DE60308403T2

DE60308403T2 - Kombinationstherapie mit gemzitabin und zd6126

Info

Publication number: DE60308403T2
Application number: DE60308403T
Authority: DE
Inventors: Alan Macclesfield BARGE
Original assignee: Angiogene Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Angiogene Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2002-10-09
Filing date: 2003-10-06
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2023-10-07
Also published as: BR0315087A; EP1562610B1; ATE339209T1; MXPA05003625A; CN1703225A; US20060058260A1; JP2006504722A; WO2004032939A1; GB0223379D0; KR20050055758A; AU2003274306B2; ZA200502759B; NO20051601L; EP1562610A1; CA2500906A1; DE60308403D1; AU2003274306A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Erzeugung einer gefäßschädigenden Wirkung in Bezug auf Neovaskularisation bzw. Gefäßeinsprossung, die einem Krankheitszustand zugeordnet ist, in einem Warmblüter wie dem Menschen, der optional mit ionisierender Strahlung behandelt wird, im Besonderen durch die Behandlung einer Krebserkrankung, die einen festen Tumor aufweist, umfassend die Verabreichung von ZD6126 in Kombination mit Gemcitabin; eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ZD6126 und Gemcitabin umfasst; ein kombiniertes Produkt, das ZD6126 und Gemcitabin zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des Körpers eines Menschen oder eines Tieres durch Therapie umfasst; ein Kit, das ZD6126 und Gemcitabin umfasst; und die Verwendung von ZD6126 und Gemcitabin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Herstellung einer gefäßschädigenden Wirkung in Bezug auf Neovaskularisation, die einem Krankheitszustand zugeordnet ist, in einem Warmblüter wie dem Menschen, der optional mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Die normale Angiogenese spielt eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl von Verfahren, darunter die embryonale Entwicklung, die Wundheilung und verschiedene Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Die unerwünschte oder pathologische Angiogenese ist mit Krankheitszuständen verbunden, zu denen folgende zählen: diabetische Retinophatie, Psoriase, Krebs, Gelenkrheumatismus, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al., Trends Pharmacol, Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Die Bildung neuer Gefäßsysteme durch Angiogenese ist ein entscheidendes pathologisches Merkmal verschiedener Erkranukungen (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757–1763 (1995)). Zum Beispiel muss ein fester Tumor, um zu wachsen, eine eigene Blutversorgung erzeugen, von der er in kritischer Weise in Bezug auf die Bereitstellung von Sauerstoff und Nährstoffen abhängig ist; wenn diese Blutversorgung mechanisch unterdrückt wird, erfährt der Tumor einem nekrotischen Absterben. Die Neovaskularisation ist ferner ein klinisches Merkmal von Hautläsionen bei Psoriase, der invasiven Gefäßeinsprossung in den Gelenken bei Patienten mit Gelenksrheumatismus und atherosklerotischem Plaque. Eie retinale Reovaskularisation ist pathologisch bei der Makuladegeneration und bei der diabetischen Retinopathie.
Es wird erwartet, dass die Umkehr von Neovaskularisation durch Beschädigung bzw. Zerstörung des neu gebildeten Gefäßendothels eine vorteilhafte therapeutische Wirkung aufweist. WO 99/02166 beschreibt trizyklische Verbindungen, die überraschend eine selektive beschädigende Wirkung auf neu gebildete Gefäße aufweisen, im Vergleich zu dem normalen, gebildeten Gefäßendothel der Host- bzw. Wirtsspezies. Dies ist eine wertvolle Eigenschaft bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die der Angiogenese zugeordnet sind, wie etwa Krebs, Diabetes, Psoriasis, Gelenkrheumatismus, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, Lymphodem, akute und chronische Nephropathie, Atherom, arterielle Restenose, Autoimmunkrankheiten, akute Entzündungen, starke Narbenbildung und Adhäsionen, Endometriose, dysfunktionale Uterusblutung und okulare Erkrankungen mit Netzhautgewebewucherung.
Verbindungen, die neu geformte Gefäße beschädigen bzw. zerstören, sind VTAs (englische Abkürzung von Vascular Targeting Agents bzw. Substanzen, die Gefäße zum Ziel haben), wobei diese auch als VDAs (englische Abkrürzung von Vascular Damaging Agents bzw. gefäßschädigende Substanzen) bekannt sind.
