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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung
zum nicht-invasiven
Messen der Glukosekonzentration in einem lebenden Körper ohne
Blutabnahme.
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Stand der Technik
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Hilson
et al. berichten von Temperaturänderungen
im Gesicht und unter der Zunge bei Diabetikern nach einer intravenösen Glukoseinjektion
(Nicht-Patentliteratur 1). Scott et al. diskutieren die Frage von
Diabetes Mellitus und Thermoregulation (Nicht-Patentliteratur 2).
Auf der Grundlage dieser Untersuchungen schlagen Cho et al. ein
Verfahren und eine Vorrichtung zum Bestimmen der Blutzuckerkonzentration
durch eine Temperaturmessung ohne das Erfordernis der Abnahme einer
Blutprobe vor (Patentliteratur 1 und 2).
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Es
wurden bereits verschiedene andere Versuche unternommen, die Glukosekonzentration
ohne Blutabnahme zu bestimmen. Zum Beispiel wurde ein Verfahren
vorgeschlagen (Patentliteratur 3), bei dem die Meßstelle
mit Licht von drei Wellenlängen
im nahen Infrarot bestrahlt wird und die Intensität sowohl
des transmittierten Lichts als auch die Temperatur des lebenden
Körpers
erfaßt
wird. Dann werden repräsentative
Werte für
das Differential der zweiten Ordnung der Absorptanz berechnet und
die repräsentativen
Werte entsprechend dem Unterschied der Temperatur des lebenden Körpers zu
einer vorgegebenen Bezugstemperatur korrigiert. Es wird dann der
Blutzuckerspiegel bestimmt, der den so korrigierten repräsentativen
Werten entspricht. Es wird auch eine Vorrichtung vorgeschlagen (Patentliteratur
4), mit der die Meßstelle
aufgeheizt oder gekühlt wird,
während
die Temperatur des lebenden Körpers überwacht
wird. Der Grad der Abschwächung
des eingestrahlten Lichts wird in dem Moment der Temperaturänderung
gemessen, um die Glukosekonzentration festzustellen, die für die Temperaturabhängigkeit
der Lichtabschwächung
verantwortlich ist. Es wird auch eine Vorrichtung beschrieben (Patentliteratur
5), bei der das Ausgangsverhältnis
zwischen einem Bezugslicht und dem von einer bestrahlten Probe transmittierten
Licht bestimmt wird und die dann die Glukosekonzentration mittels eines
linearen Ausdrucks des Logarithmus des Ausgangsverhältnisses
und der Temperatur des lebenden Körpers berechnet.
- (Nicht-Patentliteratur
1)
- R.M. Hilson und T.D.R. Hockaday, "Facial and sublingual temperature changes
following intravenous glucose injection in diabetics", Diabete & Metabolisme,
8, Seiten 15–19:
1982
- (Nicht-Patentliteratur 2)
- A.R. Scott, T. Bennett, I.A. MacDonald, "Diabetes mellitus and thermoregulation", Can. J. Physiol.
Pharmacol., 65, Seiten 1365–1376:
1987
- (Patentliteratur 1)
- US-Patent Nr. 5 924 996
- (Patentliteratur 2)
- US-Patent Nr. 5 795 305
- (Patentliteratur 3)
- JP-Patentveröffentlichung
(Kokai) Nr. 2000-258343 A
- (Patentliteratur 4)
- JP-Patentveröffentlichung
(Kokai) Nr. 10-33512 A (1998)
- (Patentliteratur 5)
- JP-Patentveröffentlichung
(Kokai) Nr. 10-108857 A (1998)
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Die
Glukose (der Blutzucker) im Blut wird von den Zellen für Glukose-Oxidationsreaktionen
verwendet, mit denen sie die erforderliche Energie für den Unterhalt
des lebenden Körpers
erzeugen. Insbesondere wird im Stoffwechsel-Grundzustand das Meiste
der erzeugten Energie in Wärme
umgewandelt, um die Körpertemperatur
aufrechtzuerhalten. Es ist daher zu erwarten, daß es zwischen der Blutzuckerkonzentration
und der Körpertemperatur
einen Zusammenhang gibt. Aus der Tatsache, daß Krankheiten Fieber hervorrufen,
geht jedoch klar hervor, daß die
Körpertemperatur
auch von anderen Faktoren wie der Blutzuckerkonzentration abhängt. Es
wurden zwar Methoden entwickelt, um die Blutzuckerkonzentration
durch eine Temperaturmessung und ohne Blutabnahme zu bestimmen,
diese Methoden sind jedoch nicht genau genug.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
Erfindung ist in den anhängenden
Patentansprüchen
definiert.
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Aufgabe
der Erfindung ist es, ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bestimmen
der Blutzuckerkonzentration mit hoher Genauigkeit auf der Basis
von Temperaturdaten von Subjekten ohne Blutabnahme zu schaffen.
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Der
Blutzucker wird über
das Blutgefäßsystem
zu den Zellen im ganzen menschlichen Körper geliefert, insbesondere über die
Kapillargefäße. Im menschlichen
Körper
sind die Stoffwechselwege kompliziert. Die Glukoseoxidation ist
eine Reaktion, bei der im wesentlichen der Blutzucker mit Sauerstoff
reagiert, um Wasser, Kohlendioxid und Energie zu erzeugen. Der Sauerstoff
ist hier der Sauerstoff, der über
das Blut zu den Zellen geliefert wird. Das Ausmaß der Sauerstoffversorgung
wird von der Bluthämoglobinkonzentration, der
Hämoglobin-Sauerstoff-Sättigung
und dem Volumen des Blutflusses bestimmt. Die im Körper durch
die Glukoseoxidation erzeugte Wärme
wird andererseits durch Konvektion, Wärmestrahlung, Wärmeleitung
undsoweiter vom Körper
wieder abgeführt.
