DD234574A3 - Verfahren zur herstellung von 3-amino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Herstellungsverfahren zur 3-Amino-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on (I). Durch das erfindungsgemaesse Verfahren wird es moeglich, betraechtliche Mengen an Rohstoffen einzusparen, die Volumenausbeute zu erhoehen und die Abwasserbelastung erheblich zu senken. Die Verbindung I hat, ebenso wie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, auf Grund ihrer guenstigen kreislaufwirksamen Eigenschaften erhebliches Interesse geweckt, insbesondere als potentielles Cardiotonikum bei gleichzeitiger antianaphylaktischer Wirkung. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.

Description

in der X Wasserstoff und Y Wasserstoff oder die COOH-Gruppe oder X und Y gemeinsam die =CH-N(CH₃)₂-Gruppe darstellen, oder entsprechende Pyridiniumsalze oder Substanzgemische, die Pyridinderivate der Formel V enthalten oder Picolinbasengemische mit einem Komplex aus Säurehalogeniden und Dimethylformamid im Verhältnis 2 bis 2,9 Mol Säurehalogenid pro Mol Pyridinderivat zu Verbindungen der Formel Il umsetzt, das Salz der Formel Il mit Cyanacetamid in Gegenwart von weniger als 3 Mol, mindestens jedoch 1 Mol, Base pro Mol Salz zum Nitril der Formel III reagieren läßt, das Nitril zum Carbonsäureamid der Formel IV hydrolysiert und das Amid mit Hypohalogenit oder Halogen zum Amin der Formel I abbaut.

2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Substanzgemisch technische Picolinbasengemische verwendet, insbesondere solche, die im wesentlichen aus 3-Methyl-pyridin, 4-Methyl-pyridin und 2,6-Dimethyl-pyridin bestehen.

3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurehalogenid Phosphoroxychlorid oder Phosgen verwendet.

4. Verfahren nach den Punkten 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Methyl-pyridin mit einem Komplex aus Phosgen und Dimethylformamid, der aus 2,0 bis 2,9 Mol Phosgen pro Mol 4-Methyl-pyridin gebildet wird, umsetzt.

5. Verfahren nach Punkt 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzungen zwischen den Pyridinderivaten und dem Komplex aus Phosgen und Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 25 und 45"C durchführt.

6. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Salz der Formel Il ohne Isolierung mit Cyanacetamid umsetzt.

7. Verfahren nach Punkt 1 oder6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Salzes der Formel Il mit Cyanacetamid vor der Auskristallisation des Salzes vornimmt.

8. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Alkalicarbonate oder Alkalihydroxide oder deren Gemische verwendet.

9. Verfahren nach Punkt 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Salzes der Formel Il zum Nitril der Formel III mit 1,5 bis 2,0 Mol Alkalicarbonat oder Alkalihydroxid durchführt und die Alkalisalze des Nitrils der Formel III gegebenenfalls durch Zugabe weiterer Alkaliverbindungen nach beendeter Reaktion abscheidet.

10. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amid der Formel IV durch Zugabe von Alkalihydroxid als Alkalisalz isoliert.

11. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amid der Formel IV mit dem Hypohalogenit bei Raumtemperatur vereinigt und zum Amin der Formel I abbaut.

12. Verfahren nach den Punkten 1 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hypohalogenit, Aikalilauge und das Amid der Formel IV bei Raumtemperatur vereinigt, 15 bis 30 min bei 50 bis 70°C zur Reaktion bringt und danach das Amin der Formel I in schwach alkalischem Bereich fällt.

13. Verfahren nach Punkt 12, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkalisalz des Amids der Formel IV mit Halogen oder Hypohalogenit umsetzt.

14. Verfahren nach den Punkten 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten gemäß 12 und 13 direkt bei einer Temperatur von 50 bis 60⁰C zur Reaktion bringt.

15. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Komplex verwendet, der aus Phosgen und Dimethylformamid bei Temperaturen von 25 bis 45⁰C gebildet wurde.

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on, das selbst oder in Form seiner Salze in der pharmazeutischen Industrie auf Grund seiner günstigen kreislaufwirksamen Eigenschaften, insbesondere als Cardiotonikum bei gleichzeitiger antianaphylaktischer Wirkung (Bronchodilatation), angewandt wird.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, durch Einwirkung von Säurechloriden auf Dimethylformamid und Reaktion des entstehenden Komplexes mit 4-Methyl-pyridin vinyloge pyridylsubstituierte Formamidiniumsalze herzustellen, diese mit Cyanacetamid zu 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on zu cyclisieren, dieses zum 5-Pyrid-4'-yl-1,2-dihydro-pyrid-2-on-3-carbonsäureamid zu hydrolysieren und das Amid mit Hypobromit in 3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on I zu überführen (US-PS 4004012; US-PS 4072746; US-PS 4017315; US-PS 4137233; US-PS 4225715; US-PS 4264609; GB-PS 2070008). Die bislang einfachste Herstellungsweise für das N,N-Dimethyl-N-(3-dimethylamino-2-pyrid-4'-yl-prop-2--enyliden)-ammonium-chlorid-hydrochlorid stellt die Umsetzung von 4-Methyl-pyridin mit Dimethylformamid unter Anwesenheit von Phosgen dar. Aus dem Hydrochlorid kann durch Reaktion mit Cyanacetamid das 3-Cyan-5-(pyrid—4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on dargestellt werden (US-PS 4264609).