Eine derartige Verbindung, die in der internationalen Patentschrift WO 99/02166 beschrieben wird, ist N-Acetylcolchinol-O-Phosphat (auch bekannt als (5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-Dihydro-5H-Dibenzo[a,c]Cyclohepten-3-yl Dihydrogenphosphat; Beispiel 1 aus WO 99/02166), hierin bezeichnet als ZD6126:
Es wird angenommen, wobei dies nicht auf die Erfindung beschränkt ist, dass ZD6126 neu gebildete Gefäße bzw. Gefäßsysteme beschädigt bzw. zerstört, wie zum Beispiel das Gefäßsystem bzw. die Gefäße von Tumoren, wodurch der Prozess der Angiogenese effektiv umgekehrt wird. Es wurde berichtet, dass ZD6126 selektiv Tumorgefäße zerstört, was zu einem Gefäßverschluss sowie zu extensiver Tumornekrose führt (PD Davis, Hill SA, SM Galbraith, et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000: 41: 329).
In WO 99/02166 heißt es:
„Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können als alleinige Therapie oder in Kombination mit anderen Behandlungen verabreicht werden. Für die Behandlung fester Tumore können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Kombination mit Strahlentherapie oder in Kombination mit anderen Antitumorsubstanzen verabreicht werden, die zum Beispiel aus folgenden Substanzen ausgewählt werden: Mitosehemmer, wie zum Beispiel Vinblastin, Paclitaxel und Docetaxel; alkylierende Mittel, wie zum Beispiel Cisplatin, Carboplatin und Cyclophosphamid, Antimetabolite, zum Beispiel 5-Fluorouracil, Cytosin-Arabinosid und Hydroxyurea; Einlagerungssubstanzen, wie zum Beispiel Adriamycin und Bleomycin; Enzyme, wie zum Beispiel Aspariginase; Topoisomerasehemmer, wie zum Beispiel Etoposid, Topotecan und Irinotecan; Thymidylat-Synthase-Hemmer, wie zum Beispiel Raltitrexed; Modifikatoren des biologischen Antwortverhaltens, wie zum Beispiel Interferon; Antikörper, wie zum Beispiel Edecolomab; und Antihormone, wie zum Beispiel Tamoxifen. Eine derartige kombinierte Behandlung kann die gleichzeitige oder sequentielle Applikation einzelner Komponenten der Behandlung aufweisen."
An keiner Stelle in WO 99/02166 wird die spezielle Kombination aus ZD6126 und Gemcitabin vorgeschlagen.
An keiner Stelle in WO 99/02166 wird ausgeführt, dass die Verwendung einer beliebigen erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Verbindung mit anderen Behandlungen überraschende vorteilhafte Wirkungen erzeugt.
WO 01/74368 offenbart die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit einem effektiven Ausmaß einer der folgenden Therapien: i) ionisierender Strahlung; ii) eines Platin-Antitumormittels; und iii) eines Taxans.
Unerwartet und überraschend haben wir festgestellt, dass die spezielle Zusammensetzung von ZD6126 in Kombination mit Gemcitabin deutlich bessere Antitumorwirkungen erzeugt als wenn ZD6126 oder Gemcitabin jeweils alleine verwendet werden.
Gemcitabin ist (INN) 2'-Deoxy-2',2'Difluorocytidin-Monohydrochlorid (β-Isomer). Gemcitabin ist auch bekannt als Gemzar^TM (Warenzeichen von Lilly) und ist eine zelltoxische Substanz. Es ist ein Antimetabolit, das die DNA-Synthese hemmt.
Zu den Antikrebswirkungen eines Behandlungsverfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung können unter anderem und ohne darauf beschränkt zu sein, folgende Wirkungen zählen: Antitumorwirkungen, das Antwortverhalten, die Zeit des Fortschreitens der Erkrankung und die Überlebensquote. Zu den Antitumorwirkungen eines Behandlungsverfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung können unter anderem und ohne darauf beschränkt zu sein zählen: das Hemmen des Tumorwachstums, die Verzögerung des Tumorwachstums, die Tumorrückbildung, die Tumorschrumpfung, eine längere Zeitspanne bis zum erneuten Tumorwachstum nach Beendigung der Behandlung, die Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung. Es wird erwartet, dass bei einer Verabreichung eines Behandlungsverfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung an einen Warmblüter wie etwa einen Menschen, der in Bezug auf eine Krebserkrankung behandelt werden muss, die einen festen Tumor umfasst, das genannte Behandlungsverfahren eine Wirkung erzielt, zum Beispiel gemessen durch einen oder mehrere der folgenden Parameter: das Ausmaß der Antitumorwirkung, das Antwortverhalten, die Zeit des Fortschreitens der Erkrankung und die Überlebensquote.
