DE60313004T2 - Alpha-7-nikotinsäure-rezeptoragonisten und statine in kombination - Google Patents

Alpha-7-nikotinsäure-rezeptoragonisten und statine in kombination Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von neurologischen degenerativen Erkrankungen und insbesondere die Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  • Hintergrund
  • Die Ätiologie der Alzheimer-Krankheit ist komplex und noch nicht vollständig aufgeklärt. Gegenwärtige Hypothesen deuten auf eine Überproduktion des Amyloidpeptids Aβ als verursachenden Faktor bei den kognitiven Defiziten und der Neurodegeneration, die mit der Alzheimer-Krankheit in Zusammenhang stehen, hin (Selkoe, 2001; Walsh et al., 2002). Darüber hinaus haben epidemiologische Studien gezeigt, daß Hypercholesterinämie ein Risikofaktor für Alzheimer-Krankheit ist (Jarvik et al., 1995; Notkola et al., 1998). Weiterhin wurde vor kurzem gezeigt, daß die Verabreichung von Statinen mit einem verminderten Risiko an Alzheimer-Krankheit assoziiert ist (Jick et al., 2000; Wolozin et al., 2000). Aus einer anderen Untersuchung geht zudem hervor, daß das Statin Lovastatin bei menschlichen Probanden, die erhöhte Plamakonzentrationen an dem Lipoprotein mit niedriger Dichte Cholesterin aufwiesen, eine Absenkung der Aβ-Plasmaspiegel bewirkte (Buxbaum et al., 2002).
  • Bei alpha-7-nicotinischen Rezeptoren (α7-nAChR) handelt es sich um ligandengesteuerte Innenkanäle, die Calcium und anderen, monovalenten Kationen den Eintritt in Zellen gestatten (Dani, 2001). Es wurde gezeigt, daß α7-nAChR eine wichtige Rolle bei der Steuerung der Freisetzung von Neurotransmittern, der Funktion der Synapsen im Hippocampus, dem Schutz von Nerven gegen verschiedene Verletzungen und der Denkfähigkeit spielen (Dani, 2001; Dahas-Bailador et al., 2000; Rezvani und Levin, 2001).
  • Jüngere Studien deuten auf eine Wechselwirkung zwischen Aβ und α7-nAChR hin, die zur Pathophysiologie der Alzheimer-Krankheit beitragen könnte. Es wurde gezeigt, daß Aβ α7-nAChR wirksam hemmt (Liu et al., 2001). Es wurde vorgeschlagen, daß die inhibierende Wirkung von Aβ auf die α7-nAChR-Funktion zu kognitiven Defiziten bei der Alzheimer-Krankheit beitragen könnte. Die durch die Aktivierung von NMDA-glutaminergen Rezeptoren induzierte Neurodegeneration ist in Gegenwart von Aβ ebenfalls verstärkt (Kihara et al., 2001). Diese durch Aβ bewirkte Neurodegeneration wird durch die Aktivierung von α7-nAChR gehemmt.
  • Hintergrund-Literaturstellen:
    • Buxbaum JD, Cullen EI und Friedhoff LT: Pharmacological concentrations of the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin decrease the formation of the Alzheimer beta-amyloid peptide in vitro and in patients. Frontiers in Bioscience 7: a50-a59, 2002.
    • Dajas-Bailador FA, Lima PA und Wonnacott S: The α7 nicotinic receptor subtype mediates nicotine protection against NMDA excitotoxicity in primary hippocampal cultures through a Ca2+ dependent mechanism. Neuropharmacology 39: 2799-2807, 2000.
    • Dani JA: Overview of nicotinic receptors and their roles in the central nervous system. Biol Psychiatry 49: 166-174, 2001.
    • Kihara T, Shimohama S, Sawada H, Honda K, Nakamizo T, Shibasaki H, Toshiaki K, und Akaike A: a7 Nicotinic receptor transduces signals to phosphatidylinositol 3-kinase to block Aβ-amyloid-induced neurotoxicity. J Biol Chem 276: 13541-13546, 1998.
    • Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, und Drachman DA: Statins and the risk of dementia. Lancet 356: 1627-1631, 2000.
    • Jarvik GP, Wijsman EM, Kukull WA, Schellenberg GD, Vu C und Larson EB: Interactions of apolipoprotein E genotype, total cholesterol, age, and sex in prediction of Alzheimer's disease. Neurology 45: 1092-1096, 1995.
    • Liu Q, Kawai H und Berg DK: b-Amyloid peptide blocks the response of α7-containing nicotinic receptors on hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sci 97: 10197-10202, 2001.
    • Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, Erkinjuntti T. Ehnholm C, Kivinen P, Tuomilehto J und Nissinen A: Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer's disease. Neuroepidememiology 17: 14-20, 1998.
    • Rezvani AH und Levin ED: Cognitive effects of nicotine. Biol Psychiatry 49: 258-267, 2001.
    • Selkoe, DJ: Alzheimer's disease: Genes, proteins, and therapy. Physiological Reviews 81: 741-766, 2001.
    • Walsh DM, Klyubin I, Fadeeva JV, Cullen WK, und Selkoe, DJ: Naturally secreted oligomers of amyloid β protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo. Nature 416: 535-539, 2002.
    • Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia GG, und Siegel G: Decreased prevalence of Alzheimer's disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 57: 1439-1443, 2000.
  • Beschreibung der Erfindung:
  • Es wurde gefunden, daß Statine und α7-nAChR-Agonisten in Kombination dazu in der Lage sind, die Pathophysiologie von der Alzheimer-Krankheit und deren Symptome zu verändern. Die unterschiedlichen Mechanismen, durch die Statine und α7-nAChR-Agonisten wirken – Statine über die Verminderung der Bildung der neurotoxischen Substanz Aβ und α7-nAChR-Agonisten durch Blockieren der die Denkfähigkeit störenden und neurotoxischen Wirkungen von Aβ – legen nahe, daß die Kombination eines Statins und eines α7-nAChR bei Patienten, die an neurologisch degenerativen Krankheiten und insbesondere Alzheimer-Krankheit leiden, von synergistischem Nutzen sein sollten.
  • Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von neurologisch degenerativen Krankheiten und insbesondere Alzheimer-Krankheit bereitgestellt, bei dem man mit einer Kombination enthaltend einen α7-nAChR-Agonisten und ein Statin behandelt.
  • Eine für die Durchführung der Erfindung geeignete Kombination enthält ein Statin ausgewählt aus Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin-Natrium, Simvastatin und Rosuvastatin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und einen α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on,
    (+)-Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on,
    (–)-Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on,
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3,5'-oxazolidin-2'-on], 3'-Methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin-2'-on],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Bromspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Phenylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Nitrospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    1'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isochinolin],
    5'-(Phenylcarbonsäureamido)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(Phenylamincarbonylamino)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(Phenylsulfonylamido)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Aminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N-Methylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N,N-Dimethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N,N-Diethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N-Ethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N-Benzylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N-Formamidspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N-Acetamidspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isochinolin],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]chinolin],
    5'-Ethenylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(E)-(Phenylethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(4-Morpholino)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3‚2'-3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(1-Azetidinyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(E)-(2-(4-Pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(E)-(2-(2-Pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(2-Trimethylsilylethinyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Ethinylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(2-Furyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-(3-Pyridyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-Methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-5'-carbonsäurenitril],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-5'-carbonsäureamid],
    5'-N'-(3-Chlorphenyl)amincarbonylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    5'-N'-(2-Nitrophenyl)amincarbonylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin]
    4'-Methoxyspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-Phenylthiospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-(N-2-Aminoethyl)aminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-Phenylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-Methylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3‚2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-(4-N-Methylpiperazin-1-yl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    4'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pyridin],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pyridin],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-7'-oxid],
    Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-6'-carbonsäurenitril],
    6'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    6'-Fluorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin],