Bei Verwendung von Phosgen werden mindestens 3 Mol dieses Säurechlorids bei -10 bis O⁰C in 25 Mol trockenes Dimethylformamid eingetropft. Unter Kühlen wird 1 Mol 4-Methylpyridin zugegeben, wobei die Temperatur auf 35 bis 4O⁰C steigt. Nach 2- bis 3stündigem Erhitzen auf 60°C wird abgekühlt, mit Dimethylformamid und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Bei dieser Arbeitsweise sind der Umgang mit großen Mengen flüssigem Phosgen und die notwendige Kühlung auf -10⁰C apparateaufwendig und arbeitsschutztechnisch problematisch. Die Art und Weise der Isolierung des Hydrochlorids ist sehr arbeitsintensiv. Die gleichfalls bekannte Verfahrensweise zur Herstellung des vinylogen Formamidiniumsalzes durch Umsetzung von 4-Methyl-pyridin mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid hat ebenfalls wesentliche Nachteile, insbesondere wegen der hohen Verluste an Dimethylformamid und einer starken Belastung des Abwassers. Nach US-PS 4264609 wird das vinyloge Formamidiniumsalzmit 110 Mol-% Cyanacetamid in wasserfreiem Dimethylformamid und mindestens 300 Mol-% Kaliumcarbonat 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend abgekühlt. Das ausgeschiedene Kaliumsalz wird abgesaugt, getrocknet und in Wasser gelöst. Mit Essigsäure wird auf pH 5 eingestellt, abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschen, wobei 40% der Theorie an 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on anfallen. Durch Einengen der Mutterlaugen und Aufarbeitung wie das Hauptprodukt werden weitere 45% der Theorie gewonnen. Die Trocknung der Lösungsmittel und des Kaliumcarbonats ist aufwendig. Die große Kaliumcarbonatmenge verursacht ein sehr schwer rührfähiges Reaktionsgemisch. Die Aufarbeitungsweise ist umständlich. Der Anteil an qualitativ schlechterem Mutterlaugenprodukt ist unverhältnismäßig groß.

Die Verseifung des 3-Cyan-5-(pyrid—4'-yl)-1,2-dihydropyrid-2-ons erfolgt am günstigsten durch 1 - bis 2stündiges Erhitzen mit 90%iger Schwefelsäure auf dem Dampfbad (US-PS 4072746), wobei es in der 18fachen Menge 90%iger Schwefelsäure erwärmt wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit wäßriger Natronlauge und anschließend mit 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung alkalisiert. Das abgesaugte, mit Wasser gewaschene und getrocknete Produkt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert.

Die sehr große Menge Schwefelsäure verursacht eine starke Neutralsalzbelastung der Mutterlauge. Das Gießen auf Eis, die notwendige Umkristallisation und das Waschen des Reinproduktes mit verschiedenen Lösungsmitteln sind zeitaufwendige Arbeitsgägne. Die Herstellung von 3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on aus 5-Pyrid-4'-yl-1,2-dihydro-pyrid-2-on-3-carbonsäureamid erfolgt mittels Hypobromit in alkalischer Lösung (US-PS 4072746). Bei 0⁰C wird Brom in ca. 7%ige Natronlauge getropft, das Amid zugegeben und 3 Stunden aufdem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 6n Salzsäure versetzt/mit 10%iger Kaliumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 50% der Theorie. Wesentlicher Nachteil des bekannten Verfahrens ist die Verwendung von Natriumhypobromit, das unbeständiger als Hypochlorit ist, nur geringe Ausbeuten gestattet und unerwünschte Nebenprodukte verursacht. Die Isolierung sowie die nachfolgende Umkristallisation aus Dimethylformamid sind sehr aufwendig, und die Ausbeute ist gering.

