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Technisches Gebiet
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Die
Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Herstellung von 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP),
und genauer, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung großer Mengen
4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP).
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Stand der Technik
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4-Dimethylaminopyridin
(C7H10N2)
gehört
in die Gruppe der an 4-Position substituierten Pyridinderivate.
Es wird weithin als hypernucleophiler Acylierungskatalysator verwendet.
4-Dimethylaminopyridin ist, aufgrund seiner Wirksamkeit, Kosteneffizienz und
seines langen Laufzeitwirkungsgrades, im Vergleich zu anderen herkömmlichen
katalytischen Agenzien, ein hochwirksamer Katalysator für Acylierungsreaktionen.
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Mehrere
Verfahren für
die Herstellung von 4-Dimethylaminopyridin sind bekannt. Die bekannten Verfahren
unterscheiden sich, bezüglich
der verschiedenen chemischen Prozesse, die eingesetzt werden, voneinander.
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U.S.
Patent Nr. 4,220,785 für
Oude Alink et al., offenbart die Herstellung von substituierten
Pyridinen durch Reaktion von Aldehyden, Aminen, und niederen Carbonsäuren, wie
Essigsäure,
in Gegenwart von Sauerstoff. Die gebildeten N-substituierten Pyridiniumsalze werden
dann durch thermale Dealkylierung zu Pyridinen umgewandelt.
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U.S.
Patent Nr. 4,158,093 für
Baily et al., offenbart ein Verfahren, in dem eine 4-substituierte
Pyridinbase zunächst
mit 2-Vinylpyridin, in Gegenwart einer starken Säure, zum Erhalt eines quaternären Pyridylethylsalzes
quaternisiert wird. Dieses aktivierte quaternäre Salz wird in der 4-Position
einer nucleophilen Substitution unterzogen und dann, in Gegenwart
von Natriumhydroxid dequaternisiert.
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U.S.
Patent Nr.4,672,121 und U.S. Patent Nr. 4,722,713 für Nummy
et al., offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines 4-substituierten
Pyridinprodukts, ausgehend von einem Ausgangs-Pyridin, das während der
Quaternisierung in 4-Position, an einer, für nucleophile Substitution
empfänglichen
Abgangsgruppe, substituiert wird. Das Verfahren umfasst die Quaternisierung
des Ausgangs-Pyridins mit Acrylamid, N-Monoacrylamid oder N-Dialkylacrylamid
unter wirksamen sauren Bedingungen; das erhaltene, entsprechend
quaternisierte Ausgangs-Pyridin wird einer nucleophilen Substitutionsreaktion
mit einem Reagens unterzogen, das zur Bildung des entsprechenden
4-substituierten Pyridins reagiert; und Dequaternisieren des letzteren,
zur Freisetzung des gewünschten
4-substituierten Pyridin-Produkts, unter wirksamen basischen Bedingungen.
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Ein
Artikel der Autoren Xi Guan Gen et al., veröffentlicht in Chemical Reagent,
1998, 20(2), 119–120,
offenbart ein Verfahren, in dem Pyridin, in Gegenwart von Ethylacetat,
mit Thionylchlorid (SOCl2) quaternisiert
wird, wobei das erhaltene Salz, N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid,
nachfolgend mit N,N-Dimethylformamid aminiert wird. Die resultierende
Reaktionsmasse wird in Gegenwart einer Base hydrolysiert und mit
Chloroform extrahiert. Dies ist ein verbessertes Verfahren, im Vergleich
zu demjenigen, das in dem chinesischen Artikel vom Autor Li Bao
Qing, Abteilung für
Chemische Industrie, Costume Academy, Beijing 100029, offenbart
wurde.
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Ein
wesentliches Problem in den oben beschriebenen Verfahren ist die
Bildung von hochgefährlichen
und unsicheren Nebenprodukten wie Blausäure und Natriumcyanid, die
unsicher in der Handhabung im Labor, sowie in Herstellungsverfahren
im kommerziellen Maßstab
sind. Ebenso wurden teurere Rohstoffe wie Cyanopyridin und Vinylpyridin
in den Verfahren genutzt.
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Die
meisten dieser Probleme wurden gründlich von Xi Guan Gen et al.
behandelt. Dennoch schließt
die Entwicklung der Reaktionsmasse viele unerwünschte Schritte ein. Ebenso
wurde die Produktqualität
und Ausbeute als nicht zufriedenstellend befunden, weshalb das Verfahren
für industrielle
Anwendungen nicht geeignet war.
