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Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Präparaten Die heute in dem
Handel befindlichen Konzentrate vom Vitamin A werden durch Verseifen von vitaminhaltigen
Ölen, wie beispielsweise Fischölen, Abscheiden des nicht verseifbaren Teiles und
Gewinnung des Vitamins daraus hergestellt. Versuche haben gezeigt, daß das Vitamin
A, welches in natürlichen ölen, wie beispielsweise Fischölen, zugegen ist, in Form
eines Esters vorliegt und daß es durch die oben angegebene Verseifung der Ester
in einem Alkohol übergeführt wird. Es wurde nun gefunden, daß die alkoholische Form
stärker einer Oxydation unterliegt als die Esterform, und aus diesem Grunde können
diese Produkte nicht lange aufbewahrt oder gehandelt werden, ohne daß ein beträchtlicher
Verlust in der Wirksamkeit auftritt, selbst wenn geeignete Vorkehrungen getroffen
werden, die einen solchen Verlust vermeiden sollen.
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Die Konzentrate, welche im Alkohol des Vitamins A enthalten sind,
weisen noch weitere Nachteile auf. Die stark riechenden Stoffe, welche in den Fischölen
enthalten sind, werden zusammen mit dem Alkohol konzentriert, so daß die so hergestellten
Konzentrate sehr stark riechen. Aus diesem Grunde ist eine Verabfolgung dieser Produkte
nur in geeigneten Kapseln möglich. Weiterhin sind verschiedene medizinische Autoritäten
der Ansicht, daß das natürliche Vitamin A der Fischöle für therapeutische Zwecke
besser ist, als die Vitamin.-A-Konzentrate, welche durch die oben angegebene Verseifungsbehandlung
erhalten werden. Der Unterschied zwischen den beiden Formen besteht lediglich darin,
daß die eine einen Ester und die andere einen Alkohol darstellt, und hieraus ergibt
sich schon, daß die Esterform insofern besser ist, weil sie leichter bzw. vollkommener
von den Organen aufgenommen wird. Es scheint wahrscheinlich, daß die alkoholische
Form bei der medizinischen Anwendung durch den Körper in einen Ester übergeführt
werden muß, bevor sie überhaupt verarbeitet wird.
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Es wurde schon vorgeschlagen, den Alkohol des Vitamins A mit gesättigten
Fettsäuren oder aromatischer Säure zu verestern.
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Durch Untersuchungen ist festgestellt worden, daß die Ester der gesättigten
Säure und insbesondere diejenigen mit niedrigem Molekul.argewicht wesentlich geringeren
therapeutischen Wert 'haben als die Ester ungesättigter aliphatisch.er Säuren. Die
gesättigten Ester werden nur mit geringer Geschwindigkeit umgesetzt und werden offenbar
ausgeschieden bzw. durch die Einwirkung der Verdauungsstoffe zerstört, bevor das
Vitamin wirksam geworden ist. Dies ist möglicherweise darauf zurückzuführen, daß
die gesättigten. Ester in dem tierischen Körper abgebaut werden müssen und die ungesättigten
Ester durch den Organismus aufgebaut werden müssen, bevor das Vitamin wirksam geworden.
ist.
Die Erfindung--betrifft -nun ein Verfahren, wodurch die therapeutischen.
Vorteile des Vitamins unclU des ungesättigten #Säure zusammen, nutzbaff- gemacht
werden und gleichzeitig d Vitamin gegen Zersetzung geschützt Dies geschieht in der
Weise, daß der Vitatr» r@ alk ohol mit ungesättigten Fettsäuren vti= estert wird.
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Die Erfindung ist besonders in den Fällen anwendbar, wo Vitaminkonzentrate
durch Anwendung von hohem Vakuum und insbesondere durch Molekulardestillation tierischer
Öle erhalten werden, wie sie beispielsweise in der amerikanischen Patentschrift
1 925 559
beschrieben ist. Das Vitamin A wird auf diese Weise als Destillat
von außerordentlich hohem Einheitsgrad und im wesentlichen geruchfrei gewonnen.
Da das Vitamin bei diesem Verfahren als solches nicht umgewandelt wird, liegt es
in: dem Destillat im wesentlichen in der Es.terform vor, und solche Konzentrate
lassen sich besser aufbewahren als die bisher hergestellten Alkoholkonzentrate.
Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, daß gewisse Fraktionen des so
erhaltenen Konzentrates in hohem Maße aus dem Vitarnin-A-Alkohol bestehen und daß
dieser Teil seine Wirkung rasch beim Stehen verliert in der gleichen Weise, wie
es mit den Konzentraten der Fall ist, die durch Verseifen erhalten werden. Das Vorhandensein
von Vitamin-A-Alkohol in dem Destillat ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen,
daß eine Wasseraufnahme der Esterform in dem Fischöl vor der Destillation stattgefunden
bat, obwohl es auch möglich ist, daß eine gewisse Wasseraufnahme während der Destillation
zum mindesten teilweise als hierfür verantwortlich bezeichnet werden kann.
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Eine wirksame Fraktionierung unter molekularen Bedingungen ist augenblicklich
nicht möglich, so daß die Gewinnung eines einheitlichen Produktes aus einer Mischung
Schwierigkeiten bereitet. Eine nochmalige Destillation führt wohl zu einer reineren
Fraktion. Dies ist jedoch unwirtschaftlich bzw. unnötig für de Zwecke, für die das
Vitamin gebraucht wird. Aus den oben angegebenen Gründen destilliert der Vitamin-A-Alkohol
zum mindesten teilweise mit dem höher sieelenden Ester. Wenn auch die thermische
Zersetzung für die Gegenwart des Alkohols verantwortlich gemacht wird, so ist es
doch denkbar, daß die Zersetzung in der Zeitspanne eintritt, in der der Vitaminester
die Verdampfungsoberfläche verläßt und auf die Köndensierungsoberfläche gelangt.
In diesem Falle wird keine noch so scharfe Fraktionierung ein Produkt ergeben, das
frei von Alkohol ist. Es wurde gefunden, daß ein wesentlicher Betrag der alkoholischen
Form bei ungefähr 9o bis i io° C abgeschieden werden kann, und es ist besonders
zweckmäßig, diese Fraktion zu verestern. Die #:°sterform geht zum größten Teil bei
16o @@17js i 8o° C über. Die -Destillation kann der-"äzyt ausgeführt werden; daß
verschiedene 'Fraktionen entstehen, und jede kann für sich verestert werden, oder
es kann auch der ganze Vitamingehalt des Öls als einzige Fraktion gewannen und verestert
werden. Vitamin A kann unter molekularen Bedingungen bei Temperaturen zwischen
70 und 3oo° C destilliert werden, obwohl es sich erwiesen hat, daß niedrigere
Temperaturen zwischen 70 und 25o° C und insbesondere Temperaturen von 9o bis 220'
C zu besseren Ergebnissen führen.
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Die Vitamin-A-haltigen Fraktionen werden aus der Destillationsanlage
entfernt und der Veresterung mit einem ungesättigten Acylradikal unterworfen, beispielsweise
mit Croton-, Angelica-, Olein-, Linol-, Linolen-, Eruca- usw. Säuren. Die ungesättigten
aliphatischen Säuren mit hohem Molekulargewicht sind vorzuziehen. Der Veresterungsbetr,ag
kann durch Anwendung von Veresterungsk.atalysatoren verbessert werden, und es können-
als Veresterungsmittel die Säurehalogenide, -Aashydride und/oder Acylderiväte angewandt
werden.
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An Stelle einer einzigen Säure können auch verschiedene Säuren verschiedener
Typen angewandt werden. Eine geeignete Veresterungsmischung kann durch Hydrolyse
eines in hohem Maße ungesättigten vegetabilischen oder tierischen Öls und Überführung
der. so erhaltenen Säur_enmischung in die Säurehalogenide oder eine andere zur Veresterunj#
geeignete Form erhalten werden. Obwohl es zweckmäßig ist, daß die Säuren vollkommen
ungesättigt sind, kann eine solche Mischung auch gewisse gesättigte Säuren enthalten,
ohne daß die Eigenschaften des Vitaminesters wesentlich beeinflußt werden. Beispiele
von ölen, die als Ausgangsstoffe für die ungesättigten Säuren dienen, sind: Korn-;
Leinsaat-, Wal-, Menhaden-, Walnuß- und Olivenöle.
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Das Merkmal der Anwendung ungesättigter öle kann auch bei der Veresterung
von Vitamin-A-Alkoholkonzentraten angewendet werden, die auf andere Weise hergestellt
worden sind, wie z. B. durch Verseifung von Fischölen und Abscheidung des Vi=in-A-Alkohols
gemäß den bekannten Verfahren: Da weiterhin die natürlichen Ester meistens solche
gesättigten Säuren sind, ist es oft wünschenswert, das Molekulardestillat zu verseifen,
den unverseifbaren Rückstand, der hauptsächlich aus Vitamin-A-Alkohol besteht; abzuscheiden
und diesen nochmals zu verestern
mit den ein hohes Molekulargewicht
aufweisenden ungesättigten aliphatischen Säuren.
