzato in un altro recipiente mentre contemporaneamente si aggiunge Acido solforico 20%, il trasferimento e l'aggiunta sono effettuate ad una velocità tale percui il pH della miscela rimanga sempre inferiore a 3 e che la temperatura non superi 50°C: filtrare via il sale misto di alluminio e potassio che precipita. Per l'acidificazione della miscela di reazione sono stati usati 1250 g di Acido solforico 20%.
La soluzione filtrata viene diluita fino ad avere conducibilità < 30 mS/cm, termostatata a 37°C e riportata a pH neutro, e quindi vengono aggiunti 5 g di lievito per panificazione. La reazione viene seguita via HPLC e dopo 24 ore si arriva a scomparsa del galattosio.
La miscela viene deionizzata su coppia di resine a scambio ionico cationica forte (AMBERLITE C-200 H<+>form) e anionica debole (IRA-96 free base form) poste in serie.
La soluzione deionizzata viene concentrata sotto vuoto fino ad ottenere 200 g di sciroppo a cui si aggiungono 200 mi di metanolo. La miscela viene scaldata a 50°C sotto agitazione per dissolvere lo sciroppo nel solvente e poi raffreddata a 10-15°C per far cristallizzare il tagatosio.
Dopo 48 ore il solido viene filtrato in vuoto e lavato con una miscela acqua/metanolo = 1/4. Una volta essiccato il solido pesa 98 g, con una resa sul galattosio di partenza del 49%.
Il tagatosio isolato ha purezza HPLC >98%.
ESEMPIO 2
77 Kg di Alluminio idrossido al 94% ( 0.93 Kmoli) vengono aggiunti a 185 Kg di NaOH 30% (1.4 Kmoli): si mantiene a riflusso per 2 ore.
La soluzione di alluminato di sodio in soda così ottenuta viene aggiunta dopo raffreddamento a temperatura ambiente a 550 Kg di soluzione di Galattosio al 32% (0.89 moli) termostatati a 40°C: dopo 8 ore la reazione è finita con una conversione dell’80%
Si trasferisce la soluzione di isomerizzato su 200L di Acido solforico 50% controllando che il pH rimanga sempre sotto 4. La soluzione acidificata viene riportata a pH 6.0 ÷ 7.0 per aggiunta di una 500 I di sospensione acquosa di Ca(OH)2al 10%. Si filtrano via i sali di alluminio e calcio che precipitano prima di procedere con l'eliminazione del galattosio.
Alla soluzione desalata su resina a scambio ionico cationica forte (AMBERLITE FPC22 H<+>form) e anionica debole (FPA55 free base form) fino ad avere conducibilità < 30 mS/cm e termostatata a 37°C, si aggiungono 3,5 Kg di lievito per panificazione in panetti: dopo 24 ore si arriva a scomparsa del galattosio.
Un’aliquota della soluzione degalattosilata viene trattata come in Es 4.
ESEMPIO 3
Si sospendono 4 Kg di galattosio (22.2 moli) in 2.6 Kg di H20 e si termostata a 38°C.
Si aggiungono 3.96 Kg di KAI0244% (17.7 moli) in KOH free 13% (9.2 moli): dopo 14 ore la reazione è finita con una conversione del 92.5%.
Si trasferisce la soluzione di isomerizzato su Acido solforico 38% (9,26 Kg) controllando che il pH rimanga sempre sotto 3: filtrare via il sale misto di alluminio e potassio che precipita.
La soluzione deionizzata per elettrodialisi fino ad avere conducibilità < 4 mS/cm viene termostatata a 37°C e riportata a pH 7.0 con NH322% (35 mi), si aggiungono 100 g di lievito di birra. La reazione viene seguita via HPLC e dopo 24 ore si arriva a scomparsa del galattosio. Si pastorizza a 70°C per 1 ora.
Si deionizza su coppia di resine a scambio ionico cationica forte (AMBERLITE FPC22 H<+>form) e anionica debole (FPA55 free base form) poste in serie, fino ad ottenere conducibilità dell’eluato <30 μS/cm.
Si concentra la soluzione sotto vuoto fino a 3.5 Kg di sciroppo e si aggiungono 3.6 I di metanolo. La miscela viene scaldata a 50°C sotto agitazione per dissolvere lo sciroppo nel solvente e poi lasciata raffreddare prima spontaneamente sino a temperatura ambiante e poi in bagno di ghiaccio sino a temperatura interna di 10°C per far cristallizzare il tagatosio.
Dopo 72 ore si filtra il solido in vuoto e si lava con una miscela acqua/metanolo. Una volta essiccato il tagatosio cristallo pesa 1300 g ed ha purezza HPLC >98%.
Si riconcentrano le acque madri fino a 1.6 Kg e si procede alla cristallizzazione come getto descritto sopra aggiungendo 1.6 I di metanolo. La miscela viene scaldata sotto agitazione per dissolvere lo sciroppo nel solvente e poi raffreddata per far cristallizzare il tagatosio.
Dopo 72 ore si filtra il solido in vuoto e si lava con una miscela acqua/metanolo. Una volta essiccato il tagatosio cristallo pesa 280 g ed ha purezza HPLC >98%.
ESEMPIO 4 - Cristallizzazione di tagatosio con NaAI02
150 I di soluzione di tagatosio al 13.2% provenienti da epimerizzazione con NaAI02(vedi Es 2) sono concentrati in vuoto fino al 50%.
