PT1545537E - Agonistas do receptor alfa-7 nicotínico e estatinas em combinação - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
"AGONISTAS DO RECEPTOR ALFA-7 NICOTÍNICO E ESTATINAS EM COMBINAÇÃO"
Campo da Invenção:
Esta invenção refere-se ao tratamento de doenças degenerativas neurológicas e, de um modo particular, ao tratamento da doença de Alzheimer.
Antecedentes A etiologia da doença de Alzheimer é complexa e não está completamente compreendida. As hipóteses actuais apontam para a sobreprodução do péptido Αβ amilóide como um factor de causa nos défices cognitivos e neurodegeneração associada com a doença de Alzheimer (Selkoe, 2001; Walsh et al., 2002). Além disso, estudos epidemiológicos demonstraram que a hipercolesterolemia é um factor de risco para a doença de Alzheimer (Jarvik et al., 1995; Notkola et al., 1998). Além disso, foi demonstrado recentemente que a administração de estatinas está associada com um risco diminuído de doença de Alzheimer (Jick et al., 2000; Wolozin et al., 2000). Ainda, outro estudo recente demonstrou que a estatina lovastatina reduziu os níveis de Αβ no plasma em indivíduos humanos que apresentam níveis elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade no plasma (Buxbaum et al., 2002) . 1
Os receptores alfa-7 nicotínicos (a7-nAChR) são canais iónicos acionados por ligando que permitem a entrada do cálcio e outros catiões monovalentes nas células (Dani, 2001). O a7-nAChR tem demonstrado desempenhar uma função importante na regulação da libertação de neurotransmissores, função sináptica hipocampal, neuroprotecção contra várias agressões e conhecimento (Dani, 2001; Dahas-Bailador et al., 2000; Rezvani e Levin, 2001) .
Estudos recentes sugerem uma interacção entre ο Αβ e o a7-nAChR que pode contribuir para a patofisiologia da doença de Alzheimer. Ο Αβ demonstrou inibir potencialmente o a7-nAChR (Liu et al., 2001). Foi proposto que este efeito inibidor do Αβ na função do a7-nAChR pode contribuir para os défices cognitivos na doença de Alzheimer. A neurodegeneração induzida pela activação dos receptores glutamatérgicos NMDA é também aumentada na presença de Αβ (Kihara et al., 2001). Esta neurodegeneração induzida por Αβ é inibida pela activação de a7-nAChR.
Referências Antecedentes:
Buxbaum JD, Cullen EI e Friedhoff LT: Pharmacological concentrations of the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin decrease the formation of the Alzheimer beta-amyloid peptide in vitro and in patients. Frontiers in Bioscience 7:a50-a59, 2002.
Dajas-Bailador FA, Lima PA e Wonnacott S: The a7 nicotinic receptor subtype mediates nicotine protection against NMDA excitotoxicity in primary hippocampal cultures through a Ca2+ dependent mechanism. Neuropharmacology 39:2799-2807, 2000. 2
Dani JA: OverView of nicotinic receptors and their roles in the central nervous System. Biol Psychiatry 49:166-174, 2001.
Kihara T, Shimohama S, Sawada H, Honda K, Nakamizo T, Shibasaki H, Toshiaki K, e Akaike A: a7 Nicotinic receptor transduces signals to phohphatidylinositol 3-kinase to block Αβ-amyloid-induced neurotoxicity. J Biol Chem 276:13541-13546, 1998.
Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, e Drachman DA: Statins and the risk of dementia. Lancet 356:1627-1631, 2000.
Jarvik GP, Wijsman EM, Kukull WA, Schellenberg GD, Yu C e Larson EB: Interactions of apolipoprotein E genotype, total cholesterol, age, and sex in prediction of Alzheimer's disease. Neurology 45:1092-1096, 1995.
Liu Q, Kawai H e Berg DK: b-Amyloid peptide blocks the response of a7-containing nicotinic receptors on hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sei 97:10197-10202, 2001.
Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, Erkinjuntti T, Ehnholm C, Kivinen P, Tuomilehto J e Nissinen A: Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer's disease. Neuroepidememiology 17:14-20, 1998.
Rezvani AH e Levin ED: Cognitive effects of nicotine. Biol Psychiatry 49:258-267, 2001.
Selkoe, DJ: Alzheimer's disease: Genes, proteins, and therapy. Physiological Reviews 81:741-766, 2001. 3
Walsh DM, Klyubin I, Fadeeva JV, Cullen WK e Selkoe, DJ: Naturally secreted oligomers of amyloid β protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo. Nature 416:535-539, 2002.
Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia GG e Siegel G: Decreased prevalence of Alzheimer's disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neruol 57:1439-1443, 2000.
Descrição da Invenção:
Verificou-se que as estatinas e agonistas de a7-nAChR em combinação possuem o potencial para alterar a patofisiologia da doença de Alzheimer e dos sintomas. Os diferentes mecanismos pelos quais as estatinas e os agonistas de a7-nAChR operam - as estatinas por redução da formação da substância neurotóxica Αβ e os agonistas de a7-nAChR por bloqueio do enfraquecimento cognitivo e dos efeitos neurotóxicos do Αβ - implicam que uma estatina e um a7-nAChR em combinação irão beneficiar, sinergicamente, os doentes que sofrem de doenças degenerativas neurológicas e, de um modo particular, doentes que sofrem de doença de Alzheimer.
Num aspecto, a invenção é um método para tratar doenças degenerativas neurológicas e, de um modo particular, a doença de Alzheimer, compreendendo o tratamento com uma combinação compreendendo um agonista de a7-nAChR e uma estatina.
Uma combinação adequada para praticar a invenção compreende uma estatina seleccionada de atorvastatina, cerivastatina, 4 fluvastatina, lovastatina, pravastatina sódica, simvastatina ou rosuvastatina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agonista de a7-nAChR seleccionado de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'-oxazolidina]-2'-ona, (+)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'-oxazolidina]-2'-ona, (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'-oxazolidina]-2'-ona, espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3,5'-oxazolidin-2'-ona], 3'-metilespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5' -oxazolidin-2' -ona], espiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3, 2' - (3Ή) furo [2,3-b] piridina] , 5' -bromoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3, 2' - (3Ή) furo [2,3-b]piridina], 5' -fenilespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3, 2' - (3Ή) furo [2,3-b]piridina], 5' -nitroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 1' -cloroespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3, 2' - (3Ή) furo [2,3-b] isoquinolina], 5'- (fenilcarboxamido)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3Ή) furo [2,3-b] piridina] , 5 5'-(fenilaminocarbonilamino)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano 3,2'- (3'H)furo[2,3—b]piridina], 5'-(fenilsulfonilamido)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3'H)furo[2,3-b]piridina], 5' -aminoespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3, 2' - (3Ή) furo [2,3-b]piridina], 5'-N-metilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina], 5'-Ν,Ν-dimetilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina], 5'-N,N-dietilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3Ή) furo [2,3-b] piridina] , 5'-N-etilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3Ή) furo [2,3-b] piridina] , 5'-N-benzilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3, 2' -(3Ή) furo [2,3-b] piridina] , 5'-N-formamidoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 5'-N-acetamidoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina] , espiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3, 2' - (3Ή) furo [2,3-b] isoquinolina], 6 espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]quinolina], 5' -etenilespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3,2' - (3Ή) furo [2,3-b]piridina], 5'-(E)(feniletenil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 5'-(4-morfolino)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3, 2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 5'- (1-azetidinil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 5'- (E)- (2- (4-piridil)etenil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'- (3'H)furo[2,3-b]piridina], 5'-(E)-(2-(2-piridil)etenil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina], 5'-(2-trimetilsililetinil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3'H)furo[2,3-b[piridina] , 5'-etinilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3' H)furo[2,3-b]piridina], 5'-(2-furil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3, 2'-(3'H)furo[2,3 b]piridina], 5'- (3-piridil)espiro[l-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina], 7 5'-metilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3, 2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina], espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina 5'carbonitrilo], espiro [ 1-azabiciclo [2.2.2] octano-3, 2' - (3Ή) furo [2,3-b] piridina 5'carboxamida], 5'-Ν' -(3-clorofenil)aminocarbonilminoespiro[1- azabiciclo [2.2.2]octano-3,2'-(3' H)furo[2,3-b]piridina], 5' -Ν' -(2-nitrofenil)aminocarbonilaminoespiro[1- azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina], 