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist es, gegenüber den beschriebenen Verfahrensweisen, die ausschließlich von einem reinen 4-Methylpyridin ausgehen, bei der Umsetzung von einem Pyridinderivat der allgemeinen Formel V (Formelschema) zum Amin I auch von 4-Methyl-pyridin enthaltenden Stoffgemischen ausgehen zu können, beträchtliche Mengen an Rohstoffen, insbesondere Dimethylformamid, Waschlösungsmittel, Säuren und Laugen einzusparen, Kühlkapazität zu verringern, durch Arbeiten bei höheren Konzentrationen die Volumenausbeute erheblich zu steigern, die Abwasser- und Abluftbelastung auf ein Minimum zu reduzieren, die Schutzgüte zu erhöhen und trotz Einsparung von Verfahrensschritten, insbesondere Reinigungsoperationen, zu einem reinen Zielprodukt zu gelangen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Herstellungsverfahren für 3-Amino—5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydropyrid-2-on zu entwickeln. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man Pyridinderivate der allgemeinen Formel V, wobei X Wasserstoff und Y Wasserstoff oder die COOH-Gruppe oder X und Y gemeinsam die =CH-N-(CH₃)₂-Gruppe darstellen, oder entsprechende Pyridiniumsalze oder Substanzgemische, die Pyridinderivate der Formel V oder Picolinbasengemische enthalten, als Ausgangsprodukte einsetzt, die Pyridinderivate mit einem Komplex aus Säurehalogeniden und Dimethylformamid im Verhältnis 2 bis 2,9 Mol Säurehalogenid pro Mol Pyridinderivat zu Verbindungen der Formel Il umsetzt, das Salz der Formel Il mit Cyanacetamid in Gegenwart von weniger als 3 Mol, mindestens jedoch 1 Mol, Base pro Mol Salz Il zum Nitril der Formel III reagieren läßt, das Nitril zum Carbonsäureamid der Formel IV hydrolysiert und das Amid mit Hypohalogenit oder Halogen zum Amin der Formel I abbaut.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Umsetzung von Dimethylformamid mit Phosphoroxychlorid oder Phosgen, bei Temperaturen zwischen 25 und 45°C durch Ein-oder Aufleiten des Phosgens auf bzw. in das im 5fachen Überschuß vorliegende Dimethylformamid. Anschließende Zugabe des Pyridinderivates V, vorzugsweise eines technischen Gemisches aus 4-Methylpyridin, 3-Methyl-pyridin und 2,6-Dimethyl-pyridin, mehrstündiges Rühren bei ca. 30°C und Absaugen ergibt in ca. 90%iger Ausbeute das Salz Il als Hydrat. Es ist überraschend, daß gasförmiges Phosgen bei diesen Temperaturen von Dimethylformamid quantitativ aufgenommen wird und nicht dem entweichenden CCVStrom ins Abgas gelangt. Gegenüber der literaturbekannten Arbeitsweise entfällt die arbeitsschutztechnisch schwierige Handhabbarkeit des flüssigen Phosgens und die im technischen Maßstab notwendige Solekühlanlage. Das mehrstündige Erwärmen auf 60⁰C entfällt ebenfalls. Sehr erstaunlich ist das inerte Verhalten des 3-Methyl- und vor allem des 2,6-Dimethylpyridins gegenüber dem aus Phosgen oder Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid gebildeten Komplex. Dadurch wird die unmittelbare Verwendung von 4-Methyl-pyridin aus Gemischen mit

Das erfindungsgemäße Verfahren erfordert wesentlich geringere Mengen Phosgen, Dimethylformamid sowie Waschlösungsmittel als die bekannten Verfahren. Weiterhin wird Trocken kapazität gespart, da es vorteilhaft ist, das Salz !I feucht bzw. ohne Isolierung weiterzuverarbeiten. Auch bei Verwendung von Phosphoroxychlorid als Säurehalogenid werden gegenüber den bekannten Verfahren wesentliche Vorteile hinsichtlich der Einsparung von Dimethylformamid, von Kühlkapazität und hinsichtlich der Verringerung der Abwasserlast an Dimethylformamid sowie an Chlorid- und Phosphat-Ionen erzielt. Das vinyloge Formamidiniumsalz Il kann ohne Isolierung und Reinigung direkt mitCyanacetamidzum Nitril IM umgesetzt werden. Dazu kann das noch in der Dimethylformamidlösung befindliche und noch nicht auskristallisierte Salz Il direkt mit Cyanacetamid bei Anwesenheit einer Base zum Nitrii cyclisiert werden. Zur Erzielung eines besonders reinen Nitrils III empfiehlt es sich, das Salz Il auskristallisieren zu lassen, die Hauptmenge des überstehenden Dimethylformamids, zu entfernen und durch ein für die Cyclisierung geeignetes Lösungsmittel zu ersetzen. Als Lösungsmittel sind vor allem dipolare aprotische, organische protische und Wasser geeignet. So ist es beispielsweise bei Verwendung eines Reaktionsmediums, das im wesentlichen aus Wasser besteht, möglich, die nachstehend näher beschriebene Cyclisierung bei Raumtemperatur durchzuführen. Andererseits kann der Ringschluß bei Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die Cyclisierung wird mit 1,0 bis 2,0 Mol Base pro Mol Salz II, vorzugsweise mit 1,5 bis 2,0 Mol Base durchgeführt. Als Base werden Alkalicarbonate oder Alkalihydroxide oder deren Gemische verwendet. Wird die Cyclisierung in wäßrigem Lösungsmittel durchgeführt, wird vorzugsweise Natronlauge bzw. Natriumcarbonat als Base eingesetzt, wobei das Nitril III als Alkalisalz direkt aus der wäßrigen Lösung ausfällt und durch Ansäuern in das Nitril III überführt wird.