Unter der Annahme, daß die
Körpertemperatur
durch das Gleichgewicht zwischen der im Körper durch die Verbrennung
von Glukose erzeugten Energie, das heißt die Wärmeproduktion, und dem genannten
Wärmeverlust
bestimmt wird, erstellten wird das folgende Modell:
- (1) Die Wärmeproduktion
und der Wärmeverlust
werden als gleich groß betrachtet.
- (2) Die Wärmeproduktion
ist eine Funktion der Blutzuckerkonzentration und der Menge an zugeführtem Sauerstoff.
- (3) Die Menge an zugeführtem
Sauerstoff wird durch die Bluthämoglobinkonzentration,
die Bluthämoglobin-Sauerstoff-Sättigung
und dem Volumen des Blutflusses in den Kapillargefäßen bestimmt.
- (4) Der Wärmeverlust
wird hauptsächlich
durch Konvektion und die Wärmestrahlung
bestimmt.
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Mit
diesem Modell kamen wird zur vorliegenden Erfindung, nachdem wir
realisiert hatten, daß der
Blutzuckerspiegel auf der Basis der Ergebnisse des Messens der Temperatur
der Körperoberfläche und
des Messens von Parametern für
die Blutsauerstoffkonzentration sowie des Messens von Parametern
für das
Blutflußvolumen
genau bestimmt werden kann. Die Parameter können an einem Teil des menschlichen
Körpers
gemessen werden, etwa an einer Fingerspitze. Die Parameter für die Konvektion
und die Strahlung können
durch Ausführen
von thermischen Messungen an der Fingerspitze bestimmt werden. Die
Parameter für
die Bluthämoglobinkonzentration
und Bluthämoglobin-Sauerstoff-Sättigung
können
durch spektroskopische Messungen am Bluthämoglobin und Feststellen des
Verhältnisses
zwischen dem mit Sauerstoff verbundenem Hämoglobin und dem nicht mit
Sauerstoff verbundenem Hämoglobin
bestimmt werden. Der Parameter für
das Volumen des Blutflusses kann durch Messen des Ausmaßes des
Wärmeübergangs
von der Haut bestimmt werden.
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Gemäß einem
Aspekt umfaßt
die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zum Messen des Blutzuckerspiegels
mit
einer Wärmemengen-Meßeinheit
zum Messen einer Anzahl von Temperaturwerten an der Körperoberfläche, um
Informationen für
die Berechnung des Ausmaßes
des konvektiven Wärmeübergangs
und des Ausmaßes des
Wärmeüberganges
durch Strahlung bei der Ableitung der Wärme von der Oberfläche des
Körpers
zu erhalten;
einer Sauerstoffmengen-Meßeinheit zum Erhalten von Informationen über die
Menge an Blutsauerstoff;
einer Speichereinheit zum Speichern
der Beziehungen zwischen dem Blutzuckerspiegel und den einzelnen Parametern,
die sowohl der Anzahl von Temperaturwerten als auch der Blutsauerstoffmenge
entsprechen;
einer Recheneinheit zum Umwandeln der Meßwerte von
der Wärmemengen-Meßeinheit
und der Sauerstoffmengen-Meßeinheit
in Parameter und zum Berechnen des Blutzuckerspiegels durch Anwenden
der Parameter auf die in der Speichereinheit gespeicherten Beziehungen;
und mit
einer Anzeigeeinheit zum Anzeigen des von der Recheneinheit
berechneten Blutzuckerspiegels.
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Vorzugsweise
enthält
die Wärmemengen-Meßeinheit
einen Umgebungstemperaturdetektor zum Messen der Umgebungstemperatur
und einen Strahlungstemperaturdetektor zum Messen der Strahlungswärme von
der Körperoberfläche.
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Vorzugsweise
enthält
die Sauerstoffmengen-Meßeinheit
eine Blutflußvolumen-Meßeinheit
zum Erhalten von Informationen über
das Volumen des Blutflusses und eine optische Meßeinheit zum Feststellen der Bluthämoglobinkonzentration
und der Hämoglobin-Sauerstoff
Sättigung.
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Gemäß einem
anderen Aspekt umfaßt
die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zum Messen des Blutzuckerspiegels
mit
einer Temperatur-Meßeinheit
zum Messen einer Anzahl von Temperaturwerten an der Körperoberfläche;
einer
Blutflußvolumen-Meßeinheit
zum Erhalten von Informationen über
das Volumen des Blutflusses auf der Basis der Ergebnisse der Messungen
der Temperatur-Meßeinheit;
einer
Sauerstoffmengen-Meßeinheit
zum Bestimmen der Menge an Blutsauerstoff auf der Basis der Messung durch
die Blutflußvolumen-Meßeinheit;
einer
Speichereinheit zum Speichern der Beziehungen zwischen dem Blutzuckerspiegel
und den einzelnen Parametern, die sowohl der Anzahl von Temperaturwerten
als auch der Menge an Blutsauerstoff sowie dem Volumen des Blutflusses
entsprechen;
einer Recheneinheit zum Umwandeln der Meßwerte von
der Temperatur-Meßeinheit,
der Blutflußvolumen-Meßeinheit
und der Sauerstoffmengen-Meßeinheit
in Parameter und zum Berechnen des Blutzuckerspiegels durch Anwenden
der Parameter auf die in der Speichereinheit gespeicherten Beziehungen;
und mit
einer Anzeigeeinheit zum Anzeigen des von der Recheneinheit
berechneten Blutzuckerspiegels.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt umfaßt
die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zum Messen des Blutzuckerspiegels
mit
einer Umgebungstemperatur-Meßeinheit zum Messen der Umgebungstemperatur;
einer
Körperoberflächen-Kontakteinheit,
die mit der Körperoberfläche in Kontakt
gebracht wird;
einem Strahlungswärmedetektor zum Messen der
Strahlungswärme
von der Körperoberfläche;
einem
Wärmeleitelement,
das mit der Körperoberflächen-Kontakteinheit
in Kontakt steht;
einem indirekten Temperaturdetektor, der
angrenzend an das Wärmeleitelement
und entfernt von der Körperoberflächen-Kontakteinheit
angeordnet ist, um die Temperatur an einer Stelle zu erfassen, die
zu der Körperoberflächen-Kontakteinheit
einen Abstand aufweist;
einer Lichtquelle zum Bestrahlen der
Körperoberflächen-Kontakteinheit
mit Licht von wenigstens zwei verschiedenen Wellenlängen;
einem
Photodetektor zum Erfassen des von der Körperoberfläche reflektierten Lichts der
Lichtquelle;
einer Recheneinheit mit einem Umwandlungsabschnitt
und einem Verarbeitungsabschnitt, wobei der Umwandlungsabschnitt
die Ausgangssignale des indirekten Temperaturdetektors, der Umgebungstemperatur-Meßeinheit,
des Strahlungswärmedetektors
und des Photodetektors in einzelne Parameter umwandelt und der Verarbeitungsabschnitt
die Beziehungen zwischen den Parametern und dem Blutzuckerspiegel
vorab speichert und durch Anwenden der Parameter auf die gespeicherten
Beziehungen den Blutzuckerspiegel berechnet; und mit
einer
Anzeigeeinheit zum Anzeigen des von der Recheneinheit berechneten
Blutzuckerspiegels.