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Folglich
besteht Bedarf an einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von
4-Dimethylaminopyridin, welches speziell für die großtechnische Herstellung geeignet
ist. Großtechnische
Produktion erfordert die Herstellung der Verbindung auf kostengünstige Weise,
was in der Notwendigkeit eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung
von 4-Dimethylaminopyridin mit hoher Reinheit und einer besseren
Ausbeute resultiert.
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Ein
weiteres Anliegen, bezogen auf die vorliegende Erfindung ist es,
ein Verfahren zur Herstellung von 4-Dimethylaminopyridin anzubieten,
bei dem wenige oder keine gefährlichen
Nebenprodukte entstehen, so dass das Verfahren für den industriellen Einsatz
geeignet ist. Weiterhin befassen sich die bekannten Methoden nicht
mit der Fähigkeit
die Nebenprodukte wiederzugewinnen und wieder zu verwerten.
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Die
bekannten Verfahren sind technisch-wirtschaftlich nicht durchführbar. Das
Qualität/Ausbeute-Verhältnis des
Produkts könnte
höher sein,
folglich sind die Verfahren für
den industriellen Einsatz nicht realisierbar. Es ist deshalb wünschenswert
ein geeignetes Verfahren zu entwickeln, das die oben genannten Probleme
in den bekannten Verfahren behandelt.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung ist auf ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von 4-Dimethylaminopyridin gerichtet, ein Verfahren, das entwickelt wurde,
um Produkte mit hoher Ausbeute und hoher Qualität herzustellen. Die vorliegende
Erfindung befasst sich mit den Nachteilen und Komplikationen in den
Verfahren, die seither offenbart wurden.
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In
einem Ausführungsbeispiel
liefert die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von
4-Dimethylaminopyridin, umfassend zunächst das Quaternisieren von
Pyridin mit einem geeigneten quaternisierenden Agens, in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels,
wie Thionylchlorid, und dann Aminieren des entstandenen Salzes,
wie N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid, mit einem geeigneten
aminierenden Agens, wie N,N-Dimethylformamid. Die resultierende
Reaktionsmasse wird in Gegenwart einer Base hydrolysiert, mit einem organischen
Lösungsmittel
wie Benzol extrahiert, und unter Vakuum, unter Verwendung einer
Fraktionierungssäule
destilliert, um 4-Dimethylaminopyridin exzellenter Qualität und Ausbeute
zu erhalten.
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In
anderer Hinsicht ist die vorliegende Erfindung auf ein verbessertes
Verfahren zur Herstellung von 4-Dimethylaminopyridin ausgerichtet,
das die Rückgewinnung
und Wiederverwertung von Ethylacetat während der Salzbildung ermöglicht.
Das Verfahren umfasst das Quaternisieren von Pyridin mit Thionylchlorid
in Gegenwart des wiedergewonnenen Ethylacetats, um N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid zu bilden
und dann, Aminieren des entstandenen Salzes mit N,N-Dimethylformamid.
Die entstandene Reaktionsmasse wird in Gegenwart einer Base hydrolysiert,
mit einem aromatischen Lösungsmittel,
wie Benzol, extrahiert und unter Vakuum, unter Verwendung einer
Fraktionierungssäule destilliert,
um 4-Dimethylaminopyridin
der gewünschten
Qualität
und Ausbeute zu erhalten.
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Zusätzlich bietet
die vorliegende Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von 4-Dimethylaminopyridin. Das Verfahren umfasst den Rückfluss
des N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorids
mit N,N-Dimethylformamid für
2 bis 3 Stunden. Nach Reaktionsende wird das Pyridin abdestilliert.
Die resultierende Reaktionsmasse wird in Gegenwart einer Base hydrolysiert
und mit Benzol extrahiert. Die Reaktionsmasse, die also nach Extraktion erhalten
wird, wird unter Vakuum unter Verwendung einer Fraktionierungssäule, zum
Erhalt des gewünschten
Ergebnisses, das heißt
hohe Ausbeute mit hoher Qualität,
destilliert.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Das
offenbarte Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung befasst sich mit einem Verfahren zur
Herstellung von 4-DMAP, dessen Vorteile gegenüber dem Stand der Technik darin
bestehen, dass die Bildung gefährlicher
Nebenprodukte vermieden wird, Rohmaterial wirksam wiederverwertet
wird, industriell taugliche Lösungsmittel
verwendet werden, und dass unerwünschte
Verfahrensschritte beseitigt werden, so dass es verhältnismäßig sicher
und kostengünstiger
ist.