Bei Durchführung des Ringschlusses in Dimethylformamid wird das Nitril III bzw. dessen Alkalisalz zweckmäßigerweise durch teilweise Abdestillation des Lösungsmittels isoliert. Das zurückgewonnene Dimethylformamid kann ebenso wie das durch Destillation der Mutterlauge des Salzes Il erhaltene für die Wiederholung dieser Reaktionen verwendet werden. Vorteile der erfindungsgemäßen Arbeitsweise sind die Verarbeitung des ungetrockneten und dimethylformamidhaltigen Salzes II, die mögliche Verwendung von organisch-protischen Lösungsmitteln und Wasser und die Verminderung der Basenmenge von 300 auf ca. 100 Mol.-%. Dadurch entfällt die Trocknung des Lösungsmittels, des Salzes Il und des Alkalicarbonate. Statt dessen hat sich die Anwesenheit von Wasser als günstig erwiesen, so daß dieses sogar als Lösungsmittel verwendet werden kann. Statt der getrennten Aufarbeitung von Haupt- und Mutterlaugenprodukt kann ein einheitliches Produkt III isoliert werden, indem das Lösungsmittel nach Reaktionsende abdestilliert wird. Die Reduzierung der Dimethylformamidmenge und der Alkalimenge führt zur Verminderung der Abwasserbelastung. Die Hydrolyse des Nitrils III erfolgt durch Erwärmen in der 2fachen Menge 90%iger Schwefelsäure bei 60 bis ca. 100°C, beispielsweise 30 Minuten auf ca. 90°C. Anschließend wird durch Wasserzulauf verdünnt und mit wäßriger Natronlauge neutralisiert. Eine besondere Ausführungsform besteht in der Zugabe weiteren Alkalis und Isolierung des Natriumsalzes der Verbindung IV, wodurch ein zusätzlicher Reinigungseffekt erzielt wird. Die Verminderung der Schwefelsäuremenge auf 79 der bekannten Arbeitsweise (US-PS 4072746) vermindert die Umweltbelastung erheblich. Das Gießen der schwefelsauren Lösung auf Eis wird durch die wesentlich einfachere Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch ersetzt. Die erfindungsgemäße Form der Isolierung ist viel weniger arbeitszeit-und materialintensiv als die bisherige Umkristaliisation aus Dimethylformamid. Das Amid IV wird, ohne daß eine Zwischenreinigung erforderlich ist, bei Raumtemperatur mit Alkalihypochlorit bei Anwesenheit von überschüssigem Alkalihydroxid umgesetzt und zur Vervollständigung der Reaktion kurzzeitig erwärmt, vorzugsweise für 15 bis 30 min auf ca. 60^CC und das Amin der Formel I durch Zugabe von Säuren im schwach alkalischen Bereich gefällt. Dieser Abbau des Amidszum Amin kann wahlweise vom Amid bzw. dessen Alkalisalz ausgehen, wobei letzteres auch direkt in der Reaktionsiösung vorder eigentlichen Reaktion gebildet werden kann. Das Hypochlorit kann der Reaktionsmischung zudosiert bzw. vorgelegt werden. Es kann auch direkt während der Umsetzung durch Einwirkung von Chlor auf überschüssiges Alkali in der Reaktionslösung gebildet werden. Als weitere Verfahrensvariante ist es möglich, die für den Abbau des Amids IV zum Amin I erforderlichen Komponenten direkt bei einer Temperatur von 50 bis 60⁰C zur Reaktion zu bringen.

Die Verwendung von Natriumhypochloridlösung oder Chlor ist ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die beim Umgang mit dem ätzenden Brom bestehenden Gefahren werden umgangen. Die Kosten bei Verwendung von Natriumhypochloritlösung sinken auf ca. Vio. Gleichzeitig wird Kühlkapazität eingespart. Die bei Verwendung von Hypobromit verstärkt auftretenden Neben reaktionen werden umgangen und Ausbeuten von 79 bis 89% erzielt. Statt der aufwendigen und volumenextensiven Umkristaliisation aus Dimethylformamid wird durch Umfallen über das Natriumsalz gereinigt. Im einzelnen wird ungereinigtes Amin I in molaren Mengen Natronlauge unter leichtem Erwärmen gelöst, mit weiterer Natronlauge das Natriumsalz abgeschieden und abgesaugt. Das Natriumsalz wird wiederum in Wasser unter Erwärmen gelöst, mit Aktivkohle behandelt und durch fraktionierte Fällung ein sehr reines Amin I erhalten.