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Gemäß einem
weiteren Aspekt umfaßt
die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zum Messen des Blutzuckerspiegels
mit
einer Umgebungstemperatur-Meßeinheit zum Messen der Umgebungstemperatur;
einer
Körperoberflächen-Kontakteinheit,
die mit der Körperoberfläche in Kontakt
gebracht wird;
einem Wärmeleitelement,
das mit einem ersten Bereich der Körperoberflächen-Kontakteinheit in Kontakt steht;
einem
indirekten Temperaturdetektor, der angrenzend an das Wärmeleitelement
und entfernt von der Körperoberflächen-Kontakteinheit
angeordnet ist, um die Temperatur an einer Stelle zu erfassen, die
zu der Körperoberflächen-Kontakteinheit
einen Abstand aufweist;
einem zylindrischen Element, das mit
einem zweiten Bereich der Körperoberflächen-Kontakteinheit
in Kontakt steht und das an einem Ende eine Öffnung aufweist;
einem
Strahlungswärmedetektor,
der angrenzend an das andere Ende des zylindrischen Elements angebracht ist,
um die Strahlungswärme
von der Körperoberfläche zu messen;
einer
Lichtquelle zum Bestrahlen des einen Endes des zylindrischen Elements
mit Licht von wenigstens zwei verschiedenen Wellenlängen;
einem
Photodetektor zum Erfassen des von der Körperoberfläche reflektierten Lichts;
einer
Recheneinheit mit einem Umwandlungsabschnitt und einem Verarbeitungsabschnitt,
wobei der Umwandlungsabschnitt die Ausgangssignale des indirekten
Temperaturdetektors, der Umgebungstemperatur-Meßeinheit, des Strahlungswärmedetektors
und des Photodetektors in einzelne Parameter umwandelt und der Verarbeitungsabschnitt
die Beziehungen zwischen den Parametern und dem Blutzuckerspiegel
vorab speichert und durch Anwenden der Parameter auf die Beziehungen
den Blutzuckerspiegel berechnet; und mit
einer Anzeigeeinheit
zum Anzeigen des von der Recheneinheit berechneten Blutzuckerspiegels.
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Erfindungsgemäß kann der
Blutzuckerspiegel nichtinvasiv mit einer Genauigkeit gemessen werden, die
der Genauigkeit der herkömmlichen
invasiven Methoden entspricht.
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KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
ein Modell des Wärmeübergangs
von der Körperoberfläche auf
einen Block.
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2 zeigt
graphisch die Veränderung
der Meßwerte
für Temperaturen
T1 und T2 mit der
Zeit.
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3 zeigt
ein Beispiel für
die Messung der chronologischen Änderung
in der Temperatur T3.
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4 zeigt
die Beziehungen zwischen den Meßwerten
von verschiedenen Sensoren und den davon abgeleiteten Parametern.
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5 zeigt
eine Ansicht einer nichtinvasiven Blutzuckerspiegel-Meßvorrichtung
nach der vorliegenden Erfindung.
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6 zeigt
den Betriebsablauf bei der Vorrichtung.
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7(a) bis 7(c) zeigt
die Meßeinheit
im Detail.
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8 zeigt
schematisch den Ablauf der Datenverarbeitung in der Vorrichtung.
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9 zeigt
graphisch die erfindungsgemäß berechneten
Glukosekonzentrationswerte gegen mit dem enzymatischen Elektrodenverfahren
gemessene Glukosekonzentrationswerte.
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BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
Erfindung wird nun anhand von bevorzugten Ausführungsformen und mit Bezug
auf die Zeichnungen beschrieben.
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Zuerst
wird das oben erwähnte
Modell genauer beschrieben. Hinsichtlich des Ausmaßes der
Wärmeableitung
steht der konvektive Wärmeübergang,
der eine der Hauptursachen für
die Wärmeableitung
ist, mit dem Temperaturunterschied zwischen der Umgebungstemperatur
(Raumtemperatur) und der Temperatur der Körperoberfläche in Beziehung. Das Ausmaß der Wärmeableitung
aufgrund von Strahlung, eine weitere Hauptursache der Wärmeableitung,
ist nach dem Stefan-Boltzmann-Gesetz proportional zur vierten Potenz
der Temperatur der Körperoberfläche. Das
Ausmaß der
Wärmeableitung
vom menschlichen Körper
steht daher mit der Raumtemperatur und der Temperatur der Körperoberfläche in Beziehung.
Ein Hauptfaktor für
das Ausmaß der
Wärmeproduktion,
die Sauerstoffversorgung, wird ausgedrückt durch das Produkt aus der
Hämoglobinkonzentration,
der Hämoglobin-Sauerstoff-Sättigung
und dem Volumen des Blutflusses.
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Die
Hämoglobinkonzentration
kann gemessen werden durch die Absorption an der Wellenlänge, bei der
der molare Absorptionskoeffizient des Oxi-Hämoglobins gleich dem des Deoxi-Hämoglobins
ist (Wellenlänge
gleicher Absorption). Die Hämoglobin-Sauerstoff-Sättigung
kann durch Messen der Absorption bei der Wellenlänge gleicher Absorpti on und
der Absorption bei wenigstens einer anderen Wellenlänge, bei
der das Verhältnis
zwischen dem molaren Absorptionskoeffizienten des Oxi-Hämoglobins
und dem des Deoxi-Hämoglobins
bekannt ist, und Lösen
von simultanen Gleichungen gemessen werden. Das heißt, daß die Hämoglobinkonzentration
und die Hämoglobin-Sauerstoff-Sättigung
durch Messen der Absorption bei wenigstens zwei Wellenlängen gemessen
werden kann.
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Es
bleibt das Volumen des Blutflusses, das mit verschiedenen Methoden
gemessen werden kann. Ein Beispiel wird im folgenden beschrieben.
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Die 1 zeigt
ein Modell für
die Beschreibung des Wärmeübergangs
von der Körperoberfläche auf einen
soliden Block mit einer bestimmten Wärmekapazität, wenn der Block für eine bestimmte
Zeit mit der Körperoberfläche in Kontakt
gebracht und dann wieder davon getrennt wird. Der Block besteht
aus einem Kunstharz wie Plastik oder Vinylchlorid. Bei dem dargestellten
Beispiel richtet sich das Hauptaugenmerk auf die chronologische Änderung
der Temperatur T1 des Teils des Blocks,
der mit der Körperoberfläche in Kontakt steht,
und die chronologische Änderung
der Temperatur T2 an einer Stelle des Blocks,
die von der Körperoberfläche entfernt
ist. Das Volumen des Blutflusses kann durch Überwachen hauptsächlich der
chronologischen Änderung
der Temperatur T2 (an einer räumlich entfernten
Stelle im Block) abgeschätzt
werden. Die Einzelheiten dafür
werden später
noch beschrieben.
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Bevor
der Block mit der Körperoberfläche in Kontakt
kommt, sind die Temperaturen T1 und T2 an den zwei Stellen des Blocks gleich der
Raumtemperatur Tr. Wenn die Temperatur Ts der Körperoberfläche über der Raumtemperatur
Tr liegt, steigt die Temperatur T1 aufgrund des Wärmeübergangs von der Haut schnell
an, wenn der Block mit der Körperoberfläche in Kontakt
kommt, und nähert
sich der Oberflächentemperatur
Ts des Körpers
an. Die Temperatur T2 liegt unter der Temperatur
T1, da die durch den Block geleitete Wärme an der Blockoberfläche abgeführt wird,
und sie steigt allmählicher
an als die Temperatur T1. Die chronologische Änderung
der Temperaturen T1 und T2 hängt von
dem Ausmaß der
von der Körperoberfläche zum
Block übertragenen
Wärme ab,
die wiederum vom dem Volumen des Blutflusses in den kapillaren Blutgefäßen unter
der Haut abhängt.
Wenn die kapillaren Blutgefäße als Wärmetauscher
betrachtet werden, ist der Wärmeübergangskoeffizient
von den kapillaren Blutgefäßen zum
umgebenden Zellgewebe eine Funktion des Blutflußvolumens. Das Messen des Ausmaßes des
Wärmeübergangs
von der Körperoberfläche auf
den Block durch Überwachen
der chronologischen Änderung
der Temperaturen T1 und T2 ermöglicht die
Abschätzung
des Blutflußvolumens.
Entsprechend kann durch Überwachen
der chronologischen Temperaturänderungen
von T1 und T2 und
damit Messen des Ausmaßes
des Wärmeübergangs
von der Körperoberfläche auf
den Block das Ausmaß des
Wärmeübergangs
von den kapillaren Blutgefäßen zum
Zellgewebe abgeschätzt
werden, so daß das Blutflußvolumen
abgeschätzt
werden kann.
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Die 2 zeigt
die chronologische Änderung
der Meßwerte
für die
Temperatur T1 in dem Bereich des Blocks,
der mit der Körperoberfläche in Kontakt
kommt, und der Meßwerte
für die
Temperatur T2 an der Stelle des Blocks,
der von der Kontaktstelle mit der der Körperoberfläche ein Stück weit entfernt ist. Wenn
der Block mit der Körperoberfläche in Kontakt
kommt, steigt der Meßwert
T1 schnell an, und er fällt allmählich wieder ab, wenn der Block
wieder von der Körperoberfläche entfernt
wird.
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Die 3 zeigt
die chronologische Änderung
des Meßwertes
für die
Temperatur T3, die mit einem Strahlungstemperaturdetektor
gemessen wird. Da der Detektor die Temperatur aufgrund der Strahlung
von der Körperoberfläche erfaßt, ist
er gegenüber
Temperaturänderungen
empfindlicher als andere Sensoren. Die Strahlungswärme breitet
sich als elektromagnetische Welle aus, die Temperaturänderung
sofort weitergeben kann. Durch Anordnen des Strahlungstemperaturdetektors
in der Nähe
der Stelle, an der der Block mit der Körperoberfläche in Kontakt steht, wie es
in den 7(a) bis 7(c) gezeigt
ist, die später
beschrieben werden, kann der Zeitpunkt des Kontaktbeginns tstart zwischen dem Block und der Körperoberfläche und
der Zeitpunkt des Kontaktendes tend durch
die Änderungen
in der Temperatur T3 erfaßt werden.
Zum Beispiel wird ein Temperatur-Schwellenwert wie in der 3 festgelegt.
Der Zeitpunkt für
den Kontaktbeginn tstart ist der Zeitpunkt, wenn
der Temperatur-Schwellenwert überschritten
wird. Der Zeitpunkt für
das Kontaktende tend ist der Zeitpunkt,
wenn die Temperatur T3 unter den Schwellenwert
fällt.
Der Temperatur-Schwellenwert
wird zum Beispiel auf 32° C
festgelegt.
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Dann
werden die Meßwerte
T
1 zwischen t
start und
t
end durch eine S-Kurve angenähert, etwa
eine logistische Kurve. Eine logistische Kurve wird durch die Gleichung
ausgedrückt, wobei T die Temperatur
und t die Zeit ist.
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Der
Meßwert
kann durch Bestimmen der Faktoren a, b, c und d mittels der nichtlinearen
Methode der kleinsten Quadrate angenähert werden. Für den sich
ergebenden Näherungsausdruck
wird T zwischen dem Zeitpunkt tstart und
dem Zeitpunkt tend integriert, um einen
Wert S1 zu erhalten.
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Gleichermaßen wird
ein integrierter Wert S2 aus den Meßwerten
für T2 berechnet. Je kleiner (S1 – S2) ist, um so größer ist das Ausmaß des Wärmeübergangs
von der Fingeroberfläche
zu der Stelle von T2. (S1 – S2) wird mit ansteigender Fingerkontaktzeit
tcont (= tend – tstart) größer. Daher
wird a5/(tcont × (S1 – S2)) als Parameter X5 bestimmt,
der das Blutflußvolumen
anzeigt, wobei a5 ein Proportionalitätskoeffizient
ist.
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Es
ist somit ersichtlich, daß die
Meßdaten,
die zur Bestimmung der Blutzuckerkonzentration mit dem beschriebenen
Modell erforderlich sind, die Raumtemperatur (Umgebungstemperatur),
die Temperaturänderungen
an der Körperoberfläche, die
Temperaturänderungen
in dem Block, der mit der Körperoberfläche in Kontakt
gebracht wird, die Strahlungstemperatur an der Körperoberfläche und die Absorption bei
zumindest zwei Wellenlängen
sind.
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Die 4 zeigt
die Beziehungen zwischen den Meßwerten
von verschiedenen Sensoren und den daraus abgeleiteten Parametern.
Ein Block wird mit der Körperoberfläche in Kontakt
gebracht, und die chronologischen Änderungen in zwei Arten von
Temperaturen T1 und T2 werden
mit zwei Temperatursensoren an zwei Stellen des Blocks gemessen.
Die Strahlungstemperatur T3 an der Körperoberfläche und
die Raumtemperatur T4 werden separat erfaßt. Die
Absorptionen A1 und A2 werden
an mindestens zwei Wellenlängen
gemessen, die mit der Absorption von Hämoglobin in Beziehung stehen.
Die Temperaturen T1, T2,
T3 und T4 ergeben
Parameter, die mit dem Blutflußvolumen
in Beziehung stehen. Die Temperatur T3 ergibt
einen Parameter, der mit dem Ausmaß der durch Strahlung übertragenen
Wärme in
Beziehung steht. Die Temperaturen T3 und
T4 ergeben Parameter, die mit dem Ausmaß der durch
Konvektion übertragenen
Wärme in
Beziehung stehen. Die Absorption A1 ergibt
einen Parameter, der mit der Hämoglobinkonzentration
in Beziehung steht. Die Absorptionen A1 und
A2 ergeben Parameter, die mit der Hämoglobin-Sauerstoff-Sättigung in Beziehung stehen.
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Im
folgenden wird ein Beispiel für
die Vorrichtung zum nichtinvasiven Messen des Blutzuckerspiegels nach
dem erfindungsgemäßen Prinzip
beschrieben.
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Die 5 zeigt
eine Aufsicht auf die erfindungsgemäße nichtinvasive Blutzuckerspiegel-Meßvorrichtung.
Bei diesem Beispiel wird die Haut an der Fingerkuppe als Körperoberfläche benutzt,
es können
jedoch auch andere Bereiche der Körperoberfläche verwendet werden.
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Auf
der Oberseite der Vorrichtung befinden sich eine Betätigungseinheit 11,
eine Meßeinheit 12,
auf die der zu messende Finger aufgesetzt wird, und eine Anzeigeeinheit 13 zum
Anzeigen des Zustands der Vorrichtung, der Meßwerte und so weiter. Die Betätigungseinheit 11 umfaßt vier
Druckknöpfe 11a bis 11d zum
Betätigen
der Vorrichtung. Die Meßeinheit 12 weist
eine Abdeckung 14 auf, die, wenn sie (wie gezeigt) geöffnet ist,
eine Fingerauflage 15 mit ovalem Umfang freigibt. Die Fingerauflage 15 enthält das offene
Ende 16 eines Strahlungstemperatursensors, einen Kontakttemperatursensor 17 und
eine optische Sensoreinheit 18.
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Die 6 zeigt
die Prozedur zum Betätigen
der Vorrichtung. Wenn einer der Knöpfe an der Betätigungseinheit
gedrückt
wird und die Vorrichtung eingeschaltet wird, wird am LCD die Anzeige "Aufwärmen" angezeigt, während die
elektronischen Schaltungen in der Vorrichtung hochlaufen. Gleichzeitig
wird ein Prüfprogramm
aktiviert, das die elektrischen Schaltungen automatisch überprüft. Wenn
die Warmlaufphase vorbei ist, erscheint am LCD die Anzeige "Finger auflegen". Wenn der Benutzer
oder die Benutzerin seinen oder ihren Finger auf die Fingerauflage
legt, beginnt am LCD ein Countdown. Wenn der Countdown vorüber ist,
erscheint am LCD die Anzeige "Finger
wegnehmen". Wenn
der Benutzer die Anweisung befolgt, zeigt das LCD "Daten werden verarbeitet" an. Danach zeigt
das Display den Blutzuckerspiegel an, der dann zusammen mit dem
Datum und der Zeit in einer Chipkarte gespeichert wird. Wenn der
Benutzer von dem angezeigten Blutzuckerspiegel Kenntnis genommen
hat, drückt
er oder sie einen anderen Knopf an der Betätigungseinheit. Etwa eine Minute
später
erscheint wieder die Nachricht "Finger
aufle gen" am LCD
und zeigt damit an, daß die
Vorrichtung für
den nächsten
Meßzyklus
bereit ist.