La soluzione viene termostatata a 40°C e innescata con 200 gr di tagatosio cristallo, si esegue una rampa di cristallizzazione ottenuta raffreddando in 6 giorni sino ad arrivare a 5°C.
La sospensione del cristallo viene centrifugata ottenendo 10.1 Kg di cristallo di tagatosio con purezza HPLC >98%, mentre nelle acque madri si ritrovano 9.8 Kg di tagatosio: Resa di cristallizzazione = 51%.
ESEMPIO 5 - Epimerizzazione con KAI02riciclato
A 400 g di soluzione di Galattosio al 32% (0.71 moli) termostatati a 40°C si aggiungono 500 g di KAI0214.7% (0.75 moli) in KOH al 5% (0.45 moli) preparato riciclando il sale misto di alluminio e potassio, ottenuto da una reazione di epimerizzazione (come in esempio 1), per trattamento con una soluzione di KOH 50%. Dopo 11 ore la reazione è finita con una conversione dell’86% e profilo cromatografico identico alle reazioni derivanti dall'isomerizzazione con alluminato preparato di fresco.
Gli step seguenti la conversione a tagatosio seguono quelli delle reazioni di epimerizzazione ottenute con alluminato preparato fresco.
ESEMPIO 6 - Preparazione di tagatosio secondo quanto descritto in CN 1985624 Esempio 1 impiegando NaAI02home made
5 g di galattosio sono stati disciolti in 45 mi di H2O e termostatati a 25°C.
A 2.5 g di NaAI02derivante da calcinazione di un sale misto di sodio / alluminio carbonato di formula tipo NaAI(0H)3HC03si aggiungono 4.5 mi di H20: il sale rimane in sospensione e la sospensione di NaAI02viene aggiunta alla soluzione di galattosio: dopo 1 ora e 30 minuti da controllo HPLC si rivela ancora la presenza di galattosio e assenza di tagatosio; dopo 20 ore ancora si riscontra presenza di galattosio e assenza di tagatosio.
ESEMPIO 7 - Preparazione di tagatosio secondo quanto descritto in CN 1985624 Esempi 1 e 2 impiegando NaAI02commerciale
A: 50 g di galattosio (0.277 moli) sono stati solubilizzati in 450 mi di H20 e termostatati a 20°C.
25 g di NaAI02Riedel-de-Haen Lotto 80570 ( 0.277 moli) si solubilizzano in 45 mi di H20 e si aggiungono alla soluzione di galattosio: dopo 2 ore da controllo HPLC si rivela ancora la presenza di galattosio e assenza di tagatosio. Termostatiamo a 37°C: dopo altre 3 ore da controllo HPLC si rivela un rapporto galattosio/tagatosio = 13/87. Dopo altre 12 ore a 20°C e 6 ore a 37°C (23 ore totali) osserviamo ancora un rapporto galattosio/tagatosio = 40/60.
B: 50 g di galattosio (0.277 moli) sono stati sospesi in 200 mi di H20 e termostatati a 20°C.
12.5 g di NaAI02Riedel-de-Haen Lotto '80570 ( 0.13 moli) si solubilizzano in 25 mi di H20 e si aggiungono alla soluzione di galattosio: dopo 2 ora da controllo HPLC si rivela ancora la presenza di galattosio e assenza di tagatosio. Termostatiamo a 37°C: dopo altre 3 ore da controllo HPLC si rivela un rapporto galattosio/tagatosio = 11/89. Dopo altre 12 ore a 20°C e 20 ore a 37°C (37 ore totali) osserviamo ancora un rapporto galattosio/tagatosio = 45/55.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di tagatosio a partire da galattosio, detto procedimento comprendente le seguenti fasi: i) isomerizzazione mediante approccio chimico di galattosio a tagatosio in soluzione acquosa a pH > 12 in presenza di XAIO2e XOH in cui X=Na, K; iii) eliminazione del galattosio residuo utilizzando microorganismi che sfruttino detto galattosio residuo come fonte di carbonio, lasciando intatto il tagatosio.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1 comprendente dopo la fase (i) la seguente fase: ii) acidificazione della miscela di reazione in modo da ottenere la precipitazione quantitativa di sali di alluminio che vengono rimossi per ottenere una soluzione arricchita in tagatosio.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1 comprendente dopo la fase (iii) la seguente fase: iv) isolamento del tagatosio dalla soluzione arricchita ottenuta dalla fase (iii).
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto molare alluminato / base libera (AI0270H<">)è compreso fra 0.65 e 2.0.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4 in cui X=K.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui detti microorganismi comprendono uno 0 più specie del genere Saccharomyces.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 6 in cui l’eliminazione del galattosio (iii) è condotta a 30-40°C per 12-24 ore.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 2 in cui si acidifica ad un pH inferiore a 6 impiegando un acido scelto fra H2SO4, HN03,H3P04, acido acetico, acido formico, acido lattico e acido citrico.
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 3 in cui l'isolamento del tagatosio (iv) è effettuato mediante le fasi di demineralizzazione su resine a scambio ionico, microfiltrazione, concentrazione e cristallizzazione da acqua o acqua/solvente.
- 10. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui sono impiegati XAI02e XOH in cui X=Na, K ottenuti dai sali di alluminio risultanti dalla fase (ii) descritta nella rivendicazione 2.
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