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In den folgenden Beispielen ist die Veresterung von Vitamin-A-Konzentraten
erläutert.
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Beispiel x i oo g Vitamin - A -Konzentrat, welches 3 500
000 U. S. P. X. 34 Einheiten pro Gramm besitzt, werden in 400 ccm einer i
: i Mischung von trockenem Pyridin und Benzol aufgelöst und io5 g Oleylchlorid hinzugefügt.
Die Mischung wird auf dem Wasserbad i Stunde lang erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung
in einem besonderen Trichter gewaschen, der luftfrei destilliertes Wasser enthält.
Das Pyridin wird durch Waschen mit Säure entfernt, und Benzol wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der aus dem Vitamin-A-Olein-Säureester bestehende Rückstand
als auch eine geringe Menge an Vitamin-A-Alkohol wird in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie beispielsweise Methylalkohol, aufgenommen und auf niedrige Temperatur abgekühlt,
um eine Abscheidung des Esters von dem nicht umgesetzten Alkohol und den anderen
Verunreinigungen zu erreichen.
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Beispiel z i oo g Vitamin A, welches 2 5oo ooo Einheiten pro Gramm
aufweist, werden in 25o-ccm Pyridin aufgelöst, und dann werden 6o g gemischter ungesättigter
Säurehalogenide hinzugefügt, die aus Leinöl erhalten wurden. Die Mischung wird wieder
auf einem- Wasserbad i Stunde lang unter gelegentlichem Umrühren, erwärmt, wobei
dafür Sorge zu tragen ist, daß während dieses Verfahrens die Luft abgeschlossen.
ist. Das Pyridin wird dann in der üblichen Weise entfernt, und die Ester werden
von dem zurückbleibenden freien Alkohol und anderen Begleitverunreinigungen durch
Ausführen abgeschieden.
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Beispiel 3 i oo g Vitamin - A -Konzentrat, welches 3 500 000
U. S. P. X. 34 Einheiten pro Gramm aufweist, werden in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie beispielsweise Toluol oder Pyridin, aufgelöst und 9o g eines Gemisches von höheren
ungesättigten Fettsäureanhydriden, welche aus Kornöl erhalten werden, hinzugefügt
und die Mischung auf dem Wasserbad 3 Stunden lang erhitzt. Die Luft wird in dem
Gefäß durch Stickstoff ersetzt. Wenn Toluol oder ein anderes Lösungsmittel neben
Pyridin angewandt, wird, so kann die Verwendung eines. Katalysators, wie beispielsweise
Paratoluolsulfons;äure,. vorteilhaft sein. »g5 Lösungsmittel wird in der
üblichen Weise entfernt, und die Ester werden aus einem geeigneten Lösungsmittel
bei niedrigen Temperaturen ausgefällt.
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Bei den oben angegebenen Beispielen, die die Veresterung erläutern,
können auch andere Lösungsmittel als die genannten Anwendung finden, wie beispielsweise
Benzol, Xylen u. dgl. Das wesentlichste Erfordernis dieser Lösungsmittel besteht
darin, daß sie einen Dampfdruck aufweisen, der genügend hoch ist, daß sie leicht
entfernt werden können und daß sie inert sind. Obwohl es wünschenswert ist, solche
Lösungsmittel anzuwenden, um örtliche Überhitzungen zu vermeiden, so ist ihre Anwendung
jedoch unnötig. An Stelle von Pyridin können auch andere organische Basen, wie beispielsweise
Chinolin, Picoln, Lutidin u. dgl., .angewendet werden. Obwohl durch die Gegenwart
einer solchen Base die Veresterung wesentlich erleichtert wird, wenn eise Säurehalogenid
angewendet wird, so ist ihre Gegenwart jedoch nicht unbedingt notwendig.
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Die Gewinnung von Vitamin A durch Molekulardestillation kann auf ein
beliebiges diesen Stoff enthaltendes Öl angewendet werden. Die tierischen Öle, insbesondere
die Öle von Seetieren, enthalten Vitamin A in beträchtlichen Mengen und stellen
einen geeigneten Rohstoff für die Destillation dar: Beispiele solcher Öle sind Butterfett,
Kabeljaulebertran, Heilbutt, Hundsfisch, Schellfisch, Aalraupe, Kohlfisch, Meerschleie,
Pollack, und zwar Öle aus dem Körper und aus der Leber dieser Fische, außerdem Seehund-
und Walöl.