Das Amin I ist geeignet, nach entsprechender galenischer Verarbeitung wegen seiner durch pharmakologische Standarduntersuchungen und am Menschen erwiesenen kreislaufwirksamen Eigenschaften, insbesondere als Cardiotonikum mit gleichzeitig bronchodilatatorischer Wirkung, eingesetzt zu werden.

Dies kann sowohl in Form der freien Base als auch in Form eines Säureadditionssalzes verwendet werden. Als Säuren werden diejenigen eingesetzt, die in Kombination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Insgesamt werden somit bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung des3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on gegenüber den bekannten Verfahren beträchtliche Mengen an Rohstoffen und Kühlkapazität eingespart, die Abwasser- und Abluftbelastung auf ein Minimum reduziert, durch Arbeiten bei höheren Konzentrationen wird die Volumenausbeute erheblich gesteigert, die Schutzgüte erhöht und trotz Einsparung von Verfahrensschritten ein reineres Zielprodukt erhalten. Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

19,8g (0,2 Mol) Phosgen wurden im Laufe von 25 min bei Temperaturen zwischen 26 und 30°C in 77,4 ml (1 Mol) Dimethylformamid eingeleitet. Anschließend wurden 13,0g (0,1 Mol) 4-Methyl-pyridin-hydrochlorid innerhalb von 10min bei Temperaturen zwischen 30 und 35°C eingetragen. Es wurde bei gleicher Tempera tür 4 h gerührt, mit Produkt angeimpft, weitere 2 h gerührt, abgesaugt, mit 10 ml Dimethylformamid gewaschen und Luft bis zur Trockne durchgesaugt. Gelbe Kristalle. F. >100°C(Zers.)

Ausbeute: 28,1 g (90,0% d. Th.) N^-Dimethyl-N-O-dimethylamino^-pyrid-^-yl-prop^-enylidenJ-ammoniumchlorid-

hydrochlorid-dihydrat (vinyloges Formamidiniumsalz-dihydrat)

C₁₂H₁₉CI₂N₃ -2H₂O (312,2)

Ber.: C 46,16 H 7,43 N 13,46 Cl 22,72 H₂011,54

Gef.: C 46,50 H 7,74 N 13,04 Cl 22,89 H₂011,30

Beispiel 2

In der im Beispie! 1 beschriebenen Weise wurden 13,7 g (0,1 Mol) Pyrid-4-yl-essigsäure mit 24,7g (0,25 Mol) Phosgen in überschüssigem Dimethylformamid umgesetzt.

Ausbeute: 27,2g (87,1 %d. Th.) vinyloges Formamidiniumsalz-dihydrat.

Beispiel 3 ;

In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurden 14,8g (0,1 Mol) 4-(2-Dimethylamino-vinyl)-pyridin mit 19,8g (0,2 Mol)Phosgen in überschüssigem Dimethylformamid umgesetzt.

Ausbeute: 26,0g (83,2% d. Th.) vinyloges Formamidiniumsalz-dihydrat.

Beispiel 4

24,7g (0,25 Mol) Phosgen wurden im Laufe von 20min bei Temperaturen zwischen 30 und 32°C in 97ml (1,25 Mol) Dimethylformamid eingeleitet. Anschließend wurden 9,3g (0,1 Mol) 4-Methyl-pyridin innerhalb von 5min zugetropft. Es wurde 5 h bei 35 bis 40^cC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und abgesaugt

Ausbeute: 25,0g (80,1 % d. Th.) vinyioges Formamidiniumsalz-dihydrat.

Beispiel5

24,7(0,25 Mol) Phosgen wurden im Laufe von 20 min bei Temperaturen zwischen 30 und 35⁰C in 97 ml (1,25 Mol) Dimethylformamid eingeleitet. Anschließend wurden 28,3 g technisches Picolinbasengemisch mit einem Gehalt von 32% 3-Methyl-pyridin, 33% 4-Methyl-pyridin und 30,5% 2,6-Dimethyl-pyridin während 20min unter Rühren zugetropft. Es wurde, wie im Beispiel 4 beschrieben, weitergearbeitet

Ausbeute: 26,2g (84,0%) vinyloges Formamidiniumsalz-dihydrat, bezogen auf den Gehaltan 4-Methyl-pyridin.

Beispiel 6 *

34,6g (0,35 Mol) Phosgen wurden mit 136ml (1,75 Mol) Dimethylformamid und 29,0g technischem Picolinbasengemisch umgesetzt, wie im Beispiel 5.

Ausbeute: 27,8g (86,5%) vinyloges Formamidiniumsalzdihydrat, bezogen auf den Gehaltan 4-Methyl-pyridin.