4'-cloroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina], 4'-metoxiespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3— b]piridina], 4' -feniltioespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3,2' - (3Ή) furo [2,3 b]piridina], 4'-(Ν-2-aminoetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 4'-fenilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2 ’ -(3'H)furo[2,3-b]piridina, 4'-metilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 4'-(4-N-metilpiperazin-l-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'- (3'H)furo[2,3-b]piridina], 4'-cloro-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[3,2— c]piridina], espiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3, 2' - (3Ή) furo [3,2-c] piridina], espiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3, 2' (3Ή) - furo [2,3-b] piridina-7' -óxido], espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina-6'-carbonitrilo], 6' -cloroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3- b]piridina] , 6'-fluoroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina, N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-fenilfuran-2-carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (3- (3-tienil)benzamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-fenilbenzamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-piridil)benzamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxamida), 9 Ν-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) acetilamino)fenil)benzamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) carboxamida), (3-(3-metoxifenil)benzamida), (3-(2-metoxifenil)benzamida), (3-(3-(N- (3- (3-fluorofenil)benzamida) , (3-(3-metilfenil)benzamida) , (3- (2-tienil)benzamida) , (3-(3,5-diclorofenil)benzamida), (3-(2-naftil)benzamida), (3- (4-fluorofenil)benzamida), (5-(3-piridil)furan-2- (5-(3-tienil)furan-2- (5-(2-benzo[b]furanil)furan-2- (5-(4-piridil)furan-2- 10 N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 carboxamida); N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 carboxamida), (2-tienil)furan-2- (3-metoxifenil)furan-2- (2-metoxifenil)furan-2- (4-fluorofenil)furan-2- (2-naftil)furan-2- (3-metilfenil)furan-2- (3-furil)furan-2-carboxamida), (2-furil)furan-2-carboxamida), (2-piridil)furan-2- (4-piridil)tiofeno-2- (3-piridil)tiofeno-2- 11 Ν- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-piridil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (4-(2-piridil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4 - (4-piridil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (4 - (3-piridil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-(3-{N-acetilamino)fenil)furan-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5- (3-clorofenil)furan-2- carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida) , N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-(3-fluorofenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida), 12 Ν- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-( 3-etoxifenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida) , N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida) , N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminofenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil)tiofeno-3-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil)tiazole-3-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil)tiazole-3-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-(8-quinolinil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-3-carboxamida), 13 Ν-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-feniltiofeno-2-carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofeno-2-carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-metilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-hidroxifenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridilamino)tiofeno-2-carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)tiofeno-2- carboxamida), N- (1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(4-morfolinil)fenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(aminometil)fenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenoxitiofeno-2-carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) (5-(3-(N, N-dimetilamino)fenil)furan-2-carboxamida), 14 Ν- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-formilfenil)tiofeno-2-carboxamida); N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-(hidroximetil)fenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) (5- -fenilfuran-2-carboxamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- - (3-fluorofenil)furan-2- carboxamida) , (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- - (3-tienil)benzamida), (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- -fenilbenzamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- - (3-piridil)benzamida) , (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- -feniltiofeno-2- carboxamida) , (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- - (3-metoxifenil)benzamida), {R)-N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- - (2-metoxifenil)benzamida) , (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- -(3-(N- acetilamino)fenil)benzamida) ; {R)-N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- - (3-fluorofenil)benzamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- - (3-metilfenil)benzamida), (R)-N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3- - (2-tienil)benzamida), 15 (R)-N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3,5-diclorofenil)benzamida) , (R)-N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(2-naftil)benzamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(4-fluorofenil)benzamida), (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-tienil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-benzo[b]furanil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-tienil)furan-2-carboxamida) , (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-metoxifenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida), 16 (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-naftil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-furil) furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2,2]oct-3-il) (5-(2-furil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-piridil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(2-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(4-piridil)tiofeno-2-carboxamida) , (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(3-piridil)tiofeno-2-carboxamida), 17 (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-acetilamino)fenil)furan-2-carboxamida), (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- trifluorometilfenil)furan-2-carboxamida), (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-{N-acetilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-fluorofenil)tiofeno-2 carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metoxifenil)tiofeno-2 carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-etoxifenil)tiofeno-2-carboxamida) , (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminofenil)tiofeno-2-carboxamida), 18 (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil)tiofeno-3-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) (5-(3-piridil)tiazole-3-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil)tiazole-3-carboxamida), {R) -N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-{N, N-dimetilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida), (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(8-quinolinil)tiofeno-2-carboxamida), (S) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil)tiofeno-2-carboxamida); (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxamida); (S) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-3-carboxamida), 19 (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-feniltiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-{N-metilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida), {R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)tiofeno-2-carboxamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridilamino)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (3-clorofenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(4-morfolinil)fenil)tiofeno-2-carboxamida), (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(aminometil)fenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) (5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)furan-2-carboxamida), 20 (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-formilfenil)tiofeno-2-carboxamida) ou (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il) (5-(3- (hidroximetil)fenil)tiofeno-2-carboxamida), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
No geral, é contemplado que qualquer estatinas, quando utilizada em combinação com qualquer agonista de alfa-7-nAChR, será útil na prática da presente invenção.
Os agonistas de alfa-7-nAChR contemplados como sendo úteis na presente invenção são descritos nas publicações internacionais W09606098, WO9730998, WO 9903859, W09956745, W00042044, W00129034, WO0160821, WO0132622, WO0136417, WO0132619, W00132620, WO0136417, WO0244176, W00220521, WO0216358, WO0216357, WO0216356, WO0216355, WO0215662 e WO0217358 e nas publicações EP1219622, EP1184383, EP1184384, EP1184385 e JP200203084. As estatinas contempladas como sendo úteis na presente invenção são a atorvastatina cálcica (Lipitor), cerivastatina sódica (Baycol), a fluvastatina sódica (Lescol), a lovastatina (Mevacor), a pravastatina sódica (Pravachol), a simvastatina (Zocor) e a rosuvastatina (Crestor).
Noutro aspecto, a invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação de um agonista de a7-nAChR e uma estatina, como aqui descrito, em conjunto com um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspecto, a presente invenção compreende a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação como definido na Reivindicação 1, para a preparação de um medicamento 21 para proporcionar neuroproteção ou analgesia no tratamento ou profilaxia de uma patologia ou distúrbio envolvendo função colinérgica reduzida seleccionada de doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos ou de atenção, ansiedade, depressão, interrupção do acto de fumar, esquizofrenia, sindrome de Tourette e doença de Parkinson.
Num aspecto particular, a utilização da invenção é uma utilização para o tratamento ou profilaxia da doença de Alzheimer.
Um outro aspecto da invenção é a utilização de uma combinação de um agonista de a7-nAChR e uma estatina, como aqui descrito, na preparação de um medicamento para proporcionar neuroprotecção ou analgesia no tratamento de uma patologia ou distúrbio envolvendo a função colinérgica reduzida seleccionada de doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos ou de atenção, ansiedade, depressão, interrupção do acto de fumar, esquizofrenia, sindrome de Tourette e doença de Parkinson.
Num aspecto particular, a utilização de uma combinação de um agonista de a7-nAChR e uma estatina, como aqui descrito, está na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da doença de Alzheimer.
Uma combinação particular para utilização na presente invenção compreende rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agonista de a7-nAChR seleccionado de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'-oxazolidina]-2'-ona, N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[£-3-(2-tienil)propenamida] ou (2'R)-5'-(3-furanil)espiro[1- 22 azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3—b]piridina] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica particular para utilização na presente invenção compreende rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agonista de a7-nAChR seleccionado de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'- oxazolidina]-2'-ona, N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[£-3-(2- tienil)propenamida], ou (2'R)-5'-(3-furanil)espiro[1- azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3—b]piridina] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Um método particular da presente invenção é o fornecimento de neuroprotecção ou analgesia para o tratamento ou profilaxia de uma patologia ou distúrbio envolvendo função colinérgica reduzida seleccionada de doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos ou de atenção, ansiedade, depressão, interrupção do acto de fumar, esquizofrenia, sindrome de Tourette e doença de Parkinson, cujo método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agonista de a7-nAChR seleccionado de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'- oxazolidina]-2'-ona, N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[£-3-(2- tienil)propenamida] ou (2'R)-5'-(3-furanil)espiro[1- azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável a um doente. Em particular, o método é útil para o tratamento ou profilaxia da doença de Alzheimer.
Uma forma de realização particular da invenção é a utilização de uma combinação de rosuvastatina ou um seu sal 23 farmaceuticamente aceitável e um agonista de a7-nAChR seleccionado de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'-oxazolidina]-2'-ona, N-{1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[E-3—(2— tienil)propenamida] ou (2'R)-5'-(3-furanil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3—b]piridina] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento, proporcionado neuroprotecção ou analgesia para o tratamento de uma patologia ou distúrbio envolvendo função colinérgica reduzida, seleccionada de doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos ou de atenção, ansiedade, depressão, interrupção do acto de fumar, esquizofrenia, sindrome de Tourette e doença de Parkinson. Em particular, a invenção compreende a utilização de uma tal combinação na preparação de um medicamento para o tratamento da doença de Alzheimer.
As estatinas são compostos que inibem a HMG-CoA redutase, uma enzima de limitação da velocidade na via biossintética do colesterol. As estatinas são utilizadas, convencionalmente, para reduzir os niveis de colesterol no plasma de doentes com doença cardiovascular mas podem também reduzir os niveis de Αβ no soro em doentes. Os agonistas de alfa-7-nAChR activam, de modo benéfico, os receptores de a7-nACh e são úteis para tratar défices cognitivos e no tratamento de uma gama de distúrbios envolvendo função colinérgica reduzida, tal como de doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos ou de atenção, ansiedade, depressão, interrupção do acto de fumar, esquizofrenia, sindrome de Tourette e doença de Parkinson. Consequentemente, a base hipotética da presente invenção baseia-se na realização de que as estatinas, ao reduzirem a formação do Αβ, podem ser particularmente eficazes em combinação com agonistas de a7-nAChR, que melhoram os défices cognitivos e inibem a neurodegeneração induzida por Αβ, no tratamento da doença de 24
Alzheimer. Deste modo, o tratamento da doença de Alzheimer com uma combinação de uma estatina e um agonista de a7-nAChR irá resultar numa eficácia aumentada sobre qualquer tipo de agente, se administrado individualmente. A avaliação da eficácia de uma estatina e um agonista de a7-nAChR em combinação, em modelos animais, não é clara. Os modelos experimentais existentes da doença de Alzheimer incluem murganhos transgénicos, que sobre-expressam Αβ e animais com lesões fimbria-fornix geradas cirurgicamente. Estes modelos e as utilizações para as quais podem ser submetidos são conhecidas, compreendidas e evidentes para os especialistas na técnica relevante. Os murganhos transgénicos que sobre-expressam Αβ exibem algumas das manifestações clinicas da doença de Alzheimer, e. g., deposição de placa e, nalguns casos, défices cognitivos, mas não é observada neurodegeneração. Os animais com lesões fimbria-fornix apresentam défices cognitivos e de aprendizagem e têm sido utilizados para avaliar potenciais abordagens para tratar neurodegeneração. Nenhum modelo experimental individual exibe o complexo patofisiológico completo da doença de Alzheimer. No entanto, pelo facto de estes modelos simularem a patofisiologia da doença de Alzheimer, podem ser utilizados para avaliar o efeito de uma estatina e um agonista de a7-nAChR em combinação.
Lisboa, 8 de Junho de 2007 25

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Combinação compreendendo: uma estatina seleccionada de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina sódica, simvastatina ou rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agonista de a7-nAChR seleccionado de espiro[1- azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'-oxazolidina]-2' -ona, ( + )-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5' -oxazolidina]-2' -ona, (-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'-oxazolidina]-2' -ona, espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3,5'-oxazolidin-2'-ona], 3'-metilespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3, 5' -oxazolidin-2'-ona], espiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3,2' - (3Ή) furo [2,3- b]piridina], 5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3Ή) furo [2,3-b] piridina] , 1 5'-fenilespiro[l-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 5'-nitroespiro[l-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina], 1'-cloroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'- {3'H)furo[2,3-b]isoquinolina] , 5'- (fenilcarboxamido)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'- (3'H)furo[2,3-b]piridina] , 5'- (fenilaminocarbonilamino)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina], 5'-(fenilsulfonilamido)espiro [1- azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3' H)furo[2,3- b]piridina], 5'-aminoespiro[l-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 5'-N-metilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2’ -(3'H)furo[2,3-b]piridina], 5'-N,N-dimetilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' - (3Ή) furo [2,3-b] piridina] , 5'-N,N-dietilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3' H)furo[2,3-b]piridina], 2 5'-N-etilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3, 2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 5'-N-benzilaminoespiro[l-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3’H)furo[2,3-b]piridina] , 5'-N-formamidoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3, 2' - (3'H)furo[2,3-b]piridina] , 5'-N-acetamidoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina], espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'- {3'H)furo[2,3 — b]isoquinolina] , espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3— b]quinolina], 5'-etenilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 5'-(E)(feniletenil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano- 3,2’- {3'H)furo[2,3-b]piridina], 5'-(4-morfoiino)espiro[l-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3’ H) furo[2,3-b]piridina], 5'-(1-azetidinil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina], 3 5'-(Ε)-(2-(4-piridil)etenil)espiro [1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3' H)furo[2,3-b]piridina], 5'- (E)- (2 - (2-piridil)etenil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'- (3'H)furo[2,3-b]piridina], 5' -(2-trimetilsililetinil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'- (3'H)furo[2,3-b[piridina] , 5' -etinilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3' H)furo[2,3-b]piridina], 5' -(2-furil)espiro[l-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3' H)furo[2,3-b]piridina], 5' -(3-piridil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3' H)furo[2,3-b]piridina], 5'-metilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'- (3'H)furo[2,3-b]piridina], espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo[2,3 b]piridina-5'carbonitrilo] , espiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3,2' - (3Ή) furo [2,3 b]piridina-5'carboxamida] , 4 5'-Ν' -(3-clorofenil)aminocarbonilminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'- (3'H)furo[2,3-b]piridina] , 5'-Ν' - (2-nitrofenil)aminocarbonilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'- (3'H)furo [2,3-b]piridina] , 4'-cloroespiro[l-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 4'-metoxiespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3'H)furo[2,3-b]piridina] , 4'-feniltioespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' - (3'H)furo[2,3-b]piridina] , 4'-(Ν-2-aminoetil)aminoespiro[1- azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'- {3'H)furo [2,3 — b]piridina] , 4'-fenilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3'H)furo[2,3-b]piridina, 4'-metilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3' H)furo[2,3-b]piridina], 4 ’ -(4-N-metilpiperazin-l-il)espiro [1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2’- (3'H)furo [2,3-b]piridina] , 5 4 ' - cloro-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3' H) furo[3,2-c]piridina], espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2'-(3'H)furo [3,2-c]piridina], espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]piridina-7'-óxido], espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' (3'H)-furo[2,3-b]piridina-6'-carbonitrilo] , 6' -cloroespiro [l-azabiciclo[2.2.2] octano-3,2' (3Ή) -furo[2,3-b]piridina], 6' -fluoroespiro [1-azabiciclo [2.2.2] octano-3,2' (3Ή)-furo[2,3-b]piridina, N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenilfuran-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- fluorofenil)furan-2-carboxamida) , N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-tienil)benzamida), i\J-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-fenilbenzamida) , N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3 - (3-piridil)benzamida), 6 i7-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3— (3 — metoxifenil)benzamida) , N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(2- metoxifenil)benzamida) , N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-(N-acetilamino)fenil)benzamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-fluorofenil)benzamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-metilfenil)benzamida) , N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3 - (2-tienil)benzamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3,5- diclorofenil)benzamida) , N- (l-azabiciclo[2,2.2]oct-3-il) (3 - (2-naftil)benzamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(4-fluorofenil)benzamida) , Af-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (3-piridil) furan-2-carboxamida), 7 Af-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-tienil) furan-2-carboxamida), N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (2-benzo [b]furanil)furan-2-carboxamida) , N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (4-piridil)furan-2-carboxamida), N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-tienil) furan-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida) , N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (2-metoxifenil)furan-2-carboxamida) , N- (l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (4-fluorofenil)furan-2-carboxamida) , N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-naftil)furan-2- carboxamida), i\7-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (3-metilfenil) furan-2-carboxamida), i\J-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-furil) furan-2-carboxamida), N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-furil)furan-2-carboxamida) , A/-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (2-piridil) furan-2-carboxamida), l/-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (4-piridil)tiofeno-2-carboxamida); N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (3-piridil)tiofeno-2-carboxamida), i\7-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida), A/-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4 - (2-piridil) tiofeno-2-carboxamida), N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(4-piridil)tiofeno-2-carboxamida), iV-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4 - (3-piridil) tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il) (5-(3-(1/-acetilamino)fenil)furan-2-carboxamida) , N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-nitrofenil)furan 2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-carboxamida) , N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-clorofenil)furan 2-carboxamida), 9 N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(Ν-acetilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-fluorofenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-etoxifenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5— (3 — aminofenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil)tiofeno-3-carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (4-clorofenil)furan- 2- carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil)tiazole- 3- carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5- (4-piridil)tiazole-3-carboxamida), 10 N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- (Ν, Ν-dimetilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida), Ν- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(8-quinolinil)tiofeno-2-carboxamida), Ν- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-feniltiofeno-3 carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-feniltiofeno-2 carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-cianofenil)tiofeno-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N-metilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida) , N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5— (3 — hidroxifenil)tiofeno-2-carboxamida) , N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- piridilamino)tiofeno-2-carboxamida) , N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-clorofenil)tiofeno-2-carboxamida), N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(4-morfolinil)fenil)tiofeno-2-carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(aminometil)fenil)tiofeno-2-carboxamida), 11 Af-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-fenoxitiofeno-2-carboxamida), N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida), N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N, N-dimetilamino)fenil)furan-2-carboxamida), N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-formilfenil)tiofeno-2-carboxamida); N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(hidroximetil)fenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5— (3 — fluorofenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3- tienil)benzamida), (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-piridil)benzamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofeno-2-carboxamida), 12 (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-metoxifenil)benzamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3 - (2-metoxifenil)benzamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N- acetilamino)fenil)benzamida); (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-fluorofenil)benzamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3-metilfenil)benzamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(2-tienil)benzamida), (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(3,5-diclorofenil)benzamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(2- naftil)benzamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (3-(4-fluorofenil)benzamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil)furan-2-carboxamida), (R)-N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-tienil)furan-2-carboxamida), 13 (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-benzo[b]furanil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (4-piridil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan 2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-metoxifenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida) , (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan 2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- metilfenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-furil)furan-2-carboxamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-piridil)furan-2-carboxamida) , 14 (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (3-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(2-piridil)tiofeno-2-carboxamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(4-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (4-(3-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)furan-2-carboxamida) , (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- nitrofenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-carboxamida) , {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-{N-acetilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida) , 15 (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-fluorofenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (3-metoxifenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- etoxifenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofeno-2-carboxamida) , (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminofenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5— (3 — piridil)tiofeno-3-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) [5 - (4- clorofenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridil)tiazole-3-carboxamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil)tiazole-3-carboxamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-{N,N-dimetilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida), 16 (R) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(8-quinolinil)tiofeno-2-carboxamida), (S) -N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5 - (3-piridil)tiofeno-2-carboxamida); (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(2-piridil)tiofeno-2-carboxamida), (S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofeno-2 carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofeno-3 carboxamida) , (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofeno-2 carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3- cianofenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)fenil)tiofeno-2-carboxamida), {R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-hidroxifenil)tiofeno-2-carboxamida) , {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-piridilamino)tiofeno-2-carboxamida), 17 (R)-N- (1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-clorofenil)tiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(4-morfolinil)fenil)tiofeno-2-carboxamida) , {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(aminometil)fenil)tiofeno-2-carboxamida) , (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofeno-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida), {R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(N, N-dimetilamino)fenil)furan-2-carboxamida), (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5— (3— formilfenil)tiofeno-2-carboxamida) ou (R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il) (5-(3-(hidroximetil)fenil)tiofeno-2-carboxamida), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composição farmacêutica compreendendo uma combinação de acordo com a Reivindicação 1, em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Utilização de uma combinação de acordo com a Reivindicação 1, na preparação de um medicamento proporcionado neuroprotecção ou analgesia para o tratamento ou profilaxia 18 de uma patologia ou distúrbio envolvendo função colinérgica reduzida seleccionado de doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos ou de atenção, ansiedade, depressão, interrupção do acto de fumar, esquizofrenia, sindrome de Tourette e doença de Parkinson.
  4. 4. Utilização de uma combinação de acordo com a Reivindicação 3, na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da doença de Alzheimer.
  5. 5. Combinação de acordo com a Reivindicação 1, em que a referida estatina é rosuvastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e o referido agonista de a7-nAChR é seleccionado de: espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,5'-oxazolidina] -2' -ona; N-(1-Azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[£-3-(2-tienil)propenamida], ou (2'R)-5'-(3-furanil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2' -(3Ή) furo [2,3-b] piridina] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composição farmacêutica compreendendo uma combinação de acordo com a Reivindicação 5, em conjunto com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Utilização de uma combinação de acordo com a Reivindicação 5, na preparação de um medicamento que proporciona neuroprotecção ou analgesia para o tratamento ou profilaxia de uma patologia ou distúrbio envolvendo função colinérgica 19 reduzida, seleccionado de doença de Alzheimer, distúrbios cognitivos ou de atenção, ansiedade, depressão, interrupção do acto de fumar, esquizofrenia, sindrome de Tourette e doença de Parkinson. Utilização de uma combinação de acordo com a Reivindicação 7, na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da doença de Alzheimer. Lisboa, 8 de Junho de 2007
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