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Die
Hauptrohstoffe, nämlich
Pyridin und Thionylchlorid, und die organischen Lösungsmittel
wie Ethylacetat, Ethylalkohol und die aromatischen Lösungsmittel
wie Benzol, sind altbekannte Verbindungen und leicht erhältlich.
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Ein
Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung von 4-Dimethylaminopyridin
vor. Das Verfahren umfasst zunächst
die Zugabe von Ethylacetat und Pyridin, nacheinander, unter Schütteln und
unter Aufrechterhaltung einer Gefäßtemperatur von 25 ± 5°C. Thionylchlorid
wird dann schrittweise zugegeben, während die Temperatur unter
35°C gehalten
wird. Nach der Zugabe ist die Reaktionsmasse für 4 Stunden bei 77–80°C unter Rückfluss.
Nach dem Rückfluss
werden das Ethylacetat und das unverbrauchte Thionylchlorid unter
Atmosphärendruck
abdestilliert. Schließlich
wird mildes Vakuum (400 bis 600 mm Hg) zur Gewährleistung der maximalen Rückgewinnung von
Ethylacetat und Thionylchlorid angelegt. Die übrig gebliebene Reaktionsmasse
wird auf 40°C
abgekühlt.
Dann wird langsam wasserfreier Ethylalkohol zugegeben, während die
Temperatur unter 60°C
gehalten wird. Die erhaltene Reaktionsmasse wird gut gerührt, auf
10°C abgekühlt und
filtriert, mit wasserfreiem Ethylalkohol gewaschen und unter Vakuum getrocknet,
um das gewünschte
Salz N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid zu erhalten. Nach der
Filtration erhaltene Mutterlauge wird erst unter Atmospärendruck,
zur Rückgewinnung
des Ethylalkohols destilliert und anschließend mit Ätzlauge hydrolysiert, gefolgt
von einer Extraktion mit Benzol und danach fraktionierter Destillation
zur Rückgewinnung des
Benzols und des Pyridins, die in dem Verfahren wiederverwertet werden
können.
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In
einem anderen Ausführungsbeispiel
der vorliegenden Erfindung wird, im Verfahren wie oben beschrieben,
das erhaltene Salz N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid mit
N,N-Dimethylformamid aminiert. Das Verfahren umfasst die aufeinanderfolgende
Zugabe von N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid Salz zu N,N-Dimethylformamid.
Die Reaktionsmasse wird langsam, zur Erhöhung der Temperatur von 50
auf 60°C,
erhitzt. Der Rührer
wird gestartet und die Reaktionsmasse wird weiterhin langsam bis
zu einer Rückflusstemperatur
von 140 bis 150°C
erhitzt. Der Rückfluss
wird für
2 Stunden bei 150 bis 155°C
fortgesetzt. Nach dem 2-stündigen Rückfluss
wird die Reaktionsmasse zunächst
unter Atmosphärendruck
und dann unter Vakuum, zur Rückgewinnung
des Pyridins, bis zum maximal möglichen
Ausmaß,
destilliert. Die Reaktionsmasse wird auf 40°C gekühlt und dann unter Zugabe von 10%iger Ätzlauge
hydrolysiert, während
der pH bei 11 bis 12 gehalten wird. Die neutralisierte Reaktionsmasse
wird weiter auf 20 °C
abgekühlt,
und das gefällte
anorganische Präzipitat
wird abfiltriert. Die Mutterlauge wird, um eine fast vollständige Extraktion
sicherzustellen, in mehreren Schritten mit Benzol extrahiert. Die
extrahierte Reaktionsmasse wird unter Atmosphärendruck und dann unter Vakuum,
zur Rückgewinnung
des Benzols, destilliert. Das rohe, im Gefäß verbliebene 4-DMAP wird im
Hochvakuum unter Verwendung einer Fraktionierungssäule, destilliert,
um weiße
bis cremefarbene Kristalle in großer Ausbeute und hoher Qualität zu erhalten.
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Die
vorliegende Erfindung wird, unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele,
nachstehend weiter erläutert.