Vorgesehen ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Erzeugung einer gefäßschädigenden Wirkung in Bezug auf Neovaskularisation, die einem Krankheitszustand zugeordnet ist, in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei dies die Verabreichung einer wirksamen Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an den Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig wie eine wirksame Menge Gemcitabin umfasst.
Vorgesehen ist gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ferner die Erzeugung einer gefäßschädigenden Wirkung in Bezug auf Neovaskularisation, die einem Krankheitszustand zugeordnet ist, in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei dies die Verabreichung einer wirksamen Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an den Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig wie eine wirksame Menge Gemcitabin umfasst, wobei ZD6126 und Gemcitabin jeweils optional gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
Vorgesehen ist gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ferner die Verwendung einer wirksamen Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an den Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig wie eine wirksame Menge Gemcitabin, wobei ZD6126 und Gemcitabin jeweils optional gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können für die Herstellung eines Arzneimittels, für die Behandlung einer Krebserkrankung, die einen festen Tumor umfasst, in einem Warmblüter wie dem Menschen.
Vorgesehen ist gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon sowie Gemcitabin umfasst, gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger.
Vorgesehen ist gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein kombiniertes Produkt, das ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salzes davon sowie Gemcitabin umfasst, zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Vorgesehen ist gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Kit, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Gemcitabin.
Vorgesehen ist gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Erzeugung gefäßschädigender Wirkungen auf die mit einem Krankheitszustand assoziierte Neovaskularisation bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Vorgesehen ist gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Erzeugung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Vorgesehen ist gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Arzneimittels für die Erzeugung einer Antitumorwirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Vorgesehen ist gemäß der vorliegenden Erfindung die therapeutische kombinierte Behandlung, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, optional in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, umfasst, sowie die gleichzeitige, sequentielle oder separate Verabreichung einer wirksamen Menge Gemcitabin, wobei Gemcitabin optional in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger einem Warmblüter wie dem Menschen verabreicht werden kann, der eine derartige therapeutische Behandlung benötigt.
Diese therapeutische Behandlung weist eine gefäßschädigende Wirkung, eine Antikrebswirkung und eine Antitumorwirkung auf.
Eine kombinierte Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung gemäß der Definition hierin kann erreicht werden durch die gleichzeitige, sequentielle oder separate Verabreichung der einzelnen Komponenten der genannten Behandlung. Eine kombinierte Behandlung gemäß der Definition hierin kann vorgenommen werden als Einzeltherapie oder chirurgische Eingriffe oder Strahlentherapie oder ein zusätzliches chemotherapeutisches Mittel zusätzlich zu einer kombinierten Behandlung der Erfindung aufweisen.
Der chirurgische Eingriff kann den Schritt der teilweisen oder vollständigen Tumorentfernung vor, während oder nach der Verabreichung der hierin beschriebenen kombinierten Behandlung mit ZD6126 umfassen.
Zu weiteren chemotherapeutischen Mitteln zur optionalen Verwendung in Verbindung mit einer kombinierten Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung zählen die Mittel, die in WO 99/02166 beschrieben sind, das hierin durch Verweis enthalten ist, wobei ein Auszug aus WO 99/02166 vorstehend im Text ausgeführt ist. Eine derartige Chemotherapie kann fünf Hauptkategorien von therapeutischen Mitteln bzw. Substanzen abdecken:

(i) sonstige antiangiogene Mittel, einschließlich Substanzen, die Gefäße zum Ziel haben;
(ii) zytostatische Mittel
(iii) Modifikatoren des biologischen Antwortverhaltens (zum Beispiel Interferon);
(iv) Antikörper (zum Beispiel Edrecolomab); und
(v) antiproliferative/antineoplastische Arzneimittel und Kombinationen dieser, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen.

Ein besonderes Beispiel für eine chemotherapeutische Substanz zur Verwendung in Verbindung mit einer kombinierten Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine Platin-Antikrebssubstanz, wie etwa Cisplatin; es wird davon ausgegangen, dass eine derartige Kombination besonders geeignet ist für die Behandlung von Lungenkrebs und Blasenkrebs.