Beispiel 7

21,8g (0,22 Mol) Phosgen wurden im Laufe von 20 min bei Temperaturen zwischen 34 und 36⁰C in 85 ml (1,1 Mol) Dimethylformamid eingeleitet. Anschließend wurden 9,3g (0,1 Mol) 4-Methyl-pyridin bei 35 bis 40⁰C innerhalb von 5min zugetropft. Es wurde 5 h gerührt, die Kristallsuspension mit 45%iger Natronlauge bis zum pH 8 sowie 9,2g (0,11 Mol) Cyanacetamid und 21,2g (0,2 Mol) Natriumcarbonat versetzt und 3 h unter Rühren auf 85 bis 90⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde abgesaugt, der Rückstand mit 40ml Dimethylformamid gewaschen, dieser in 100ml Wasser suspendiert und mit Essigsäure bis zum pH-Wert 5 versetzt. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 8O⁰C im Trockenschrank getrocknet. Gelblicher Feststoff

F. 360-365 ⁰C Ausbeute: 13,5g (68,5% d. Th.) 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on. Weitere 2,4g (12,2% d. Th.) wurden aus der

Mutterlauge gewonnen

C₁₁H₇N₃O (197,2)

Ber.: C66,99 H3,58 N 21,31

Gef.: C66,67 H3,50 N 21,64

Beispiel 8

In der im Beispiel 3 beschriebenen Weise wurden 14,8g (0,1 Mol) 4-(2-Dimethylamino-vinyl)-pyridin mit Komplex aus Phosgen und Dimethylformamid zur Reaktion gebracht. Nach zweistündigem Rühren bei 35⁰C wurde die Lösung mit 9,2g (0,11 Mol) Cyanacetamid und 21,2 g (0,2 Mol) Natriumcarbonat versetzt. Es wurde 2,5 h bei 90⁰C gerührt und wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet.

Ausbeute: 12,4g (62,9% d. Th.) 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on. Weitere 3,0g (15,2% d. Th.) wurden aus der Mutterlauge gewonnen.

Beispiel 9

An Stelle von im Beispiel 7 verwendeten 0,1 Mol 4-Methylpyridin wurden 28,3 g technisches Picolinbasengemisch der im Beispiel 5 angegebenen Zusammensetzung verwendet.

Ausbeute: 13,1 g (66,4%) 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on, bezogen auf den Gehalt an 4-Methyl-pyridin. Weitere 2,7g (13,7% d. Th.) wurden aus der Mutterlauge gewonnen.

Beispiel 10

38,3g (0,25 Mol) Phosphoroxychlorid wurden im Laufe von 30 min bei Temperaturen zwischen 30 und 35°C in 116ml (1,5 Mol) Dimethylformamid eingetropft. Anschließend wurden 28,3g technisches Picolinbasengemisch der im Beispiel 5 genannten Zusammensetzung innerhalb von 5 min bei Temperaturen zwischen 30 und 35⁰C zugetropft. Nach Stehen über Nacht wurden zu der Reaktionsmischung 160 ml Wasser gegeben, und es wurde mit 45%iger Natronlauge bis pH 8 versetzt. Der angefallene Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt und verworfen. In dem Filtrat wurde der Gehalt an vinylogem Formamidiniumsalz UV-Spektroskopisch zu 29,4g (94,2%, bezogen auf den Gehalt von 4-Methyl-pyridin) bestimmt.

Beispiel 11

26,7g (0,27 Mol) Phosgen wurden im Laufe von 20min bei Temperaturen zwischen 30 und 35⁰C auf 126ml (1,62 Mol) Dimethylformamid aufgeleitet. Anschließend wurden 9,3g (0,1 Mol) 4-Methyl-pyridin bei Temperaturen zwischen 30 und 35⁰C innerhalb von 5min zugetropft. Es wurde 6h bei Raumtemperatur gerührt, die Kristallsuspension mit 63ml Wasser und nachfolgend mit 9,2g (0,11 Mol) Cyanacetamid versetzt. Nach Zugabe von Natriumcarbonat bis pH7 wurden innerhalb von 10 min 8,0 g (0,2 Mol) Natronlauge in 20 ml Wasser zugetropft. Es wurde weitere 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Nach Zugabe von 250 ml Wasser stellte man mit Essigsäure auf pH 7 ein, saugte ab, wusch mit Wasser und trocknete im Vakuum bei 80⁰C

Ausbeute: 17,7g (89,6% d. Th.) 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Beispiel 12

In der im Beispiel 11 beschriebenen Weise wurden 9,3g (0,1 Mol) 4-Methyl-pyridin mit dem Komplex aus Phosgen und Dimethylformamid zur Reaktion gebracht. Bereits nach 3h Rühren wurde die noch klare Lösung in der im Beispiel 11 beschriebenen Weise mit 63ml Wasser nachfolgend mit 9,2g (0,11 Mol) Cyanacetamid versetzt. Nach Zugabe von Natronlauge bis pH7 wurden innerhalb von 10 min 5,0g (0,125 Mol) Natronlauge in 12 ml Wasser zugetropft, und es wurde 4h bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 11 beschrieben. Ausbeute: 17,2g (87,0% d. Th.) 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Beispiel 13 "