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylfuran-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-thienyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylbenzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methoxyphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-methoxyphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-(N-acetylamino)phenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-fluorphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methylphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-thienyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3,5-dichlorphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-naphthyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(4-fluorphenyl)benzamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-thienyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-thienyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-naphthyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-nitrophenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-trifluormethylphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-ethoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-3-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(8-chinolinyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-3-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-phenylthiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-cyanophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-methylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-hydroxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridylamino)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(4-morpholinyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(aminomethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenoxythiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-formylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylfuran-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-thienyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylbenzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methoxyphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-methoxyphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-(N-acetylamino)phenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-fluorphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methylphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-thienyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3,5-dichlorphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-naphthyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(4-fluorphenyl)benzamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-thienyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-benzo(b)furanyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-thienyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-naphthyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-nitrophenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-trifluormethylphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorophenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-ethoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-3-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(8-chinolinyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-3-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-phenylthiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-cyanophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-methylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-hydroxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridylamino)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(4-morpholinyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(aminomethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenoxythiophen-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid),
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-formylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), oder
    (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid),
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Im allgemeinen wird in Betracht gezogen, daß sich bei der Ausführung der Erfindung alle Statine für eine Verwendung in Kombination mit einem alpha-7-nAChR-Agonisten eignen.
  • Alpha-7-nAChR-Agonisten, die als für die vorliegende Erfindung geeignet betrachtet werden, sind in den internationalen Veröffentlichungen WO9606098 , WO9730998 , WO9903859 , WO9956745 , WO0042044 ; WO0129034 , WO0160821 , WO0132622 , WO0136417 , WO0132619 , WO0132620 , WO0136417 , WO0244176 , WO0220521 , WO0216358 , WO0216357 , WO0216356 , WO0216355 , WO0215662 und WO0217358 und in den Veröffentlichungen EP-A-1.219.622 , EP-A-1.184.383 , EP-A-1.184.384 , EP-A-1.184.385 und JP200203084 beschrieben. Bei den für die vorliegende Erfindung als geeignet in Betracht gezogenen Statinen handelt es sich um Atorvastatin-Calcium (Lipitor), Cerivastatin-Natrium (Baycol), Fluvastatin-Natrium (Lescol), Lovastatin (Mevacor), Pravastatin-Natrium (Pravachol), Simvastatin (Zocor) und Rosuvastatin (Crestor).
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Kombination eines α7-nAChR-Agonisten und eines Statins, wie oben beschrieben, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer nach Anspruch 1 definierten Kombination zur Herstellung eines Medikaments, das neuroprotektiv oder analgetisch wirkt, zur Behandlung bzw. Prophylaxe eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit.
  • Bei einem besonderen Aspekt handelt es sich bei der erfindungsgemäßen Verwendung um eine Verwendung zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer wie oben beschriebenen Kombination eines α7-nAChR-Agonisten und eines Statins zur Herstellung eines Medikaments, das neuroprotektiv oder analgetisch wirkt, zur Behandlung bzw. Prophylaxe eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit.
  • Bei einem besonderen Aspekt handelt es sich bei der Verwendung einer wie oben beschriebenen Kombination eines α7-nAChR-Agonisten und eines Statius um die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit.
  • Eine besondere Kombination zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung enthält Rosuvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid] und (2'R)-5'-(3-Furanyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Eine besondere pharmzeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung enthält Rosuvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid] und (2'R)-5'-(3-Furanyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  • Ein besonderes Verfahren der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer neuroprotektiven oder analgetischen Wirkung zur Behandlung bzw. Prophylaxe eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit, wobei man bei diesem Verfahren einem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Kombination an Rosuvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid] und (2'R)-5'-(3-Furanyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen verabreicht. Das Verfahren eignet sich insbesondere zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit.
