DE664745C - Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Praeparaten - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Präparaten Die heute in dem Handel befindlichen Konzentrate vom Vitamin A werden durch Verseifen von vitaminhaltigen Ölen, wie beispielsweise Fischölen, Abscheiden des nicht verseifbaren Teiles und Gewinnung des Vitamins daraus hergestellt. Versuche haben gezeigt, daß das Vitamin A, welches in natürlichen ölen, wie beispielsweise Fischölen, zugegen ist, in Form eines Esters vorliegt und daß es durch die oben angegebene Verseifung der Ester in einem Alkohol übergeführt wird. Es wurde nun gefunden, daß die alkoholische Form stärker einer Oxydation unterliegt als die Esterform, und aus diesem Grunde können diese Produkte nicht lange aufbewahrt oder gehandelt werden, ohne daß ein beträchtlicher Verlust in der Wirksamkeit auftritt, selbst wenn geeignete Vorkehrungen getroffen werden, die einen solchen Verlust vermeiden sollen.
• Die Konzentrate, welche im Alkohol des Vitamins A enthalten sind, weisen noch weitere Nachteile auf. Die stark riechenden Stoffe, welche in den Fischölen enthalten sind, werden zusammen mit dem Alkohol konzentriert, so daß die so hergestellten Konzentrate sehr stark riechen. Aus diesem Grunde ist eine Verabfolgung dieser Produkte nur in geeigneten Kapseln möglich. Weiterhin sind verschiedene medizinische Autoritäten der Ansicht, daß das natürliche Vitamin A der Fischöle für therapeutische Zwecke besser ist, als die Vitamin.-A-Konzentrate, welche durch die oben angegebene Verseifungsbehandlung erhalten werden. Der Unterschied zwischen den beiden Formen besteht lediglich darin, daß die eine einen Ester und die andere einen Alkohol darstellt, und hieraus ergibt sich schon, daß die Esterform insofern besser ist, weil sie leichter bzw. vollkommener von den Organen aufgenommen wird. Es scheint wahrscheinlich, daß die alkoholische Form bei der medizinischen Anwendung durch den Körper in einen Ester übergeführt werden muß, bevor sie überhaupt verarbeitet wird.
• Es wurde schon vorgeschlagen, den Alkohol des Vitamins A mit gesättigten Fettsäuren oder aromatischer Säure zu verestern.
• Durch Untersuchungen ist festgestellt worden, daß die Ester der gesättigten Säure und insbesondere diejenigen mit niedrigem Molekul.argewicht wesentlich geringeren therapeutischen Wert 'haben als die Ester ungesättigter aliphatisch.er Säuren. Die gesättigten Ester werden nur mit geringer Geschwindigkeit umgesetzt und werden offenbar ausgeschieden bzw. durch die Einwirkung der Verdauungsstoffe zerstört, bevor das Vitamin wirksam geworden ist. Dies ist möglicherweise darauf zurückzuführen, daß die gesättigten. Ester in dem tierischen Körper abgebaut werden müssen und die ungesättigten Ester durch den Organismus aufgebaut werden müssen, bevor das Vitamin wirksam geworden. ist. Die Erfindung--betrifft -nun ein Verfahren, wodurch die therapeutischen. Vorteile des Vitamins unclU des ungesättigten #Säure zusammen, nutzbaff- gemacht werden und gleichzeitig d Vitamin gegen Zersetzung geschützt Dies geschieht in der Weise, daß der Vitatr» r@ alk ohol mit ungesättigten Fettsäuren vti= estert wird.
• Die Erfindung ist besonders in den Fällen anwendbar, wo Vitaminkonzentrate durch Anwendung von hohem Vakuum und insbesondere durch Molekulardestillation tierischer Öle erhalten werden, wie sie beispielsweise in der amerikanischen Patentschrift 1 925 559 beschrieben ist. Das Vitamin A wird auf diese Weise als Destillat von außerordentlich hohem Einheitsgrad und im wesentlichen geruchfrei gewonnen. Da das Vitamin bei diesem Verfahren als solches nicht umgewandelt wird, liegt es in: dem Destillat im wesentlichen in der Es.terform vor, und solche Konzentrate lassen sich besser aufbewahren als die bisher hergestellten Alkoholkonzentrate. Ein weiteres Merkmal der Erfindung besteht darin, daß gewisse Fraktionen des so erhaltenen Konzentrates in hohem Maße aus dem Vitarnin-A-Alkohol bestehen und daß dieser Teil seine Wirkung rasch beim Stehen verliert in der gleichen Weise, wie es mit den Konzentraten der Fall ist, die durch Verseifen erhalten werden. Das Vorhandensein von Vitamin-A-Alkohol in dem Destillat ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, daß eine Wasseraufnahme der Esterform in dem Fischöl vor der Destillation stattgefunden bat, obwohl es auch möglich ist, daß eine gewisse Wasseraufnahme während der Destillation zum mindesten teilweise als hierfür verantwortlich bezeichnet werden kann.