In der im Beispiel 11 beschriebenen Weise wurden 9,3 g (0,1 Mol) 4-Methyl-pyridin mit dem Komplex aus Phosgen und Dimethylformamid zur Reaktion gebracht. Nach beendeter Auskristallisation des Vinamidiniumsalzes wurde die überstehende Dimethylformamid-Lösung von oben abgesaugt und der verbleibende Festkörper in 120 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 9,2g (0,11 Mol) Cyanacetamid versetzt. Nach Zugabe von 45%iger Natronlauge bis zur Erreichung eines pH7 wurden innerhalb von 10min 5,0 g (0,125 Mol) Natronlauge in 12 ml Wasser getropft, und es wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 11 beschrieben

Ausbeute: 16,8g (85,Od. Th.) 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Beispiel 14

In der im Beispiel 11 beschriebenen Weise wurden 9,3g 4-Methyl-pyridin mit dem Komplex aus Phosgen und Dimethylformamid zur Reaktion gebracht. Die erhaltene Kristallsuspension wurde in der beschriebenen Weise mit Cyanacetamid umgesetzt, wobei eine Mischung von 3,0g (0,075 Mol) Natronlauge und 7,9g (0,075 Mol) Natriumcarbonat in 30 ml Wasser zugetropft wurde. Die Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 11 beschrieben

Ausbeute: 17,6g (89,0% d. Th.) 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Beispiel 15

In der im Beispiel 11 beschriebenen Weise wurden 28,3g technisches Picolinbasengemisch der im Beispiel 5 angegebenen Zusammensetzung mit dem Komplex aus Phosgen und Dimethylformamid zur Reaktion gebracht. Die erhaltene Kristallsuspension wurde in der beschriebenen Weise mit Cyanacetamid umgesetzt, wobei 4,0g (0,1 Mol) Natronlauge in 10ml Wasser zugetropft wurde. Es wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit weiteren 4,0g (0,1 Mol) Natronlauge versetzt und 15 min bei gleicher Temperatur belassen. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und in 200 ml Wasser von 50⁰C gelöst. Es wurde mit Essigsäure auf pH 7 eingestellt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80°C getrocknet. Ausbeute: 15,6g (79,0% d. Th.) 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on. Weitere 2,2g (11,0% d. Th.) wurden aus der Mutterlauge gewonnen.

Beispiel 16

31,2g (0,1 Mol) vinyloges Formamidiniumsalz-dihydrat wurden in 150ml Dimethylformamid gegeben, 9,2g (0,11 Mol) Cyanacetamid und 13,2g (0,125 Mol) Natriumcarbonat hinzugefügt und 3h auf 85-95°C erhitzt. Anschließend wurde evakuiert und bis zur Trockene eingeengt. Nach Zugabe von 300 ml Wasser stellte man mit Essigsäure auf pH 7 ein, saugte ab, wusch mit Wasser und trocknete im Vakuum bei 80°C

Ausbeute: 18,7g (95% d. Th.) 3-Cyan-5-(pyr:d-4'yO-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Beispiel 17

19,7g (0,1 Mol) 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on wurden in 37 ml 90%iger Schwefelsäure eingetragen, wobei sich die Reaktionsmischung auf 85-95°C erwärmt. Es wurde 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden zur Reaktionsmischung unter Rühren 225 ml Wasser gegeben. Nachfolgend wurde die Lösung durch Zugabe von ca. 65 ml 50%iger Natronlauge auf pH 8-9 gebracht. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, dreimal mit 30ml Wasser gewaschen und bei 11O⁰C getrocknet. F. >320°C

Ausbeute: 20,6g (96% d. Th.) 5-(Pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on-3-carbonsäureamid C₁₁H₉N₃O₂ (215,2)

Ber.: C 61,39 H 4,22 N 14,87

Gef.: C 61,34 H 4,27 N 14,84

Beispiel 18

In der im Beispiel 17 beschriebenen Weise wurden 19,7g (0,1 Mol) 3-Cyan-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on mit 90%iger Schwefelsäure umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene feuchte, kristalline Pulver wurde ohne Wasser in 100 ml 2 molarer Natronlauge eingetragen und 15min gerührt. Nachfolgendwur.de abgesaugt, dreimal mit 20ml Wasser gewaschen und bei 110°C getrocknet

F. >350°C(Zers.)

Ausbeute: 22,1 g (93_r1 % d. Th.) Natriumsalz des 5-(Pyrid-4'-yl)-1 ^-dihydro-pyrid^-on-S-carbonsäureamids C₁₁H₈N₃O₂Na (237,2)