Die Verabreichung einer dreifachen Kombination aus ZD6126, Gemcitabin und ionisierender Strahlung kann Wirkungen erzeugen, wie zum Beispiel Antitumorwirkungen, die größer sind als die, die mit jeder der drei Therapieformen alleine und für sich genommen erreicht werden können, wobei sie auch größer sind als die Wirkungen, die durch die Kombination aus ZD6126 und Gemcitabin erreicht werden können, wobei sie auch größer sind als die Wirkungen, die durch die Kombination aus ZD6126 und ionisierender Strahlung ereicht werden können, und wobei sie ferner größer sind als die Wirkungen, die durch die Kombination aus Gemcitabin und ionisierender Strahlung erreicht werden können.
Vorgesehen ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Erzeugung einer gefäßschädigenden Wirkung in Bezug auf Neovaskularisation, die einem Krankheitszustand zugeordnet ist, in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei dies die Verabreichung einer wirksamen Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an den Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig wie eine wirksame Menge Gemcitabin, und vor, nach oder gleichzeitig wie eine wirksame Menge ionisierender Strahlung umfasst.
Vorgesehen ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Erzeugung einer gefäßschädigenden Wirkung in Bezug auf Neovaskularisation, die einem Krankheitszustand zugeordnet ist, in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei dies die Verabreichung einer wirksamen Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an den Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig wie eine wirksame Menge Gemcitabin, und vor, nach oder gleichzeitig wie eine wirksame Menge ionisierender Strahlung umfasst, wobei ZD6126 und Gemcitabin jeweils optional gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
Vorgesehen ist gemäß der vorliegenden Erfindung die Behandlung einer Krebserkrankung, die einen festen Tumor aufweist, in einem Warmblüter wie dem Menschen, wobei dies die Verabreichung einer wirksamen Menge ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an den Warmblüter vor, nach oder gleichzeitig wie eine wirksame Menge Gemcitabin, und vor, nach oder gleichzeitig wie eine wirksame Menge ionisierender Strahlung umfasst, wobei ZD6126 und Gemcitabin jeweils optional gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger verabreicht werden können.
Vorgesehen ist gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und Gemcitabin für die Herstellung eines Arzneimittels für die Erzeugung gefäßschädigender Wirkungen auf die mit einem Krankheitszustand assoziierte Neovaskularisation bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Vorgesehen ist gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und Gemcitabin für die Herstellung eines Arzneimittels für die Erzeugung einer Antikrebswirkung auf die mit einem Krankheitszustand assoziierte Neovaskularisation bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Vorgesehen ist gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und Gemcitabin für die Herstellung eines Arzneimittels für die Erzeugung einer Antitumorwirkung auf die mit einem Krankheitszustand assoziierte Neovaskularisation bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Vorgesehen ist gemäß der vorliegenden Erfindung die therapeutische kombinierte Behandlung, welche die Verabreichung einer wirksamen Menge von ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, optional in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, umfasst, sowie die gleichzeitige, sequentielle oder separate Verabreichung einer wirksamen Menge Gemcitabin, optional in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger, und vor, nach oder gleichzeitig zu einer effektiven Menge ionisierender Strahlung an einen Warmblüter wie dem Menschen, der eine derartige therapeutische Behandlung benötigt.
Mit einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird, ist ein Warmblüter wie der Mensch gemeint, der mit ionisierender Strahlung vor, nach oder gleichzeitig zu der Verabreichung eines Arzneimittels oder einer kombinierten Behandlung behandelt wird, die ZD6126 und Gemcitabin umfasst. Zum Beispiel kann die genannte ionisierende Strahlung dem genannten Warmblüter wie dem Menschen innerhalb eines Zeitraums von einer Woche vor bis zu einer Woche nach der Verabreichung eines Arzneimittels oder der kombinierten Behandlung, die ZD6126 und Gemcitabin umfasst, verabreicht werden. Dies bedeutet, dass ZD6126, Gemcitabin und ionisierende Strahlung separat oder sequentiell in jeder beliebigen Reihenfolge oder gleichzeitig verabreicht werden können. Der Warmblüter kann die Wirkung von ZD6126, Gemcitabin und Strahlung gleichzeitig erfahren.