• Eine wirksame Fraktionierung unter molekularen Bedingungen ist augenblicklich nicht möglich, so daß die Gewinnung eines einheitlichen Produktes aus einer Mischung Schwierigkeiten bereitet. Eine nochmalige Destillation führt wohl zu einer reineren Fraktion. Dies ist jedoch unwirtschaftlich bzw. unnötig für de Zwecke, für die das Vitamin gebraucht wird. Aus den oben angegebenen Gründen destilliert der Vitamin-A-Alkohol zum mindesten teilweise mit dem höher sieelenden Ester. Wenn auch die thermische Zersetzung für die Gegenwart des Alkohols verantwortlich gemacht wird, so ist es doch denkbar, daß die Zersetzung in der Zeitspanne eintritt, in der der Vitaminester die Verdampfungsoberfläche verläßt und auf die Köndensierungsoberfläche gelangt. In diesem Falle wird keine noch so scharfe Fraktionierung ein Produkt ergeben, das frei von Alkohol ist. Es wurde gefunden, daß ein wesentlicher Betrag der alkoholischen Form bei ungefähr 9o bis i io° C abgeschieden werden kann, und es ist besonders zweckmäßig, diese Fraktion zu verestern. Die #:°sterform geht zum größten Teil bei 16o @@17js i 8o° C über. Die -Destillation kann der-"äzyt ausgeführt werden; daß verschiedene 'Fraktionen entstehen, und jede kann für sich verestert werden, oder es kann auch der ganze Vitamingehalt des Öls als einzige Fraktion gewannen und verestert werden. Vitamin A kann unter molekularen Bedingungen bei Temperaturen zwischen 70 und 3oo° C destilliert werden, obwohl es sich erwiesen hat, daß niedrigere Temperaturen zwischen 70 und 25o° C und insbesondere Temperaturen von 9o bis 220' C zu besseren Ergebnissen führen.
• Die Vitamin-A-haltigen Fraktionen werden aus der Destillationsanlage entfernt und der Veresterung mit einem ungesättigten Acylradikal unterworfen, beispielsweise mit Croton-, Angelica-, Olein-, Linol-, Linolen-, Eruca- usw. Säuren. Die ungesättigten aliphatischen Säuren mit hohem Molekulargewicht sind vorzuziehen. Der Veresterungsbetr,ag kann durch Anwendung von Veresterungsk.atalysatoren verbessert werden, und es können- als Veresterungsmittel die Säurehalogenide, -Aashydride und/oder Acylderiväte angewandt werden.
• An Stelle einer einzigen Säure können auch verschiedene Säuren verschiedener Typen angewandt werden. Eine geeignete Veresterungsmischung kann durch Hydrolyse eines in hohem Maße ungesättigten vegetabilischen oder tierischen Öls und Überführung der. so erhaltenen Säur_enmischung in die Säurehalogenide oder eine andere zur Veresterunj# geeignete Form erhalten werden. Obwohl es zweckmäßig ist, daß die Säuren vollkommen ungesättigt sind, kann eine solche Mischung auch gewisse gesättigte Säuren enthalten, ohne daß die Eigenschaften des Vitaminesters wesentlich beeinflußt werden. Beispiele von ölen, die als Ausgangsstoffe für die ungesättigten Säuren dienen, sind: Korn-; Leinsaat-, Wal-, Menhaden-, Walnuß- und Olivenöle.
• Das Merkmal der Anwendung ungesättigter öle kann auch bei der Veresterung von Vitamin-A-Alkoholkonzentraten angewendet werden, die auf andere Weise hergestellt worden sind, wie z. B. durch Verseifung von Fischölen und Abscheidung des Vi=in-A-Alkohols gemäß den bekannten Verfahren: Da weiterhin die natürlichen Ester meistens solche gesättigten Säuren sind, ist es oft wünschenswert, das Molekulardestillat zu verseifen, den unverseifbaren Rückstand, der hauptsächlich aus Vitamin-A-Alkohol besteht; abzuscheiden und diesen nochmals zu verestern mit den ein hohes Molekulargewicht aufweisenden ungesättigten aliphatischen Säuren.
• In den folgenden Beispielen ist die Veresterung von Vitamin-A-Konzentraten erläutert.