Ber.: C 55,69 H 3,44 N 17,72

C 55,53 H 3,44 N 17,31

Beispiel 19

In eine aus 20,0g (0,50 Mol) Ätznatron in 170ml Wasser und 93ml einer 1,5 molaren Natriumhypochloridlösung (0,14 Mol) bestehende Mischung wurden bei Temperaturen zwischen 25 und 30°C 21,5g (0,1 Mol) 5-(Pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on-3-carbonsäureamid unter Rühren eingetragen. Es wurde 15min bei gleicher Temperatur gerührt und nachfolgend für 20min auf eine Temperatur um 60°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit ca. 65ml 6n Salzsäure auf pH 8,5-9,0 gebracht. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen und bei 110⁰C getrocknet. Ausbeute: 16,2(86%d.Th.)3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on C₁₀H₉N₃O (187,2)

Ber.: C 64,19 H 4,85 N 22,46

Gef.: C 63,90 H 4,77 N 22,43

Beispiel 20

Anstelle des im Beispiel 19 beschriebenen Erhitzens der Reaktionsmischung auf 6O⁰C wurde die Rührdauer bei Raumtemperatur auf 8 h verlängert.

Ausbeute: 14,8g (79%d.Th.) 3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Beispiel 21

In eine Mischung aus 12,0g (0,3 Mol) Ätznatron in 170ml Wasser und 80ml einer 1,5 molaren Natriumhypochloritlösung (0,12 Mol) wurden bei Temperaturen zwischen 25 und 30⁰C 23,7 g (0,1 Mol) Natriumsalz des 5-(Pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on-3-carbonsäureamids unter Rühren eingetragen. Es wurde weiter, wie im Beispiel 19 beschrieben, gearbeitet. Ausbeute: 16,6g (89% d. Th.)3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Beispiel 22

In eine Lösung von 20,0g (0,5 Mol) Ätznatron in 170ml Wasser wurden bei Raumtemperatur 21,5g (0,1 Mol)5-(Pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on-3-carbonsäureamid eingetragen. Nachfolgend wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 8,5g (0,24 Mol) Chlor eingeleitet. Es wurde 30min bei Raumtemperatur gerührt und weiter, wie im Beispiel 19 beschrieben, gearbeitet. Ausbeute: 15,7g (84%d.Th.) 3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Beispiel 23

In eine Lösung von 20,0 g (0,5 Mol) Ätznatron in 170 ml Wasser wurden bei55bis60°C2T,5g (0,1 Mol)5-(Pyrid-4'-yl)-1,2-dihydropyrid-2-on-3-carbonsäureamid eingetragen. Nachfolgend wurden bei Temperaturen zwischen 55 und 70°C 93 ml einer 1,5 molaren Natriumhypochloritlösung (0,14 Mol) zugegeben. Es wurde weitere 10 min bei dieser Temperatur gerührt und wie im Beispiel 19 beschrieben, aufgearbeitet

Ausbeute: 14,8g (79%d.Th.)3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Beispiel 24

10,0g rohes 3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on wurden in 60 ml Wasser suspendiert und mit 4,8 ml konzentrierter Natronlauge versetzt. Man erwärmte auf 50⁰C, kühlte ab, saugte ab und wusch dreimal mit TOmI verdünnter Natronlauge. Das feuchte Filtergut wurde in 60ml Wasser bei 50⁰C gelöst, mit 1 g Aktivkohle gerührt und das Filtrat mit Essigsäure bis pH 11 versetzt. Nach Absaugen und Waschen mit Wasser und Trocknen bei 80⁰C erhielt man gelbliche Kristalle. Ausbeute: 8,0g (80% d. Th.) 3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Beispiel 25

18,7g (0,1 Mol) 3-Amino-5-(pyrid-4'-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on wurden in 1 000ml 50%igem wäßrigem Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,05 Mol bzw. 0,1 Mol der entsprechenden Säure in Methanol versetzt. Der sich bildende Niederschlag wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei das Salz in Form des Hydrates in hoher Reinheit anfiel. Salz Ausbeute Schmelzpunkt

Fumarat 97,0 %'d. Th. >250°C(Zers.)

Hydrogenfumarat 96,3 %d. Th. >250°C(Zers.)

Hydrogentartrat 97,5%d.Th. >210°C(Zers.)

Ascorbat 98,0 %d. Th. >290°C(Zers.)

C HXV

CM,

fU

Ηα

CE¹

Claims (1)

1. Erfindu ngsanspmch:

   1. Verfahren zur Herstellung von 3-Aminc-5-<pyrid-4'-yl)-1,2-dihydrc-pyrid-2-on der Formel I durch Umsetzung von Pyridinderivaten mit Säurehalogeniden und Dimethylformamid zum N,N-Qimethyl-N-(3-dimethylamino-2-pyrid-4'-yl-prop-2-enyliden)-ammoniumchlorid-hydrochlorid der Forme! II, Reaktion von Verbindungen der Formel Il mit Cyanacetamid in Gegenwart einer Base zum 3-Cyan-ö-<pyrid—4'-yl)-1,2-dihydropyrid-2-on der Formel III, Hydrolyse des Nitrite zum Carbonsäureamid der Formel IV und Abbau des Carbonsäureamide mit Hypophalogenit zum Amin der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Pyridinderivate der Formel V

   CHXY