  • Eine besondere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung einer Kombination an Rosuvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon und einem α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid] und (2'R)-5'-(3-Furanyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'- (3'H)-furo[2,3-b]pyridin] und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen zur Herstellung eines Medikaments, das neuroprotektiv oder analgetisch wirkt, zur Behandlung eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit. Die Erfindung beinhaltet insbesondere die Verwendung einer solchen Kombination zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
  • Statine sind Verbindungen, die die HMG-CoA-Reduktase, ein geschwindigkeitsbegrenzendes Enzym im Cholesterin-Biosynthesepfad, hemmen. Statine werden herkömmlicherweise zur Absenkung der Cholesterin-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit Herzkreislauferkrankungen eingesetzt, können jedoch auch die Aβ-Serumspiegel in Patienten reduzieren. Alpha-7-nAChR-Agonisten aktivieren α7-nAChR-Rezeptoren in vorteilhafter Weise und eignen sich zur Behandlung von Lernschwächen und der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen mit reduzierter cholinerger Funktion wie Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Neuroprotektion, Schizophrenie, Analgesie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit. Die hyporthetische Grundlage der vorliegenden Erfindung besteht damit in der Feststellung, daß Statine, indem sie die Bildung von Aβ herabsenken, in Kombination mit α7-nAChR-Agonisten, die die Lernschwächen lindern und die durch Aβ induzierte Neurodegeneration inhibieren, bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit besonders wirksam sind. Eine Behandlung von Alzheimer-Krankheit mit einer Kombination eines Statins und eines α7-nAChR-Agonisten führt damit zu einer im Vergleich zur alleinigen Verabreichung einer Art von Mittel verbesserten Wirksamkeit.
  • Experimenteller Teil
  • Die Bewertung der Wirksamkeit einer Kombination eines Statins und eines α7-nAChR-Agonisten in Tiermodellen ist nicht einfach. Es gibt beispielsweise experimentelle Modelle von Alzheimer-Krankheit mit transgenen Mäusen, die Aβ überexprimieren, und mit Tiren, die operativ herbeigeführte Fimbria-Fornix-Durchtrenunngen aufweisen. Diese Modelle und die möglichen Anwendungen davon sind dem Fachmann bekannt und werden von ihm verstanden und geschätzt. Transgene Mäuse, die Aβ überexprimieren, zeigen einige der klinischen Symptome von Alzheimer-Krankheit, zum Beispiel Plaque-Ablagerungen und in einigen Fällen kognitive Defizite, eine Neurodegeneration wird jedoch nicht beobachtet. Tiere mit Fimbria-Formix-Durchtrenunngen zeigen Denk- und Lernschwächen und wurden zur Beurteilung von möglichen Ansätzen zur Behandlung von Neurodegeneration verwendet. Kein einzelnes experimentelles Modell zeigt den gesamten pathophysiologischen Komplex von Alzheimer-Krankheit. In dem Maße, in dem diese Modelle die Pathophysiologie von Alzheimer-Krankheit simulieren, können sie jedoch zur Bewertung der Wirkung einer Kombination eines Statins und eines α7-nAChR-Agonisten verwendet werden.