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Die 7(a) bis 7(c) zeigen
die Meßeinheit
im Detail. Die 7(a) ist eine Aufsicht, die 7(b) ein Querschnitt längs der Linie X-X in der 7(a) und die 7(c) ein
Querschnitt längs
der Linie Y-Y in der 7(a).
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Zuerst
wird der Prozeß des
Messens der Temperatur mit der erfindungsgemäßen nichtinvasiven Blutzuckerspiegel-Meßvorrichtung
beschrieben. In dem Teil der Meßeinheit,
mit dem der Meßgegenstand
(die Fingerkuppe) in Kontakt kommt, befindet sich eine dünne Platte 21 aus
einem sehr gut wärmeleitenden
Material wie Gold. Ein stabförmiges
wärmeleitendes
Element 22 aus einem Material wie Polyvinylchlorid, dessen
Wärmeleitfähigkeit
kleiner ist als die der Platte 21, ist thermisch mit der
Platte 21 verbunden und erstreckt sich in die Vorrichtung
hinein. Die Temperatursensoren umfassen einen Thermistor 23 zum
Messen der Temperatur der Platte 21, der hinsichtlich des
Meßobjekts
als anliegender Temperaturdetektor dient. Es gibt auch einen Thermistor 24 zum
Messen der Temperatur des wärmeleitenden
Elements in einem gewissen Abstand von der Platte 21, der
hinsichtlich des Meßobjekts
als indirekter Temperaturdetektor dient. In der Vorrichtung befindet sich
eine Infrarotlinse 25 an einer Stelle, daß das auf
der Fingerauflage 15 aufgelegte Meßobjekt (die Fingerkuppe) durch
die Linse zu sehen ist. Unterhalb der Infrarotlinse 25 befindet
sind hinter einem Infrarotstrahlung durchlassenden Fenster 26 ein
pyroelektrischer Detektor 27. Ein weiterer Thermistor 28 ist
in der Nähe
des pyroelektrischen Detektors 27 angeordnet.
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Der
Temperatursensorabschnitt der Meßeinheit umfaßt somit
vier Temperatursensoren, die vier Arten von Temperaturen messen:
- (1) Die Temperatur an der Fingeroberfläche (Thermistor 23):
T1
- (2) Die Temperatur des wärmeleitenden
Elements (Thermistor 24): T2
- (3) Die Temperatur der Strahlung vom Finger (pyroelektrischer
Detektor 27): T3
- (4) Die Raumtemperatur (Thermistor 28): T4
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Die
optische Sensoreinheit 18 mißt zur Bestimmung der Sauerstoffversorgung
die Hämoglobinkonzentration
und die Hämoglobin-Sauerstoff-Sättigung.
Um die Hämoglobinkonzentration
und die Hämoglobin-Sauerstoff-Sättigung
zu messen, muß die
Absorption bei mindestens zwei Wellenlängen gemessen werden. Die 7(c) zeigt einen Aufbau für die Zwei-Wellenlängen-Messung
mit zwei Lichtquellen 33 und 34 und einem Detektor 35.
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Die
optische Sensoreinheit 18 umfaßt die Enden von zwei Lichtwellenleitern 31 und 32.
Der Lichtwellenleiter 31 dient zur optischen Bestrahlung
und der Lichtwellenleiter 32 für die Aufnahme des Lichts.
Wie in der 7(c) gezeigt, verbindet der
Lichtwellenleiter 31 die Lichtwellenleiterzweige 31a und 31b,
an deren Enden sich jeweils eine LED 33, 34 befindet.
Am anderen Ende des Licht aufnehmenden Lichtwellenleiters 32 befindet
sich eine Photodiode 35. Die LED 33 emittiert
Licht mit einer Wellenlänge
von 810 nm, während
die LED 34 Licht mit einer Wellenlänge von 950 nm emittiert. Die
Wellenlänge
810 nm ist die Wellenlänge
gleicher Absorption, bei der der molare Absorptionskoeffizient des
Oxi-Hämoglobins
gleich dem des Deoxi-Hämoglobins
ist. Die Wellenlänge
950 nm ist eine Wellenlänge,
bei der der Unterschied zwischen dem molaren Absorptionskoeffizienten
des Oxi-Hämoglobins
und dem des Deoxi-Hämoglobins
groß ist.
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Die
beiden LEDs 33 und 34 emittieren Licht derart
zeitlich versetzt, daß über den
einstrahlenden Lichtwellenleiter 31 der Finger des Subjekts
mit dem Licht bestrahlt wird, das die LEDs 33 und 34 aussenden.
Das auf den Finger gerichtete Licht wird von der Haut reflektiert,
tritt in den Licht aufnehmenden Lichtwellenleiter 32 ein
und wird schließlich
von der Photodiode 35 erfaßt. Ein Teil des auf die Haut
auftreffenden Lichts durchdringt die Haut und tritt in das Gewebe
ein und wird schließlich
von dem Hämoglobin
in dem durch die kapillaren Butgefäße fließenden Blut absorbiert. Die
von der Photodiode 35 erhaltenen Meßdaten umfassen die Reflektivität R, die
Absorption ist dann näherungsweise
gleich log(1/R). Der Finger wird somit mit Licht der Wellenlängen 810
nm und 950 nm bestrahlt, für
jede Wellenlänge
wird R gemessen und dann log(1/R) berechnet. So werden die Absorptionswerte
A1 und A2 für die Wellenlängen 810
nm und 950 nm gemessen.
