DE60220551T2

DE60220551T2 - Tabletten mit verzögerter wirkstofffreisetzung enthaltend indapamid

Info

Publication number: DE60220551T2
Application number: DE60220551T
Authority: DE
Inventors: Katarzyna Jureczek
Original assignee: Pliva Krakow SA
Current assignee: Pliva Krakow SA
Priority date: 2002-07-01
Filing date: 2002-07-24
Publication date: 2008-02-07
Anticipated expiration: 2022-07-25
Also published as: EP1517683A1; US20050202086A1; PL193976B1; ATE363903T1; EP1517683B1; WO2004002475A1; US7553499B2; PL354823A1; DE60220551D1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Retard-Tablette, die Indapamid enthält, ein Verfahren zur Herstellung einer Retard-Tablette mit Indapamid und eine Retard-Tablette, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar ist.
Indapamid ist ein bekanntes medizinisches Produkt mit diuretischer Aktivität, das bei der Behandlung primärer Hypertonie verabreicht wird. Aus der Druckschrift EP 519 820 B1 ist eine Retard-Matrixtablette mit Indapamid und ein Verfahren für ihre Herstellung bekannt. Die verzögerte Wirkstofffreisetzung wird durch die Verwendung von Methylhydroxypropylcellulose und Polyvidon reguliert, wobei deren Mengenanteile im Bereich von 30 bis 50 % bzw. 2 bis 10 % der Gesamtmasse der Tablette liegen. Diese Mengenanteile an Cellulose und Polyvidonverbindungen sorgen dafür, dass die verzögerte Freisetzung von Indapamid für einen Zeitraum von mindestens acht Stunden linear ist und 50 % der Gesamtmenge des Indapamids innerhalb einer Zeitspanne von 5 bis 14 Stunden freigesetzt werden. Zudem ist es durch diese Mengenanteile an Cellulose und Polyvidonverbindungen möglich, dass nach Verabreichung der Tablette auf oralem Wege die verzögerte Freisetzung von Indapamid beim Menschen zu Blutwerten von höchstens 20 bis 80 ng/ml führt. Das Verfahren zur Herstellung einer Matrixtablette mit Indapamid gemäß der Druckschrift EP 519 820 B1 beruht darauf, dass sowohl ein feuchtes Granulierverfahren als auch ein direktes Verdichtungsverfahren mit den folgenden Schritten durchgeführt wird. Zunächst werden Indapamid, Polyvidon und Lactose vermischt und dann mit einer wässrigalkoholischen Lösung angefeuchtet, sodass eine feuchte Masse erhalten wird, die dann granuliert, getrocknet und anschließend klassiert wird, wodurch ein Granulat erhalten wird, dessen physikalische Ei genschaften eine gute Befüllung der Formen einer schnell arbeitenden Tablettierungsvorrichtung ermöglichen. Das erhaltene Granulat wird dann mit Methylhydroxypropylcellulose vermischt und mit Magnesiumstearat und kolloidaler Kieselsäure als Gleitmittel versetzt. Der letzte Schritt ist die Verdichtung des mit Gleitmittel versetzten Gemisches in einem Walzenkompaktierer, wodurch Tabletten mit einer Härte von etwa 60 bis 75 N erhalten werden.
Die vorliegende Erfindung gibt eine Retard-Tablette an, die Indapamid enthält, wobei die Tablette das Indapamid in einer Menge von 1,5 bis 2,5 % der Gesamtmasse der Tablette, Lactose-Monohydrat in einer Menge von 30 bis 80 % der Gesamtmasse der Tablette, Copovidon in einer Menge von 2 bis 10 % der Gesamtmasse der Tablette, Hypromellose in einer Menge von 20 bis 65 % der Gesamtmasse der Tablette und Gleitmittel in einer Menge von 0,1 bis 5 % der Gesamtmasse der Tablette enthält. Diese Tablette hat im Vergleich mit dem Stand der Technik Vorteile:
Damien et al. offenbaren in Clin. Pharmacokinet. (1999), 37 (13–19) eine Retard-Tablette, die Indapamid, Lactose-Monohydrat, Povidon, MHPC (= Hypromellose), Mg-Stearat (= Gleitmittel) und wasserfreie kolloidale Kieselsäure (= Gleitmittel) enthält.