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Beispiel 1
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Herstellung von N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid
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Ethylacetat
(1127,5 g) und Pyridin (807,0 g) wurden in einem 5 Liter Rundkolben,
ausgestattet mit einem Thermoelement und einem Rückflusskühler, zusammengegeben. Dazu
wurde schrittweise Thionylchlorid (1019,37 g) gegeben, während die
Temperatur bei 25 ± 5°C gehalten
wird. Die Reaktionsmasse wurde langsam bis zur Rückflusstemperatur (77–80°C) erwärmt und
war für
4 Stunden unter Rückfluss.
Nach der Reaktion wurden Ethylacetat und unverbrauchtes Thionylchlorid
abdestilliert. Zu der verbliebenen Masse wurde bei 40 bis 60°C wasserfreier
Ethylalkohol (1000 ml) gegeben. Es wurde kräftig gerührt, bis sich nach Abkühlen auf
10 bis 20°C
ein gelbbrauner Niederschlag gebildet hat. Das Präzipitat
wurde filtriert und mit Ethylalkohol gewaschen. Das nasse Salz wurde
bei 60 bis 70°C
unter Vakuum getrocknet, um N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid
(636,0 g, Gehalt 96,5 % (Säurebestimmung),
Ausbeute 52,50 %, basierend auf dem eingesetzten Pyridin) zu erhalten.
Die Mutterlauge wurde zur Rückgewinnung
des Ethylalkohols, der in den Prozess zurückgeführt werden kann, destilliert. Die übrig gebliebene
Masse wurde mit verdünnter Ätzlauge
hydrolysiert und dann mit Benzol extrahiert. Die extrahierte Masse
wurde durch fraktionierte Destillation, zur Rückgewinnung des Benzols und
des Pyridins, die in das Verfahren zurückgeführt werden können, getrennt.
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Beispiel 2
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Herstellung von N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid
unter Verwendung wiedergewonnener Rohmaterialien
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Wiedergewonnenes
Ethylacetat (1127,5 g) und wiedergewonnenes Pyridin (807,0 g) wurden
in einem 5 Liter Rundkolben, ausgestattet mit einem Thermoelement
und einem Rückflusskühler, zusammengegeben.
Hierzu wurde schrittweise Thionylchlorid (1019,37 g) gegeben, während die
Temperatur bei 25 ± 5°C gehalten
wurde. Die Reaktionsmasse wurde langsam bis zur Rückflusstemperatur
(77–80°C) erwärmt und
war für
4 Stunden unter Rückfluss.
Nach der Reaktion wurden Ethylacetat und unverbrauchtes Thionylchlorid
abdestilliert. Zu der verbliebenen Masse wurde bei 40 bis 60°C wasserfreier
Ethylalkohol (1000 ml) gegeben. Es wurde kräftig gerührt, bis sich nach Abkühlen auf
10 bis 20°C
ein gelbbrauner Niederschlag gebildet hat. Das Präzipitat
wurde filtriert und mit Ethylalkohol gewaschen. Das nasse Salz wurde
bei 60–70°C unter Vakuum
getrocknet, um N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid (641,0
g, 94,99 % Gehalt, Ausbeute 52,1 %) zu erhalten. Die Mutterlauge
wurde zur Rückgewinnung
des Ethylalkohols, der in den Prozess zurückgeführt werden kann, destilliert.
Die übrig
gebliebene Masse wurde mit verdünnter Ätzlauge
hydrolysiert und dann mit Benzol extrahiert. Die extrahierte Masse
wurde durch fraktionierte Destillation, zur Rückgewinnung des Benzols und
des Pyridins, die in das Verfahren zurückgeführt werden können, getrennt.
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Beispiel 3
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Dequaternisierung von
N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid
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N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid (641,0
g, 94,99 % Gehalt, 2,657 Mol) und N,N-Dimethylformamid (421 g, 99
% Gehalt, 5,709 Mol) wurden in einen 2 Liter Rundkolben, ausgestattet
mit einem Rührer,
einem Taschenthermometer und einem Rückflusskühler, zusammengegeben. Die
Reaktionsmasse wurde langsam bis zur Rückflusstemperatur (150–155°C) erhitzt,
und war für
2–3 Stunden
unter Rückfluss.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin abdestilliert. Die
Reaktionsmasse wurde mit 10%iger Ätzlauge (ungefähr 2846
ml) hydrolysiert um den pH bei 10–12 zu halten. Die hydrolysierte Masse
wurde auf 20°C
gekühlt
und zum Erhalt einer klaren wässrigen
Mutterlauge (3540,0 g) filtriert. Die Mutterlauge wurde mit Benzol
(1770 g × 1
und 885 g × 3)
extrahiert. Die wässrige
Phase wurde verworfen. Die gesamten organischen Extrakte wurden
zur Rückgewinnung
des Benzols verwendet. Nach Rückgewinnung
des Benzols (4181,6 g, 94,5 % Rückgewinnung),
wurde 4-DMAP unter Vakuum und unter Verwendung einer Fraktionierungssäule abdestilliert. 4-DMAP,
211,5 g, 65,05 Mol-% Ausbeute, (basierend auf dem zweifachen Netto
des eingesetzten Pyridinsalzes) und 99,85 % Gehalt nach Gaschromatographie
(GC) wurde erhalten.
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Beispiel 4 (vergleichend)
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Herstellung von 4-Dimethylaminopyridin
unter Verwendung von Chloroform für die Extraktion
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N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid (641,0
g, 94,99 % Gehalt, 2,657 Mol) und N,N-Dimethylformamid (421 g, 99
% Gehalt, 5,709 Mol) wurden in einen 2 Liter Rundkolben, ausgestattet
mit einem Rührer,
einem Taschenthermometer und einem Rückflusskühler, zusammengegeben. Die
Reaktionsmasse wurde langsam bis zur Rückflusstemperatur (150–155°C) erhitzt,
und war für
2–3 Stunden
unter Rückfluss.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin abdestilliert. Die
wässrige
Mutterlauge, erhalten nach alkalischer Hydrolyse und Filtration, wurde
mit Chloroform (2940 g × 1
und 1470 g × 3)
extrahiert. Viel Emulsion wurde nach der Extraktion beobachtet,
was Probleme bei der Phasentrennung aufwirft. Die gesamte organische
Phase wurde für
die Chloroform-Rückgewinnung
verwendet. Nach Rückgewinnung
des Chloroforms (6394,5 g, 87 % Rückgewinnung), wurde 4-DMAP
unter Vakuum und unter Verwendung einer Fraktionierungssäule abdestilliert. 4-DMAP,
208,5 g, 63,83 Mol-% Ausbeute, basierend auf dem zweifachen Netto
des eingesetzten Pyridinsalzes, und 99,38 % Gehalt wurde erhalten.
Die Rückgewinnung
des Chloroforms war, im Vergleich zur Rückgewinnung des Benzols, vermindert.
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Beispiel 5 (vergleichend)
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Herstellung von 4-Dimethylaminopyridin.
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N-[4-Pyridyl]Pyridiniumchlorid-Hydrochlorid (641,0
g, 94,99 % Gehalt, 2,657 Mol) und N,N-Dimethylformamid (421 g, 99
% Gehalt, 5,709 Mol) wurden in einen 2 Liter Rundkolben, ausgestattet
mit einem Rührer,
einem Taschenthermometer und einem Rückflusskühler, zusammengegeben. Die
Reaktionsmasse wurde langsam bis zur Rückflusstemperatur (150–155°C) erhitzt,
und war für
2–3 Stunden
unter Rückfluss.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Pyridin abdestilliert. Die
wässrige
Mutterlauge, erhalten nach alkalischer Hydrolyse und Filtration, wurde
mit Chloroform (2940 g × 1
und 1470 g × 3)
extrahiert. Viel Emulsion wurde nach der Extraktion beobachtet,
was Probleme bei der Phasentrennung aufwirft. Nach Extraktion mit
Chloroform wurde die organische Phase abgetrennt und mit Aktivkohle,
zur Entfernung von fehlfarbenen Unreinheiten, behandelt. Hellgelbe
Mutterlauge wurde für
die Rückgewinnung
des Chloroforms verwendet. Nach Chloroform-Rückgewinnung wurden, zur Kristallisation
des rohen 4-DMAPs, 700,0 g Ethylacetat zugegeben. Nach Abkühlen auf
0°C, gefolgt
von einer Filtration, wurden 180 g 4-DMAP, mit 98,97 % Gehalt nach
GC und 54,88 % Ausbeute erhalten. Dies zeigt deutlich, dass trotz
zusätzlich
einbezogener Schritte, die Ausbeute und der Gehalt von 4-DMAP im
Vergleich zum Verfahren der vorliegenden Erfindung vermindert ist.
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Einige
Modifikationen und Verbesserungen der offenbarten Erfindung werden
dem Fachmann auffallen, ohne vom Bereich der offenbarten Erfindung
abzuweichen, der nur durch die beigefügten Ansprüche begrenzt wird.