-
Wenn
die Deoxi-Hämoglobinkonzentration
[Hb] ist und die Oxi-Hämoglobinkonzentration
[HbO2], werden die Absorptionswerte A1 und A2 durch die
folgenden Gleichungen ausgedrückt:
-
-
AHb(810 nm), AHb(950
nm), AHbO2(810 nm) und AHbO2(950
nm) sind dabei die molaren Absorptionskoeffizienten des Deoxi-Hämoglobins
bzw. des Oxi-Hämoglobins
und bei den jeweiligen Wellenlängen
bekannt. Der Term a ist ein Proportionalitätskoeffizient. Die Hämoglobinkonzentration
[Hb] + [HbO2] und die Hämoglobin-Sauerstoff-Sättigung
[HbO2]/([Hb] + [HbO2])
können
aus den obigen Gleichungen wie folgt abgeleitet werden:
-
-
Bei
dem vorliegenden Beispiel werden die Hämoglobinkonzentration und die
Hämoglobin-Sauerstoff-Sättigung
durch die Messung der Absorption bei zwei Wellenlängen bestimmt.
Vorzugsweise wird die Absorption jedoch bei mehr als zwei Wellenlängen ge messen,
um den Einfluß von
störenden
Komponenten zu verringern und die Meßgenauigkeit zu erhöhen.
-
Die 8 zeigt
das Konzept für
die Datenverarbeitung in der Vorrichtung. Die erfindungsgemäße Vorrichtung
ist mit fünf
Sensoren ausgestattet, das heißt
mit dem Thermistor 23, dem Thermistor 24, dem
pyroelektrischen Detektor 27, dem Thermistor 28 und
der Photodiode 35. Die Photodiode 35 mißt die Absorption
bei den Wellenlängen
810 nm und 950 nm. Die Vorrichtung wird daher mit sechs Arten von
Meßwerten
versorgt.
-
Die
fünf Arten
von Analogsignalen werden über
einzelne Verstärker
A
1 bis A
5 zu Analog/Digital-Konvertern
AD
1 bis AD
5 geführt, in
denen sie in digitale Signale umgewandelt werden. Auf der Basis
der in Digitalwerte umgewandelten Werte werden die Parameter x
i (i = 1, 2, 3, 4, 5) berechnet. Es folgen
die Beschreibungen der x
i (wobei a
1 bis a
5 Proportionalitätskoeffizienten
sind):
Parameter, der der Wärmestrahlung
proportional ist:
x1 =
a1 × (T3)Parameter, der der Wärmeleitung
proportional ist:
x2 =
a2 × (T4 – T3)Parameter, der der Hämoglobinkonzentration
proportional ist:
Parameter, der der Hämoglobin-Sauerstoff
Sättigung
proportional ist:
Parameter, der dem Blutflußvolumen
proportional ist:
-
-
Aus
den Mittelwerten und den Standardabweichen für die x
i,
die mit den tatsächlichen
Daten von einer großen
Zahl von gesunden Leuten und Diabetikern erhalten werden, werden
normalisierte Parameter berechnet. Aus den einzelnen Parametern
x
i wird gemäß der folgenden Formel ein
normalisierter Parameter X
i (mit i = 1,
2, 3, 4, 5) berechnet:
wobei
x
i der
Parameter,
x i der
Mittelwert des Parameters und
SD(xi) die Standardabweichung
für den
Parameter ist.
-
Mit
diesen fünf
normalisierten Parametern werden die Umwandlungsberechnungen für die Glukosekonzentration
ausgeführt,
die schließlich
angezeigt wird. Das für
die Berechnungen erforderliche Programm ist in einem ROM in dem
Mikroprozessor in der Vorrichtung gespeichert. Der Speicherbereich
für die
Berechnungen wird in einem RAM bereitgehalten, der ebenfalls in
die Vorrichtung eingebaut ist. Das Ergebnis der Berechnungen wird
am LCD angezeigt.
-
Insbesondere
ist in dem ROM als wesentliches Element des für die Berechnungen erforderlichen
Programms eine Funktion zum Bestimmen der Glukosekonzentration C
gespeichert. Die Funktion ist wie folgt definiert. C wird durch
die unten angezeigte Formel (1) ausgedrückt, wobei ai (i
= 0, 1, 2, 3, 4, 5) vorab aus einer Anzahl von Meßdaten gemäß der folgenden
Prozedur ermittelt wird:
- (1) Es wird eine multiple
Regressionsgleichung erzeugt, die die Beziehung zwischen dem normalisierten Parameter
und der Glukosekonzentration C angibt.
- (2) Mit der Methode der kleinsten Quadrate wird eine mit dem
normalisierten Parameter in Bezug stehende normalisierte Gleichung
(simultane Gleichung) erzeugt.
- (3) Die Werte für
die Koeffizienten ai (i = 0, 1, 2, 3, 4,
5) werden aus der normalisierten Gleichung bestimmt und dann in
die multiple Regressionsgleichung eingesetzt.