• Beispiel x i oo g Vitamin - A -Konzentrat, welches 3 500 000 U. S. P. X. 34 Einheiten pro Gramm besitzt, werden in 400 ccm einer i : i Mischung von trockenem Pyridin und Benzol aufgelöst und io5 g Oleylchlorid hinzugefügt. Die Mischung wird auf dem Wasserbad i Stunde lang erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung in einem besonderen Trichter gewaschen, der luftfrei destilliertes Wasser enthält. Das Pyridin wird durch Waschen mit Säure entfernt, und Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der aus dem Vitamin-A-Olein-Säureester bestehende Rückstand als auch eine geringe Menge an Vitamin-A-Alkohol wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylalkohol, aufgenommen und auf niedrige Temperatur abgekühlt, um eine Abscheidung des Esters von dem nicht umgesetzten Alkohol und den anderen Verunreinigungen zu erreichen.
• Beispiel z i oo g Vitamin A, welches 2 5oo ooo Einheiten pro Gramm aufweist, werden in 25o-ccm Pyridin aufgelöst, und dann werden 6o g gemischter ungesättigter Säurehalogenide hinzugefügt, die aus Leinöl erhalten wurden. Die Mischung wird wieder auf einem- Wasserbad i Stunde lang unter gelegentlichem Umrühren, erwärmt, wobei dafür Sorge zu tragen ist, daß während dieses Verfahrens die Luft abgeschlossen. ist. Das Pyridin wird dann in der üblichen Weise entfernt, und die Ester werden von dem zurückbleibenden freien Alkohol und anderen Begleitverunreinigungen durch Ausführen abgeschieden.
• Beispiel 3 i oo g Vitamin - A -Konzentrat, welches 3 500 000 U. S. P. X. 34 Einheiten pro Gramm aufweist, werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol oder Pyridin, aufgelöst und 9o g eines Gemisches von höheren ungesättigten Fettsäureanhydriden, welche aus Kornöl erhalten werden, hinzugefügt und die Mischung auf dem Wasserbad 3 Stunden lang erhitzt. Die Luft wird in dem Gefäß durch Stickstoff ersetzt. Wenn Toluol oder ein anderes Lösungsmittel neben Pyridin angewandt, wird, so kann die Verwendung eines. Katalysators, wie beispielsweise Paratoluolsulfons;äure,. vorteilhaft sein. »g5 Lösungsmittel wird in der üblichen Weise entfernt, und die Ester werden aus einem geeigneten Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen ausgefällt.
• Bei den oben angegebenen Beispielen, die die Veresterung erläutern, können auch andere Lösungsmittel als die genannten Anwendung finden, wie beispielsweise Benzol, Xylen u. dgl. Das wesentlichste Erfordernis dieser Lösungsmittel besteht darin, daß sie einen Dampfdruck aufweisen, der genügend hoch ist, daß sie leicht entfernt werden können und daß sie inert sind. Obwohl es wünschenswert ist, solche Lösungsmittel anzuwenden, um örtliche Überhitzungen zu vermeiden, so ist ihre Anwendung jedoch unnötig. An Stelle von Pyridin können auch andere organische Basen, wie beispielsweise Chinolin, Picoln, Lutidin u. dgl., .angewendet werden. Obwohl durch die Gegenwart einer solchen Base die Veresterung wesentlich erleichtert wird, wenn eise Säurehalogenid angewendet wird, so ist ihre Gegenwart jedoch nicht unbedingt notwendig.
• Die Gewinnung von Vitamin A durch Molekulardestillation kann auf ein beliebiges diesen Stoff enthaltendes Öl angewendet werden. Die tierischen Öle, insbesondere die Öle von Seetieren, enthalten Vitamin A in beträchtlichen Mengen und stellen einen geeigneten Rohstoff für die Destillation dar: Beispiele solcher Öle sind Butterfett, Kabeljaulebertran, Heilbutt, Hundsfisch, Schellfisch, Aalraupe, Kohlfisch, Meerschleie, Pollack, und zwar Öle aus dem Körper und aus der Leber dieser Fische, außerdem Seehund- und Walöl.

Claims (1)

1. hATENTANSPRÜciir: i. Verfahren zur Herstellung von Vitamin-A-Präparaten durch Verestern von Vitamin-A-Alkohol, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester einer ungesättigten aliphatischen Säure erzeugt wird, die vorzugsweise mindestens 8 Kohlenstoffatome in. dem Acylradikal aufweist. z. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß der Vitamin-A-Alkohol von dem Ausgangsstoff durch Molekulardestilla:tion abgeschieden ist, worauf dann das Molekulardestillat oder eine an Vitamin-A-Alkohol reiche Fraktion mit einem ungesättigten aliphatischen Acylierungsmittel behandelt wird, beispielsweise einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid.