ES2283860T3 - Agonistas deñ recptor nicotinico alfa-7 y estaninas combinados. - Google Patents

Agonistas deñ recptor nicotinico alfa-7 y estaninas combinados. Download PDF

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Abstract

Una combinación que comprende: una estatina seleccionada de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina de sodio, simvastatina o rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agonista de alfa7-nAChR seleccionado de...

Description

Agonistas del receptor nicotínico alfa-7 y estatinas combinados.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al tratamiento de enfermedades degenerativas neurológicas, y particularmente al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes
La etiología de la enfermedad de Alzheimer es compleja, y no se comprende totalmente. Las hipótesis actuales señalan la sobreproducción del péptido amiloide A\beta como un factor causal en las deficiencias cognitivas y en la neurodegeneración asociadas con la enfermedad de Alzheimer (Selkoe, 2001; Walsh et. al., 2002). Además, estudios epidemiológicos han demostrado que la hipercolesterolemia es un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer (Jarvik et. al., 1995; Notkola et. al., 1998). Además, se ha demostrado recientemente que la administración de estatinas está asociada con una disminución del riesgo de la enfermedad de Alzheimer (Jick et. al., 2000; Wolozin et. al., 2000). Aún más, otro estudio reciente ha mostrado que la estatina lovastatina redujo los niveles plasmáticos de A\beta en pacientes humanos que tenían niveles plasmáticos elevados de colesterol lipoproteínico de baja densidad (Buxbaum et. al., 2002).
Los receptores nicotínicos alfa-7 (\alpha7-nAChR) son canales iónicos con compuertas de ligandos, que permiten la entrada de calcio y de otros cationes monovalentes en las células (Dani, 2001). Se ha demostrado que \alpha7-nAChR desempeña un papel importante en la regulación de la liberación de los neurotransmisores, en la función sináptica del hipocampo, en la neuroprotección contra una variedad de ataques, y en el conocimiento (Dani, 2001; Dahas-Bailador et. al., 2000; Rezvani y Levin, 2001).
Estudios recientes presuponen una interacción entre A\beta y \alpha7-nAChR, que puede contribuir a la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que A\beta inhibe potentemente \alpha7-nAChR (Liu et. al., 2001). Se ha propuesto que este efecto inhibidor de A\beta sobre la función de \alpha7-nAChR puede contribuir a deficiencias cognitivas en la enfermedad de Alzheimer. La neurodegeneración inducida por la activación de receptores glutamatérgicos de NMDA también está potenciada en presencia de A\beta (Kihara et. al., 2001). Esta neurodegeneración inducida por A\beta está inhibida por la activación de \alpha7-nAChR.
Referencias anteriores
Buxbaum JD, Cullen EI y Friedhoff LT: Pharmacological concentrations of the HMG-CoA reductase inhibitor lovastatin decrease the formation of the Alzheimer beta-amyloid peptide in vitro and in patients. Frontiers in Bioscience 7:a50-a59, 2002.
Dajas-Bailador FA, Lima PA y Wonnacott S: The \alpha7 nicotinic receptor subtype mediates nicotine protection against NMDA excitotoxicity in primary hippocampal cultures through a Ca^{2+} dependent mechanism. Neuropharmacology 39:2799-2807, 2000.
Dani JA: Overview of nicotinic receptors and their roles in the central nervous system. Biol Psychiatry 49:166-174, 2001.
Kihara T, Shimohama S, Sawada H, Honda K, Nakamizo T, Shibasaki H, Toshiaki K, y Akaike A: \alpha7 Nicotinic receptor transduces signals to phohphatidylinositol 3-kinase to block A\beta-amyloid-induced neurotoxicity. J Biol Chem 276:13541-13546, 1998.
Jick H, Zomberg GL, Jick SS, Seshadri S, y Drachman DA: Statins and the risk of dementia. Lancet 356:1627-1631, 2000.
Jarvik GP, Wijsman EM, Kukull WA, Schellenberg GD, Yu C y Larson EB: Interactions of apolipoprotein E genotype, total cholesterol, age, and sex in prediction of Alzheimer's disease. Neurology 45:1092-1096, 1995.
Liu Q, Kawai H y Berg DK: b-Amyloid peptide blocks the response of \alpha7-containing nicotinic receptors on hippocampal neurons. Proc Natl Acad Sci 97: 10197-10202, 2001.
Notkola IL, Sulkava R, Pekkanen J, Erkinjuntti T, Ehnholm C, Kivinen P, Tuomilehto J y Nissinen A: Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer's disease. Neuroepidememiology 17:14-20, 1998.
Rezvani AH y Levin ED: Cognitive effects of nicotine. Biol Psychiatry 49:258-267, 2001.
Selkoe, DJ: Alzheimer's disease: Genes, proteins, and therapy. Physiological Reviews 81:741-766, 2001.
\newpage
Walsh DM, Klyubin I, Fadeeva JV, Cullen WK, y Selkoe, DJ: Naturally secreted oligomers of amyloid \beta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation in vivo. Nature 416:535-539, 2002.
Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P, Celesia GG, y Siegel G: Decreased prevalence of Alzheimer's disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neruol 57:1439-1443, 2000.
Descripción de la invención
Se ha descubierto que las estatinas y los agonistas de \alpha7-nAChR en combinación tienen el potencial de alterar la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer y sus síntomas. Los diferentes mecanismos mediante los cuales operan las estatinas y los agonistas de \alpha7-nAChR - las estatinas reduciendo la formación de la sustancia neurotóxica A\beta, y los agonistas de \alpha7-nAChR bloqueando el deterioro cognitivo y los efectos neurotóxicos de A\beta - implican que una estatina y un agonista de \alpha7-nAChR en combinación beneficiarán sinérgicamente a pacientes que sufren enfermedades degenerativas neurológicas, y particularmente pacientes que sufren la enfermedad de Alzheimer.
En un aspecto, la invención es un método para tratar enfermedades degenerativas neurológicas y particularmente la enfermedad de Alzheimer, que comprende el tratamiento con una combinación que comprende un agonista de \alpha7-nAChR y una estatina.
Una combinación adecuada para poner en práctica la invención comprende una estatina seleccionada de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina de sodio, simvastatina o rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, y un agonista de \alpha7-nAChR seleccionado de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona,
(+)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona,
(-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona,
espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3,5'-oxazolidin-2'-ona],
3'-metilespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin-2'-ona],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-fenilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo(2,3-b]piridina],
5'-nitroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
1'-cloroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isoquinolina],
5'-(fenilcarboxamido)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(fenilaminocarbonilamino)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(fenilsulfonilamido)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina),
5'-N-metilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-N,N-dimetilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-N,N-dietilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-N-etilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-N-bencilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-N-formamidoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-N-acetamidoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]isoquinolina],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]quinolina],
5'-etenilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-(E)-(feniletenil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-(4-morfolino)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-(1-azetidinil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-(E)-(2-(4-piridil)etenil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(E)-(2-(2-piridil)etenil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(2-trimetilsililetinil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-etinilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-(2-furil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-(3-piridil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-metilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridin-5'carbonitrilo],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridin-5'carboxamida],
5'-N'-(3-clorofenil)aminocarbonilminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-N'-(2-nitrofenil)aminocarbonilaminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
4'-cloroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
4'-metoxiespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
4'-feniltioespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
4'-(N-2-aminoetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
4'-fenilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
4'-metilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
4'-(4-N-metilpiperazin-1-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
4'-cloro-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]piridina],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[3,2-c]-piridina],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]-piridine-7'-óxido],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-6'-carbonitrilo],
6'-cloroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
6'-fluoroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-tienil)benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-piridil)benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metoxifenil)-benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-metoxifenil)-benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N-acetilamino)fenil)benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-fluorofenil)-benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metilfenil)benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-tienil)benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3,5-diclorofenil)-benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-naftil)benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(4-fluorofenil)-benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-tienil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-benzo[b]furanil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-metoxifenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-furil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)-furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trifluorometilfenil)-furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)-tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-etoxifenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiazol-3-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiazol-3-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)-fenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(8-quinolinil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-3-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridilamino)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabicido[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(4-morfolinil)fenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(aminometil)fenil)-tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)-fenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-formilfenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)fenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-tienil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-piridil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metoxifenil)-benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-metoxifenil)-benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N-acetilamino)-fenil)benzamida);
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-fluorofenil)-benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metilfenil)-benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-tienil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3,5-diclorofenil)-benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-naftil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(4-fluorofenil)-benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-tienil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-benzo[b]furanil)-furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-metoxifenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-furil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)-fenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trifluoro-metilfenil)-furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)-tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)-tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-etoxifenil)-tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)-tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiazol-3-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiazol-3-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(8-quinolinil)-tiofen-2-carboxamida),
(S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-3-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)-tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)-fenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)-tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridilamino)-tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)-tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(4-morfolinil)-fenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(aminometil)-fenil)-tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)-fenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-formilfenil)-tiofen-2-carboxamida), o
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)-fenil)tiofen-2-carboxamida), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En general, se contempla que cualquier estatina, cuando se usa en combinación con cualquier agonista de alfa-7-nAChR, será útil en la práctica de la presente invención.
Los agonistas de alfa-7-nAChR que se contempla que son útiles en la presente invención se describen en las Publicaciones Internacionales WO9606098, WO9730998, WO9903859, WO9956745, WO0042044; WO0129034, WO0160821, WO0132622, WO0136417, WO0132619, WO0132620, WO0136417, WO0244176, WO0220521,
WO0216358, WO0216357, WO0216356, WO0216355, WO0215662 y WO0217358 y en las publicaciones
EP1219622, EP1184383, EP1184384, EP1184385, JP200203084. Las estatinas que se contemplan útiles en la presente invención son atorvastatina de calcio (Lipitor), cerivastatina de sodio (Baycol), fluvastatina de sodio (Lescol), lovastatina (Mevacor), pravastatina de sodio (Pravachol), simvastatina (Zocor) y rosuvastatina (Crestor).
En otro aspecto, la invención es una composición farmacéutica que comprende una combinación de un agonista de \alpha7-nAChR y una estatina, como se describe aquí, junto con un diluyente o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la presente invención comprende el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación como se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para proporcionar neuroprotección o analgesia en el tratamiento o profilaxis de una patología o trastorno que implica una función colinérgica reducida, seleccionada de la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, esquizofrenia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson.
En un aspecto particular, el uso de la invención es un uso para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de una combinación de un agonista de \alpha7-nAChR y una estatina como se describe aquí, en la preparación de un medicamento para proporcionar neuroprotección o analgesia en el tratamiento de una patología o trastorno que implica una función colinérgica reducida, seleccionada de enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, esquizofrenia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson.
En un aspecto particular, el uso de una combinación de un agonista de \alpha7-nAChR y una estatina, como se describe aquí, es en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
Una combinación particular para uso en la presente invención comprende rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agonista de \alpha7-nAChR seleccionado de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona, N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(2-tienil)propenamida], o (2'R)-5'-(3-furanil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina], o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una composición farmacéutica particular para uso en la presente invención comprende rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agonista de \alpha7-nAChR seleccionado de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona, N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(2-tienil)propenamida], o (2'R)-5'-(3-furanil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Un método particular de la presente invención es la provisión de neuroprotección o analgesia para el tratamiento o profilaxis de una patología o trastorno que implica una función colinérgica reducida, seleccionada de la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, esquizofrenia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson, método el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agonista de \alpha7-nAChR seleccionado de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona, N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(2-tienil)propenamida], o (2'R)-5'-(3-furanil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente. En particular, el método es útil para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
Una realización particular de la invención es el uso de una combinación de rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agonista de \alpha7-nAChR seleccionado de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona, N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(2-tienil)propenamida], o (2'R)-5'-(3-furanil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento que proporciona neuroprotección o analgesia, para el tratamiento de una patología o trastorno que implica una función colinérgica reducida, seleccionada de la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, esquizofrenia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson. En particular, la invención comprende el uso de tal combinación en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Las estatinas son compuestos que inhiben HMG-CoA reductasa, una enzima limitante de la velocidad en la ruta biosintética hacia el colesterol. Las estatinas se usan convencionalmente para reducir los niveles plasmáticos de colesterol en pacientes con enfermedad cardiovascular, pero también pueden reducir los niveles séricos de A\beta en pacientes. Los agonistas de alfa-7-nAChR activan beneficiosamente los receptores de \alpha7-nACh, y son útiles para tratar deficiencias cognitivas, y en el tratamiento de un abanico de trastornos que implican una función colinérgica reducida, tal como enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, neuroprotección, esquizofrenia, analgesia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson. En consecuencia, la base hipotética de la presente invención descansa en el hecho de que las estatinas, reduciendo la formación de A\beta, pueden ser particularmente eficaces en combinación con agonistas de \alpha7-nAChR, que mejoran las deficiencias cognitivas e inhiben la neurodegeneración inducida por A\beta, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Por lo tanto, el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer con una combinación de una estatina y un agonista de \alpha7-nAChR dará como resultado una eficacia potenciada con relación a cualquier tipo de agente si se administra solo.
Parte Experimental
La evaluación de la eficacia de una estatina y un agonista de \alpha7-nAChR, en combinación, en modelos de animales, no es sencilla. Los modelos experimentales existentes de la enfermedad de Alzheimer incluyen ratones transgénicos, que sobreexpresan A\beta, y animales con lesiones de fimbria-fornix generadas quirúrgicamente. Estos modelos, y los usos que se les pueden dar, son conocidos, comprendidos y apreciados por los expertos en la técnica pertinente. Los animales transgénicos que sobreexpresan A\beta muestran algunas de las manifestaciones clínicas de la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo deposición de la placa y, en algunos casos, deficiencias cognitivas, pero no se observa neurodegeneración. Los animales con lesiones de fimbria-fornix tienen deficiencias cognitivas y de aprendizaje, y se han usado para evaluar enfoques potenciales para tratar la neurodegeneración. Ningún modelo experimental único muestra todo el complejo patofisiológico de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, en el grado en que estos modelos imitan la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer se pueden usar para evaluar el efecto de una estatina y un agonista de \alpha7-nAChR en combinación.

Claims (8)

1. Una combinación que comprende:
una estatina seleccionada de atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina de sodio, simvastatina o rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un agonista de \alpha7-nAChR seleccionado de espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona,
(+)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona,
(-)-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona,
espiro[1-azabiciclo[2.2.1]heptan-3,5'-oxazolidin-2'-ona],
3'-metilespiro-[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin-2'-ona],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-bromoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-fenilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo(2,3-b]piridina],
5'-nitroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
1'-cloroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isoquinolina],
5'-(fenilcarboxamido)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(fenilaminocarbonilamino)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(fenilsulfonilamido)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina),
5'-N-metilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-N,N-dimetilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-N,N-dietilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-N-etilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-N-bencilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-N-formamidoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-N-acetamidoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]isoquinolina],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]quinolina],
5'-etenilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(E)-(feniletenil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(4-morfolino)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(1-azetidinil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(E)-(2-(4-piridil)etenil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(E)-(2-(2-piridil)etenil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-(2-trimetilsililetinil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-etinilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-(2-furil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
5'-(3-piridil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-metilespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'carbonitrilo],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[2,3-b]piridin-5'carboxamida],
5'-N'-(3-clorofenil)aminocarbonilminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
5'-N'-(2-nitrofenil)aminocarbonilaminoespiro[1-azabiciclo-[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
4'-cloroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
4'-metoxiespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
4'-feniltioespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
4'-(N-2-aminoetil)aminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
4'-fenilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
4'-metilaminoespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
4'-(4-N-metilpiperazin-1-il)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina],
4'-cloro-espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]piridina],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)-furo[3,2-c]-piridina],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]-piridina-7'-óxido],
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridin-6'-carbonitrilo],
6'-cloroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
6'-fluoroespiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina],
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-tienil)benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-piridil)benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metoxifenil)-benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-metoxifenil)-benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N-acetilamino)fenil)-benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-fluorofenil)-benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metilfenil)benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-tienil)benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3,5-diclorofenil)-benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-naftil)benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(4-fluorofenil)-benzamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-tienil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-benzo[b]furanil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-metoxifenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-furil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trifluorometilfenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-etoxifenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiazol-3-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiazol-3-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(8-quinolinil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-3-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridilamino)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabicido[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(4-morfolinil)fenil)tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(aminometil)fenil)-tiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)furan-2-carboxamida),
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-formilfenil)tiofen-2-carboxamida);
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)fenil)-tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenilfuran-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-tienil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-fenilbenzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-piridil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metoxifenil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-metoxifenil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-(N-acetilamino)fenil)benzamida);
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-fluorofenil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3-metilfenil)-benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-tienil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(3,5-diclorofenil)-benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(2-naftil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(3-(4-fluorofenil)benzamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-tienil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-benzo[b]furanil)-furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-tienil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-metoxifenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-fluorofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-naftil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metilfenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-furil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-furil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-nitrofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-trifluoro-metilfenil)-furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-acetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-fluorofenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-metoxifenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-etoxifenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-3-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)[5-(4-clorofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiazol-3-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiazol-3-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(8-quinolinil)tiofen-2-carboxamida),
\global\parskip0.920000\baselineskip
(S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(4-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(2-piridil)tiofen-2-carboxamida),
(S)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-feniltiofen-3-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(4-feniltiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-cianofenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N-metilamino)fenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-hidroxifenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-piridilamino)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-clorofenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(4-morfolinil)fenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(aminometil)fenil)tiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-fenoxitiofen-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-aminofenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(N,N-dimetilamino)fenil)furan-2-carboxamida),
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-formilfenil)tiofen-2-carboxamida), o
(R)-N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(5-(3-(hidroximetil)fenil)tiofen-2-carboxamida), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según la reivindicación 1, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. El uso de una combinación según la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento que proporciona neuroprotección o analgesia, para el tratamiento o profilaxis de una patología o trastorno que implica una función colinérgica reducida, seleccionada de enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, esquizofrenia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson.
4. El uso de una combinación según la reivindicación 3, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
5. Una combinación según la reivindicación 1, en la que dicha estatina es rosuvastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y
dicho agonista de \alpha7-nAChR se selecciona de:
espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,5'-oxazolidin]-2'-ona,
N-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)(E-3-(2-tienil)propenamida], o
(2'R)-5'-(3-furanil)espiro[1-azabiciclo[2.2.2]octan-3,2'-(3'H)furo[2,3-b]piridina], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende una combinación según la reivindicación 5, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de una combinación según la reivindicación 5, en la preparación de un medicamento que proporciona protección o analgesia, para el tratamiento o profilaxis de una patología o trastorno que implica una función colinérgica reducida, seleccionada de enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos o de atención, ansiedad, depresión, abandono del tabaquismo, esquizofrenia, síndrome de Tourette, y enfermedad de Parkinson.
8. El uso de una combinación según la reivindicación 7, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer.
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