Nach einem möglichen Verfahren wird zur Herstellung einer Indapamid enthaltenden Retard-Tablette das Indapamid mit Lactose-Monohydrat und Copovidon vermischt und dann mit Wasser granuliert. Das Granulat wird anschließend getrocknet und mit Hypromellose homogenisiert.
Ausgehend von Damien et al. als nächstkommenden Stand der Technik besteht die objektive Aufgabe daher darin, eine Retard-Tablette mit Indapamid anzugeben, wobei der Homogenisierungsprozess, der für die resultierende kontrollierte (verzögerte) Wirkstofffreisetzung wichtig ist, optimiert ist und dadurch das Herstellungsverfahren einfacher ist.
Diese Aufgabe wird gelöst, indem Copovidon als Bindemittel verwendet wird, wie Vergleichsbeispiele zeigen konnten.
Copovidon wird verwendet, um alle Tablettenkomponenten zu binden. Hypromellose modifiziert die Freisetzung des Wirkstoffes, d. h. von Indapamid.
Bevorzugt werden Magnesiumstearat und/oder wasserfreie kolloidale Kieselsäure als Gleitmittel verwendet.
Die Viskosität der Hypromellose liegt vorteilhaft im Bereich von 1 000 bis 20 000 cP.
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Indapamid-haltigen Retard-Tablette angegeben, wobei das Indapamid mit Lactose-Monohydrat und Copovidon vermischt wird. Dann wird das Gemisch mit gereinigtem Wasser angefeuchtet und granuliert. Das erhaltene Granulat wird anschließend getrocknet, gekühlt und mit Hypromellose und den Gleitmitteln vermischt und dann in einer Tablettiervorrichtung verpresst.
Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Retard-Tablette angegeben, die mit dem oben genannten erfinderischen Verfahren herstellbar ist.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, das Herstellungsverfahren für eine Retard-Tablette mit Indapamid zu vereinfachen.
Zusätzlich ist es möglich, Alkohol mit Wasser zu ersetzen, wodurch die Sicherheit des Herstellungsverfahrens verbessert und seine Auswirkungen auf die Umwelt vermindert werden konnten.
Im Folgenden werden Beispiele für die Erfindung angegeben:
Beispiel I
25 g Indapamid und 225 g Lactose-Monohydrat werden manuell vermischt, das Gemisch wird zusammen mit 487 g Lactose-Monohydrat in eine Mischvorrichtung für Granulat gegeben und mit einer Geschwindigkeit des Hauptmischwerks von 200 Upm vermischt.
Dann werden 487 g Lactose-Monohydrat und 60 g Copovidon zugegeben und alle Komponenten werden 1 Minute lang mit einer Geschwindigkeit des Hauptmischwerks von 200 Upm und anschließend mit einer Geschwindigkeit des Hauptmischwerks von 200 Upm und einer Geschwindigkeit des Nebenmischwerks von 400 Upm vermischt.
Zu dem hergestellten Gemisch gibt man mit einer Geschwindigkeit des Hauptmischwerks von 200 Upm und des Nebenmischwerks von 400 Upm 100 g gereinigtes Wasser während einer Zeitspanne von 1 Minute. Dann folgt der Granuliervorgang 4 Minuten lang mit einer Geschwindigkeit des Hauptmischwerks von 400 Upm und des Nebenmischwerks von 800 Upm.
Das feuchte Granulat wird durch Maschen von 2,5 mm Maschenweite gestrichen und in einem fluidalen Trockner bei einer Temperatur von 40 °C bis zu einem Feuchtegehalt von unter 1 % getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch Maschen von 1,2 mm Maschenweite gesiebt.
Im nächsten Schritt erfolgt das Mischen des Granulats mit den restlichen Komponenten in einer Mischtrommel mit einer Geschwindigkeit von 20 Upm.
Man gießt 642 g Granulat und 350 g Hypromellose in die Mischtrommel und mischt 10 Minuten, worauf 642 g Granulat zugegeben und 10 Minuten vermischt werden. Dann gibt man 350 g Hypromellose mit 6 g kolloidaler Kieselsäure zu und vermischt 15 Minuten, wonach 10 g Magnesiumstearat zugegeben und 5 Minuten vermischt werden.
Anschließend erfolgt der Tablettiervorgang des hergestellten Gemisches.
Beispiel II
25 g Indapamid und 225 g Lactose-Monohydrat werden manuell vermischt und anschließend wird das Gemisch zusammen mit 507 g Lactose-Monohydrat in einen Granulatmischer gegossen und 1 Minute mit einer Geschwindigkeit des Hauptmischwerks von 200 Upm vermischt.
Dann gibt man 507 g Lactose-Monohydrat und 60 g Copovidon zu und vermischt alle Komponenten 1 Minute lang mit einer Geschwindigkeit des Hauptmischwerks von 200 Upm und 1 Minute mit einer Geschwindigkeit des Hauptmischwerks von 200 Upm und des Nebenmischwerks von 400 Upm.
Zu der erhaltenen Mischung gibt man 100 g gereinigtes Wasser während einer Zeitspanne von 1 Minute mit einer Geschwindigkeit des Hauptmischwerks von 200 Upm und einer Geschwindigkeit des Nebenmischwerks von 400 Upm.
Dann folgt der 4-minütige Granuliervorgang mit einer Geschwindigkeit des Hauptmischwerks von 400 Upm und einer Geschwindigkeit des Nebenmischwerks von 800 Upm.
Das feuchte Granulat wird durch Maschen mit 2,5 mm Maschenweite gestrichen und in einem fluidalen Trockner bei einer Temperatur von 40 °C bis zu einem Feuchtegehalt unter 1 % getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch Maschen von 1,2 mm Maschenweite gestrichen.
Im nächsten Schritt wird das Granulat in der Mischtrommel mit den restlichen Komponenten mit einer Geschwindigkeit von 20 Upm vermischt. Man gießt 662 g Granulat und 330 g Hypromellose in die Mischtrommel und vermischt für 10 Minuten. Dann fügt man 662 g Granulat zu und vermischt 10 Minuten, worauf 330 g Hypromellose und 6 g kolloidale Kieselsäure hinzugefügt und 15 Minuten vermischt werden, anschließend gibt man 10 g Magnesiumstearat zu und mischt 5 Minuten.
Schließlich wird das hergestellte Gemisch tablettiert.
Die Erfindung kann bei dem technischen Verfahren von Indapamidhaltigen Retard-Tabletten eingesetzt werden.

Claims

Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die Indapamid enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette Indapamid in einer Menge von 1,5 bis 2,5 % der Gesamtmasse der Tablette, Lactose-Monohydrat in einer Menge von 30 bis 80 % der Gesamtmasse der Tablette, Copovidon in einer Menge von 2 bis 10 % der Gesamtmasse der Tablette, Hypromellose in einer Menge von 20 bis 65 % der Gesamtmasse der Tablette und Gleitmittel in einer Menge von 0,1 bis 5 % der Gesamtmasse der Tablette enthält.
Tablette gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Gleitmittel Magnesiumstearat und/oder wasserfreie kolloidale Kieselsäure enthält.
Tablette gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität der Hypromellose im Bereich von 1 000 bis 20 000 cP liegt.
Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die Indapamid enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das Indapamid mit Lactose-Monohydrat und Copovidon vermischt wird, anschließend das Gemisch mit gereinigtem Wasser befeuchtet wird und die Granulierung durchgeführt wird, wonach das Granulat getrocknet, gekühlt, mit Hypromellose und Gleitmitteln vermischt und in einer Tablettiermaschine gepresst wird.
Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung herstellbar nach dem Verfahren gemäß Anspruch 4.