Claims (8)

  1. Kombination, enthaltend: ein Statin ausgewählt aus Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin-Natrium, Simvastatin und Rosuvastatin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und einen α7-nAChR-Agonisten ausgewählt aus Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, (+)Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, (–)Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-on, Spiro[1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3,5'-oxazolidin-2'-on], 3'-Methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin-2'-on], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'Bromspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'Phenylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'Nitrospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] 1'Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isochinolin] 5'(Phenylcarbonsäureamido)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'(Phenylamincarbonylamino)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'(Phenylsulfonylamido)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'Aminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N-Methylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N,N-Dimethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N,N-Diethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N-Ethylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2 (3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N-Benzylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N-Formamidspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N-Acetamidspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isochinolin], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]chinolin], 5'-Ethenyispiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3‚2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(E)(Phenylethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(4-Morpholin)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(1-Azetidinyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(E)-(2-(4-Pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(E)-(2-(2-Pyridyl)ethenyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(2-Trimethylsilylethinyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-Ethinylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3‚2-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(2-Furyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-(3-Pyridyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-Methylspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-5'carbonsäurenitril], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-5'carbonsäureamid], 5'-N'(3-Chlorphenyl)amincarbonylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 5'-N'(2-Nitrophenyl)amincarbonylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Methoxyspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Phenyithiospiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-(N-2-Aminoethyl)aminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Phenylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Methylaminspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3‚2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-(4-N-Methylpiperazin-1-yl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 4'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pyridin], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]pyridin], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-7'-oxid], Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin-6'-carbonsäurenitril], 6'-Chlorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], 6'-Fluorspiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]pyridin], N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylfuran-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-thienyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylbenzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methoxyphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-methoxyphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-(N-acetylamino)phenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-fluorphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methylphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-thienyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3,5-dichlorphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-naphthyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(4-fluorphenyl)benzamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-thienyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2)oct-3-yl)(5-(2-benzo[b]furanyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-thienyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-naphthyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2)oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-nitrophenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-trifluormethylphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-ethoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-3-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiazo1-3-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(8-chinolinyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenyithiophen-3-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-phenylthiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-cyanphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-methylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-hydroxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridylamino)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(4-morpholinyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(aminomethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenoxythiophen-2-carbonsäureamid) N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-formylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylfuran-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-thienyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-phenylbenzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-pyridyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-methoxyphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-methoxyphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-(N-acetylamino)phenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3-fluorphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3yl)(3-(3-methylphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-thienyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(3,5-dichlorphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(2-naphthyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(3-(4-fluorphenyl)benzamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-thienyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-benzo(b)furanyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-thienyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-methoxyphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-fluorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-naphthyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methylphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-furyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-furyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-nitrophenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-trifluormethylphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorophenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-acetylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-fluorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-methoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-ethoxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-3-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-chlorphenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiazol-3-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(8-chinolinyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(4-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(2-pyridyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (S)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenylthiophen-3-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(4-phenylthiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-cyanphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N-methylamino)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-hydroxyphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-pyridylamino)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-chlorphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(4-morpholinyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(aminomethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-phenoxythiophen-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-aminophenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(N,N-dimethylamino)phenyl)furan-2-carbonsäureamid), (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-formylphenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), oder (R)-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)(5-(3-(hydroxymethyl)phenyl)thiophen-2-carbonsäureamid), und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Kombination nach Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  3. Verwendung einer Kombination nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments, das neuroprotektiv oder analgetisch wirkt, zur Behandlung bzw. Prophylaxe eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit.
  4. Verwendung einer Kombination nach Anspruch 3 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit.
  5. Kombination nach Anspruch 1, wobei es sich bei dem Statin um Rosuvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon handelt, und der α7-nAChR-Agonist ausgewählt ist aus: Spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octan-3,5-oxazolidin]-2'-on; N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)[E-3-(2-thienyl)propenamid], oder (2'R)-5'-(3-Furanyl)spiro[1-azabicyclo[2.2.2]-octan-3,2-(3'H)-furo[2,3-b]pyridin] und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Kombination nach Anspruch 5 zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  7. Verwendung einer Kombination nach Anspruch 5 bei der Herstellung eines Medikaments, das neuroprotektiv oder analgetisch wirkt, zur Behandlung bzw. Prophylaxe eines Leidens bzw. einer Erkrankung mit reduzierter cholinerger Funktion ausgewählt aus Alzheimer-Krankheit, Lernschwäche, Konzentrationsstörungen, Angst, Depression, Raucherentwöhnung, Schizophrenie, Tourette-Syndrom und Parkinson-Krankheit.
  8. Verwendung einer Kombination nach Anspruch 7 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung bzw. Prophylaxe von Alzheimer-Krankheit.
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