-
Zuerst
wird die Regressionsgleichung (1) erzeugt, die die Beziehung zwischen
der Glukosekonzentration C und den normalisierten Parametern X1, X2, X3,
X4 und X5 angibt: C = f(X1,
X2, X3, X4, X5)
= a0 + a1X1 +
a2X2 + a3X3 + a4X4 + a5X5) ...(1)
-
Dann
wird die Methode der kleinsten Quadrate angewendet, um eine multiple
Regressionsgleichung zu erhalten, die den Fehler hinsichtlich des
Meßwertes
Ci für
die Glukosekonzentration gemäß dem Enzym-Elektroden-Verfahren
minimiert. Wenn die Summe der Quadrate für den Rest gleich D ist, wird
D durch die folgende Gleichung (2) ausgedrückt:
-
-
Da
die Summe der Quadrate für
das Rest-D minimal wird, wenn die partielle Ableitung der Gleichung (2)
hinsichtlich a0, a2,
... a5 Null wird. Es ergeben sich somit
die folgenden Gleichungen:
-
-
Wenn
die Mittelwerte von C und X1 bis X5 gleich Cmean und
X1mean bis X5mean sind,
läßt sich
wegen Ximean = 0 (i = 1 bis 5) aus der Gleichung
(1) die folgende Gleichung (4) erhalten: a0 = Cmean – a1X1mean – a2X2mean – a3X3mean – a4X4mean – a5X5mean
= Cmean ...(4)
-
Die
Variation und Kovariation zwischen den normalisierten Parametern
werden durch die Gleichung (5) ausgedrückt. Die Kovariation zwischen
dem normalisierten Parameter Xi (i = 1 bis
5) und C wird durch die Gleichung (6) ausgedrückt.
-
-
Das
Einsetzen der Gleichungen (4), (5) und (6) in die Gleichung (3)
und Umordnen ergibt die simultanen Gleichungen (normalisierten Gleichungen)
(7). Das Lösen
der Gleichungen (7) ergibt a1 bis a5. a1S11 +
a2S12 + a3S13 + a4S14 + a5S15 =
S1C
a1S21 + a2S22 +
a3S23 + a4S24 + a5S25 = S2C
a1S31 + a2S32 + a3S33 +
a4S34 + a5S35 = S3C
a1S41 + a2S42 + a3S43 +
a4S44 + a5S45 = S4C
a1S51 + a2S52 + a3S53 +
a4S54 + a5S55 = S5C ...(7)
-
Der
konstante Term a0 wird aus der Gleichung
(4) erhalten. Die damit erhaltenen ai (i
= 0, 1, 2, 3, 4, 5) werden bei der Herstellung der Vorrichtung im
ROM gespeichert. Bei einer tatsächlichen
Messung mit der Vorrichtung werden die aus den Meßwerten
erhaltenen normalisierten Parameter X1 bis
X5 in die Regressionsgleichung (1) eingesetzt,
um die Glukosekonzentration C zu berechnen.
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Im
folgenden wird ein Beispiel für
den Prozeß der
Berechnung der Glukosekonzentration beschrieben. Die Koeffizienten
in der Gleichung (1) werden auf der Basis einer großen Datenmenge
von gesunden Personen und Diabetikern vorab bestimmt. Im ROM im
Mikroprozessor ist die folgende Formel zum Berechnen der Glukosekonzentration
gespeichert: C = 99,4 + 18,3 × X1 – 20,2 × X2 – 23,7 × X3 – 22,0 × X4 – 25,9 × X5
-
X1 bis X5 sind die
Ergebnisse der Normalisierung der Parameter x1 bis
x5. Wenn angenommen wird, daß die Verteilung
der Parameter normal ist, liegen 95 % der normalisierten Parameterwerte
zwischen –2
und +2.
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Bei
einer gesunden Person ergibt das Einsetzen von beispielhaften Meßwerten
in die obige Gleichung derart, daß X1 = –0,06, X2 = +0,04, X3 = +0,05,
X4 = –0,12
und X5 = +0,10 ist, ein C = 96 mg/dl. Bei
einem Diabetiker ergibt das Einsetzen von beispielhaften Meßwerten
in die obige Gleichung derart, daß X1 =
+1,15, X2 = –1,02, X3 = –0,83, X4 = –0,91
und X5 = –1,24 ist, ein C = 213 mg/dl.
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Es
werden nun die Ergebnisse einer Messung mit dem herkömmlichen
enzymatischen Elektrodenverfahren und mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
verglichen. Bei dem enzymatischen Elektrodenverfahren reagiert eine
Blutprobe mit einem Reagens, und es wird die Menge der sich ergebenden
Elektronen gemessen, um die Glukosekonzentration zu bestimmen. Wenn
die Glukosekonzentration für
eine gesunde Person, gemessen mit dem enzymatischen Elektrodenverfahren,
gleich 89 mg/dl ist, sind die gleichzeitig mit einer erfindungsgemäßen Messung
erhaltenen normalisierten Parameter X1 = –0,06, X2 = +0,04, X3 = +0,05,
X4 = –0,12 und
X5 = +0,10. Das Einsetzen dieser Werte in
die obige Gleichung ergibt ein C = 96 mg/dl. Wenn die Glukosekonzentration
für einen
Diabetiker, gemessen mit dem enzymatischen Elektrodenverfahren,
gleich 238 mg/dl ist, sind die gleichzeitig mit einer erfindungsgemäßen Messung
erhaltenen normalisierten Parameter X1 =
+1,15, X2 = –1,02, X3 = –0,83, X4 = –0,91
und X5 = –1,24. Das Einsetzen dieser
Werte in die obige Gleichung ergibt ein C = 213 mg/dl. Diese Ergebnisse
zeigen, daß das
erfindungsgemäße Verfahren
sehr genaue Glukosekonzentrationen angibt.
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Die 9 zeigt
graphisch die Glukosekonzentrationen für eine Anzahl Patienten. An
der vertikalen Achse sind die erfindungsgemäß berechneten Werte für die Glukosekonzentration
angetragen und an der horizontalen Achse die mit dem enzymatischen
Elektrodenverfahren gemessenen Werte der Glukosekonzentration. Es
ist ersichtlich, daß durch
Messen des Ausmaßes
der Sauerstoffversorgung und des Blutflußvolumens mit dem erfin dungsgemäßen Verfahren
ein gute Korrelation erhalten wird (Korrelationskoeffizient = 0,9324).
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Die
vorliegende Erfindung umfaßt
damit eine sehr genaue nichtinvasive Blutzuckerspiegel-Meßvorrichtung
und ein sehr genaues nichtinvasives Blutzuckerspiegel- Meßverfahren.
Parameter, der dem Blutflußvolumen proportional ist:
