DE60222688T2

DE60222688T2 - Synthese von (≠)-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanolen

Info

Publication number: DE60222688T2
Application number: DE60222688T
Authority: DE
Inventors: Robert J. East Greenwich KUPPER; Andreas Coventry STUMPF
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 2001-10-03
Filing date: 2002-10-02
Publication date: 2008-07-24
Anticipated expiration: 2022-10-03
Also published as: CA2462108A1; DE60222688D1; US20040054209A1; EP1438284B1; ATE374174T1; IL202782A; IL161194A0; ES2294198T3; EP1438284A1; US6649783B2; PT1438284E; US20030065221A1; WO2003029186A1; US6784319B2; CY1107832T1; DK1438284T3

Description

1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen umfassend (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon, ein Übergangsmetall-Salz und ein organisches Lösungsmittel sowie Methoden zur Herstellung von (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanolen, insbesondere (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol.
2. Hintergrund der Erfindung
Tramadol, dessen chemischer Name (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol ist, ist ein nicht abhängig machender, nicht opioider analgetischer Wirkstoff, der zur Behandlung von moderaten bis mittelmäßig starken Schmerzen verwendbar ist. Tramadol führt nicht zu den Nebenwirkungen, die mit opioiden analgetischen Wirkstoffen verbunden sind (R. B. Reffa, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 331, (1993)). Tramadol-Hydrochlorid-Zusammensetzungen werden unter mehreren Markennamen verkauft, einschließlich TRAMAL, ULTRAM, CRISPIN und TRAMUNDIN.
Tramadol ist ein Razemat und besteht aus den folgenden beiden Enantiomeren: (1R,2R)-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol (IIIb) und (1S,2S)-2- ((dimethylamino)methyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol (IIIa). Die chemischen Strukturen dieser Enantiomere sind unten abgebildet:
(±)-Trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol, das entsprechende Trans-Isomer von Tramadol, ist ebenfalls ein Razemat und besteht aus den folgenden beiden Enantiomeren: (1S,2R)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol (IIIc) und (1R,2S)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol (IIId). Die chemischen Strukturen dieser Enantiomere sind unten abgebildet:
Tramadol kann in einer Grignard-Reaktion von (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon und 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid gebildet werden ( US-Patent Nr. 3,652,589 von Flick et al. und Britisches Patent Nr. 997,399 ). Das Produkt dieser Reaktion ist aber eine Mischung aus Tramadol und seinem entsprechenden Trans-Isomer in einem Verhältnis von nur ungefähr 78:22 bis 82:18. Tramadol ist signifikant analgetisch aktiver als sein entsprechendes Trans-Isomer (E. Frankus et al., Arzneim.-Forsch., 28(1A), 114 (1978)). Entsprechend wird Tramadol vorzugsweise von seinem entsprechenden Trans-Isomer abgetrennt, bevor es verabreicht wird.
Die folgenden Absätze beziehen sich auf Prozesse, um Tramadol zu erhalten:
US-Patent Nr. 3,652,589 von Flick et al. und das Britische Patent Nr. 997,399 beschreiben die Abtrennung von Tramadol von seinem entsprechenden Trans-Isomer durch die Bildung ihrer entsprechenden Hydrochloridsalze und selektiver Kristallisierung von Tramadol-Hydrochlorid aus feuchtem Dioxan. Dioxan hat allerdings viele unerwünschte Eigenschaften. Zum Beispiel wurde Dioxan kürzlich als ein Kategorie I-Karzinogen von OSHA (Kirk & Othmer, 3. Ed., Vol. 9, S. 3861) aufgelistet und führt bekannterweise zu zentralen Nervensystem(ZNS)-Depressionen sowie zur Lebernekrose (ibid., Vol. 13, S. 2671); es ist entzündbar und tendiert dazu, gefährliche Peroxide zu bilden (ibid., Vol. 17, S. 48).
Das US-Patent Nr. 5,414,129 von Cherkez et al. offenbart eine selektive Fällung von Tramadol-Hydrochlorid durch die Behandlung einer Mischung aus Tramadol und seinem korrespondierenden Trans-Isomer mit einer Lösung aus Salzsäure und einem Alkohol von geringem Molekulargewicht oder mit gasförmigem Chlorwasserstoff in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels ausgewählt aus Alkoholen mittleren Molekulargewichts, Ketonen, Estern und Ethern oder aromatischen Ethern.
Das US-Patent Nr. 5,672,755 von Lerman et al. und EP 0 778 262 offenbaren die Trennung einer Mischung aus Tramadol und seinem entsprechenden Trans-Isomer durch die Reaktion der Mischung in einem Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur unter sauren Bedingungen. Unter diesen Bedingungen wird das entsprechende Trans-Isomer von Tramadol selektiv dehydriert und Tramadol fällt als Salz aus.
Das US-Patent Nr. 5,847,620 von Lerman et al. und EP 0 831 082 offenbaren die Trennung einer Mischung aus Tramadol und seinem entsprechenden Trans-Isomer durch Vereinigung der Mischung mit einem elektrophilen Reagenz, das selektiv mit der Hydroxylgruppe des entsprechenden Trans-Isomers von Tramadol reagiert und Fällung des nicht reagierten Tramadols aus der Reaktionsmischung.
Das US-Patent Nr. 5,877,351 von Anderson offenbart die Trennung einer Mischung aus Tramadol und seinem entsprechenden Trans-Isomer durch die Zugabe von wässrigem HBr zur Mischung. In diesem Fall fällt selektiv das Tramadol-Hydrobromid aus, wohingegen das Hydrobromid des entsprechenden Trans-Isomers von Tramadol in Lösung bleibt.
Das US-Patent Nr. 6,169,205 von Cabri et al. und EP 0 940 385 offenbaren einen Prozess zur Trennung einer Mischung aus Tramadol und seinem entsprechenden Trans-Isomer durch selektive Fällung von Tramadol aus einer Lösung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie etwa Azeton, Dimethylformamid, Ethanol, Methanol oder Tetrahydrofuran.
WO 99/36389 offenbart einen Prozess zur Trennung einer Mischung aus Tramadol und seinem entsprechenden Trans-Isomer durch Verdünnen der Mischung mit einem Lösungsmittel und Zugabe von Wasser zur entstandenen Lösung, wobei Hydrate von Tramadol und seinem entsprechenden Trans-Isomer gebildet werden. Das Hydrat von Tramadol wird dann selektiv gefällt.
WO 99/36390 offenbart einen Prozess zur Trennung einer Mischung aus Tramadol und seinem entsprechenden Trans-Isomer durch Verdünnen der Mischung mit einem Lösungsmittel und Inkontaktbringen der entstandenen Lösung mit hydrobromischer oder hydrojodischer Säure. Das Hydrobrom- oder Hydrojod-Salz von Tramadol wird dann selektiv gefällt.
WO 99/03820 offenbart einen Prozess zur Trennung einer Mischung des Monohydrats von Tramadol und seinem entsprechenden Trans-Isomer durch selektive Kristallisierung des Tramadol-Monohydrats aus Ethylacetat.
Die üblichen Prozesse zur Herstellung von Tramadol, welche die Synthese einer Mischung von Tramadol und seinem entsprechenden Trans-Isomer über eine Grignard-Verbindung sowie die selektive Fällung von Tramadol aus dieser Mischung beinhalten, haben Nachteile. Insbesondere ist ungefähr die Hälfte des Reaktionsproduktes, nämlich das entsprechende Trans-Isomer von Tramadol, wesentlich weniger analgetisch aktiv als Tramadol. Entsprechend ist eine Grignard-Reaktionsmethode sehr wünschenswert, die zu einem hohen Verhältnis von Tramadol zu seinem entsprechenden Trans-Isomer führt.
WO 99/61405 offenbart einen Prozess zur Herstellung von Tramadol durch die Reaktion von (±)-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanon mit 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid in Gegenwart eines Amins oder Etherzusatz. Das Vorhandensein des Amins oder des Etherzusatzes erhöht angeblich das Verhältnis von Tramadol zu seinem entsprechenden Trans-Isomer.
Es bleibt das Bedürfnis nach Methoden zur Herstellung von Tramadol, die ein hohes Verhältnis von Tramadol zu seinem entsprechenden Trans-Isomer ergeben.
3. Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung umfassend (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon, ein Übergangsmetall-Salz und ein organisches Lösungsmittel.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf einen (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon:Übergangsmetall-Salz-Komplex.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich darüber hinaus auf eine Zusammensetzung umfassend den (±)-2-((Dimethylammno)methyl)cyclohexanon:Übergangsmetall-Salz-Komplex und ein organisches Lösungsmittel.
Der (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon:Übergangsmetall-Salz-Komplex und die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind nützlich für die Synthese eines (+)-cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und eines (±)-trans-2- ((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von wenigstens 85:15, wobei:
das Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, welche optional mit einer oder mehreren R¹-Gruppen substituiert ist;
R¹ ausgewählt ist aus C₁-C₁₀ geraden oder verzweigten Kettenalkylen, -OR², Halogen, -CF₃, -NH₂, NHR², NR²R², und
jedes R² unabhängig ein Phenyl, Benzyl oder eine C₁-C₁₀ gerade oder verzweigte
Alkylgruppe ist.
Die Erfindung bezieht sich auch auf eine Methode zur Synthese eines (±)-cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und eines (±)-trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15, umfassend folgende Schritte:

a) Kontaktierung von (1) einer Zusammensetzung umfassend (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon, ein Übergangsmetall-Salz und ein organisches Lösungsmittel sowie (2) einer arylorganometallischen Verbindung, um ein (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz und ein (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz in einem Verhältnis von mindestens 85:15 zu erhalten; und
b) Protonierung des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalzes und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalzes, wobei das Aryl wie oben definiert ist.

Die Erfindung ist außerdem gerichtet auf eine Methode zur Synthese eines (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und eines (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15, umfassend folgende Schritte:

a) Kontaktierung von (1) einer Zusammensetzung umfassend einen (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon:Übergangsmetall-Salz-Komplex und ein organischen Lösungsmittel sowie (2) einer arylorganometallischen Verbindung, um ein (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz und ein (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz in einem Verhältnis von mindestens ungefähr 85:15 zu erhalten; und
b) Protonierung des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalzes und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalzes, wobei das Aryl wie oben definiert ist.

Ein (±)cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und ein (±)trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 ist nützlich zur Behandlung oder Prävention von Schmerz in einem Patienten.
4. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen, die nützlich sind zur Herstellung von (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol, insbesondere von Tramadol. Tramadol ist ein (±)cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol, wobei das Aryl ein 3-Methoxyphenyl ist. Die vorliegende Erfindung ist ferner auf Methoden zur Herstellung eines (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols, insbesondere Tramadols, gerichtet, unter der Verwendung der Zusammensetzungen der Erfindung.
4.1. Definitionen
Wie hier benutzt, bedeutet der Begriff "Übergangsmetall-Salz" das Salz eines Metalls der Gruppe IB-VIIIB des Periodensystems.
Wie hier benutzt, bedeutet der Begriff "im wesentlichen wasserfrei" weniger als 0,5 Gew.-%, bevorzugt weniger als 0,25 Gew.-% und bevorzugter weniger als 0,1 Gew.-% von Wasser.
Wie hier benutzt, bedeutet der Ausdruck "Halogen" -F, -Cl, -Br oder -I.
Wie hier benutzt, bedeutet der Ausdruch "Halid" Chlorid, Bromid, Iodid oder Fluorid.
4.2. Übergangsmetall-Salz-Komplexe von (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon
Die Zusammensetzungen der Erfindung können umfassen ein (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon, ein Übergangsmetall-Salz und ein organisches Lösungsmittel.
(±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon weist die Formel (I) auf:
Zusammensetzungen umfassend ein (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon, ein Übergangsmetall-Salz und ein organisches Lösungsmittel können hergestellt werden durch Inkontaktbringen dieser Verbindungen in jeder Reihenfolge. Zum Beispiel können die Zusammensetzungen der Erfindung hergestellt werden durch die Zugabe von (±)-2-((Dimethylammo)methyl)cyclohexanon zu einem organischen Lösungsmittel gefolgt von der Zugabe des Übergangsmetall-Salzes. Alternativ kann das Übergangsmetall-Salz zum organischen Lösungsmittel gegeben werden, gefolgt von der Zugabe des (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanons.
In einer Ausführungsform der Erfindung sind das (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon und das Übergangsmetall-Salz in den Zusammensetzungen der Erfindung in der Form eines (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon:Übergangsmetall-Salz-Komplexes vorhanden. Die Bildung dieses Komplexes kann durch die Verwendung spektroskopischer Techniken nachgewiesen werden, die dem Fachmann sehr gut bekannt sind.
Die Konzentration des (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanons in den Zusammensetzungen der Erfindung erstreckt sich im Allgemeinen von 0,001 bis 20 mol/Liter des organischen Lösungsmittels, bevorzugt von 0,01 bis 10 mol/Liter des organischen Lösungsmittels, und bevorzugter von 0,1 bis 1 mol/Liter des organischen Lösungsmittels.
Das Übergangsmetall-Salz oder sein Komplex mit dem (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon ist in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Menge von 0,01 bis 5 Molprozent, bevorzugt von 0,01 bis 3 Molprozent, und bevorzugter von 0,01 bis 1 Molprozent vorhanden, im Verhältnis zur molaren Menge des (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanons, der nicht mit dem Übergangsmetall-Salz komplexiert ist.
Jedes Übergangsmetall-Salz kann in den Zusammensetzungen und Methoden der Erfindung verwendet werden. Übergangsmetalle nützlich zur Herstellung der Übergangsmetall-Salze sind Kupfer, Silber, Gold, Zink, Kadmium, Quecksilber, Scandium, Yttrium, Lanthan, Actinium, Titan, Zirkonium, Hafnium, Vanadium, Niobium, Tantal, Chrom, Molybdän, Wolfram, Mangan, Technetium, Rhenium, Eisen, Ruthenium, Osmium, Kobalt, Rhodium, Iridium, Nickel, Palladium und Platin. Bevorzugte Übergangsmetalle beinhalten Zinn, Eisen, Kupfer, Mangan, Nickel, Zink oder eine Mischung davon. Das am meisten bevorzugte Übergangsmetall ist Eisen. Im Übergangsmetall-Salz kann jedes Gegenion verwendet werden, einschließlich, aber nicht limitiert auf Halide; Nitrate; Sulfate; Phosphate; Zyanide; Acyloxide, wie etwa C₁-C₂₀-Carboxylate, bevorzugt C₁-C₄-Carboxylate, bevorzugter Acetate und Trifluoracetate; Sulfonate, wie etwa Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, Benzolsulfonat und Toluolsulfonat; Alkoxide, wie etwa C₁-C₂₀-Alkoxide, bevorzugt C₁-C₄-Alkoxide; Aryloxide und Benzyloxide. Bevorzugt ist das Gegenion ein Halid, bevorzugter ist das Gegenion ein Chlorid oder Bromid und am meisten bevorzugt ist das Gegenion ein Chlorid.
Beispiele von geeigneten Übergangsmetall-Salzen schließen ein, sind aber nicht limitiert auf ScX₃, FeX₂, FeX₃, FeX₄, FeX₆, SnX₄, SnX₂, ZnX₂, CoX₂, CoX₃, NiX₂, CuX, CuX₂, TiX₂, TiX₃, TiX₄, MnX₂, MnX₃, MnX₄, MnX₆, MnX₇, HGX, HgX₂, VX₂, VX₃, VX₄, VX₅, CrX₂, CrX₃, CrX₄, CrX₅, CrX₆, YX₃, ZrX₃, ZrX₄, NbX₃, NbX₄, NbX₅, MoX₃, MoX₄, MoX₅, MoX₆, TcX₄, TcX₆, RuX₃, RuX₄, RuX₅, RuX₆, RhX₃, RhX₅, RhX₆, PdX₂, AgX, AgX₂, AgX₃, CdX₂, LaX₃, HfX₃, HfX₄, TaX₃, TaX₄, TaX₅, WX₃, WX₄, WX₅, WX₆, ReX₂, ReX₃, ReX₄, ReX₅, ReX₆, ReX₇, OsX₃, OsX₄, OsX₅, OsX₆, IrX₃, IrX₅, IrX₆, PtX₂, PtX₃, PtX₄, PtX₅, PtX₆, AuX, AuX₃, AuX₅ und Mischungen davon, wobei X ein Gegenion ist, inklusive der oben aufgeführten, bevorzugt ein Halid, bevorzugter ein Chlorid oder Bromid, und am meisten bevorzugt ein Chlorid. Entsprechend sind bevorzugte Übergangsmetall-Salze Zinnhalide, Eisenhalide, Manganhalide, Kupferhalide, Nickelhalide und Zinkhalide. Das am meisten bevorzugte Übergangsmetall-Salz ist Eisenchlorid.
Geeignete organische Lösungsmittel zur Verwendung in den Zusammensetzungen und Methoden der Erfindung schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Heptan, Hexan, Cyclohexan, Ligroin, Petroleumether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und Mischungen davon. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran und Diethylether ein. Die Lösungsmittel sind bevorzugt im wesentlichen wasserfrei.
4.3. Methoden zur Synthese von (±)-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanolen
Um einen (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und einen (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens ungefähr 85:15 herzustellen, können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in vorteilhafter Weise mit der arylorganometallischen Verbindung in Kontakt gebracht werden.
Die arylorganometallische Verbindung besitzt eine oder mehrere Arylgruppen, die chemisch zu einem oder mehreren Metallen, M, gebunden ist/sind, und kann darüber hinaus ein oder mehrere Gegenionen, X, besitzen, um die Ladung von M auszugleichen, wobei
das Aryl eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, welche optional mit einer oder mehrerer R¹-Gruppen substituiert ist;
R¹ ausgewählt ist aus C₁-C₁₀ geraden oder verzweigten Kettenalkylen, -OR², Halogen, -CF₃, -NH₂, NHR², NR²R²; und
jedes R² unabhängig ein Phenyl, Benzyl oder eine C₁-C₁₀ gerade oder verzweigte
Alkylgruppe ist.
Wenn eine oder mehrere der C₁-C₁₀ geraden oder verzweigten Kettenalkylgruppen vorhanden sind, so ist diese bevorzugt eine C₁-C₄ gerade oder verzweigte Kettenalkylgruppe.
Die Phenyl- oder Naphthylgruppe ist bevorzugt mit einer -OR²-Gruppe substituiert, wobei R² ein Phenyl, Benzyl oder eine C₁-C₄ gerade oder verzweigte Kettenalkylgruppe ist. Bevorzugter ist die Arylgruppe ein Phenyl und mit einer -OCH₃-Gruppe substituiert. Am meisten bevorzugt ist das Aryl an seiner 3-Position substituiert.
Die arylorganometallischen Verbindungen, die in der Erfindung nützlich sind, können hergestellt werden durch die Reaktion des entsprechenden Arylhalides der arylorganometallischen Verbindung mit M gemäß allgemein gut bekannten Verfahren. Methoden zur Synthese von Arylhaliden sind dem Fachmann gut bekannt. Alternativ können die Arylhalide gewerblich erhalten werden, z. B. von der Diaz Chemical Corp., Holley, New York.
Jedes M, das dem Fachmann bekannt ist, kann in der arylorganometallischen Verbindung benutzt werden (vgl. z. B. Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley; und Organometallics in Synthesis: A Manual, M. Schlosser, ed., Wiley, 1st ed., 1994). Bevorzugt ist M Magnesium, Lithium, Kalium, Natrium, Zink, Blei, Quecksilber, Kupfer, Mangan oder eine Mischung davon. X in der organometallischen Verbindung kann jedes der oben diskutierten Gegenionen sein. Wenn das Arylhalid mit einer oder mehreren -NH₂ oder -NHR²-Gruppen substituiert ist, dann ist ein Überschuss von M bevorzugt.
Der (±)-cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und der (±)trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol werden erhalten durch die vorliegenden Methoden in einem Verhältnis von mindestens 85:15, bevorzugt von mindestens 90:10, bevorzugter von mindestens 92:8, und noch bevorzugter von mindestens 94:6, noch bevorzugter von mindestens 98:2, und am meisten bevorzugt von mindestens 99:1. Ohne damit an eine Theorie gebunden sein zu wollen, glauben die Anmelder, dass das Übergangsmetall-Salz, eventuell in der Form des (±)-cis-2- ((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon:Übergangsmetall-Salz-Komplexes verantwortlich ist für die Katalyse der Bildung des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15.
Ein (±)-cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol ist ein razemisches Gemisch aus zwei Enantiomeren mit den Strukturen (IIa) und (IIb), wobei das Aryl wie oben definiert ist:
Ein (±)-trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol ist ein razemisches Gemisch aus zwei Enantiomeren mit den Strukuren (IIc) und (IId), wobei das Aryl wie oben definiert ist:
Die Erfindung bezieht sich ferner auf Methoden zur Herstellung eines (±)-cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und eines (±)-trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15, umfassend die folgenden Schritte:

a) Kontaktierung einer Zusammensetzung (1) umfassend (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon, ein Übergangsmetall-Salz und ein organisches Lösungsmittel sowie (2) einer arylorganometallischen Verbindung, um ein (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz und ein (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz in einem Verhältnis von mindestens 85:15 zu erhalten; und
b) Protonierung des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalzes und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalzes, wobei das Aryl wie oben definiert ist.

Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zu einer arylorganometallischen Verbindung zugesetzt oder die arylorganometallische Verbindung zu einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugesetzt werden. Die arylorganometallische Verbindung liegt dabei in vorteilhafter Weise in der Gegenwart eines oder mehrerer oben beschriebener organischer Lösungsmitteln vor, wenn sie mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Kontakt gebracht wird. Wenn die arylorganometallische Verbindung in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorliegt, ist die arylorganometallische Verbindung bevorzugt suspendiert oder gelöst im organischen Lösungsmittel. Bevorzugt wird eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zur arylorganometallischen Verbindung in der Gegenwart eines wie oben beschriebenen organischen Lösungsmittels hinzugefügt. Allgemein werden die Zusammensetzungen der Erfindung und die arylorganometallische Verbindung über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten in Kontakt gebracht, bevorzugt von mindestens 1 Stunde, bevorzugter von mindestens 2 Stunden und am meisten bevorzugt von mindestens 4 Stunden. Sollte die arylorganometallische Verbindung in der Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorliegen wenn sie mit der Erfindungsgemäße Zusammensetzung in Kontakt gebracht wird, sind das organische Lösungsmittel der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und das organische Lösungsmittel in dessen Gegenwart die arylorganometallische Verbindung vorliegt, bevorzugt die gleichen.
Die arylorganometallische Verbindung kann durch bekannte Methoden hergestellt werden (vgl. z. B. Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley; sowie Organometallics in Synthesis: A Manual, M. Schlosser, ed., Wiley, 1st ed., 1994). Wenn M zum Beispiel Magnesium oder Lithium ist, kann die arylorganometallische Verbindung hergestellt werden durch die Zugabe von Mg⁰ oder Li⁰, bevorzugt in Form kleiner Stückchen, zu einem organischen Lösungsmittel sowie Zugabe eines Arylhalids, bevorzugt eines Aryl-Chlorids, Bromids oder -Iodids, wobei das Aryl wie oben definiert ist (vgl. zum Beispiel U.S. Patent Nr. 3,652,589 von Flick et al., U.S. Patent Nr. 5,877,351 von Anderson).
Das organische Lösungsmittel ist bevorzugt im wesentlichen wasserfrei. Bevorzugt liegt das Arylhalid, das zum organischen Lösungsmittel zugegeben wird, in einer Menge vor, die ausreichend ist, um eine Endkonzentration der arylorganometallischen Verbindung zu erhalten, die von 0,01 bis 20 mol/Liter des organischen Lösungsmittels, bevorzugt von 0,1 bis 10 mol/Liter des organischen Lösungsmittels, und bevorzugter von 0,5 bis 5 mol/Liter des organischen Lösungsmittels reicht. M liegt bevorzugt in einer Menge von 1 bis 1,5 Moläquivalenten, bevorzugt von 1 bis 1,3 Moläquivalenten, sowie bevorzugter von 1 bis 1,1 Moläquivalenten im Verhältnis zum Arylhalid vor. Bevorzugte M sind Lithium und Magnesium, wobei Lithium das am meisten bevorzugte ist.
Geeignete Lösungsmittel zur Herstellung der arylorganometallischen Verbindung schließen die oben beschriebenen organischen Lösungsmittel ein. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran und Diethylether ein.
Bevorzugt wird die arylorganometallische Verbindung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von 1 bis 1,5 Moläquivalenten, bevorzugt von 1 bis 1,3 Moläquivalenten und bevorzugter von 1 bis 1,1 Moläquivalenten im Verhältnis zum (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon in Kontakt gebracht.
Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung und die arylorganometallische Verbindung werden bevorzugt bei einer Temperatur von zwischen –78°C und dem Siedepunkt des organischen Lösungsmittels in Kontakt gebracht. Das Kontaktieren kann bei einer Temperatur von –78°C bis 25°C, bevorzugt von –78°C bis 0°C, bevorzugter von –25°C bis –78°C, und am meisten bevorzugt von –50°C bis –78°C durchgeführt werden. Die Durchführung der Kontaktierung bei geringeren Temperaturen kann eine Nebenreaktion oder die Bildung jeglicher Art von Unreinheiten reduzieren oder ausschließen.
Nachdem eine erfindungsgemäße Zusammensetzung und die arylorganometallische Verbindung in Kontakt gebracht werden, wird ihnen eine Zeitdauer von 15 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugt von 1 Stunde bis 12 Stunden, und am meisten bevorzugt von 2 Stunden bis 6 Stunden für die Reaktion zugestanden. Typische Reaktionstemperaturen sind dieselben wie die oben beschriebenen Kontaktierungs-Temperaturen. Der Fortschritt der entstehenden Reaktion kann unter der Verwendung von gewöhnlichen Analysetechniken verfolgt werden, einschließlich, aber nicht limitiert auf Dünnschichtchromatographie (TLC), high-performance liquid Chromatographie (HPLC), Gaschromatographie (GC) sowie nuclear magnetic resonance Spectroscopy (NMR), wie etwa ¹H und ¹³C NMR.
Die Reaktion einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung und der arylorganometallischen Verbindung stellt das (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxixidsalz und das (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz in einem Verhältnis von mindestens 85:15, bevorzugt von mindestens 90:10, bevorzugter von mindestens 92:8, und bevorzugter von mindestens 94:6, und sogar bevorzugter von mindestens 98:2, und am meisten bevorzugt von mindestens 99:1 her. Das Gegenion des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalzes und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalzes ist M und jedes assoziierte X.
Das (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz und das (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz in einem Verhältnis von mindestens 85:15 werden protoniert, um einen (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und einen (±)-tans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15, bevorzugt von mindestens 90:10, bevorzugter von mindestens 92:8, sogar bevorzugter von mindestens 94:6, sogar bevorzugter von mindestens 98:2 und am meisten bevorzugt von mindestens 99:1 zu ergeben. Dabei versteht es sich, dass die Protonierung des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalzes und des (±)-tans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalzes das Verhältnis des entstehenden (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols nicht signifikant beeinflusst.
Es können Standardtechniken verwendet werden, um das (+)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz und das (+)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz zu protonieren. Jede Säure kann verwendet werden, um das (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz und das (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz zu protonieren. Bevorzugte Säuren schließen ein, sind aber nicht limitiert auf Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Zitronensäure, Trifluormethansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Ethansulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxasäure, Apfelsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Ölsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Glukonsäure, Ameisensäure und Benzoesäure.
In einer Ausführungsform wird eine Säure zur Reaktionsmischung umfassend das (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz und das (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxidsalz zugegeben, um die Aufreinigung zu vereinfachen. In diesem Fall wird der endgültige pH-Wert der Reaktionsmischung bei einem ausreichend hohen Wert gehalten, um die Protonierung der Aminogruppe des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols zu verhindern.
Bevorzugt werden das (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxid und das (±)- trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxid mit Wasser protoniert.
In einer weiteren Ausführungsform wird ein Salz, bevorzugt ein pharmazeutisch verträgliches Salz des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15 in einer isolierten und aufgereinigten Form wie unten beschrieben erhalten.
Der (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und der (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 kann isoliert und aufgereinigt werden. Der (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und das (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 werden isoliert und aufgereinigt aus einer chemischen Reaktionsmischung. Wie hier verwendet, bedeutet "isoliert", dass der (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und der (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 von anderen Komponenten der Reaktionsmischung abgetrennt werden. Bevorzugt werden der (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und der (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 über übliche Techniken aufgereinigt. Wie hier verwendet, bedeutet "aufgereinigt", dass, wenn isoliert, das Isolat mindestens 90%, bevorzugt mindestens 95%, bevorzugter mindestens 98% des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15 vom Gewicht des Isolates enthält. Die Isolierung und die Aufreinigung kann unter der Verwendung von Verfahren, welche dem Fachmann sehr gut bekannt sind erreicht werden, z. B. einschließlich, aber nicht limitiert auf die Extraktion, die Rückkristallisierung, Säulenchromatographie, Sublimierung, präparative TLC, präparative HPLC sowie präparative GC. Repräsentative Verfahren zur Isolierung und Aufreinigung oder Verbesserung des Verhältnisses des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15 sind z. B. beschrieben in US-Patent Nr. 6,169,205 von Cabri et a., U.S. Patent Nr. 5,723,668 und 5,728,885 von Buschmann et al., U.S. Patente Nr. 5,672,755 und 5,874,620 von Lerman et al., U.S. Patent Nr. 5,414,129 von Cherkez et al., U.S. Patent Nr. 5,877,351 von Anderson, WO 99/36389 , WO 99/36390 , WO 99/61405 , WO 99/03820 , EP 0 940 385 , EP 0 831 082 und EP 0 778 262 .
Der (±)cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol kann vom (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol unter der Verwendung von Standardtechniken und/oder den hier offenbarten Methoden abgetrennt werden. Einmal abgetrennt, kann der (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol oder der (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in ihre jeweiligen Enantiomere gemäß den Methoden des U.S. Patents Nr. 5,723,668 von Buschmann et al. aufgetrennt werden.
Der (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und der (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 werden in das Aminsalz überführt und dann isoliert und als Salz aufgereinigt. Zum Beispiel kann das Hydrochloridsalz des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15 zunächst aus Acetonitril, dann aus Isopropanol rückkristallisiert werden, um den rückständigen Acetonitril zu entfernen, wie in WO 99/61405 offenbart. Wo das Aryl 3-Methoxyphenyl ist, kann Tramadol gemäß den Verfahren beschrieben in U.S. Patent Nr. 5,874,620 von Lerman et al aufgereinigt werden. Ein (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und ein (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15, bevorzugt der, der isoliert und aufgereinigt wird, kann einem Patienten verabreicht werden um Schmerz zu behandeln oder vorzubeugen und ist nützlich zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen.
Bevorzugt ist die Gesamtausbeute des isolierten und aufgereinigten (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15 größer als 50%, bevorzugter größer als 75%, und am meisten bevorzugt größer als 80%, basierend auf den Moläquivalenten der Ausgangsmaterialien.
Der (±)cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und der (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 kann in ein pharmazeutisch verträgliches Salz durch die Protonierung des Stickstoffatoms des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols mit einer Säure überführt werden, die dazu geeignet ist, ein pharmazeutisch verträgliches Salz zu bilden.
Der Begriff "pharmazeutisch verträgliches Salz bzw. pharmazeutisch verträgliche Salze" wie hier benutzt, schließt ein, ist aber nicht limitiert auf Salze der basischen Stickstoffgruppe, welche vorhanden ist im (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und im (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15. (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 sind dazu in der Lage, einen großen Bereich von Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Die Säuren, die dazu benutzt werden können, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze herzustellen, sind solche, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden, d. h., Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, einschließlich, aber nicht limitiert auf Schwefelsäure-, Zitronensäure-, Maleinsäure-, Essigsäure-, Oxalsäure-, Hydrochloride-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Phosphatsäure-, Isonicotinat-, Acetat-, Lactat-, Salicylsäure-, Zitrat-, saures Zitrat-, Tartrat-, Oleat-, Tannat-, Pantothenat-, Bitartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Gentisinat-, Fumarat-, Gluconat-, Glucaronat-, Saccharat-, Format-, Benzoat-, Glutamat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat und Pamoat (d. h. 1,1-Methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)-Salze. Der (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 kann auch pharmazeutisch verträgliche Salze mit verschiedenen Aminosäuren bilden, zusätzlich zu den oben erwähnten Säuren. Bevorzugt ist das pharmazeutisch verträgliche Salz ein Hydrochloridsalz.
Die Methoden zur Bildung pharmazeutisch verträglicher Salze sind dem Fachmann gut bekannt. Insbesondere kann das Hydrochloridsalz durch Behandlung des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15 mit z. B. gasförmigen HCl in Ether, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Ethanol hergestellt werden. Salze des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15 können einem Patienten verabreicht werden um Schmerzen zu behandeln oder vorzubeugen und sind nützlich zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen.
In einer besonderen Ausführungsform ist die arylorganometallische Verbindung 3-Methoxyphenyllithium. In einer weiteren spezifischen Ausführungsform ist die arylorganometallische Verbindung 3-Methoxyphenylmagnesium-Chlorid, -Bromid oder -Jodid.
In den obigen Methoden kann das Verhältnis des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols zum (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols spektroskopisch bestimmt werden, z. B. unter der Verwendung von HPLC, wie in WO 99/61405 beschrieben.
4.5. Therapeutische/prophylaktische Verabreichung und Zusammensetzungen umfassend (±)cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanole
Aufgrund der Aktivität des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon sind diese auf eine vorteilhafte Art und Weise in der Veterinär- und Humanmedizin nützlich. Zum Beispiel sind (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nützlich zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen ("die pharmazeutischen Zusammensetzungen") zur Behandlung oder Prävention von Schmerz.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen eine effektive Menge eines (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und eines (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, bevorzugt in isolierter und aufgereinigter Form, bevorzugt zusammen mit einer geeigneten Menge eines pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffs, um eine Darreichungsform zur geeigneten Verabreichung an Patienten zu ergeben.
Der Begriff "pharmazeutisch verträglich" bedeutet genehmigt durch eine Regulationsbehörde der bundesstaatlichen oder staatlichen Regierung oder aufgelistet im U.S. Arneibuch oder anderen allgemein anerkannten Arzneibüchern zur Benutzung in Tieren und insbesondere in Menschen. Der Begriff "Trägerstoff" bezieht sich auf ein Bindemittel, Adjuvants, Hilfsstoff oder ein Vehikel mit Hilfe dessen der (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und der (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verabreicht wird. Solche pharmazeutischen Trägerstoffe können Flüssigkeiten wie etwa Wasser und Öle sein, einschließlich Wasser und Öle aus Petroleum, aus tierischem, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung, sowie Erdnussöl, Sojabohnenöl, Mineralöl oder Sesamöl. Die pharmazeutischen Trägerstoffe können Salzlösungen sein, Akazienkgummi, Gelatine, Stärkepaste, Talk, Keratin, kolloidales Silizium oder Harnstoff. Zusätzlich können Hilfsstoffe, Stabilisatoren, Verdicker, Gleitmittel sowie Färbemittel verwendet werden. Bei der Verabreichung zum Patienten sind der (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und der (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 oder pharmazeutisch verträgliche Salz davon sowie pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe bevorzugt steril. Wasser ist ein bevorzugter Trägerstoff, wenn der (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und der (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon intravenös verabreicht wird. Salzlösungen sowie wässrige Dextrose und Glycerinlösungen können auch als flüssige Trägerstoffe, bevorzugt für Injektionslösungen verwendet werden. Geeignete pharmazeutische Trägerstoffe beinhalten auch Mittel wie Stärke, Glukose, Lactose, Sucrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Siliziumgel, Natriumstearat, Glycerolmonostearat, Talk, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glycerin, Propylen, Glykol, Wasser oder Ethanol. Die vorliegende Erfindung kann, wenn wünschenswert, auch kleinere Mengen von befeuchtenden oder emulgierenden Wirkstoffen sowie von pH-puffernden Wirkstoffen enthalten.