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die ionisierende Strahlung vor ZD6126 oder Gemcitabin oder nach ZD6126 oder Gemcitabin verabreicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die ionisierende Strahlung vor ZD6126 und Gemcitabin oder nach ZD6126 und Gemcitabin verabreicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ZD6126 nach dem bzw. den anderen Element(en) der kombinierten Behandlung verabreicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, dass die Wirkung eines erfindungsgemäßen Behandlungsverfahrens zumindest äquivalent ist zu dem Zusatz der Wirkungen jeder der alleine verwendeten Komponenten der genannten Behandlung, das heißt, der alleinigen Verwendung von ZD6126 und Gemcitabin oder der alleinigen Verwendung von ZD6126, Gemcitabin und ionisierender Strahlung.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, dass die Wirkung eines erfindungsgemäßen Behandlungsverfahrens größer ist als der Zusatz der Wirkungen jeder der alleine verwendeten Komponenten der genannten Behandlung, das heißt, der alleinigen Verwendung von ZD6126 und Gemcitabin oder der alleinigen Verwendung von ZD6126, Gemcitabin und ionisierender Strahlung.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird erwartet, dass die Wirkung eines erfindungsgemäßen Behandlungsverfahrens einen synergistischen Effekt darstellt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine kombinierte Behandlung so definiert, dass sie einen synergistischen Effekt ermöglicht, wenn die Wirkung bzw. der Effekt therapeutisch der Wirkung überlegen ist, die erreichbar ist bei der Dosierung der einen oder anderen der Komponenten der kombinatorischen Behandlung in deren herkömmlichen Dosierung, zum Beispiel gemessen durch das Ausmaß des Antwortverhaltens, der Antwortrate, der Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder der Überlebenszeit. Zum Beispiel ist die Wirkung der kombinatorischen Behandlung synergistisch, wenn die Wirkung therapeutisch der Wirkung überlegen ist, die mit ZD6126 oder Gemcitabin oder ionisierender Strahlung alleine erreicht werden kann. Ferner ist die Wirkung der kombinatorischen Behandlung synergistisch, wenn eine vorteilhafte Wirkung in einer Gruppe von Patienten erreicht wird, die nicht (oder schlecht) auf ZD6126 oder Gemcitabin oder ionisierende Strahlung alleine ansprechen. Darüber hinaus ist die Wirkung der kombinierten Behandlung als eine synergistische Wirkung ermöglichend definiert, wenn eine der Komponenten mit ihrer herkömmlichen Dosierung dosiert wird, und wenn die andere(n) Komponente(n) mit einer reduzierten Dosis dosiert wird bzw. werden, und wenn die therapeutische Wirkung, zum Beispiel gemessen durch das Ausmaß der Antwort, die Antwortrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder die Überlebenszeit, äquivalent ist zu der Wirkung, die bei Dosierungen mit herkömmlichen Mengen der Komponenten der kombinierten Behandlung erreicht werden. Im Besonderen gilt eine Synergie als gegeben, wenn die herkömmliche Dosis bzw. Dosierung von ZD6126 oder Gemcitabin oder ionisierender Strahlung reduziert werden kann, ohne sich nachteilig auszuwirken auf das Ausmaß der Antwort, die Antwortrate, die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder die Überlebensdaten, im Besonderen ohne nachteilige Auswirkung auf die Dauer der Antwort, jedoch mit weniger und/oder geringeren problematischen Nebenwirkungen als wie sie auftreten, wenn herkömmliche Dosierungen jeder Komponente verwendet werden.
Wie dies vorstehend im Text beschrieben worden ist, sind die hierin definierten kombinatorischen Behandlungen gemäß der vorliegenden Erfindung von Interesse in Bezug auf deren gefäßschädigenden Wirkungen. Neovaskularisation tritt in einem umfassenden Bereich von Krankheitszuständen auf, darunter Krebs (einschließlich Leukämie, Multiples Myelom und Lymphom), Diabetes, Psoriasis, Gelenkrheumatismus, Kapis-Sarkom, Hämangiom, akute und chronische Nephropathie, Atherom, arterielle Restenose, Autoimmunkrankheiten, akute Entzündungen, Endometriose, dysfunktionale Uterusblutung und okulare Erkrankungen mit Netzhautgewebewucherung einschließlich altersbedingter Makuladegeneration. Es wird angenommen, dass die kombinierten Behandlungen besonders nützlich sind im Bereich der Prophylaxe und der Behandlung von Erkrankungen wie etwa Krebs und Kaposi-Sarkom. Im Besonderen wird erwartet, dass derartige kombinatorische Behandlungen gemäß der vorliegenden Erfindung das Wachstum von primären und wieder auftretenden festen Tumoren in vorteilhafter verlangsamen, wie etwa des Darms, der Bauchspeicheldrüse, der Blase, der Brust, der Prostata, den Lungen und der Haut. Im Besonderen wird erwartet, dass erfindungsgemäße kombinatorische Behandlungen in vorteilhafter Weise das Wachstum von Tumoren bei Bauchspeicheldrüsenkrebs und Lungenkrebs verlangsamen, wie zum Beispiel von Mesotheliom und nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC als englische Abkürzung von Non-Small Cell Lung Cancer).
Die hierin beschriebenen Zusammensetzungen können eine Form aufweisen, die sich für die orale Verabreichung eignet, wie zum Beispiel eine Tablette oder Kapsel, für die parenterale Injektion (einschließlich intravenös, subkutan, intramuskulär, intravaskulär oder Infusion), wie zum Beispiel als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, für die topische Verabreichung, wie zum Beispiel als Salbe oder Creme, für die rektale Verabreichung, wie zum Beispiel als Zäpfchen, oder der Verabreichungsweg kann durch direkte Injektion in den Tumor oder durch regionale Verabreichung oder durch lokale Verabreichung erfolgen. In anderen Ausführungsbeispielen der vorliegenden Erfindung kann das ZD6126 der kombinierten Behandlung endoskopisch, intratracheal, intraläsional, perkutan, intravenös, subkutan, intraperitoneal oder intratumoral verabreicht werden. Vorzugsweise wird ZD6126 intravenös verabreicht. Im Allgemeinen können die hierin beschriebenen Zusammensetzungen auf herkömmliche Art und Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe erstellt werden. Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind in vorteilhafter Weise in Dosierungseinheiten vorgesehen.
ZD6126 wird normalerweise einem Warmblüter mit einer Dosierungseinheit im Bereich von 10 bis 500 mg/Quadratmeter Körperfläche des Warmblüters verabreicht, wobei ein beispielhafter Wert für einen Menschen ungefähr 0,3 bis 0,5–5 mg/kg liegt. Eine Dosierungseinheit im Bereich von zum Beispiel 0,3–15 mg/kg, vorzugsweise, 0,5–5 mg/kg ist vorgesehen und stellt normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis dar. Eine Form für eine Dosierungseinheit, wie etwa eine Tablette oder Kapsel, weist für gewöhnlich zum Beispiel 25 bis 250 mg des aktiven Bestandteils auf. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis zwischen 0,5 und 5 mg/kg eingesetzt.
In WO 01/74369 wird offenbart, dass die Wirkung einer bestimmten Dosis von ZD6126 erhöht werden kann, indem sie in Teildosen verabreicht wird. Teildosen bedeutet, dass die einem Warmblüter wie dem Menschen innerhalb des Zeitraums von einem Tag (zum Beispiel ein Zeitraum von 24 Stunden von Mitternacht bis Mitternacht) zu verabreichende Gesamtdosis in zwei oder mehr Teile der Gesamtdosis aufgeteilt wird, und wobei diese Teildosen innerhalb eines Zeitraums verabreicht werden, der zwischen jeder Teildosis zwischen 0 und etwa 10 Stunden liegt, vorzugsweise etwa 1 Stunde bis etwa 6 Stunden, wobei ein Wert zwischen etwa 2 Stunden und etwa 4 Stunden darüber hinaus bevorzugt wird. Die Teildosen der Gesamtdosis können ungefähr gleich oder ungleich sein.
Die Gesamtdosis kann zum Beispiel in zwei Teile aufgeteilt werden, die etwa ein übereinstimmendes Zeitintervall zwischen den Dosen aufweisen, das größer oder gleich zwei Stunden und kleiner oder gleich vier Stunden ist.
ZD6126 kann in Teildosen verabreicht werden, wenn es in Kombination mit Gemcitabin verwendet wird.
Gemcitabin kann gemäß den bekannten klinischen Vorgehensweisen verabreicht werden. Bei NSCLC beträgt die empfohlene Dosis Gemcibatin zum Beispiel 1000 mg/m², verabreicht durch eine 30-minütige intravenöse Infusion. Dies kann für die Dauer von drei Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden, gefolgt von einer Ruhewoche. Dieser vierwöchige Zyklus kann danach wiederholt werden. Eine Reduzierung der Dosierung kann erforderlich sein, wenn der Patient eine unangemessene Toxizität aufweist. Bei Bauchspeicheldrüsenkrebs entspricht die empfohlene Dosis Gemcitabin 1000 mg/m², verabreicht durch eine 30-minütige intravenöse Infusion. Dies kann für die Dauer von sieben Wochen einmal wöchentlich wiederholt werden, gefolgt von einer Ruhewoche. Folgende Zyklen können aus Injektionen einmal pro Woche über drei aufeinander folgende Wochen je Zeitraum von vier Wochen bestehen. Eine Reduzierung der Dosierung kann erforderlich sein, wenn der Patient eine unangemessene Toxizität aufweist.