Die Zusammensetzungen können in der Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pillen, Pellets, Kapseln, Kapseln, die Flüssigkeiten beinhalten, Pudern, anhaltenden Freisetzungsformulierungen, Suppositorien, Emulsionen, Aerosolen, Sprays, Suspensionen oder in jeder anderen Form, die für eine Verwendung geeignet ist, vorliegen. In einer Ausführungsform ist der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff eine Kapsel (vgl. z. B. U.S. Patent Nr. 5,698,155 ). Andere Beispiele von geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen sind beschrieben in "Remington's Pharmaceutical Sciences" von E. W. Martin.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in Übereinstimmung mit Routineverfahren wie eine pharmazeutische Zusammensetzung formuliert, die für die intravenöse Verabreichung an Menschen angepasst ist. Bevorzugt sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung Lösungen in sterilen isotonischen wässrigen Puffer. Wenn notwendig können die Zusammensetzungen auch einen solubilisierenden Wirkstoff beinhalten. Zusammensetzungen zur intravenösen Verabreichung können optional ein lokales Anästhetikum beinhalten, wie etwa Lignocain, um den Schmerz an der Injektionsstelle zu bekämpfen. Üblicherweise werden die Inhaltsstoffe entweder separat oder zusammengemischt in einer Einheitsdosierungsform zur Verfügung gestellt, z. B. als ein trocknes lyophilisiertes Pulver oder wasserfreies Konzentrat in einem hermetisch abgeriegelten Container, wie etwa einer Ampulle oder einem Zäpfchen, wobei die Menge des aktiven Wirkstoffs angezeigt wird. Wo die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch eine Infusion verabreicht werden sollen, können sie dispensiert sein, z. B. mit einer Infusionsflasche, die steriles Wasser oder eine Salzlösung pharmazeutischen Grades umfasst. Wo die pharmazeutischen Zusammensetzungen durch Injektion verabreicht werden, kann eine Ampulle mit sterilem Wasser zur Injektion oder eine Salzlösung zur Verfügung gestellt werden, so dass die Inhaltsstoffe vor der Verabreichung gemischt werden können.
Zusammensetzung zur oralen Gabe können zum Beispiel in der Form von Tabletten, Pastillen, wässrigen oder öligen Suspensionen, Granulaten, Pulvern, Emulsionen, Kapseln, Sirups oder Elixiere vorliegen. Oral verabreichte Zusammensetzungen können einen oder mehrere optionale Wirkstoffe beinhalten, z. B. Süßstoffe wie etwa Fruktose, Aspartam oder Saccharin; geschmackliche Wirkstoffe wie etwa Pfefferminze, Immergrün-Öl oder Kirsche; farbige Stoffe; und Konservierungsstoffe, um eine genießbare pharmazeutische Zusammensetzung zu ergeben. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen, sofern sie in Tabletten- oder Pillenform vorliegen, überzogen werden, um einen Zerfall und die Absorption im gastrointestinalen Trakt zu verlangsamen, wodurch ein erweiterter Wirkungsgrad über einen erweiterten Zeitraum erreicht wird. Selektiv permeable Membranen, die einen osmotisch aktiv treibenden Wirkstoff umgrenzen, sind auch geeignet für oral verabreichte pharmazeutische Zusammensetzungen. In diesen letztgenannten Plattformen wird die Flüssigkeit aus der Umgebung, die die Kapsel umgibt, durch die treibende Komponente aufgesaugt, welche anschwillt, um den Wirkstoff oder die Wirkstoffzusammensetzung durch eine Öffnung freizusetzen. Solche Freisetzungsplattformen können ein Freigabeprofil erzeugen, das im wesentlichen im Bereich von Null liegt, im Gegensatz zu den scharf ansteigenden Profilen von sofort freisetzenden Formulierungen. Ein Material zur zeitlichen Verzögerung wie etwa Glycerolmonostearat oder Glycerolstearat kann ebenfalls benutzt werden. Orale Zusammensetzungen können Standardträgerstoffe wie etwa Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Zellulose, Magnesiumcarbonat etc. einschließen. Solche Trägerstoffe sind bevorzugt pharmazeutischen Grades.
Die Menge des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, die bei der Behandlung oder dem Management von Schmerz effektiv sein wird, wird von der Art der Krankheit oder des Zustandes abhängig sein und kann durch standardisierte klinische Techniken bestimmt werden. Zusätzlich können in vitro- oder in vivo-Versuche optional angewendet werden, um dabei zu helfen, die optimalen Dosierungsmengen zu identifizieren. Die genaue Menge, die in den Zusammensetzungen angewendet werden soll, wird auch von der Art der Verabreichung und dem Schweregrad der Krankheit abhängen und sollte gemäß der Einschätzung des Arztes und den Umständen jedes Patienten bestimmt werden. Orale Zusammensetzungen enthalten bevorzugt 10% bis 95% des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15. Effektive Dosierungsmengen können aus Dosierungs-Wirkungskurven abgeleitet werden, die aus in vitro oder tierischen Modellversuchssystemen kommen. Solche Tiermodelle und Systeme sind im Feld gut bekannt.
Bevorzugt umfassen pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung oder Prävention von Schmerz in einem Patienten von 0,1 bis 800 mg/kg, bevorzugt von 0,3 bis 200 mg/kg, und bevorzugter von 1 bis 100 mg/kg gerechnet pro Körpergewicht des (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und des (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in einem Verhältnis von mindestens 85:15. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können bei einer täglichen Dosis von 10 bis 6 000 mg/kg/Tag verabreicht werden.
Bei der Verabreichung an einen Patienten, z. B. einem Tier bei veterinärmedizinischer Verwendung oder einem Menschen bei der klinischen Verwendung, liegt der (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und der (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon bevorzugt in einer isolierten und aufgereinigten Form vor. Der Patient ist bevorzugt ein Tier, einschließlich, aber nicht limitiert auf ein Tier wie etwa eine Kuh, ein Pferd, ein Schaf, ein Schwein, ein Huhn, ein Truthahn, eine Wachtel, eine Katze, ein Hund, eine Maus, eine Ratte, ein Hase oder ein Meerschweinchen und ist bevorzugter ein Säugetier und am meisten bevorzugt ein Mensch.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch jeden geeigneten Weg verabreicht werden, z. B. durch Infusion oder Bolus-Injektion, durch Absorption durch epitheliale oder mucokutane Schichten (z. B. die orale Mucosa, rektale und intestinale Mucosa, etc.) und können zusammen mit einem anderen biologisch aktiven Wirkstoff verabreicht werden. Die Verabreichung kann systemisch oder lokal sein. Verschiedene Abgabesysteme sind bekannt, z. B. das Einschließen in Liposomen, Mikropartikel, Mikrokapseln, Kapseln etc. und können verwendet werden, um die pharmazeutischen Zusammensetzungen zu verabreichen. Mehr als ein (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol und (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 oder ein pharmazeutisch zugelassenes Salz davon wird dem Patienten verabreicht. Die Methoden zur Verabreichung schließen ein, sind aber nicht limitiert auf die intradermale, intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse, subkutane, intranasale, epidurale, orale, sublinguale, intranasale, intrazerebrale, intravaginale, transdermale, rektale Art, durch Inhalation oder auf topische Art über die Ohren, die Nase, die Augen oder die Haut. Die bevorzugte Art der Verabreichung ist die orale, aber andere Arten der Verabreichung können dem Ermessen des Arztes überlassen werden.
In bestimmten Aus führungsformen kann es erwünscht sein, die pharmazeutischen Zusammensetzungen lokal zum Gebiet, welches die Behandlung benötigt, zu verabreichen. Dies kann z. B., was nicht die Art und Weise limitieren soll, durch lokale Infusion während einer Operation erreicht werden, durch die topische Anwendung, z. B. in Verbindung mit einem Wundpflaster nach der Operation, durch Injektion, durch Vorrichtungen eines Katheters, durch Vorrichtungen eines Suppositors oder durch Vorrichtung eines Implantats, wobei das genannte Implantat von porösem, nicht-porösem oder Gelatine-Material sein kann, einschließlich Membranen, sowie sialastische Membranen oder Fasern.
Es kann erwünscht sein, die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf jede geeignete Art und Weise in das zentrale Nervensystem einzubringen, einschließlich intraventrikulärer und intrathekaler Injektion. Die intraventrikuläre Injektion kann durch einen intraventrikulären Katheter vereinfacht werden, der z. B. an ein Reservoir angeschlossen ist, wie etwa ein Ommaya-Reservoir.
Die Lungen-Verabreichung kann auch angewendet werden, z. B. durch Verwendung eines Inhalationsgerätes oder Verneblers und einer Formulierung mit einem aerosolen Wirkstoff, oder über die Perfusion in einem Fluorkohlenstoff oder synthetischen Lungen-Detergenz. In bestimmten Ausführungsformen können die pharmazeutischen Zusammensetzungen als Suppositorien formuliert sein, mit herkömmlichen Bindemitteln und Trägerstoffen wie etwa Trigylceriden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einem Vesikel verabreicht werden, insbesondere in einem Liposom (siehe Langer, Science 249:1527–1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy in Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, S. 353–365 (1989); Lopez-Berestein, ibid. S. 317–327, vgl. generell ibid.).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einem kontrollierten Freigabesystem verabreicht werden. Eine Pumpe kann benutzt werden (vgl. Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:74 (1989). Polymermaterialien können verwendet werden (vgl. Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); vgl. auch Levy et al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989); Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)). Ein kontrolliertes Freisetzungssystem kann neben das Ziel der pharmazeutischen Zusammensetzungen plaziert werden, um somit nur eine Fraktion der systemischen Menge zu benötigen (vgl. z. B. Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, S. 115–138 (1984)). Andere kontrollierte Freisetzungssysteme wie im Übersichtsartikel von Langer diskutiert, können verwendet werden (Science 249: 1527–1533 (1990)).
Pharmazeutische Pakete oder Kits können verwendet werden, umfassend einen oder mehrere Container gefüllt mit einem oder mehreren (±)-cis-2-((Dimethylamino)methyl)-1- (aryl)cyclohexanol und (±)-trans-2-((Dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanol in einem Verhältnis von mindestens 85:15 oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon. Wahlweise assoziiert mit einem solchen Container oder Container kann eine Bekanntmachung sein, die in einer Form vorliegt, die durch eine staatliche Behörde, die die Herstellung, die Verwendung oder den Verkauf von pharmazeutischen oder biologischen Produkten reguliert, vorgeschrieben ist, wobei diese Bekanntmachung die Genehmigung durch die Behörde für die Herstellung, die Verwendung oder den Verkauf für die menschliche Verabreichung wiedergibt.
Die folgenden Beispiele sind aufgeführt, um das Verständnis der Erfindung zu vereinfachen.
5. Beispiele
Beispiel 1: Synthese einer Mischung von Tramadol und seinem entsprechenden Trans- Isomer in einem Verhältnis von ungefähr 94:6
Zu 120 ml auf –50°C heruntergekühltem wasserstofffreien Tetrahydrofuran (THF) wurden 400 ml sec-Butyllithium (0,52 mol, 1,3 M Lösung in Cyclohexan) zugegeben. Die erhaltene gelbe Suspension wurde für 10 min. gerührt und anschließend wurden 63,56 g von reinem 3-Bromanisol (0,34 mol) unter Rühren tropfenweise zugegeben. Die gelbe Suspension verfärbte sich rot und anschließend entstand eine weiße Fällung. Die erhaltene weiße Suspension wurde für weitere 30 min. gerührt. In einem anderen Reaktionsgefäß wurden 52,75 g (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon in 107 ml wasserstofffreiem THF bei 0°C gelöst. Zu der entstehenden Lösung des (±)2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanons wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 1,05 g Eisen(III)Chlorid (6,3 mmol, 1 Molprozent) in wasserstofffreiem THF zugegeben. Die erhaltene violette Lösung wurde tropfenweise zu der gerührten weißen Suspension bei –50°C unter der Verwendung einer Dosierungspumpe überführt. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Wasser gequentscht, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase wurde zweimal mit 100 ml Diethylether extrahiert und die Diethyletherextrakte wurden vereinigt. Die vereinigten Diethyletherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Diethyletherlösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 89,82 g (0,303 mol, 89% Ausbeute) der im Titel oben genannten Mischung in einem Verhältnis von mindestens 93.9:6.1, wie durch HPLC bestimmt, zu erhalten.
Beispiel 2: Synthese einer Mischung von Tramadol und seinem entsprechenden Trans- Isomer in einem Verhältnis von ungefähr 92:8
Zu 230 ml auf –60°C heruntergekühltem wasserstofffreien Tetrahydrofuran (THF) wurden 9,36 g n-Butyllithium (0,123 mol, 10 M Lösung in Hexan) zugegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wurde für 10 min. gerührt und anschließend wurden 23,06 g von reinem 3-Bromanisol (0,34 mol) unter Rühren tropfenweise zugegeben. Die erhaltene weiße Suspension wurde für 15 Minuten gerührt. Zur weißen Suspension wurden dann tropfenweise über einen Zeitraum von 4 Stunden eine Lösung von 19,14 g von (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon (0,123 mol) sowie 400 mg Eisen(III)Chlorid (2,5 mmol, 2 Molprozent) in 190 ml von wasserstofffreiem THF bei –60°C zugegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde mit Wasser gequentscht, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase wurde zweimal mit Diethylether extrahiert und die Diethyletherextrakte wurden vereinigt. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um 37,77 g (0,084 mol, 68% Ausbeute) der im Titel oben genannten Mischung in einem Verhältnis von mindestens 91.9:8.1, wie durch HPLC bestimmt, zu erhalten.
Beispiel 3: Synthese einer Mischung von Tramadol und seinem entsprechenden Trans- Isomer in einem Verhältnis von ungefähr 98:2
Zu einer Lösung von 3,53 g von (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon (23 mmol) gelöst in 20 ml THF bei 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von 37 mg Eisen(III)Chlorid (0,2 mmol, 1 Molprozent) in 3 ml THF bei 0°C zugegeben. Die resultierende violette Lösung wurde auf –78°C heruntergekühlt. In einem getrennten Reaktionsgefäß wurden 5,10 g von 3-Bromanisol (27 mmol) in 50 ml THF gelöst und die resultierende Lösung wurde auf –78°C heruntergekühlt. Zur Lösung von 3-Bromanisol wurden tropfenweise unter Rühren 2,07 g n-Butyllithium (27 mmol, 10 molare Lösung in Hexan) zugegeben. Die erhaltene weiße Suspension wurde für 1 Stunde gerührt und dann tropfenweise über einen Zeitraum von 4 Stunden zu der Lösung von (±)-2-((Dimethylamino)methyl)cyclohexanon und Eisen(III)Chlorid bei –78°C überführt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gequentscht, die organische Phase wurde abgetrennt, die wässrige Phase wurde dreimal mit Diethylether extrahiert und die Diethyletherextrakte wurden vereinigt. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter der Verwendung von reduziertem Druck entfernt, um 6,92 g (14 mmol, 62% Ausbeute) der oben genannten Mischung in einem Verhältnis von mindestens 97.8:2.2, wie durch HPLC bestimmt, zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung soll in keiner Weise in ihrer Reichweite durch die bestimmten Ausführungsformen limitiert werden, die in den Beispielen offenbart sind und die als Illustrationen einiger weniger Aspekte der Erfindung gedacht sind.

Claims

Eine Zusammensetzung umfassend (±)-2-((dimethylamino)methyl)cyclohexanon, ein Übergangsmetall-Salz und ein organisches Lösungsmittel.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Übergangsmetall-Salz FeX₂, FeX₃, FeX₄, FeX₆, SnX₄, SnX₂, ZnX₂, CuX, CuX₂, TiX₄, MnX₂, MnX₃, MnX₄, MnX₆, MnX₇, NiX₂ oder eine Mischung davon ist, und X Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei X Chlorid oder Bromid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das organische Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Heptan, Hexan, Cyclohexan, Ligroin, Petroleumether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder eine Mischung davon ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei das organische Lösungsmittel im Wesentlichen wasserfrei ist, was bedeutet, dass das Lösungsmittel weniger als 0,5 Gew.-% Wasser umfasst.
Zusammensetzung umfassend einen (±)-2-((dimethylamino)methyl)cyclohexanon:Übergangsmetall-Salz-Komplex und ein organisches Lösungsmittel.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei das Übergangsmetall-Salz FeX₂, FeX₃, FeX₄, FeX₆, SnX₄, SnX₂, ZnX₂, CuX, CuX₂, TiX₄, MnX₂, MnX₃, MnX₄, MnX₆, MnX₇, NiX₂ oder eine Mischung davon ist, und X Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei X Chlorid oder Bromid ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei das organische Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Heptan, Hexan, Cyclohexan, Ligroin, Petroleumether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder eine Mischung davon ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei das organische Lösungsmittel im Wesentlichen wasserfrei ist, was bedeutet, dass das Lösungsmittel weniger als 0,5 Gew.-% Wasser umfasst.
Ein (±)-2-((dimethylamino)methyl)cyclohexanon:Übergangsmetall-Salz-Komplex.
Komplex gemäß Anspruch 11, wobei das Übergangsmetall-Salz FeX₂, FeX₃, FeX₄, FeX₆, SnX₄, SnX₂, ZnX₂, CuX, CuX₂, TiX₄, MnX₂, MnX₃, MnX₄, MnX₆, MnX₇, NiX₂ oder eine Mischung davon ist, und X Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid ist.
Komplex gemäß Anspruch 12, wobei X Chlorid oder Bromid ist.
Verfahren zur Synthese eines (±)cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und eines (±)-trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15, umfassend die Schritte der: a) Kontaktierung von (1) einer Zusammensetzung umfassend (±)-2-((dimethylamino)methyl)cyclohexanon, ein Übergangsmetall-Salz und ein organisches Lösungsmittel und von (2) einer arylorganometallischen Verbindung, um ein (±)-cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxid-Salz und ein (±)-trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxid-Salz in einem Verhältnis von mindestens 85:15 bereitzustellen; und b) Protonierung des (±)-cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxid-Salzes und (±)-trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxid-Salzes, wobei das Aryl eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehr R¹-Gruppen; R¹ ausgewählt ist aus C₁-C₁₀ geraden oder verzweigten Kettenalkylen, -OR², Halogen, -CF₃, -NH₂, NHR², NR²R²; und jedes R² unabhängig ein Phenyl, Benzyl oder eine C₁-C₁₀ gerade oder verzweigte Alkylgruppe ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Übergangsmetall-Salz FeX₂, FeX₃, FeX₄, FeX₆, SnX₄, SnX₂, ZnX₂, CuX, CuX₂, TiX₄, MnX₂, MnX₃, MnX₄, MnX₆, MnX₇, NiX₂ oder eine Mischung davon ist, und X Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei X Chlorid oder Bromid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das organische Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Heptan, Hexan, Cyclohexan, Ligroin, Petroleumether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder eine Mischung davon ist.
Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei das organische Lösungsmittel im Wesentlichen wasserfrei ist, was bedeutet, dass das Lösungsmittel weniger als 0,5 Gew.-% Wasser umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Verhältnis mindestens 92:8 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei das Verhältnis mindestens 94:6 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei das Verhältnis mindestens 98:2 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei das Metall der arylorganometallischen Verbindung Magnesium, Lithium, Kalium, Natrium, Zink, Blei, Quecksilber, Kupfer, Mangan oder eine Mischung davon ist.
Verfahren gemäß Anspruch 22, wobei das Metall der arylorganometallischen Verbindung Magnesium oder Lithium ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 23, wobei das Aryl 3-methoxyphenyl ist.
Verfahren zur Synthese eines (±)-cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols und eines (±)-trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols in einem Verhältnis von mindestens 85:15, umfassend die Schritte der: a) Kontaktierung von (1) einer Zusammensetzung umfassend einen (±)-2-((dimethylamino)methyl)cyclohexanon:Übergangsmetall-Salz-Komplex und ein organisches Lösungsmittel und von (2) einer arylorganometallischen Verbindung, um ein (±)-cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxid-Salz und ein (±)-trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxid-Salz in einem Verhältnis von mindestens 85:15 bereitzustellen; und b) Protonierung des (±)-cis-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxid-Salzes und (±)-trans-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexoxid-Salzes, wobei das Aryl eine Phenyl- oder Naphthyl-Gruppe ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehr R¹-Gruppen; R¹ ausgewählt ist aus C₁-C₁₀ geraden oder verzweigten Kettenalkylen, -OR², Halogen, -CF₃, -NH₂, NHR², NR²R²; und jedes R² unabhängig ein Phenyl, Benzyl oder eine C₁-C₁₀ gerade oder verzweigte Alkylgruppe ist.
Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei das Übergangsmetall-Salz FeX₂, FeX₃, FeX₄, FeX₆, SnX₄, SnX₂, ZnX₂, CuX, CuX₂, TiX₄, MnX₂, MnX₃, MnX₄, MnX₆, MnX₇, NiX₂ oder eine Mischung davon ist, und X Chlorid, Bromid, Jodid oder Fluorid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 26, wobei X Chlorid oder Bromid ist.
Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei das organische Lösungsmittel Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Heptan, Hexan, Cyclohexan, Ligroin, Petroleumether, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder eine Mischung davon ist.
Verfahren gemäß Anspruch 28, wobei das organische Lösungsmittel im Wesentlichen wasserfrei ist, was bedeutet, dass das Lösungsmittel weniger als 0,5 Gew.-% Wasser umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei das Verhältnis mindestens 92:8 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 30, wobei das Verhältnis mindestens 94:6 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 31, wobei das Verhältnis mindestens 98:2 ist.
Verfahren gemäß Anspruch 25, wobei das Metall der arylorganometallischen Verbindung Magnesium, Lithium, Kalium, Natrium, Zink, Blei, Quecksilber, Kupfer, Mangan oder eine Mischung davon ist.
Verfahren gemäß Anspruch 33, wobei das Metall der arylorganometallischen Verbindung Magnesium oder Lithium ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 25 bis 34, wobei das Aryl 3-methoxyphenyl ist.