Die Dosierungen und Zeitpläne können gemäß dem jeweiligen Krankheitszustand und dem Gesamtzustand des Patienten variieren. Die Dosierungen und Zeitpläne können auch variieren, wenn zusätzlich zu einer kombinierten Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere zusätzliche chemotherapeutische Substanzen verwendet werden. Die Zeitplanung kann durch den Arzt festgelegt werden, der den jeweiligen Patienten behandelt.
Strahlentherapie kann gemäß den bekannten Vorgehensweisen in der klinischen Strahlentherapie verabreicht werden. Die Dosierungen bzw. Dosen der ionisierenden Strahlung entsprechen den bekannten Dosierungen für die Verwendung in der klinischen Strahlentherapie. Die Strahlentherapie umfasst zum Beispiel den Einsatz von Gammastrahlen, Röntgenstrahlen und/oder die gerichtete Verabreichung von Strahlung von Radioisotopen. Andere Formen von DNA-schädigenden Faktoren sind ebenfalls in der vorliegenden Erfindung enthalten, wie etwa Mikrowellen und UV-Bestrahlung. Zum Beispiel können Röntgenstrahlen in Tagesdosen von 1,8–2,0 Gy an 5 Tagen in der Woche über 5 bis 6 Wochen dosiert werden. Normalerweise liegt eine aufgeteilte Gesamtdosis im Bereich von 45 bis 60 Gy. Größere Einzeldosen von zum Beispiel 5 bis 10 Gy können als Bestandteil des Verlaufs der Strahlentherapie verabreicht werden. Einzeldosen können intraoperativ verabreicht werden. Hyperfraktionierte Strahlentherapie kann eingesetzt werden, wobei kleine Dosen von Röntgenstrahlung regelmäßig über einen Zeitraum verabreicht werden, wie zum Beispiel 0,1 Gy pro Stunde über eine Reihe von Tagen. Die Dosierungsbereiche für Radioisotope variieren in großem Umfang und sind von der Halbwertzeit des Isotops abhängig, der Stärke und der Art der emittierten Strahlung und der Aufnahme durch die Zellen.
Wie dies vorstehend im Text beschrieben worden ist, wird die Größe der Dosis jeder Therapie, die für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines bestimmten Krankheitszustands erforderlich ist, zwingend abhängig von dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Erkrankung variiert. Folglich kann eine optimale Dosierung durch den Arzt bestimmt bzw. festgelegt werden, der den jeweiligen Patienten behandelt. Zum Beispiel kann es erforderlich oder wünschenswert sein, die oben genannten Dosen der Komponenten der kombinierten Behandlung zu reduzieren, um die Toxizität zu senken.
Die vorliegende Erfindung betrifft Kombinationen von Gemcitabin mit ZD6126 oder einem Salz davon. Salze von ZD6126 zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, wobei aber auch andere Salze nützlich sein können für die Erzeugung von ZD6126 und pharmazeutisch annehmbare bzw. zulässige Salze davon. Derartige Salze können mit einer anorganischen oder organischen Basis gebildet werden, was ein pharmazeutisch annehmbares Kation ermöglicht. Derartige Salze mit anorganischen oder organischen Basen umfassen zum Beispiel ein alkalisches Metallsalz, wie etwa Natrium- oder Kaliumsalz, ein alkalisches Erdmetallsalz, wie etwa Kalzium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder zum Beispiel ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-Hydroxyethyl)amin.
Gemcitabin ist im Handel erhältlich.
ZD6126 kann gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
N-Acetylcolchinol (30,0 g, 83,9 mmol) wird in Acetonitril in inerter Atmosphäre aufgelöst, und 1,2,3-Triazol (14,67 g, 212,4 mmol) wird über eine Spritze hinzugefügt. Di-Tert-Butyl-Diethylphosphoramidit (37,7 g, 151,4 mmol) wird hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird bei etwa 20°C verrührt, um die Bildung des intermediären Phosphitesters abzuschließen. Cumol-Hydroperoxid (24,4 g, 159,2 mmol) wird bei etwa 10°C hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wird verrührt, bis die Oxidation abgeschlossen ist. Butylacetat (50 ml) und Natriumhydroxidlösung (250 ml von 1M) werden hinzugefügt, wobei die Reaktionsmischung verrührt und die wäßrige Phase entsorgt wird. Die organische Lösung wird mit Natriumhydroxidlösung (2 × 250 ml von 1M) gespült sowie mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid. Trifluoressigsäure (95,3 g, 835 mmol) wird bei etwa 15°C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Atmosphärendruck destilliert, ZD6126 kristallisiert und wird auf Umgebungstemperatur isoliert.
Die folgenden Tests können verwendet werden, um die Aktivität von ZD6126 in Kombination mit Gemcitabin zu demonstrieren.
Modell zur Untersuchung der Wirkungen der Therapie mit ZD6126 und Gemcitabin auf das primäre Bauchspeicheldrüsentumorwachstum und das Metastasenwachstum orthotopisch in Nacktmäusen
Nacktmäuse (n = 8 bis 10 je Gruppe) wurden 9 Tage nach der Injektion von 1 × 10⁶ L3,6 pl Zellen in die Bauchspeicheldrüsen nur mit Gemcitabin (100 mg/kg je intraperitonealer Injektion (i.p.) zweimal wöchentlich an den Behandlungstagen 2, 5, 9, 12), mit ZD6126 alleine (75 mg/kg i.p. täglich über 5 Tage je Woche an den Behandlungsagen 1 bis 5 und 8–12) oder einer Kombination aus beiden Substanzen behandelt, d.h. Gemcitabin (100 mg/kg i.p. zweimal wöchentlich) und ZD6126 (75 mg/kg i.p. täglich über 5 Tage pro Woche). Somit erhielt die Kombinationsgruppe ZD6126 an den Behandlungstagen 1 bis 5 und 8 bis 12 und Gemcitabin an den Behandlungstagen 2 und 5 und 9 und 12. An den Tagen, an denen beide Substanzen verabreicht wurden, wurde Gemcitabin mindestens 1 Stunde vor ZD6126 dosiert. Eine Kontrollgruppe von 10 Mäusen erhielt intraperitoneale Injektionen eines äquivalenten Volumens Kochsalzlösung gemäß dem gleichen Behandlungszeitplan wie die Kombinationsgruppe. Die Tiere wurden 25 Tage nach der Tumorzelleninjektion geopfert.
Das Auftreten von Bauchspeicheldrüsentumoren, Lebermetastasen, Lymphknotenmetastasen und peritonealer Karzinose wurde ausgewertet. Das primäre Bauchspeicheldrüsentumorgewicht wurde gemessen. Alle makroskopisch vergrößerten Lymphknoten und Leberknoten wurden durch Histopathologie bestätigt. (H&E-Färbung).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
Im Vergleich zu dem durchschnittlichen Gewicht der Kontrolltumore (1320 mg) erreichten die Tumore in behandelten Tieren ein durchschnittliches Gewicht von 687 mg (Gemcitabin), 541 mg (ZD6126) und 443 mg (Gemcitabin + ZD6126). Lymphknotenmetastasen waren in 10/10 in der Kontrollgruppe vorhanden, mit 10/10 in mit Gemcitabin behandelten Tieren, jedoch 2/8 und 3/8 Tiere mit einer Behandlung mit ZD6126 oder der kombinierten Behandlung offenbarten entsprechend Lymphknotenmetastasen. Die peritoneale Karzinose war in der Kontrollgruppe bei 7/10 Tiefen vorhanden, jedoch in 0/8 Tieren, die entweder mit ZD6126 alleine oder ZD6126 und Gemcitabin behandelt wurden.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Gemcitabin zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger.
Kit, enthaltend ZD6126 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und Gemcitabin.
Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit Gemcitabin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer gefäßschädigenden Wirkung auf die mit einem Krankheitszustand assoziierte Neovaskularisation bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit Gemcitabin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer gefäßschädigenden Wirkung auf die mit einem Krankheitszustand assoziierte Neovaskularisation bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit Gemcitabin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit Gemcitabin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit Gemcitabin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antitumorwirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit Gemcitabin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antitumorwirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit Gemcitabin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Pankreaskrebs oder Lungenkrebs bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit Gemcitabin zur Herstellung eines Arzneimmittels zur Behandlung von Pankreaskrebs oder Lungenkrebs bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit Gemcitabin und einem Platin-Antikrebsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
Verwendung von ZD6126 oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in Kombination mit Gemcitabin und einem Platin-Antikrebsmittel zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzielung einer Antikrebswirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen, der mit ionisierender Strahlung behandelt wird.
Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 12, bei dem die im Laufe eines Tages zu verabreichende Gesamtdosis des ZD6126 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon dem Warmblüter in Teildosen zu verabreichen ist.